JP2013249258A - グリシントランスポーター阻害物質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
グルタミン酸受容体の一つであるNMDA受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。NMDA受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその一つである(NMDA受容体複合体グリシン結合部位)。NMDA受容体複合体グリシン結合部位はNMDA受容体の活性化に関与していることが報告されている(非特許文献1)。
グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでNMDA受容体の機能を調節していると考えられている。
グリシントランスポーター(GlyT)は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにGlyT1及びGlyT2の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。GlyT1は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている(非特許文献2〜4)。
GlyT1阻害作用を有し、5員環ヘテロアリールアミド構造をもつ化合物は以下の文献において報告がされている(特許文献1〜3、非特許文献5〜6)。
Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997
Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044
Neuropsychopharmacology (2005), 1-23
Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009) 19 2974-2976
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010) 20 907-911
本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
本発明者らはGlyT1に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物が優れたGlyT1阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様(以下、「本発明化合物」という)は以下に示すものである。
(1)式[I]
(1)式[I]
(式中、
R1は、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
R2は、置換基群1から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基、ヒドロキシ基及びオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル基(オキソ基で置換される場合、該オキソ基と置換された炭素原子からなるカルボニル基が保護されてもよい)、環内に酸素原子を有する4〜6員の飽和複素環基、又は硫黄原子が酸化されてもよいテトラヒドロチオピラニル基を示し、
置換基群1は、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、及び環内に酸素原子を有する4〜6員の飽和複素環基からなる群であり、
Yは、窒素原子、又は式CHを示し、
R3、及びR4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はハロC1-6アルコキシ基を示し、
R5は、式W−R6を示し、
Wは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1-6アルキレン基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいO−C1-6アルキレン基、酸素原子、又は結合手を示し、
R6は、置換基群2から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも1個の窒素原子を有する4〜8員の複素環基、置換基群3から選ばれる1又は2個の置換基で置換されてもよいアミノ基、又は硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリニル基を示し、
置換基群2は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、C2-7アルコキシカルボニル基、C3-6シクロアルキルC1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルコキシイミノ基、及び式CONR7R8(R7、R8は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)からなる群であり、
置換基群3は、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、及びヒドロキシC1-6アルキル基からなる群である)で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
R1は、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
R2は、置換基群1から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基、ヒドロキシ基及びオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル基(オキソ基で置換される場合、該オキソ基と置換された炭素原子からなるカルボニル基が保護されてもよい)、環内に酸素原子を有する4〜6員の飽和複素環基、又は硫黄原子が酸化されてもよいテトラヒドロチオピラニル基を示し、
置換基群1は、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、及び環内に酸素原子を有する4〜6員の飽和複素環基からなる群であり、
Yは、窒素原子、又は式CHを示し、
R3、及びR4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はハロC1-6アルコキシ基を示し、
R5は、式W−R6を示し、
Wは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1-6アルキレン基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいO−C1-6アルキレン基、酸素原子、又は結合手を示し、
R6は、置換基群2から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも1個の窒素原子を有する4〜8員の複素環基、置換基群3から選ばれる1又は2個の置換基で置換されてもよいアミノ基、又は硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリニル基を示し、
置換基群2は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、C2-7アルコキシカルボニル基、C3-6シクロアルキルC1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルコキシイミノ基、及び式CONR7R8(R7、R8は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)からなる群であり、
置換基群3は、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、及びヒドロキシC1-6アルキル基からなる群である)で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
(2)R1が、C1-6アルキル基であり、
R3が、ハロゲン原子であり、
R4が、水素原子、又はハロゲン原子である(1)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R3が、ハロゲン原子であり、
R4が、水素原子、又はハロゲン原子である(1)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(3)R2が、C1-6アルコキシ基で置換されてもよいC1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル基、又は環内に酸素原子を有する5〜6員の飽和複素環基である(1)又は(2)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(4)Yが、式CHである(1)〜(3)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(5)Wが、O−C1-6アルキレン基である(1)〜(4)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(6)R6が、
a)ヒドロキシ基、ヒドロキシC1-6アルキル基、及びC1-6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも1個の窒素原子を有する4〜8員の飽和複素環基、又は、
b)C1-6アルキル基、及びヒドロキシC1-6アルキル基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されてもよいアミノ基
である(1)〜(5)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
a)ヒドロキシ基、ヒドロキシC1-6アルキル基、及びC1-6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも1個の窒素原子を有する4〜8員の飽和複素環基、又は、
b)C1-6アルキル基、及びヒドロキシC1-6アルキル基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されてもよいアミノ基
である(1)〜(5)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(7)上記(1)〜(6)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
本発明化合物はグリシントランスポーター(GlyT1)阻害活性を有する。
本明細書において用いる「Cx-y(x、及びyは自然数を示す)」とは、炭素原子の数が、x個からy個であることを示す。
本明細書において用いる「C1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「C3-8シクロアルキル基」とは炭素数3〜8個のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基である。
「C3-6シクロアルキル基」とは炭素数3〜6個のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
本明細書において用いる「C1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「C1-6アルコキシC1-6アルキル基」とはC1-6アルコキシ基で置換されたC1-6アルキル基を示し、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、イソプロポキシメチル基、イソプロポキシエチル基、イソプロポキシプロピル基、1-メトキシエチル基、1-エトキシエチル基、2-メトキシプロピル基、2-エトキシプロピル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「ハロゲン(ハロ)」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
本明細書において用いる「ハロC1-6アルキル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は1〜3個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「ハロC1-6アルコキシ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は1〜3個であり、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「C3-6シクロアルキルC1-6アルコキシ基」とはC3-6シクロアルキル基で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルコキシ基を意味し、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「ヒドロキシC1-6アルキル基」とはヒドロキシ基で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「C1-6アルカノイル基」とは、鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルカノイル基を示し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「C1-6アルコキシイミノ基」とはC1-6アルコキシ基で置換されたイミノ基を示し、例えば、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基、プロポキシイミノ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「C2-7アルコキシカルボニル基」とはC1-6アルコキシ基がカルボニル基を介して置換した基を示し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「環内に酸素原子を有する4〜6員の飽和複素環基」とは、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基である。
本明細書において用いる「環内に少なくとも1個の窒素原子を有する4〜8員の複素環基」の複素環は飽和複素環又は、一部不飽和の複素環であり、例えば、飽和複素環基として、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基の様に環内に1個の窒素原子を有する基、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル基、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル基の様に架橋構造を有する基、ピペラジニル基の様に環内に2個の窒素原子を有する基、さらにモルホリニル基の様に環内に1個の窒素原子と1個の酸素原子を有する基が挙げられる。一部不飽和の複素環基としては、例えば、テトラヒドロピリジル基が挙げられる。
本明細書において用いる「C1-6アルキレン基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、メチルプロピレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基を挙げることができる。
本明細書において「カルボニル基が保護されてもよい」と記載された場合の、保護されたカルボニル基としては、例えば、ジC1-6アルキルアセタール、や環状アセタールが挙げられ、具体的には、ジメトキシメチレン、1,3−ジオキソラン−2−イリデン等が挙げられる。
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
R1が、C1-6アルキル基である化合物が好ましく、メチル基である化合物がより好ましい。
R2が、C1-6アルコキシ基で置換されてもよいC1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル基、又は環内に酸素原子を有する5〜6員の飽和複素環基である化合物が好ましく、分岐鎖状のC3-6アルキル基、又はC3-8シクロアルキル基である化合物がより好ましい。
