ES2579830T3 - Derivados de diaminopirimidina y procedimientos para la preparación de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un uso de un compuesto de Fórmula 1 o su sal farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una disfunción de la motilidad gastrointestinal:**Fórmula** en la que, R1 es un grupo fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 está opcionalmente sustituido con halógeno o amino), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 está opcionalmente sustituido con halógeno), alquil C1-5-tio, mono- o di-alquil C1-5-amino, alquil C1-5-sulfonilamino, alquil C1-5-carbonilamino, alcoxi C1-5-carbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolin-1,3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, indolilo, indolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indazolilo, en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, di-alquil C1-5-amino, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 está opcionalmente sustituido con halógeno), alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 está opcionalmente sustituido con halógeno), acetilo y alquil C1-5-sulfonilo, R2 es un grupo cíclico que contiene nitrógeno seleccionado entre el grupo que consiste en las siguientes Fórmulas A a D (en las que * en las Fórmulas A a D representa la posición unida al compuesto de Fórmula 1),**Fórmula** R3 es un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con fenilo; o un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo o cicloalquilo C3-6, R4 es hidrógeno; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-5, bencilamino (en el que el bencilamino está opcionalmente sustituido con halógeno), fenilamino, alquil C1-5-amino, cicloalquilamino C3-6, pirrolidinilo e hidroxi-alquil C1-5-amino; un grupo alcoxi C1-5-carbonilo; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (>=O), R5 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-5; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxi C1-5-carbonilamino y mono- o di-alquil C1-5-amino; o un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las siguientes Fórmulas E a I (en las que * en las Fórmulas E a I representa la posición unida a uno de los compuestos de Fórmulas A a D),**Fórmula** R6 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; o un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con hidroxi, X es -CH(R7)-; -C(>=O)-; -N(R8)-; -O-; o -S-, R7 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo fenilo; o un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con piperidinilo o hidroxi, R4 y R5, R5 y R6, R4 y R6 o R5 y R7 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo pentagonal o hexagonal, R8 es hidrógeno; un grupo alquilo C1-5; un grupo alcoxi C1-5-carbonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5 o halógeno, R9 es un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alcoxi C1-5, amino, alcoxicarbonilamino C1-5, benciloxicarbonilamino, mono- o dialquil C1-5-amino, alcoxi C1-5-alquiloxi C1-5, fenoxi, benciloxi, fenilo (en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, amino, alcoxi C1-5 e hidroxi), tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en el que el piperazinilo está opcionalmente sustituido con bencilo), cicloalquilo C3-6, acetilo y benzoílo; un grupo cicloalquilo C3-6; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5-carbonilo; un grupo alquenilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, R10 es hidrógeno; o un grupo alquilo C1-5, R11 y R12 son, cada uno independientemente, hidrógeno; un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxi C1-5-carbonilamino, hidroxi, alquil C1-5-tio, cicloalquilo C3-10, fenilo (en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-5, mono- o di-alquil C1-5-amino, trifluorometilo, halógeno, alcoxi C1-5 y alquil C1-5-carboniloxi), tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en el que el furanilo está opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo C1-5), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con bencilo, benzoílo, alquilo C1-5, o alquil C1-5-carbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5-carbonilo; un grupo alquil C1-5- sulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en el que el resto fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno); o un grupo cicloalquilo C3-10.

Description

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Derivados de diaminopirimidina y procedimientos para la preparacion de los mismos Campo de la tecnica
La presente invencion se refiere a un nuevo agonista del receptor de 5-HT4, mas espedficamente a un nuevo derivado de diaminopirimidina, o a su sal farmaceuticamente aceptable, que tiene una actividad como agonista del receptor de 5-HT4, a un procedimiento para la preparacion del mismo, a una composicion farmaceutica que comprende el mismo y a un uso del mismo.
Antecedentes de la tecnica
La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), uno de los neurotransmisores, se distribuye ampliamente en todo el cuerpo humano incluyendo tanto el sistema nervioso central como el sistema nervioso periferico. Aproximadamente el 95 % de la serotonina total del cuerpo humano se encuentra en el tracto gastrointestinal, mientras que aproximadamente el 5 % de la misma se encuentra en el cerebro. Los receptores de serotonina se ubican en los nervios intestinales, las celulas enterocromafines, el musculo liso intestinal, los tejidos inmunitarios, etc. Los subtipos de receptores de serotonina incluyen el 5-HTi, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. Las interacciones entre estos diversos receptores y la serotonina estan vinculadas a diversas funciones fisiologicas. Por tanto, se han realizado diversas investigaciones para desarrollar agentes terapeuticos que sean capaces de interactuar con un subtipo espedfico de serotonina como un objetivo. Las investigaciones incluyen la identificacion de receptores 5-HT4 y de agentes activos que interactuan con estos (Langlois y Fischmeister, J. Med. Chem. 2003, 46, 319-344).
Se ha descubierto mediante las bibliograffas anteriores que los agonistas del receptor 5-HT4 son utiles para tratar una motilidad gastrointestinal anormal, es decir, la disfuncion de la motilidad gastrointestinal. La motilidad gastrointestinal anormal puede dar como resultado diversos trastornos, por ejemplo el smdrome del intestino irritable (SIR), el estrenimiento, la dispepsia, el vaciamiento gastrico retardado, la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE), la gastroparesia, el fleo postoperatorio, la seudo-obstruccion intestinal, el transito retardado inducido inducida por farmacos, etc.
Los agonistas representativos del receptor 5-HT4 desvelados en la tecnica anterior incluyen el tegaserod (un derivado de aminoguanidina, documento US5.510.353), la prucaloprida (un derivado de benzofurano carboxamida, documento EP0445862), la cisaprida (un derivado de benzamida, documento US4.962.115), la mosaprida (documento EP0243959), etc. Ademas puede hacerse referencia a los documentos WO95/17185 y WO2006/090224.
Estos compuestos son conocidos como un agente que estimula la motilidad gastrointestinal.
Divulgacion de la invencion Problema tecnico
Los presentes inventores descubrieron que un determinado derivado de diaminopirimidina actua como un agonista del receptor 5-HT4 y por tanto puede aplicarse de forma util para prevenir o tratar la disfuncion de la motilidad gastrointestinal.