R3が、ハロゲン原子である化合物が好ましく、フッ素原子である化合物がより好ましい。
R4が、水素原子、又はハロゲン原子である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
Wが、O−C1-6アルキレン基である化合物が好ましい。
R6が、
a)ヒドロキシ基、ヒドロキシC1-6アルキル基、及びC1-6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも1個の窒素原子を有する4〜8員の飽和複素環基、又は、
b)C1-6アルキル基、及びヒドロキシC1-6アルキル基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されてもよいアミノ基
である化合物が好ましい。
Yが、式CHである化合物が好ましい。
R3〜R5の置換位置は、以下の式[II]に示す位置が好ましい。
R1が、C1-6アルキル基である化合物が好ましく、メチル基である化合物がより好ましい。
R2が、C1-6アルコキシ基で置換されてもよいC1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル基、又は環内に酸素原子を有する5〜6員の飽和複素環基である化合物が好ましく、分岐鎖状のC3-6アルキル基、又はC3-8シクロアルキル基である化合物がより好ましい。
R3が、ハロゲン原子である化合物が好ましく、フッ素原子である化合物がより好ましい。
R4が、水素原子、又はハロゲン原子である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
Wが、O−C1-6アルキレン基である化合物が好ましい。
R6が、
a)ヒドロキシ基、ヒドロキシC1-6アルキル基、及びC1-6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも1個の窒素原子を有する4〜8員の飽和複素環基、又は、
b)C1-6アルキル基、及びヒドロキシC1-6アルキル基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されてもよいアミノ基
である化合物が好ましい。
Yが、式CHである化合物が好ましい。
R3〜R5の置換位置は、以下の式[II]に示す位置が好ましい。
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術(例えば、第15改正日本薬局方に規定する方法等)によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤(例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク)、崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム)、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
また、本発明の化合物を1以上の他の治療薬、種々の抗精神病薬(antipsychotics)、抗うつ薬、例えば、5HT3アンタゴニスト、5HT2アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、NK−1アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRI)、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害薬(SNRI)、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、H3アンタゴニスト、5HT1Aアンタゴニスト、5HT1Bアンタゴニスト、5HT1Dアンタゴニスト、D1アゴニスト、M1アゴニスト、抗けいれん薬、認知機能増強薬、および、その他向精神薬(psychoactive drug)と共に使用してもよい。
本発明の化合物と組み合わせて共に使用してもよい他の治療薬とは、例えばオンダンセトロン(ondansetron)、グラニセトロン(granisetron)、メトクロプラミド(metoclopramide)、スマトリプタン(sumatriptan)、ラウオルシン(rauwolscine)、ヨヒムビン(yohimbine)、メトクロプラミド(metoclopramide)、フルオキセチン(fluoxetine)、シタロプラム(citalopram)、エスシタロプラム(escitalopram)、フェモキセチン(femoxetine)、フルボキサミン(fluvoxamine)、パロキセチン(paroxetine)、インダルピン(indalpine)、サートラリン(sertraline)、ジメルジン(zimeldine)、ベンラファキシン(venlafaxine)、レボキセチン(reboxetine)、ミルナシプラン(Milnacipran)、デュロキセチン(duloxetine)、イミプラミン(imipramine)、アミトリプチリン(amitriptiline)、クロミプラミン(chlomipramine)、ノルトリプチリン(nortriptiline)、ブプロピオン(bupropion)、アミネプチン(amineptine)、ジバルプロエクス(divalproex)、カルバマゼピン(carbamazepine)、ジアゼパム(diazepam)、リスペリドン(risperidone)、オランザピン(olanzapine)、ジプラシドン(ziprasidone)、アリピプラゾール(aripiprazole)、クエチアピン(quetiapine)、ペロスピロン(perospirone)、クロザピン(clozapine)ハロペリドール(haloperidol)、ピモジド(pimozide)、ドロペリドール(droperidol)、クロルプロマジン(chlorpromazine)、チオリダジン(thioridazine)、メソリダジン(mesoridazine)、トリフルオペラジン(trifluoperazine)、ペルフェナジン(perphenazine)、フルフェナジン(fluphenazine)、チフルプロマジン(thiflupromazine)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、アセトフェナジン(acetophenazine)、チオチキセン(thiothixene)、クロルプロチキセン(chlorprothixene)、ラモトリジン(lamotrigine)、ロキサピン(loxapine)、モリンドン(molindone)等を挙げることができる。これら組み合わせは、同時に(同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において)、別々に、または連続的に投与されればよい。
本発明の化合物の組み合わせによる使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果を挙げることができる。また、精神障害の陽性症状および/または陰性症状および/または認知機能障害に対する治療効果のさらなる増強も期待される。本発明の組み合わせによる使用および治療方法は、ある種の神経弛緩薬での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療においても利益を提供しうる。
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で1日1〜2000mgであり、これを1日1回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
式[I]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
一般的製造法中、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド;ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩;トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、N,N−ジメチルアニリンなどのアミン;ピリジン、イミダゾール、2,6−ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「ルイス酸」とは例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、三塩化鉄、塩化亜鉛、四塩化スズなどをあげることができる。
「ルイス酸」とは例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、三塩化鉄、塩化亜鉛、四塩化スズなどをあげることができる。
式中、X1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基を示し、X2は、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、Mはカップリング反応に一般的に用いられる置換基(例えばホウ素、スズ、亜鉛、珪素等の原子を含む基が挙げられ、より好ましくはホウ酸基、ジエチルボリル基、4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラニル基、トリ−n−ブチルスタニル基等が挙げられる)を示し、R6aは、置換基群3から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも1個の窒素原子を有する4〜8員の飽和複素環基、置換基群4から選ばれる1又は2個の置換基で置換されてもよいアミノ基、又は硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリニル基であって、それらの基の窒素原子が構造式中のCH2と結合している基を示し、Waは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1-5アルキレン基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいO−C1-5アルキレン基を示し、Wbは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいO−C1-6アルキレン基、又は酸素原子を示し、その他の記号は前記と同義である。
一般的製造法1
工程1:不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて、化合物(1)と対応するケトン又はアルデヒドとを還元的アミノ化反応に供することにより化合物(2)を得ることができる。ここで還元剤とは例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどである。
工程2:不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物(2)とX2がハロゲン原子である化合物(3)を反応させ、化合物(4)を得ることができる。或いは化合物(2)とX2が水酸基である化合物(3)を当業者に公知である種々のアミド化反応に供することにより、化合物(4)を得ることができる。ここでアミド化反応とは、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸(HATU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸(HBTU)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)又はカルボニルジイミダゾール(CDI)などの縮合剤を用いたアミド化反応、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリドなどを用いた混合酸無水物経由のアミド化反応などである。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)などの添加剤を使用することができる。
工程3:化合物(4)と化合物(5)とを用いてカップリング反応に供し、本発明化合物(I)を得ることができる。カップリング反応としては、鈴木−宮浦カップリング反応、Stilleカップリング反応等の一般的なカップリング反応条件が挙げられ、例えばAngew. Chem. Int. Ed., 40, 4544, (2001)に記載の方法に従って実施できる。
工程4:一般的製造法1の工程1と同様の方法で化合物(6)と化合物(7)から化合物(2)を合成することができる。
工程5:カップリング反応に一般的に用いられる置換基(例えばホウ素、スズ、亜鉛、珪素等の原子を含む基が挙げられ、より好ましくはホウ酸基、ジエチルボリル基、4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラニル基、トリ−n−ブチルスタニル基等が挙げられる)を有する化合物(8)を得るための工程である。例えば、ホウ酸基を有する化合物を得るためには、J. Org. Chem., 60, 7508 (1995) 記載の方法に準じて製造することができる。
工程6:一般的製造法1の工程3と同様の方法で化合物(8)と化合物(9)から本発明化合物(I)を合成することができる。
一般的製造法2
工程7:一般的製造法1の工程3と同様の方法で化合物(4)と化合物(10)から化合物(11)を合成することができる。
工程8:溶媒中、酸化剤を用いたアルコールからアルデヒドへの一般的な酸化反応により化合物(11)から化合物(12)を得ることができる。本反応で用いられる酸化剤としては、二酸化マンガン、2−ヨードキシ安息香酸、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
工程9:一般的製造法1の工程1と同様の方法で化合物(12)と対応するアミンから本発明化合物(I)を合成することができる。
工程10:一般的製造法1の工程3と同様の方法で化合物(8)と化合物(13)から化合物(11)を合成することができる。
工程11:化合物(11)から脱離基を有する化合物(14)を得るための工程である。アルコールをハロゲン化物に変換する一般的な方法としてはアッペル反応等が挙げられる。例えばAngew. Chem. Int. Ed., 14, 801 (1975)に記載の方法に従って実施できる。また、脱離基として有機スルホニルオキシ基を有する化合物は、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley−Interscience)に記載の方法に準じて製造することができる。
工程12:塩基の存在下又は非存在下、溶媒中もしくは無溶媒で化合物(14)と対応するアミンとを反応させることにより本発明化合物(I)を得ることができる。必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類;tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜150℃、好ましくは、15℃〜100℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
一般的製造法3
工程13:一般的製造法1の工程3と同様の方法で化合物(4)と化合物(15)から化合物(16)を合成することができる。
工程14:化合物(16)と対応する脱離基を有する化合物もしくは、対応するアルコールとをカップリング反応により縮合して本発明化合物(I)を得ることができる。
脱離基を有する化合物である場合、該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールのヒドロキシ基のアルキル化を行う一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類;tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、2−ブタノン又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜200℃、好ましくは、15℃〜120℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
アルコールである場合、該カップリング反応としては光延反応が挙げられ、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジtertブチル等のアゾ化合物とを組み合わせた試薬、或いはシアノメチレントリブチルホスホラン等のリンイリド試薬の存在下溶媒中で行う方法が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン又はトルエンが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜120℃、好ましくは、15℃〜80℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
脱離基を有する化合物である場合、該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールのヒドロキシ基のアルキル化を行う一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類;tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、2−ブタノン又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜200℃、好ましくは、15℃〜120℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
アルコールである場合、該カップリング反応としては光延反応が挙げられ、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジtertブチル等のアゾ化合物とを組み合わせた試薬、或いはシアノメチレントリブチルホスホラン等のリンイリド試薬の存在下溶媒中で行う方法が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン又はトルエンが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜120℃、好ましくは、15℃〜80℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
以下の製造例および実施例において、マイクロウエーブ反応装置はBiotage社Initiatorを使用した。
以下の製造例および実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「NHシリカゲルカートリッジ」にはBiotage社SNAPCartridge KP−NH、「シリカゲルカートリッジ」にはBiotage社SNAPCartridge KP−SilもしくはHP−Sil、「逆相シリカゲルカートリッジ」にはMORITEX社Purif−Pack ODSを使用した。
以下の製造例および実施例において、分取薄層クロマトグラフィー(PTLC)を使用して精製した際の「NHシリカゲル」には和光純薬社NH2シリカゲル60F254プレート−ワコー 20cm×20cm、「シリカゲル」にはメルク社シリカゲル60F254、20cm×20cmを使用した。
以下の製造例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械:Gilson社 preparative HPLC system
カラム:資生堂 Capcelpak C18 MGII 5μm 20×150mm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、22分(A液/B液=20/80)、25分(A液/B液=10/90)
流速:20mL/min、検出法:UV 254nM
機械:Gilson社 preparative HPLC system
カラム:資生堂 Capcelpak C18 MGII 5μm 20×150mm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、22分(A液/B液=20/80)、25分(A液/B液=10/90)
流速:20mL/min、検出法:UV 254nM
以下の製造例および実施例において、マススペクトル(MS)は、以下の条件により測定した。
MS測定機器:島津社LCMS−2010EVあるいはmicromass社 Platform LC
MS測定機器:島津社LCMS−2010EVあるいはmicromass社 Platform LC
以下の製造例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル(LCMS)は以下の条件により測定した。
測定機械:MicroMass社 Platform LCおよびAgilent社 Agilent1100
カラム:Waters社 SunFire C18 2.5μm4.6x50mm
溶媒:0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、0.5分(A液/B液=90/10)、5.5分(A液/B液=20/80)、6.0分(A液/B液=1/99)、6.3分(A液/B液=1/99)
流速:1mL/min、検出法:254nM
イオン化法:電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization: ESI)
測定機械:MicroMass社 Platform LCおよびAgilent社 Agilent1100
カラム:Waters社 SunFire C18 2.5μm4.6x50mm
溶媒:0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、0.5分(A液/B液=90/10)、5.5分(A液/B液=20/80)、6.0分(A液/B液=1/99)、6.3分(A液/B液=1/99)
流速:1mL/min、検出法:254nM
イオン化法:電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization: ESI)
以下の製造例および実施例の構造確認には、核磁気共鳴スペクトル(NMR)を用いた。核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
NMRスペクトル:[1H−NMR]600MHz:JNM−ECA600(日本電子社)、500MHz:JNM−ECA500(日本電子社)、300MHz:UNITYNOVA300(Varian社)、200MHz:GEMINI2000/200(Varian社)
NMRスペクトル:[1H−NMR]600MHz:JNM−ECA600(日本電子社)、500MHz:JNM−ECA500(日本電子社)、300MHz:UNITYNOVA300(Varian社)、200MHz:GEMINI2000/200(Varian社)
以下の製造例および実施例において、化合物名はACD/Name (ACD/Labs 12.01, Advanced Chemistry Development Inc.)により命名した。
製造例1 N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
3−ブロモ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(12.0g)のクロロホルム(80mL)溶液に、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(7.20g)を加えた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(18.9g)、酢酸(18.0g)を加え、3時間攪拌した。反応液に6.0M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム層を分離した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=90:10〜60:40〜クロロホルム/メタノール=90/10)で精製し、表題化合物(11.4g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 288 ([M+H]+)
(ESI pos.) m/z : 288 ([M+H]+)
同様にして以下の化合物を合成した。
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−アミン
(ESI pos.) m/z : 344 ([M+H]+)
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)プロパン−2−アミン
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)シクロブタンアミン
(ESI pos.) m/z : 258 ([M+H]+)
1−(2’−フルオロ−5’−{[(オキセタン−2−イルメチル)アミノ]メチル}ビフェニル−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン
(3S)−N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)テトラヒドロフラン−3−アミン
(ESI pos.) m/z : 329 ([M+H]+)
(3R)−N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)テトラヒドロフラン−3−アミン
(ESI pos.) m/z : 329 ([M+H]+)
1−[2’−フルオロ−5’−({[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン
(ESI pos.) m/z : 343 ([M+H]+)
1−[2’−フルオロ−5’−({[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン
(ESI pos.) m/z : 343 ([M+H]+)
N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)シクロプロパンアミン
(ESI pos.) m/z : 299 ([M+H]+)
1−(5’−{[(シクロブチルメチル)アミノ]メチル}−2’−フルオロビフェニル−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン
(ESI pos.) m/z : 327 ([M+H]+)
N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)オキセタン−3−アミン
(ESI pos.) m/z : 315 ([M+H]+)
N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−2−メチルプロパン−2−アミン
(ESI pos.) m/z : 315 ([M+H]+)
N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)シクロヘプタンアミン
(ESI pos.) m/z : 355 ([M+H]+)
N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−アミン
(ESI pos.) m/z : 355 ([M+H]+)
N−{[2’−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル]メチル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
(ESI pos.) m/z : 430 ([M+H]+)
{5’−[(シクロペンチルアミノ)メチル]−2’−フルオロビフェニル−3−イル}メタノール
(ESI pos.) m/z : 300 ([M+H]+)
{5’−[(シクロブチルアミノ)メチル]−2’−フルオロビフェニル−3−イル}メタノール
(ESI pos.) m/z : 286 ([M+H]+)
1−(2’−フルオロ−5’−{[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]メチル}ビフェニル−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン
(ESI pos.) m/z : 343 ([M+H]+)
N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−2−メチルプロパン−1−アミン
(ESI pos.) m/z : 315 ([M+H]+)
N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−2−メトキシエタンアミン
(ESI pos.) m/z : 317 ([M+H]+)
N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)プロパン−1−アミン
(ESI pos.) m/z : 301 ([M+H]+)
{2’−フルオロ−5’−[(ペンタン−3−イルアミノ)メチル]ビフェニル−3−イル}メタノール
(ESI pos.) m/z : 302 ([M+H]+)
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)シクロヘキサンアミン
(ESI pos.) m/z : 286 ([M+H]+)
3−[({3’−[2−(アゼチジン−1−イル)エチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
(ESI pos.) m/z : 371 ([M+H]+)
3−[({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
(ESI pos.) m/z : 385 ([M+H]+)
N−({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)−3−メトキシプロパン−1−アミン
(ESI pos.) m/z : 371 ([M+H]+)
N−({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)−2−メトキシエタンアミン
(ESI pos.) m/z : 357 ([M+H]+)
1−[({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール
(ESI pos.) m/z : 371 ([M+H]+)
(3R)−N−({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)テトラヒドロフラン−3−アミン
(ESI pos.) m/z : 369 ([M+H]+)
4−[({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−メチルブタン−2−オール
(ESI pos.) m/z : 385 ([M+H]+)
(2R)−1−[({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]プロパン−2−オール
(ESI pos.) m/z : 357 ([M+H]+)
1−{6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)メタンアミン
(ESI pos.) m/z : 397 ([M+H]+)
(2S)−2−[({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]プロパン−1−オール
(ESI pos.) m/z : 357 ([M+H]+)
N−({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)−2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−アミン
(ESI pos.) m/z : 385 ([M+H]+)
3−[({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
(ESI pos.) m/z : 385 ([M+H]+)