Por tanto, la presente invencion proporciona el derivado de diaminopirimidina anterior o su sal farmaceuticamente aceptable, un procedimiento para la preparacion del mismo, una composicion farmaceutica que comprende el mismo y un uso del mismo.
Solucion al problema
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona un uso de un derivado de diaminopirimidina o su sal farmaceuticamente aceptable para la fabricacion de un medicamento para prevenir o tratar una disfuncion de la motilidad gastrointestinal.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para prevenir o tratar una disfuncion de la motilidad gastrointestinal que comprende un derivado de diaminopirimidina o su sal farmaceuticamente aceptable como un principio activo.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un derivado de diaminopirimidina o su sal farmaceuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto mas de la presente invencion, se proporciona un procedimiento para preparar el derivado de diaminopirimidina o su sal farmaceuticamente aceptable.
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Efectos ventajosos de la invencion
El compuesto de la presente invencion, es dedr, el derivado de diaminopirimidina o su sal farmaceuticamente aceptable, actua como un agonista de receptor 5-HT4 y, por tanto, puede aplicarse de forma util para prevenir o tratar la disfuncion de la motilidad gastrointestinal, una de las enfermedades gastrointestinales, tales como la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE), el estrenimiento, el smdrome del intestino irritable (SIR), la dispepsia, el fleo postoperatorio, el vaciamiento gastrico retardado, la gastroparesia, la pseudo-obstruccion intestinal, el transito retardado inducido por farmacos o la atoma gastrica diabetica.
Mejor modo de realizar la invencion
Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado alifatico lineal o ramificado. Por ejemplo, alquilo C1-C6 significa un hidrocarburo alifatico lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, neopentilo e isopentilo.
El termino "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un radical formado mediante la sustitucion del atomo de hidrogeno de un grupo hidroxilo por un grupo alquilo. Por ejemplo, alcoxi C1-C6 incluye metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi, isopropoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, neopentiloxi e isopentiloxi.
El termino "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado alifatico lineal o ramificado que tiene uno o mas dobles enlaces. Por ejemplo, alquenilo C2-C6 incluye etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
El termino "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado alifatico lineal o ramificado que tiene uno o mas triples enlace. Por ejemplo, alquinilo C2-C6 incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
La presente invencion proporciona un uso de un compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable para la fabricacion de un medicamento para su uso en la prevencion o el tratamiento de una disfuncion de la motilidad gastrointestinal:
<Formula 1>
imagen1
en la que,
R1 es un grupo fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, halogeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno o amino), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alquiltio C1-5, mono- o di-alquilamino C1-5, alquilsulfonilamino C1-5, alquilcarbonilamino C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1.5 y benciloxicarbonilamino; o
un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolin-1,3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, indolilo, indolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indazolilo, en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, di-alquilamino C1-5, ciano, nitro, halogeno, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), acetilo y alquilsulfonilo C1-5,
R2 es un grupo dclico que contiene nitrogeno seleccionado entre el grupo que consiste en las siguientes Formulas A a D (en las que * en las Formulas A a D representa la posicion unida al compuesto de Formula 1),
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imagen2
R3 es un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con fenilo; o un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo o cicloalquilo C3-6,
R4 es hidrogeno; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-5, bencilamino (en el que el bencilamino esta opcionalmente sustituido con halogeno), fenilamino, alquilamino C1-5, cicloalquilamino C3-6, pirrolidinilo e hidroxi-alquilamino C1-5; un grupo alcoxicarbonilo C1-5; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (=O), R5 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-5; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo alquilo C1- 5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxicarbonilamino C1-5 y mono- o di-alquilamino C1-5; o un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las siguientes Formulas E a I (en las que * en las Formulas E a I representa la posicion unida a uno de los compuestos de Formulas A a D),
imagen3
R6 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; o un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con hidroxi,
X es -CH(Ry)-; -C(=O)-; -N(R8)-; -O-; o -S-,
R7 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo fenilo; o un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con piperidinilo o hidroxi,
R4 y R5, R5 y R6, R4 y R6 o R5 y R7 pueden estar unidos entre s^ para formar un anillo pentagonal o hexagonal,
R8 es hidrogeno; un grupo alquilo C1-5; un grupo alcoxicarbonilo C1-5; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5 o halogeno,
R9 es un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, halogeno, alcoxi C1-5, amino, alcoxicarbonilamino C1-5, benciloxicarbonilamino, mono- o di- alquilamino C1.5, alcoxi C1-5-alquiloxi C1.5, fenoxi, benciloxi, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, amino, alcoxi C1-5 e hidroxi), tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en el que el piperazinilo esta opcionalmente sustituido con bencilo), cicloalquilo C3-6, acetilo y benzoflo; un grupo cicloalquilo C3-6; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C1-5; un grupo alquenilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con halogeno,
R10 es hidrogeno; o un grupo alquilo C1-5,
R11 y R12 son, cada uno independientemente, hidrogeno; un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un
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sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxicarbonilamino C1-5, hidroxi, alquiltio C1-5, cicloalquilo C1-10, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-5, mono- o di-alquilamino C1-5, trifluorometilo, halogeno, alcoxi C1-5 y alquilcarboniloxi C1-5), tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en el que el furanilo esta opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo C1-5), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con bencilo, benzoflo, alquilo C1-5, o alquil C1-5-carbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C1-5; un grupo alquilsulfonilo C1.5; un grupo fenilsulfonilo (en el que el resto fenilo esta opcionalmente sustituido con halogeno); o un grupo cicloalquilo C3-10.
En el uso para la fabricacion de un medicamento para prevenir o tratar una disfuncion de la motilidad gastrointestinal de acuerdo con la presente invencion, la disfuncion de la motilidad gastrointestinal incluye enfermedades gastrointestinales, tales como la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE), el estrenimiento, el srndrome del intestino irritable (SIR), la dispepsia, el fleo postoperatorio, el vaciamiento gastrico retardado, la gastroparesia, la pseudo-obstruccion intestinal, el transito retardado inducido por farmacos o la atorna gastrica diabetica. El estrenimiento incluye el estrenimiento cronico, el estrenimiento idiopatico cronico (EIC), el estrenimiento inducido por opioides (EIO), etc. Y ademas, la dispepsia incluye la dispepsia funcional.
En el uso para la fabricacion de un medicamento para prevenir o tratar una disfuncion en la motilidad gastrointestinal de acuerdo con la presente invencion, el compuesto o su sal puede ser el compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable en la que,
R1 es un grupo fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, halogeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno o amino), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alquiltio C1-5, mono- o di-alquilamino C1-5, alquilsulfonilamino C1-5, alquilcarbonilamino C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-5y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolin-1,3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, indolilo, indolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indazolilo, en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, di-alquilamino C1-5, ciano, nitro, halogeno, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), acetilo y alquilsulfonilo C1-5,
R2 es el grupo dclico que contiene nitrogeno de Formula B,
R3 es un grupo alquilo C1-5,
R4 es hidrogeno; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-5, bencilamino (en el que el bencilamino esta opcionalmente sustituido con halogeno), fenilamino, alquilamino C1-5, cicloalquilamino C3-6, pirrolidinilo e hidroxi-alquilamino C1.5; un grupo alcoxicarbonilo C1- 5; o un grupo aminocarbonilo,
R5 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-5; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxicarbonilamino C1-5 y mono- o di-alquilamino C1-5; o un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las Formulas E a I,
R6, R7 y R10 son hidrogeno,
X es -CH(R7)-; -N(R8)-; u -O-,
R4 y R5 pueden estar unidos entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal,
R8 es hidrogeno; o un grupo alquilo C1-5,
Rg es un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, halogeno, alcoxi C1-5, amino, alcoxicarbonilamino C1-5, benciloxicarbonilamino, mono- o di-alquilamino C1. 5, alcoxi C1-5-alquiloxi C1-5, fenoxi, benciloxi, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, amino, alcoxi C1-5 e hidroxi), tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en el que el piperazinilo esta opcionalmente sustituido con bencilo), cicloalquilo C3-6, acetilo y benzoflo; un grupo cicloalquilo C3-6; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C1-5; un grupo alquenilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con halogeno,
R11 y R12 son, cada uno independientemente, hidrogeno; un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxicarbonilamino C1-5, hidroxi, alquiltio C1-5, cicloalquilo C3-10, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-5, mono- o di-alquilamino C1-5, trifluorometilo, halogeno, alcoxi C1-5 y alquilcarboniloxi C1-5), tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en el que el furanilo esta opcionalmente sustituido con mono- o di- alquilo C1-5), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con bencilo, benzoflo, alquilo C1-5, o alquil C1-5-carbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C1-5; un grupo alquilsulfonilo C1.5; un grupo fenilsulfonilo (en el que el resto fenilo esta opcionalmente sustituido con halogeno); o un grupo cicloalquilo C3-10.
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La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica para su uso en la prevencion o el tratamiento de una disfuncion de la motilidad gastrointestinal que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable; y un vehnculo farmaceuticamente aceptable:
<Formula 1>
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en la que,
Ri es un grupo fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, halogeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno o amino), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alquiltio C1-5, mono- o di-alquilamino C1-5, alquilsulfonilamino C1-5, alquilcarbonilamino C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-5 y benciloxicarbonilamino; o
un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolin-1,3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, indolilo, indolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indazolilo, en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, di-alquilamino C1-5, ciano, nitro, halogeno, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), acetilo y alquilsulfonilo C1-5,
R2 es un grupo cfclico que contiene nitrogeno seleccionado entre el grupo que consiste en las siguientes Formulas A a D (en las que * en las Formulas A a D representa la posicion unida al compuesto de Formula 1),
imagen5
R3 es un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con fenilo; o un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo o cicloalquilo C3-6,
R4 es hidrogeno; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-5, bencilamino (en el que el bencilamino esta opcionalmente sustituido con halogeno), fenilamino, alquilamino C1-5, cicloalquilamino C3-6, pirrolidinilo e hidroxi-alquilamino C1-5; un grupo alcoxicarbonilo C1.5; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (=O), R5 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-5; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo alquilo C1- 5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxicarbonilamino C1-5 y mono- o di-alquilamino C1-5; o un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las siguientes Formulas E a I (en las que * en las Formulas E a I representa la posicion unida a uno de los compuestos de Formulas A a D),
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R6 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; o un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con hidroxi,
X es -CH(Ry)-; -C(=O)-; -N(R8)-; -O-; o -S-,
R7 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo fenilo; o un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con piperidinilo o hidroxi,
R4 y R5, R5 y R6, R4 y R6 o R5 y R7 pueden estar unidos entre sf para formar un anillo pentagonal o hexagonal,
R8 es hidrogeno; un grupo alquilo C1-5; un grupo alcoxicarbonilo C1.5; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5 o halogeno,
Rg es un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, halogeno, alcoxi C1-5, amino, alcoxicarbonilamino C1.5, benciloxicarbonilamino, mono- o di- alquilamino C1-5, alcoxi C1-5-alquiloxi C1.5, fenoxi, benciloxi, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, amino, alcoxi C1-5 e hidroxi), tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en el que el piperazinilo esta opcionalmente sustituido con bencilo), cicloalquilo C3-6, acetilo y benzoflo; un grupo cicloalquilo C3-6; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C1-5; un grupo alquenilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con halogeno,
R10 es hidrogeno; o un grupo alquilo C1-5,
R11 y R12 son, cada uno independientemente, hidrogeno; un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxicarbonilamino C1-5, hidroxi, alquiltio C1-5, cicloalquilo C3-10, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-5, mono- o di-alquilamino C1-5, trifluorometilo, halogeno, alcoxi C1-5 y alquilcarboniloxi C1-5), tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en el que el furanilo esta opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo C1-5), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con bencilo, benzoflo, alquilo C1-5, o alquilcarbonilo C1-5; un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C1-5; un grupo alquilsulfonilo C1.5; un grupo fenilsulfonilo (en el que el resto fenilo esta opcionalmente sustituido con halogeno); o un grupo cicloalquilo C1-10.
En la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion, la disfuncion de la motilidad gastrointestinal incluye enfermedades gastrointestinales, tales como la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE), el estrenimiento, el srndrome del intestino irritable (SIR), la dispepsia, el fleo postoperatorio, el vaciamiento gastrico retardado, la gastroparesia, la pseudo-obstruccion intestinal, el transito retardado inducido por farmacos o la atorna gastrica diabetica. El estrenimiento incluye el estrenimiento cronico, el estrenimiento idiopatico cronico (EIC), el estrenimiento inducido por opioides (EIO), etc. Y ademas, la dispepsia incluye la dispepsia funcional.