2−[({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]エタノール
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−アミン
(ESI pos.) m/z : 344 ([M+H]+)
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)プロパン−2−アミン
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)シクロブタンアミン
(ESI pos.) m/z : 258 ([M+H]+)
1−(2’−フルオロ−5’−{[(オキセタン−2−イルメチル)アミノ]メチル}ビフェニル−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン
(3S)−N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)テトラヒドロフラン−3−アミン
(ESI pos.) m/z : 329 ([M+H]+)
(3R)−N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)テトラヒドロフラン−3−アミン
(ESI pos.) m/z : 329 ([M+H]+)
1−[2’−フルオロ−5’−({[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン
(ESI pos.) m/z : 343 ([M+H]+)
1−[2’−フルオロ−5’−({[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]−N,N−ジメチルメタンアミン
(ESI pos.) m/z : 343 ([M+H]+)
N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)シクロプロパンアミン
(ESI pos.) m/z : 299 ([M+H]+)
1−(5’−{[(シクロブチルメチル)アミノ]メチル}−2’−フルオロビフェニル−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン
(ESI pos.) m/z : 327 ([M+H]+)
N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)オキセタン−3−アミン
(ESI pos.) m/z : 315 ([M+H]+)
N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−2−メチルプロパン−2−アミン
(ESI pos.) m/z : 315 ([M+H]+)
N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)シクロヘプタンアミン
(ESI pos.) m/z : 355 ([M+H]+)
N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−アミン
(ESI pos.) m/z : 355 ([M+H]+)
N−{[2’−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル]メチル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
(ESI pos.) m/z : 430 ([M+H]+)
{5’−[(シクロペンチルアミノ)メチル]−2’−フルオロビフェニル−3−イル}メタノール
(ESI pos.) m/z : 300 ([M+H]+)
{5’−[(シクロブチルアミノ)メチル]−2’−フルオロビフェニル−3−イル}メタノール
(ESI pos.) m/z : 286 ([M+H]+)
1−(2’−フルオロ−5’−{[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]メチル}ビフェニル−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン
(ESI pos.) m/z : 343 ([M+H]+)
N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−2−メチルプロパン−1−アミン
(ESI pos.) m/z : 315 ([M+H]+)
N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−2−メトキシエタンアミン
(ESI pos.) m/z : 317 ([M+H]+)
N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)プロパン−1−アミン
(ESI pos.) m/z : 301 ([M+H]+)
{2’−フルオロ−5’−[(ペンタン−3−イルアミノ)メチル]ビフェニル−3−イル}メタノール
(ESI pos.) m/z : 302 ([M+H]+)
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)シクロヘキサンアミン
(ESI pos.) m/z : 286 ([M+H]+)
3−[({3’−[2−(アゼチジン−1−イル)エチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
(ESI pos.) m/z : 371 ([M+H]+)
3−[({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
(ESI pos.) m/z : 385 ([M+H]+)
N−({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)−3−メトキシプロパン−1−アミン
(ESI pos.) m/z : 371 ([M+H]+)
N−({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)−2−メトキシエタンアミン
(ESI pos.) m/z : 357 ([M+H]+)
1−[({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール
(ESI pos.) m/z : 371 ([M+H]+)
(3R)−N−({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)テトラヒドロフラン−3−アミン
(ESI pos.) m/z : 369 ([M+H]+)
4−[({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−メチルブタン−2−オール
(ESI pos.) m/z : 385 ([M+H]+)
(2R)−1−[({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]プロパン−2−オール
(ESI pos.) m/z : 357 ([M+H]+)
1−{6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)メタンアミン
(ESI pos.) m/z : 397 ([M+H]+)
(2S)−2−[({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]プロパン−1−オール
(ESI pos.) m/z : 357 ([M+H]+)
N−({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)−2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−アミン
(ESI pos.) m/z : 385 ([M+H]+)
3−[({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
(ESI pos.) m/z : 385 ([M+H]+)
2−[({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]エタノール
製造例2 N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン塩酸塩(10.7g)、1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4.20g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(9.50g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(5.10g)、トリエチルアミン(12.5g)及びN,N−ジメチルホルムアミド(250mL)の混合液を室温にて2日間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え室温にて30分間攪拌した。酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=90:10〜10:90)で精製し、表題化合物(10.2g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 396 ([M+H]+)
(ESI pos.) m/z : 396 ([M+H]+)
同様にして以下の化合物を合成した。
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 452 ([M+H]+)
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N−シクロブチル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 366 ([M+H]+)
N−{[2’−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 538 ([M+H]+)
N−シクロペンチル−N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 408 ([M+H]+)
N−シクロブチル−N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 394 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 410 ([M+H]+)
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N−シクロヘキシル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 394 ([M+H]+)
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N−シクロヘキシル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 452 ([M+H]+)
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N−シクロブチル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 366 ([M+H]+)
N−{[2’−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 538 ([M+H]+)
N−シクロペンチル−N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 408 ([M+H]+)
N−シクロブチル−N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 394 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 410 ([M+H]+)
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N−シクロヘキシル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 394 ([M+H]+)
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N−シクロヘキシル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
製造例3 N−{[6−フルオロ−3’−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(5.00g)、2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノール(3.45g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.45g)、炭酸カリウム(3.50g)、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)及びエタノール(10ml)の混合液を100℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出後、減圧下濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム/メタノール=99:1〜90:10)で精製し、表題化合物(3.3g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 438 ([M+H]+)
(ESI pos.) m/z : 438 ([M+H]+)
同様にして以下の化合物を合成した。
N−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−N−{[6−フルオロ−3’−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 494 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 454 ([M+H]+)
N−[(4’,6−ジフルオロ−3’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 428 ([M+H]+)
N−[(4’,6−ジフルオロ−3’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 456 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 396 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−4’−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 452 ([M+H]+)
N−シクロブチル−N−{[6−フルオロ−3’−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 422 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 452 ([M+H]+)
N−[(6−フルオロ−4’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 368 ([M+H]+)
N−[(6−フルオロ−4’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 410 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−4’−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 396 ([M+H]+)