En la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion, el compuesto o su sal de puede ser el compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable en la que,
R1 es un grupo fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, halogeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno o amino), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alquiltio C1-5, mono- o di-alquilamino C1-5, alquilsulfonilamino C1-5, alquilcarbonilamino C1.5, alcoxicarbonilo C1.5, aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-5y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo,
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pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolin-1,3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, indolilo, indolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indazolilo, en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, di-alquilamino C1-5, ciano, nitro, halogeno, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1.5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1.5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), acetilo y alquilsulfonilo C1-5,
R2 es el grupo dclico que contiene nitrogeno de Formula B,
R3 es un grupo alquilo C1-5,
R4 es hidrogeno; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-5, bencilamino (en el que el bencilamino esta opcionalmente sustituido con halogeno), fenilamino, alquilamino C1-5, cicloalquilamino C3-6, pirrolidinilo e hidroxi-alquilamino C1-5; un grupo alcoxicarbonilo C1. 5; o un grupo aminocarbonilo,
R5 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-5; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxicarbonilamino C1-5 y mono- o di-alquilamino C1-5; o un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las Formulas E a I,
R6, R7 y R10 son hidrogeno,
X es -CH(R7)-; -N(R8)-; u -O-,
R4 y R5 pueden estar unidos entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal,
R8 es hidrogeno; o un grupo alquilo C1-5,
Rg es un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, halogeno, alcoxi C1-5, amino, alcoxicarbonilamino C1-5, benciloxicarbonilamino, mono- o di-alquilamino C1. 5, alcoxi C1-5-alquiloxi C1.5, fenoxi, benciloxi, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, amino, alcoxi C1-5 e hidroxi), tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en el que el piperazinilo esta opcionalmente sustituido con bencilo), cicloalquilo C3-6, acetilo y benzoflo; un grupo cicloalquilo C3-6; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C1-5; un grupo alquenilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con halogeno,
R11 y R12 son, cada uno independientemente, hidrogeno; un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxicarbonilamino C1-5, hidroxi, alquiltio C1-5, cicloalquilo C1-10, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-5, mono- o di-alquilamino C1-5, trifluorometilo, halogeno, alcoxi C1-5 y alquilcarboniloxi C1-5), tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en el que el furanilo esta opcionalmente sustituido con mono- o di- alquilo C1-5), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con bencilo, benzoflo, alquilo C1-5, o alquilcarbonilo C1.5; un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C1-5; un grupo alquilsulfonilo C1-5; un grupo fenilsulfonilo (en el que el resto fenilo esta opcionalmente sustituido con halogeno); o un grupo cicloalquilo C3-10.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede comprender un vehfculo farmaceuticamente aceptable, tal como agentes diluyentes, disgregantes, edulcorantes, lubricantes o aromatizantes. La composicion farmaceutica puede formularse para una forma farmaceutica oral tal como comprimidos, capsulas, polvos, granulos, suspensiones, emulsiones o jarabes; o una forma farmaceutica parenteral, tal como la inyeccion. La forma farmaceutica puede ser de diversas formas, por ejemplo, formas farmaceuticas para la administracion unica o para multiples administraciones.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede comprender, por ejemplo, un diluyente (por ejemplo, lactosa, almidon de mafz, etc.); un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio); un agente emulsionante; un agente suspensor; un estabilizante; y/o un agente isotonico. Si es necesario, la composicion comprende ademas agentes edulcorantes y/o aromatizantes.
La composicion de la presente invencion pueden administrarse por via oral o por via parenteral, incluyendo las vfas de administracion intravenosa, intraperitoneal, subcutanea, rectal y topica. Por tanto, la composicion de la presente invencion puede formularse en diversas formas, tales como comprimidos, capsulas, soluciones o suspensiones acuosas. En el caso de los comprimidos para administracion oral, convencionalmente se usan vehfculos tales como lactosa, almidon de mafz y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio. En el caso de las capsulas para administracion oral, puede usarse lactosa y/o almidon de mafz seco como diluyente. Cuando se necesita una suspension acuosa para administracion oral, el principio activo puede combinarse con agentes emulsionantes y/o agentes suspensores. Si se desea, pueden usarse determinados agentes edulcorantes y/o aromatizantes. Para la administracion intramuscular, intraperitoneal, subcutanea e intravenosa, habitualmente se preparan soluciones esteriles del principio activo y el pH de las soluciones debe ajustarse y tamponarse adecuadamente. Para la administracion intravenosa, la concentracion total de solutos debe controlarse con el fin de convertir la preparacion en isotonica. La composicion de la presente invencion puede estar en forma de una solucion acuosa que contiene vehfculos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, solucion salina que tiene un nivel de pH de 7,4. Las soluciones pueden introducirse en el torrente sangurneo intramuscular del paciente mediante inyeccion en bolo local.
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El compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable pueden administrarse en una cantidad terapeuticamente eficaz que varia de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10mg/kg por d^a a un paciente. Por supuesto, la dosis puede cambiarse de acuerdo con la edad, el peso, la susceptibilidad, el smtoma del paciente o la actividad del compuesto.
Tambien se desvela un procedimiento para tratar una disfuncion de la motilidad gastrointestinal, tal como la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE), el estrenimiento, el smdrome del intestino irritable (SIR), la dispepsia, el fleo postoperatorio, el vaciamiento gastrico retardado, la gastroparesia, la pseudo-obstruccion intestinal, el transito retardado inducido por farmacos o la atoma gastrica diabetica, en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable al paciente que lo necesite. El estrenimiento incluye el estrenimiento cronico, el estrenimiento idiopatico cronico (EIC), el estrenimiento inducido por opioides (EIO), etc. Y ademas, la dispepsia incluye la dispepsia funcional.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable:
<Formula 1>
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en la que,
R1 es un grupo fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, halogeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo C1-3 (en el que el alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con halogeno o amino), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alquiltio C1-5, mono- o di-alquilamino C1.5, alquilsulfonilamino C1.5, alquilcarbonilamino C1.5, alcoxicarbonilo C1-5, aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1.5 y benciloxicarbonilamino; o
un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolin-1,3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, indolilo, indolinilo, bencimidazol-4-ilo,
bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indazolilo, en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, di-alquilamino C1-5, ciano, nitro, halogeno, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), acetilo y alquilsulfonilo C1-5,
R2 es un grupo dclico que contiene nitrogeno seleccionado entre el grupo que consiste en las siguientes Formulas A a D (en las que * en las Formulas A a D representa la posicion unida al compuesto de Formula 1),
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R3 es un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con fenilo; o un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo o cicloalquilo C3-6,
R4 es hidrogeno; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-5, bencilamino (en el que el bencilamino esta opcionalmente sustituido con halogeno), fenilamino, alquilamino C1-5, cicloalquilamino C3-6, pirrolidinilo e hidroxi-alquilamino C1-5; un grupo alcoxicarbonilo C1.5; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (=O), R5 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-5; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo alquilo C1-
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5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxicarbonilamino C1-5 y mono- o di-alquilamino C1-5; o un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las siguientes Formulas E a I (en las que * en las Formulas E a I representa la posicion unida a uno de los compuestos de Formulas A a D),
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R6 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; o un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con hidroxi X es -CH(Ry)-; -C(=O)-; -N(R8)-; -O-; o -S-,
R7 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo fenilo; o un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con piperidinilo o hidroxi,
R4 y R5, R5 y Ra, R4 y R6 o R5 y R7 pueden estar unidos entre s^ para formar un anillo pentagonal o hexagonal,
R8 es hidrogeno; un grupo alquilo C1-5; un grupo alcoxicarbonilo C1-5; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5 o halogeno,
R9 es un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, halogeno, alcoxi C1-5, amino, alcoxicarbonilamino C1-5, benciloxicarbonilamino, mono- o di- alquilamino C1-5, alcoxi C1-5-alquiloxi C1.5, fenoxi, benciloxi, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, amino, alcoxi C1-5 e hidroxi), tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en el que el piperazinilo esta opcionalmente sustituido con bencilo), cicloalquilo C1-a, acetilo y benzoflo; un grupo cicloalquilo C3-a; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C1-5; un grupo alquenilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con halogeno,
R10 es hidrogeno; o un grupo alquilo C1-5,
R11 y R12 son, cada uno independientemente, hidrogeno; un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxicarbonilamino C1-5, hidroxi, alquiltio C1-5, cicloalquilo C3-10, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-5, mono- o di-alquilamino C1-5, trifluorometilo, halogeno, alcoxi C1-5 y alquilcarboniloxi C1-5), tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en el que el furanilo esta opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo C1-5), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con bencilo, benzoflo, alquilo C1-5, o alquilcarbonilo C1-5; un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C1-5; un grupo alquilsulfonilo C1-5; un grupo fenilsulfonilo (en el que el resto fenilo esta opcionalmente sustituido con halogeno); o un grupo cicloalquilo C3-10.
Preferentemente, el compuesto o su sal puede ser el compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable en la que,
R1 es un grupo fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, halogeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo C1-3 (en el que el alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con halogeno o amino), alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alquiltio C1.5, mono- o di-alquilamino C1-5, alquilsulfonilamino C1.5, alquilcarbonilamino C1.5, alcoxicarbonilo C1.5, aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-5y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolin-1,3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo,
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benzotiofenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, indolilo, indolinilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol- 5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indazolilo, en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, di-alquilamino C1-5, ciano, nitro, halogeno, alquilo C1.5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1.5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), acetilo y alquilsulfonilo C1-5,
R2 es el grupo dclico que contiene nitrogeno de Formula B,
R3 es un grupo alquilo C2-5,
R4 es hidrogeno; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-5, bencilamino (en el que el bencilamino esta opcionalmente sustituido con halogeno), fenilamino, alquilamino C1-5, cicloalquilamino C3-6, pirrolidinilo e hidroxi-alquilamino C1.5; un grupo alcoxicarbonilo C1- 5; o un grupo aminocarbonilo,
R5 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-5; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxicarbonilamino C1-5 y mono- o di-alquilamino C1-5; o un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las Formulas E a I,
R6, R7 y R10 son hidrogeno,
X es -CH(R7)-; -N(R8)-; u -O-,
R4 y R5 pueden estar unidos entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal,
R8 es hidrogeno; o un grupo alquilo C1-5,
Rg es un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, halogeno, alcoxi C1-5, amino, alcoxicarbonilamino C1-5, benciloxicarbonilamino, mono- o di-alquilamino C1. 5, alcoxi C1-5-alquiloxi C1.5, fenoxi, benciloxi, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, amino, alcoxi C1-5 e hidroxi), tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en el que el piperazinilo esta opcionalmente sustituido con bencilo), cicloalquilo C3-6, acetilo y benzoflo; un grupo cicloalquilo C3-6; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C1-5; un grupo alquenilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con halogeno,
R11 y R12 son, cada uno independientemente, hidrogeno; un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxicarbonilamino C1-5, hidroxi, alquiltio C1-5, cicloalquilo C1-10, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-5, mono- o di-alquilamino C1-5, trifluorometilo, halogeno, alcoxi C1-5 y alquilcarboniloxi C1-5), tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en el que el furanilo esta opcionalmente sustituido con mono- o di- alquilo C1-5), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con bencilo, benzoflo, alquilo C1-5, o alquilcarbonilo C1-5; un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C1.5; un grupo alquilsulfonilo C1-5; un grupo fenilsulfonilo (en el que el resto fenilo esta opcionalmente sustituido con halogeno); o un grupo cicloalquilo C3-10.
El compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable pueden tener sustituyentes que contengan un carbono asimetrico y por tanto estar en forma de mezcla racemica (RS) o en formas de isomeros opticos, tales como el isomero (R) o (S). El compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable comprende tanto la mezcla racemica (RS) como los isomeros opticos, tales como el isomero (R) o (S). Y ademas, el compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable pueden estar en forma del isomero geometrico cis o trans, de acuerdo con los sustituyentes que tengan, por ejemplo, el doble enlace en el mismo. El compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable comprende los isomeros geometricos tanto cis como trans. Y ademas, el compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable pueden estar en forma de uno o mas isomeros diastereomericos o de una mezcla de los mismos. El compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable comprende tanto un isomero o isomeros diastereomericos como una mezcla de ellos.