N−[(6−フルオロ−3’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 368 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 424 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−4’−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 438 ([M+H]+)
N−[(6−フルオロ−3’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 410 ([M+H]+)
N−{[4’,6−ジフルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 442 ([M+H]+)
N−シクロヘキシル−N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 422 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 382 ([M+H]+)
N−[(6−フルオロ−3’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 411 ([M+H]+)
5’−({シクロヘキシル[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2’−フルオロビフェニル−3−カルボン酸メチル
(ESI pos.) m/z : 451 ([M+H]+)
2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)カルボニル](プロパン−2−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−カルボン酸メチル
(ESI pos.) m/z : 411 ([M+H]+)
2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−4−カルボン酸メチル
(ESI pos.) m/z : 453 ([M+H]+)
2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−カルボン酸メチル
(ESI pos.) m/z : 453 ([M+H]+)
N−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−N−{[6−フルオロ−3’−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 494 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 454 ([M+H]+)
N−[(4’,6−ジフルオロ−3’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 428 ([M+H]+)
N−[(4’,6−ジフルオロ−3’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 456 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 396 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−4’−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 452 ([M+H]+)
N−シクロブチル−N−{[6−フルオロ−3’−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 422 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 452 ([M+H]+)
N−[(6−フルオロ−4’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 368 ([M+H]+)
N−[(6−フルオロ−4’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 410 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−4’−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 396 ([M+H]+)
N−[(6−フルオロ−3’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 368 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 424 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−4’−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 438 ([M+H]+)
N−[(6−フルオロ−3’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 410 ([M+H]+)
N−{[4’,6−ジフルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 442 ([M+H]+)
N−シクロヘキシル−N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 422 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 382 ([M+H]+)
N−[(6−フルオロ−3’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 411 ([M+H]+)
5’−({シクロヘキシル[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2’−フルオロビフェニル−3−カルボン酸メチル
(ESI pos.) m/z : 451 ([M+H]+)
2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)カルボニル](プロパン−2−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−カルボン酸メチル
(ESI pos.) m/z : 411 ([M+H]+)
2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−4−カルボン酸メチル
(ESI pos.) m/z : 453 ([M+H]+)
2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−カルボン酸メチル
(ESI pos.) m/z : 453 ([M+H]+)
製造例4 メタンスルホン酸 2−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]エチル
N−{[6−フルオロ−3’−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(3.0g)のクロロホルム(30ml)溶液にメタンスルホニルクロリド(0.74ml)及びトリエチルアミン(1.14ml)を加え、室温にて10分間攪拌した。さらにメタンスルホニルクロリド(0.74ml)及びトリエチルアミン(1.14ml)を加え、室温にて10分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム抽出後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム/メタノール=99:1〜90:10)で精製し、表題化合物(3.8g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 516 ([M+H]+)
(ESI pos.) m/z : 516 ([M+H]+)
同様にして以下の化合物を合成した。
メタンスルホン酸2−[5’−({1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2’−フルオロビフェニル−3−イル]エチル
(ESI pos.) m/z : 572 ([M+H]+)
メタンスルホン酸2−[5’−({(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2’−フルオロビフェニル−3−イル]エチル
(ESI pos.) m/z : 564 ([M+H]+)
メタンスルホン酸2−{[2’,4−ジフルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]オキシ}エチル
(ESI pos.) m/z : 550 ([M+H]+)
メタンスルホン酸2−[2’,4−ジフルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]エチル
(ESI pos.) m/z : 534 ([M+H]+)
メタンスルホン酸2−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](プロパン−2−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]エチル
メタンスルホン酸3−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−4−イル]プロピル
(ESI pos.) m/z : 530 ([M+H]+)
メタンスルホン酸3−[5’−({シクロブチル[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2’−フルオロビフェニル−3−イル]プロピル
(ESI pos.) m/z : 500 ([M+H]+)
メタンスルホン酸3−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]プロピル
(ESI pos.) m/z : 530 ([M+H]+)
メタンスルホン酸2−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](プロパン−2−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−4−イル]エチル
(ESI pos.) m/z : 474 ([M+H]+)
メタンスルホン酸2−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−4−イル]エチル
(ESI pos.) m/z : 516 ([M+H]+)
メタンスルホン酸3−{[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]オキシ}プロピル
(ESI pos.) m/z : 546 ([M+H]+)
メタンスルホン酸[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]メチル
(ESI pos.) m/z : 502 ([M+H]+)
メタンスルホン酸2−[5’−({1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2’−フルオロビフェニル−3−イル]エチル
(ESI pos.) m/z : 572 ([M+H]+)
メタンスルホン酸2−[5’−({(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2’−フルオロビフェニル−3−イル]エチル
(ESI pos.) m/z : 564 ([M+H]+)
メタンスルホン酸2−{[2’,4−ジフルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]オキシ}エチル
(ESI pos.) m/z : 550 ([M+H]+)
メタンスルホン酸2−[2’,4−ジフルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]エチル
(ESI pos.) m/z : 534 ([M+H]+)
メタンスルホン酸2−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](プロパン−2−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]エチル
メタンスルホン酸3−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−4−イル]プロピル
(ESI pos.) m/z : 530 ([M+H]+)
メタンスルホン酸3−[5’−({シクロブチル[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2’−フルオロビフェニル−3−イル]プロピル
(ESI pos.) m/z : 500 ([M+H]+)
メタンスルホン酸3−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]プロピル
(ESI pos.) m/z : 530 ([M+H]+)
メタンスルホン酸2−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](プロパン−2−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−4−イル]エチル
(ESI pos.) m/z : 474 ([M+H]+)
メタンスルホン酸2−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−4−イル]エチル
(ESI pos.) m/z : 516 ([M+H]+)
メタンスルホン酸3−{[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]オキシ}プロピル
(ESI pos.) m/z : 546 ([M+H]+)
メタンスルホン酸[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]メチル
(ESI pos.) m/z : 502 ([M+H]+)
製造例5 N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−N−{[6−フルオロ−3’−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N−{[6−フルオロ−3’−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(340mg)、3−クロロ過安息香酸(400mg)および酢酸エチル(4.0ml)の混合液を室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出後、減圧下濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム/メタノール=99:1〜90:10)で精製し、表題化合物(130mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 486 ([M+H]+)
(ESI pos.) m/z : 486 ([M+H]+)
製造例6 N−({3’−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−4’,6−ジフルオロビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N−[(4’,6−ジフルオロ−3’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(2.05g)、2−(ベンジルオキシ)エタノール(2.18g)、シアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン(2.79g)及びテトラヒドロフラン(25ml)の混合液を70℃にて5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(逆相シリカゲルカラムカートリッジ 水/アセトニトリル=90:10〜10:90)にて精製後、さらにカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=80:20〜0:100)で精製し、表題化合物(2.25g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 562 ([M+H]+)
(ESI pos.) m/z : 562 ([M+H]+)
同様にして以下の化合物を合成した。
N−({3’−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 558 ([M+H]+)
N−({3’−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 544 ([M+H]+)
N−({3’−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 558 ([M+H]+)
N−({3’−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 544 ([M+H]+)
製造例7 N−{[4’,6−ジフルオロ−3’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド。
N−({3’−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−4’,6−ジフルオロビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(2.25g)のメタノール(50ml)溶液に10%パラジウムカーボン(2.50g)を加え、水素雰囲気下、室温にて2日間攪拌した。セライト濾過後、減圧下濃縮し、表題化合物(1.77g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 472 ([M+H]+)
(ESI pos.) m/z : 472 ([M+H]+)
同様にして以下の化合物を合成した。
N−{[6−フルオロ−3’−(3−ヒドロキシプロポキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 490([M+Na]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 476([M+Na]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(3−ヒドロキシプロポキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 490([M+Na]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(2−ヒドロキシエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 476([M+Na]+)
製造例8 N−{[6−フルオロ−3’−(2−オキソエチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N−{[6−フルオロ−3’−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(600mg)、2−ヨードキシ安息香酸(510mg)およびジメチルスルホキシド(15ml)の混合液を室温にて1日間攪拌した。反応液に水を加え、セライト濾過後、酢酸エチルにて抽出した。減圧下濃縮し、表題化合物(299mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 476([M+Na]+)
(ESI pos.) m/z : 476([M+Na]+)
同様にして以下の化合物を合成した。
N−[(6−フルオロ−3’−ホルミルビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 476([M+Na]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(2−オキソエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 452 ([M+H]+)
N−[(4’,6−ジフルオロ−3’−ホルミルビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 440 ([M+H]+)
N−[(6−フルオロ−2’−ホルミルビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 422 ([M+H]+)
N−シクロペンチル−N−[(6−フルオロ−3’−ホルミルビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 406 ([M+H]+)
N−シクロブチル−N−[(6−フルオロ−3’−ホルミルビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 392 ([M+H]+)
N−[(6−フルオロ−3’−ホルミルビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 408 ([M+H]+)
N−シクロヘキシル−N−[(6−フルオロ−3’−ホルミルビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 420 ([M+H]+)
N−[(6−フルオロ−3’−ホルミルビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
pos.) m/z : 380 ([M+H]+)
N−[(6−フルオロ−3’−ホルミルビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 476([M+Na]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(2−オキソエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 452 ([M+H]+)
N−[(4’,6−ジフルオロ−3’−ホルミルビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 440 ([M+H]+)
N−[(6−フルオロ−2’−ホルミルビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 422 ([M+H]+)
N−シクロペンチル−N−[(6−フルオロ−3’−ホルミルビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 406 ([M+H]+)
N−シクロブチル−N−[(6−フルオロ−3’−ホルミルビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 392 ([M+H]+)
N−[(6−フルオロ−3’−ホルミルビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(ペンタン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 408 ([M+H]+)
N−シクロヘキシル−N−[(6−フルオロ−3’−ホルミルビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 420 ([M+H]+)
N−[(6−フルオロ−3’−ホルミルビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
pos.) m/z : 380 ([M+H]+)
製造例9 N−[4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(300mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(258mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム 二塩化物(69mg)、酢酸カリウム(249mg)及びジメチルスルホキシド(4.5ml)の混合液を100℃にて6時間攪拌した。セライト濾過後、水洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム/メタノール=99:1〜96:4)で精製し、表題化合物(290g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 402 ([M+H]+)
(ESI pos.) m/z : 402 ([M+H]+)
製造例10 4−メチルベンゼンスルホン酸2,2−ジフルオロ−2−{[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](プロパン−2−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−4−イル]オキシ}エチル
N−[(6−フルオロ−4’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(400mg)、4−メチルベンゼンスルホン酸 2,2−ジフルオロビニル(310mg)、水酸化カリウム(74mg)およびアセトニトリル(4.0ml)の混合液を室温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム/メタノール=100:0〜95:5)で精製し、表題化合物(530mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 602 ([M+H]+)
(ESI pos.) m/z : 602 ([M+H]+)
同様にして以下の化合物を合成した。
4−メチルベンゼンスルホン酸2,2−ジフルオロ−2−{[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](プロパン−2−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]オキシ}エチル
(ESI pos.) m/z : 602 ([M+H]+)
4−メチルベンゼンスルホン酸2,2−ジフルオロ−2−{[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](プロパン−2−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]オキシ}エチル
(ESI pos.) m/z : 602 ([M+H]+)
製造例11 トリフルオロメタンスルホン酸2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル
N−[(6−フルオロ−3’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(296mg)のクロロホルム(5.0ml)溶液にピリジン(114mg)を加え、氷浴下、トリフルオロメタンスルホン酸 無水物(244mg)を滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応液に10%塩酸およびジエチルエーテルを加え有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=90:10〜80:20)で精製し、表題化合物(374mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 542 ([M+H]+)
(ESI pos.) m/z : 542 ([M+H]+)
製造例12 N−{[6−フルオロ−2’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N−{[2’−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(175mg)のジオキサン(3.0ml)溶液に4.0M塩酸/酢酸エチル溶液(0.80ml)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=90:10〜0:100)で精製し、表題化合物(85mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 424 ([M+H]+)
(ESI pos.) m/z : 424 ([M+H]+)
製造例13 N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(6.76g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に55%水素化ナトリウム(530mg)を加え、室温にて10分間攪拌した。反応液にヨードメタン(2.25g)を加え室温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチル抽出後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=50:50〜0:100〜クロロホルム/メタノール=100:0〜95:5)で精製し、表題化合物(2.00g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 397 ([M+H]+)
(ESI pos.) m/z : 397 ([M+H]+)
同様にして以下の化合物を合成した。
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N−シクロヘキシル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 395 ([M+H]+)
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 355 ([M+H]+)
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N−シクロヘキシル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 395 ([M+H]+)
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 355 ([M+H]+)
製造例14 N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
5’−({シクロヘキシル[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2’−フルオロビフェニル−3−カルボン酸メチル(408mg)、水素化ホウ素ナトリウム(1.03g)およびエタノール(18ml)の混合液を室温にて2日間還流攪拌した。反応液にアセトンおよび水を加えクロロホルム抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム/メタノール=99:1〜97:3)で精製し、表題化合物(163mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 423 ([M+H]+)
(ESI pos.) m/z : 423 ([M+H]+)
同様にして以下の化合物を合成した。
N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 383 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 425 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 425 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 383 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 425 ([M+H]+)
N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 425 ([M+H]+)