El compuesto de Formula 1 de la presente invencion puede estar en una forma de sal farmaceuticamente aceptable. La sal puede ser una forma de sal de adicion de acido, lo que incluye, por ejemplo, las sales derivadas de un acido inorganico tal como acido clorhfdrico, acido bromlddrico, acido sulfurico, acido sulfonico, acido sulfamico, acido fosforico o acido mtrico; y las sales derivadas de un acido organico tal como acido acetico, acido propionico, acido succrnico, acido glicolico, acido estearico, acido dtrico, acido maleico, acido malonico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido tartarico, acido hidroximaleico, acido fenilacetico, acido glutamico, acido benzoico, acido salidlico, acido 2-acetoxibenzoico, acido fumarico, acido toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido oxalico o acido trifluoroacetico. La sal puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Formula 1 en forma de base libre con un acido inorganico u organico formador de sal en cantidad estequiometrica o en una cantidad en exceso, en un disolvente adecuado o una mezcla de dos o mas disolventes.
En el uso, la composicion farmaceutica y el compuesto de acuerdo con la presente invencion, los compuestos mas preferibles incluyen un compuesto (o su sal farmaceuticamente aceptable) seleccionado entre el grupo que consiste en:
W-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina;
W-(4-fluorofenil)-4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina;
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4-(azepan-1-il)-W-(4-fluorofeml)-6-propilpirimidm-2-amina;
W-(4-fluorofeml)-4-(2-metilpiperidm-1-il)-6-propilpinmidm-2-amina;
W-(4-fluorofeml)-4-(3-metilpiperidm-1-il)-6-propilpinmidm-2-amina;
W-(4-fluorofeml)-4-propil-6-tiomorfolmopirimidm-2-amina;
4-(2,5-dimetilpiperazm-1-il)-W-(4-fluorofeml)-6-propilpinmidm-2-amina;
4-(5,6-dihidropindm-1(2H)-il)-W-(4-fluorofeml)-6-propilpirimidm-2-amina;
W-(4-fluorofeml)-4-(decahidroquinolm-1(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-amina;
W-(4-fluorofeml)-4-[decahidroisoquinolm-1(2H)-il]-6-propilpirimidin-2-amina;
W-(4-fluorofeml)-4-(4-femlpipendm-1-il)-6-propilpirimidm-2-amina;
W-(4-fluorofeml)-4-(piperazm-1-il)-6-propilpinmidm-2-amina;
4-(2-etilpipendm-1-il)-W-(4-fluorofeml)-6-propilpirimidm-2-amina;
2-{l-[2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
1-[2-(4-fluorofemlamino)-6-propilpinmidm-4-il]pipendm-2-carboxilato de etilo;
1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-4-carboxamida;
{1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol;
1- [2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-4-ona; 4-butil-A/-(4-fluorofeml)-6-(pipendm-1-il)pinmidm-2-amina; 4-butil-6-(2-etilpipendin-1-il)-A/-(4-fluorofeml)pirimidm-2-amina;
2- {1-[6-butil-2-(4-fluorofenilamino)pirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol; 4-butil-A/-(4-fluorofeml)-6-morfolmopirimidm-2-amina;
2-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
2- (1-{2-[3-(metiltio)fenilamino]-6-propilpirimidin-4-il}piperidin-2-il)etanol; 4-(2,6-dimetilmorfolino)-W-(4-fluorofeml)-6-propilpirimidm-2-amina; 8-[2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol; W-{1-[2-(4-fluorofemlamino)-6-propilpinmidm-4-il]pipendm-3-il}acetamida; W-(4-fluorofeml)-4-{4-[3-(pipendm-4-il)propil]pipendm-1-il}-6-propilpinmidm-2-amina; 4-[3-(benciloxi)pipendm-1-il]-W-(4-fluorofeml)-6-propilpirimidm-2-amina; 4-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-W-(4-fluorofeml)-6-propilpinmidm-2-amina; W-[4-(pipendm-1-il)-6-propilpirimidm-2-il]-1H-indol-5-amina; W-(3-doro-4-metilfeml)-4-(pipendm-1-il)-6-propilpinmidm-2-amina; W-[4-(pipendm-1-il)-6-propilpirimidm-2-il]quinolm-6-amina; 4-(piperidin-1-il)-6-propil-N-[3-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina; W-[4-(pipendm-1-il)-6-propilpirimidm-2-il]-2-(tnfluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-amina; W-[3-(metiltio)feml]-4-(piperidm-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(5-metoxi-2-metilfeml)-4-(pipendm-1-il)-6-propilpinmidm-2-amina; W-(5-doro-2-metilfeml)-4-(pipendm-1-il)-6-propilpinmidm-2-amina; W-(4-fluoro-3-mtrofeml)-4-(piperidm-1-il)-6-propilpinmidm-2-amina; W-(4-metoxifenil)-4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(3-metoxifeml)-4-(pipendm-1-il)-6-propilpirimidm-2-amina; W-(3-dorofeml)-4-(pipendm-1-il)-6-propilpinmidm-2-amina; W-(3-mtrofeml)-4-(pipendm-1-il)-6-propilpirimidm-2-amina; W-(4-doro-3-mtrofeml)-4-(pipendm-1-il)-6-propilpirimidm-2-amina;
3- [4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo; W-(4-metil-3-mtrofeml)-4-(pipendm-1-il)-6-propilpirimidm-2-amina;
4- (4-etilpiperazm-1-il)-A/-(4-fluorofeml)-6-metilpinmidm-2-amina; W-(4-fluorofeml)-4-[4-(4-metoxifeml)piperazm-1-il]-6-metilpinmidin-2-amina; W-(4-fluorofeml)-4-[4-(4-fluorofeml)piperazm-1-il]-6-metilpinmidm-2-amina W-(4-fluorofeml)-4-metil-6-(morfolm-4-il)pinmidm-2-amina;