製造例15 N−{[3’−(ブロモメチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル]メチル}−N−シクロヘキシル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
N−{[6−フルオロ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(136mg)のクロロホルム(3.2ml)溶液にN−ブロモスクシンイミド(86mg)及びトリフェニルホスフィン(126mg)を加え室温にて30分間攪拌した。反応液に水及びクロロホルムを加え有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=100:0〜クロロホルム/メタノール=99:1〜97:3)で精製し、表題化合物(155mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 485 ([M+H]+)
(ESI pos.) m/z : 485 ([M+H]+)
同様にして以下の化合物を合成した。
N−{[3’−(ブロモメチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 445 ([M+H]+)
N−{[4’−(ブロモメチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 487 ([M+H]+)
N−{[3’−(ブロモメチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 487 ([M+H]+)
N−{[3’−(ブロモメチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 445 ([M+H]+)
N−{[4’−(ブロモメチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 487 ([M+H]+)
N−{[3’−(ブロモメチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 487 ([M+H]+)
製造例16 N−({3’−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アゼチジン−1−イル)エチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
メタンスルホン酸 2−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]エチル(200mg)、3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン(370mg)、N−エチル−N−(プロパン−2−イル)プロパン−2−アミン(500mg)およびアセトニトリル(3.0ml)の混合液を85℃にて3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をPTLC(シリカゲル クロロホルム/メタノール=18:1)にて精製し、表題化合物(200mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 607 ([M+H]+)
(ESI pos.) m/z : 607 ([M+H]+)
同様にして以下の化合物を合成した。
N−({3’−[3−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アゼチジン−1−イル)プロピル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 621 ([M+H]+)
N−({3’−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アゼチジン−1−イル)エチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−N−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 663 ([M+H]+)
N−({3’−[3−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アゼチジン−1−イル)プロピル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 621 ([M+H]+)
N−({3’−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アゼチジン−1−イル)エチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−N−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 663 ([M+H]+)
実施例1 N−({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド2塩酸塩
メタンスルホン酸2−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](プロパン−2−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]エチル(208mg)のトルエン(1.7ml)溶液にピロリジン(242mg)を加え、100℃にて1.5時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣をPTLC(シリカゲル クロロホルム/メタノール=90/10)にて精製した。酢酸エチル(2.1ml)に溶解し、4.0M塩酸/酢酸エチル溶液(0.16ml)を加え室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物(155mg)を得た。
実施例2 N−({6−フルオロ−3’−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド2塩酸塩
N−({3’−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アゼチジン−1−イル)エチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(100mg)のテトラヒドロフラン(1.0ml)溶液に1.0Mテトラ−n−ブチルアンモニウムフッ化物/テトラヒドロフラン溶液(0.16ml)を加え室温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルム抽出後、減圧下濃縮した。残渣をHPLCにて精製後、1.0M塩酸を加え凍結乾燥を行い、表題化合物(20mg)を得た。
実施例3 N−({6−フルオロ−3’−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N−({6−フルオロ−3’−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(646mg)のテトラヒドロフラン(13ml)溶液に氷浴下、1.0Mトリ−sec−ブチルホウ水素化リチウム/テトラヒドロフラン溶液(1.28ml)を加え15分間攪拌後、室温にて1日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をPTLC(NHシリカゲル クロロホルム/8.0Mアンモニア/メタノール溶液=18:1)にて精製し、表題化合物(63mg)を得た。
実施例4 N−({3’−[2−(アゼチジン−1−イル)エトキシ]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド2塩酸塩
N−{[6−フルオロ−3’−(2−オキソエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(153mg)のクロロホルム(2.0ml)溶液にアゼチジン(23mg)を加え、室温にて30分間攪拌後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(108mg)を加え1日間攪拌した。反応液に6.0M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をHPLCにて精製後、PTLC(NHシリカゲル クロロホルム/メタノール=97/3)にて精製した。メタノール(3.0ml)に溶解後、4.0M塩酸/酢酸エチル溶液(0.11ml)を加え、室温にて30分間攪拌した。減圧下濃縮し、表題化合物(78mg)を得た。
実施例5 N−({6−フルオロ−3’−[2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N−[4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(176mg)、1−(3−ブロモフェネチル)アゼチジン−3−オール(75mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(35mg)、炭酸カリウム(80mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.0ml)およびエタノール(0.5ml)の混合液をマイクロウエーブ(150℃、15分間)にて反応した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、クロロホルム/メタノール=99:1〜90:10)で精製後、PTLC(シリカゲル クロロホルム/メタノール=8:1)にて精製し、表題化合物(30mg)を得た。
実施例6 N−({3’−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド2塩酸塩
N−[(6−フルオロ−3’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(150mg)、3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オール(112mg)、シアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン(106mg)およびテトラヒドロフラン(2.0ml)の混合液を1.5時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、クロロホルム/メタノール=100:0〜98:2)で精製後、HPLCにて精製した。さらにPTLC(NHシリカゲル 酢酸エチル)にて精製した。メタノール(4.0ml)にて溶解後、4.0M塩酸/酢酸エチル溶液(0.12ml)を加え、室温にて30分間攪拌した。減圧下濃縮を行い、表題化合物(99mg)を得た。
実施例7 N−({4’−[1,1−ジフルオロ−2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
4−メチルベンゼンスルホン酸2,2−ジフルオロ−2−{[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](プロパン−2−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−4−イル]オキシ}エチル(200mg)およびピロリジン(2.0ml)の混合液をマイクロウエーブ(150℃、1時間)にて反応した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をHPLCにて精製し、表題化合物(45mg)を得た。
実施例8 4−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
トリフルオロメタンスルホン酸2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル(239mg)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸 tert−ブチル(150mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(51mg)、炭酸セシウム(215mg)、トルエン(1.5ml)、エタノール(1.5ml)および水(1.0ml)の混合液を100℃にて5時間攪拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え有機層を分け、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=50:50〜0:100)で精製し、表題化合物(241mg)を得た。
実施例9 4−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(240mg)のメタノール(3.0ml)溶液に5%パラジウムカーボン(24mg)を加え水素雰囲気下、室温にて1日間攪拌した。セライト濾過後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム/メタノール=100:0〜95:5)で精製し、表題化合物(130mg)を得た。
実施例10 N−{[3’−(アゼチジン−3−イルオキシ)−6−フルオロビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド2塩酸塩
3−{[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]オキシ}アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(202mg)、4.0M塩酸/1,4−ジオキサン溶液(1.35ml)およびメタノール(2.0ml)の混合液を室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルム抽出後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、クロロホルム/メタノール=100:0〜97:3)で精製した。メタノール(1.0ml)にて溶解後、4.0M塩酸/酢酸エチル溶液(0.03ml)を加え、氷浴下1時間攪拌した。減圧下濃縮を行い、表題化合物(19mg)を得た。
実施例11 N−({6−フルオロ−3’−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド2塩酸塩
N−{[3’−(アゼチジン−3−イルオキシ)−6−フルオロビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(131mg)、37%ホルムアルデヒド(58mg)、ギ酸(77mg)および水(0.05ml)の混合液を110℃にて2時間攪拌した。反応液に6.0M水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。残渣をHPLCにて精製後、PTLC(NHシリカゲル クロロホルム/メタノール=98/2)にて精製した。メタノール(1.0ml)にて溶解後、4.0M塩酸/酢酸エチル溶液(0.03ml)を加え、氷浴下1時間攪拌した。減圧下濃縮を行い、表題化合物(29mg)を得た。
実施例12 N−{[6−フルオロ−3’−(4−メチルピペラジン−1−イル)ビフェニル−3−イル]メチル}−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
トリフルオロメタンスルホン酸2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル(60mg)、1−メチルピペラジン(13mg)、酢酸パラジウム(1.2mg)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(5.1mg)、炭酸セシウム(50mg)およびトルエン(1.0ml)の混合液を1日間還流攪拌した。反応液をセライト濾過後、櫨液を減圧下濃縮した。残渣をPTLC(NHシリカゲル クロロホルム/メタノール=95/5)にて精製し、表題化合物(16mg)を得た。
実施例13 N−({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)−N−[(2S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド2塩酸塩