1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-4-ona; W-(4-fluorofenil)-4-metil-6-(piperidin-1-il)pirimidin-2-amina; 4-(azetidm-1-il)-A/-(4-fluorofeml)-6-metilpinmidm-2-amina; 1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-3-ol; 1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-4-ol; W-(4-fluorofenil)-4-metil-6-(2-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-amina; W-(4-fluorofenil)-4-metil-6-(3-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-amina; 4-(3,5-c/s-dimetilpipendm-1-il)-W-(4-fluorofeml)-6-metilpirimidin-2-amina; 4-(azepan-1-il)-W-(4-fluorofeml)-6-metilpirimidm-2-amina; 4-(2-etilpipendm-1-il)-W-(4-fluorofeml)-6-metilpirimidm-2-amina; 4-((2R,6s)-2,6-dimetilpiperidm-1-il)-A/-(4-fluorofeml)-6-metilpinmidm-2-amina; W-(4-fluorofenil)-4-metil-6-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-2-amina; W-(4-fluorofeml)-4-metil-6-(piperazm-1-il)pinmidin-2-amina; W-(4-fluorofeml)-4-metil-6-(4-metilpiperazm-1-il)pinmidin-2-amina; 4-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-W-(4-fluorofeml)-6-metilpinmidin-2-amina; 4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-W-(4-fluorofeml)-6-metilpinmidin-2-amina; W-(4-fluorofeml)-4-metil-6-(octahidroquinolm-1(2H)-il)pinmidm-2-amina; W-(4-fluorofeml)-4-metil-6-(octahidroisoquinolm-2(1H)-il)pinmidm-2-amina;
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4-(5,6-dihidropiridm-1(2H)-il)-W-(4-fluorofeml)-6-metilpirimidin-2-amina;
2-{l-[2-(4-fluorofemlamino)-6-metilpirimidm-4-il]piperidm-2-il}etanol;
2-{1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}metanol;
W-[4-(octahidroquinolm-1(2H)-il)-6-propilpirimidm-2-il]-1H-indol-6-amina;
2- {1-[2-(1H-indol-6-ilamino)-6-propilpirimidm-4-il]piperidm-2-il}etanol; W-[4-(piperidm-1-il)-6-propilpirimidm-2-il]-1H-indol-6-amina; W-(4-morfolmo-6-propilpirimidm-2-il)-1H-indol-6-amina; W-[4-(2-etilpiperidm-1-il)-6-propilpirimidm-2-il]-1H-indol-6-amina; (R)-3-[4-(3-etilmorfolino)-6-propilpirimidm-2-ilamino]benzomtrilo;
4-[2-(3-cianofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo;
(R)-3-[4-(2-metilpiperazm-1-il)-6-propilpirimidm-2-ilamino]benzomtrilo;
4-morfolmo-W-(3-mtrofeml)-6-propilpirimidm-2-amina;
W-(4-fluoro-3-mtrofeml)-4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina;
W-(4-doro-3-mtrofeml)-4-morfolino-6-propilpirimidm-2-amina;
W-(3-metoxifeml)-4-morfolino-6-propilpirimidm-2-amina;
W-(4-metoxifeml)-4-morfolino-6-propilpirimidm-2-amina;
W-[3-(metiltio)feml]-4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina;
W-(3-dorofeml)-4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina;
W-(3-doro-4-metilfeml)-4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina;
4-morfolmo-6-propil-A/-[3-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina;
W-(4-morfolmo-6-propilpirimidm-2-il)-1H-indol-5-amina;
W-(4-morfolmo-6-propilpirimidm-2-il)-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-6-amina;
W-(4-morfolmo-6-propilpirimidm-2-il)quinolm-6-amina;
3- (4-morfolino-6-propilpirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; W-(5-metoxi-2-metilfeml)-4-morfolino-6-propilpirimidm-2-amina; W-(5-cloro-2-metilfenil)-4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina; W-(4-morfolmo-6-propilpirimidm-2-il)quinolm-3-amina;
4- (2-etilpiperidin-1-il)-W-(3-nitrofenil)-6-propilpirimidin-2-amina; 4-(2-etilpiperidm-1-il)-W-(4-fluoro-3-mtrofeml)-6-propilpirimidm-2-amina; W-(4-cloro-3-nitrofenil)-4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; 4-(2-etilpiperidm-1-il)-W-(3-metoxifeml)-6-propilpirimidin-2-amina; 4-(2-etilpiperidm-1-il)-W-(4-metoxifeml)-6-propilpirimidin-2-amina; 4-(2-etilpiperidm-1-il)-W-[3-(metiltio)feml]-6-propilpirimidm-2-amina; W-(3-dorofeml)-4-(2-etilpiperidm-1-il)-6-propilpirimidm-2-amina; W-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; 4-(2-etilpiperidm-1-il)-6-propil-A/-[3-(trifluorometil)feml]pirimidin-2-amina; W-[4-(2-etilpiperidm-1-il)-6-propilpirimidm-2-il]-1H-indol-5-amina;
W-[4-(2-etilpiperidm-1-il)-6-propilpirimidm-2-il]-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-6-amina;
W-[4-(2-etilpiperidm-1-il)-6-propilpirimidm-2-il]quinolm-6-amina;
3- [4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo;
4- (2-etilpiperidm-1-il)-W-(5-metoxi-2-metilfeml)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-[4-(2-etilpiperidm-1-il)-6-propilpirimidm-2-il]quinolm-3-amina; (R)-A/-(4-doro-3-mtrofeml)-4-(2-metilpiperazm-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; (R)-A/-[4-(2-metilpiperazm-1-il)-6-propilpirimidm-2-il]-1H-indol-6-amina; (R)-A/-(2-metilpiperazm-1-il)-6-propil-W-[3-(trifluorometil)feml]pirimidm-2-amina; (R)-A/-(2-metilpiperazm-1-il)-A/-(3-mtrofeml)-6-propilpirimidin-2-amina; (R)-A/-(4-fluoro-3-mtrofeml)-4-(2-metilpiperazm-1-il)-6-propilpirimidm-2-amina; (R)-A/-(4-metil-3-mtrofeml)-4-(2-metilpiperazm-1-il)-6-propilpirimidm-2-amina; (R)-4-fluoro-W,-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]benceno-1,3-diamina; (R)-W?-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3-(trifluorometil)benceno-1,4-diamina; (R)-2-fluoro-5-[4-(2-metilpiperazm-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzomtrilo; (R)-2-metil-5-[4-(2-metilpiperazm-1-il)-6-propilpirimidm-2-ilamino]benzomtrilo; (R)-2-amino-5-[4-(2-metilpiperazm-1-il)-6-propilpirimidm-2-ilamino]benzomtrilo; (R)-W?-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3-nitrobenceno-1,4-diamina; (R)-3-amino-5-[4-(2-metilpiperazm-1-il)-6-propilpirimidm-2-ilamino]benzomtrilo; (R)-3-[4-(2-metilpiperazm-1-il)-6-propilpirimidm-2-ilamino]benzamida;
3-{4-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; 2-{1-[2-(1-etil-1H-indol-6-ilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol; 2-{1-[2-(1H-indol-5-ilamino)-6-propilpirimidm-4-il]piperidm-2-il}etanol;
2-(1-{6-propil-2-[2-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-6-ilamino]pirimidm-4-il}piperidin-2-il)etanol;
2-{l-[2-(4-metoxifenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
2-{1-[2-(3-metoxifenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