(2S)−2−[({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]プロパン−1−オール(171mg)、1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(165mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(138mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(110mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(186mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5.0ml)の混合液を室温にて1日攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をHPLCにて精製後、PTLC(NHシリカゲル クロロホルム/メタノール=95/5)にて精製した。1.0M塩酸に溶解し、凍結乾燥を行い、表題化合物(63mg)を得た。
実施例14 N−({6−フルオロ−3’−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド2塩酸塩
N−[(6−フルオロ−3’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(200mg)のアセトニトリル(4.0ml)溶液に1−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(333mg)、ヨウ化ナトリウム(590mg)炭酸カリウム(70mg)を加え、還流攪拌を3時間行った。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をPTLC(NHシリカゲル 酢酸エチル)にて精製した。酢酸エチル(1.0ml)に溶解後4.0M塩酸/酢酸エチル溶液(1.0ml)を加え室温にて10分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物(16mg)を得た。
実施例15 N−シクロヘキシル−N−({3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
N−{[3’−(ブロモメチル)−6−フルオロビフェニル−3−イル]メチル}−N−シクロヘキシル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(155mg)、50%ジメチルアミン水溶液、炭酸カリウム(221mg)およびアセトニトリル(3.2ml)の混合液を室温にて3日間攪拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=50:50〜0:100)で精製した。酢酸エチル(1.8ml)に溶解後、4.0M塩酸/酢酸エチル溶液(67μM)を加え室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物(109mg)を得た。
実施例16 N−[(6−フルオロ−3’−{2−[6−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]エチル}ビフェニル−3−イル)メチル]−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド2塩酸塩
3−{2−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]エチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸メチル(226mg)のテトラヒドロフラン(6.0ml)溶液に1.0Mジイソブチルアルミニウム 水素化物/トルエン溶液(1.17ml)を氷浴下加え、30分間攪拌した。反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温にて1時間攪拌後、クロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をHPLCにて精製した。1.0M塩酸を加え凍結乾燥を行い、表題化合物(10mg)を得た。
実施例17 3−[2’−フルオロ−5’−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)カルボニル](テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ}メチル)ビフェニル−3−イル]アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(297mg)、3−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(296mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(87mg)、炭酸セシウム(367mg)、トルエン(3.0ml)、エタノール(3.0ml)および水(2.0ml)の混合液を100℃にて5時間攪拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え、有機層を分離した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=50:50〜0:100)で精製し、表題化合物(334mg)を得た。
実施例18 N−({3’−[2−(アゼチジン−1−イル)エチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−1−メチル−N−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
N−({3’−[2−(アゼチジン−1−イル)エチル]−6−フルオロビフェニル−3−イル}メチル)−N−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(220mg)、2.0M塩酸(2.05ml)及びテトラヒドロピラン(1.5ml)の混合液を70℃にて6時間攪拌した。2.0M塩酸(2.05ml)を加え70℃にて12時間攪拌した。反応液に6.0M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした。クロロホルムに抽出後、減圧下濃縮した。残渣をHPLCにて精製し、表題化合物(71mg)を得た。
実施例1から18で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式とそれらの機器データを表1−1から1−19に示した。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例1から18の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。LCMSの欄に「−」と記載された化合物は、LCMSが未測定であることを示す。
試験例1 [グリシン取り込み阻害実験]
グリシン取り込み実験はNeuron,8,927−935,1992に掲載された方法に従って行った。ヒト1型グリシントランスポーター(GlyT1)を発現した神経膠腫であるT98G細胞を用いた。T98G細胞を96ウェルプレートに2.0×104個/ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は100%DMSO溶液に溶解したのち、150mM塩化ナトリウム、1mM塩化カルシウム、5mM塩化カリウム、1mM塩化マグネシウム、10mMグルコースおよび0.2%ウシ血清アルブミンを含む10mMHEPES緩衝液(pH7.4)に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を10分間前処置した。その後、被検物質および[3H]グリシン(最終濃度 250nM)を細胞に添加し、室温にて15分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。10μMのALX5407存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、10μMのALX5407非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の10-9〜10-5M濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性(IC50値)を算出した。
グリシン取り込み実験はNeuron,8,927−935,1992に掲載された方法に従って行った。ヒト1型グリシントランスポーター(GlyT1)を発現した神経膠腫であるT98G細胞を用いた。T98G細胞を96ウェルプレートに2.0×104個/ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は100%DMSO溶液に溶解したのち、150mM塩化ナトリウム、1mM塩化カルシウム、5mM塩化カリウム、1mM塩化マグネシウム、10mMグルコースおよび0.2%ウシ血清アルブミンを含む10mMHEPES緩衝液(pH7.4)に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を10分間前処置した。その後、被検物質および[3H]グリシン(最終濃度 250nM)を細胞に添加し、室温にて15分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。10μMのALX5407存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、10μMのALX5407非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の10-9〜10-5M濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性(IC50値)を算出した。
なおALX5407はN−[(3R)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−N−メチルグリシンHCl塩である。
本発明化合物中、化合物3、4、5、8、19、24、29、31、37、39、52、169、178、179のIC50値は1.0μM以上であり、その他の化合物のIC50値は1.0μMより小さかった。IC50値が1.0μMより小さい化合物の中で、化合物12、14、26、30、48、62、69、73、98、99、100、108、110、115、116、117、121、125、127、132、138、139、148、150、175のIC50値は0.10μMから0.050μMの範囲内であり、さらに0.050μMより小さい化合物は、化合物7、13,15,17、21、22,23,25,27,28,33、35,36,41,42,43、44、45、49,5051,53,55,56、57,60、61、63,66、67,68,71、72、83、89、90、91、93、97、103、104、105、106、107、109、111、113、114、118、119、120、122、123、126、129、130、133、134、135、136、137、140、143、144、145、147、149、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、168、170、173、177である。化合物19、40、49、61、76、117、127、169について、表2に具体値を示す。なお、化合物181から188に対しては、グリシン取り込み阻害実験を実施していない。
本発明化合物はグリシントランスポーター(GlyT1)阻害活性を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の予防又は治療に有効である。
Claims (7)
- 式[I]
R1は、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
R2は、置換基群1から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル基、ヒドロキシ基及びオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル基(オキソ基で置換される場合、該オキソ基と置換された炭素原子からなるカルボニル基が保護されてもよい)、環内に酸素原子を有する4〜6員の飽和複素環基、又は硫黄原子が酸化されてもよいテトラヒドロチオピラニル基を示し、
置換基群1は、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、及び環内に酸素原子を有する4〜6員の飽和複素環基からなる群であり、
Yは、窒素原子、又は式CHを示し、
R3、及びR4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はハロC1-6アルコキシ基を示し、
R5は、式W−R6を示し、
Wは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1-6アルキレン基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいO−C1-6アルキレン基、酸素原子、又は結合手を示し、
R6は、置換基群2から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも1個の窒素原子を有する4〜8員の複素環基、置換基群3から選ばれる1又は2個の置換基で置換されてもよいアミノ基、又は硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリニル基を示し、
置換基群2は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルコキシ基、C2-7アルコキシカルボニル基、C3-6シクロアルキルC1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルコキシイミノ基、及び式CONR7R8(R7、R8は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)からなる群であり、
置換基群3は、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、及びヒドロキシC1-6アルキル基からなる群である)で表される化合物又はその医薬上許容される塩。 - R1が、C1-6アルキル基であり、
R3が、ハロゲン原子であり、
R4が、水素原子、又はハロゲン原子である請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R2が、C1-6アルコキシ基で置換されてもよいC1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されてもよいC3-8シクロアルキル基、又は環内に酸素原子を有する5〜6員の飽和複素環基である請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- Yが、式CHである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- Wが、O−C1-6アルキレン基である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- R6が、
a)ヒドロキシ基、ヒドロキシC1-6アルキル基、及びC1-6アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも1個の窒素原子を有する4〜8員の飽和複素環基、又は、
b)C1-6アルキル基、及びヒドロキシC1-6アルキル基から選ばれる1又は2個の置換基で置換されてもよいアミノ基
である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
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