2-{1-[2-(5-metoxi-2-metilfenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
2-{1-[2-(3-cloro-4-metilfenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
2-{1-[2-(3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
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2-{1-[2-(4-fluoro-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
2-{1-[2-(2,3-dimetilbenzofuran-5-ilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
2-{1-[6-propil-2-(quinolin-6-ilamino)pirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
2-{1-[2-(3-clorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
7-4-[2-(2-hidroxietil)pipendm-1-il]-6-propilpirimidm-2-ilamino}-4-metil-2H-cromen-2-ona;
2-{1-[6-propil-2-(3-trifluorometilfenilamino)pirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
2-{1-[6-propil-2-(quinolin-3-ilamino)pirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
(S)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo;
(S)-4-(3-ammopipendin-1-il)-W-(3-mtrofeml)-6-propilpirimidm-2-amina;
(S)-3-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo;
(R) -5-[4-(3-aminopiperidm-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzomtnlo;
(S) -5-{4-[3-(butilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3-(pentilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3-(isobutilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3-(isopentilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo; (S)-2-metil-5-{4-[3-(neopentilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; (S)-5-(4-{3-[(1H-pirrol-2-il)metilamino]piperidm-1-il}-6-propilpirimidm-2-ilamino)-2-metilbenzomtnlo; (S)-2-metil-5-(4-propil-6-{3-[(tiofen-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; (S)-5-(4-{3-(4,5-dimetilfuran-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo; (S)-2-metil-5-{4-[3-(3-metiltiopropilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; (S)-5-{4-[3-(ciclopropilmetilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3-(4-hidroxibencilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo; (S)-5-[4-(3-dietilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo; (S)-5-(4-{3-[bis(ciclopropilmetil)amino]piperidin-1-il}-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo;
(R) -5-(4-{3-[bis(ddopropilmetil)amino]piperidm-1-il}-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzomtnlo;
4-etil-A/-(4-fluorofeml)-6-(piperidm-1-il)pinmidm-2-amina; 4-etil-A/-(4-fluorofeml)-6-(odahidroquinolm-1(2H)-il)pinmidin-2-amina; 4-etil-6-(2-etilpiperidin-1-il)-W-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina; 2-{1-[6-etil-2-(4-fluorofenilamino)pirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
4- etil-A/-(4-fluorofeml)-6-morfolmopirimidm-2-amina; 2-{1-[2-(4-metil-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol; 2-{1-[2-(4-amino-3-trifluorometilfenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol; 2-{{1-[2-(4-amino-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]pipendin-2-il}etanol;
5- 4-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino-2-metilbenzonitrilo; 2-fluoro-5-{4-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; 2-amino-5-{4-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; 2-{1-[2-(3-amino-4-metilfenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]pipelidin-2-il}etanol; 2-{1-[2-(3-amino-4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol; 2-{1-[2-(3-amino-4-clorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]pipelidin-2-il}etanol;
2- {1-[2-(indolin-6-ilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
(S) -2-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol; (S)-2-{1-[2-(4-amino-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol; (R)-2-{{1-[2-(4-amino-3-mtrofemlamino)-6-propilpinmidm-4-il]piperidm-2-il}etanol;
3- [4-(octahidroquinolm-1(2H)-il)-6-propilpinmidm-2-ilamino]benzomtnlo; W-(3-mtrofeml)-4-(odahidroquinolin-1(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(4-fluoro-3-mtrofeml)-4-(odahidroquinolm-1(2H)-il)-6-propilpinmidm-2-amina; W-(4-doro-3-mtrofeml)-4-(odahidroquinolin-(2H)-il)-6-propilpirimidm-2-amina; W-(3-metoxifeml)-4-(odahidroquinolm-1(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(5-metoxi-2-metilfeml)-4-(odahidroquinolm-(2H)-il)-6-propilpinmidm-2-amina; W-(4-metoxifeml)-4-(odahidroquinolm-11(2H)-il)-6-propilpirimidm-2-amina;
4- (odahidroquinolm-1(2H)-il)-6-propil-W-(3-trifluorometilfeml)pirimidm-2-amina; W-(3-dorofeml)-4-(odahidroquinolm-1(2H)-il)-6-propilpirimidm-2-amina; W-(5-doro-2-metilfeml)-4-(odahidroquinoliA/-(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(3-doro-4-metilfeml)-4-(odahidroquinoliA/-(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(3-metiltiofeml)-4-(odahidroquinolm-1(2H)-il)-6-propilpinmidm-2-amina; W-[4-(odahidroquinolm-1(2H)-il)-6-propilpinmidm-2-il]-1H-indol-5-amina;
W-[4-(odahidroquinolm-1(2H)-il)-6-propilpinmidm-2-il]-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-amina;
W-[4-(odahidroquinolm-1(2H)-il)-6-propilpinmidm-2-illqumolin-6-amina;
4-metil-7-[4-(odahidroquinolm-1(2H)-il)-6-propilpinmidm-2-amino]-2H-cromen-2-ona;
W-[4-(odahidroquinolm-1(2H)-il)-6-propilpirimidm-2-il]quinolin-3-amina;
(R)-5-4-[3-(etilamino)pipendin-1-il]-6-propilpirimidm-2-ilamino}-2-metilbenzomtnlo;
(R)-5-{4-[3-(propilamino)pipendm-1-il]-6-propilpinmidm-2-ilamino}-2-metilbenzomtnlo;
(R)-5-{4-[3-(butilamino)pipendm-1-il]-6-propilpinmidm-2-ilamino}-2-metilbenzomtnlo;
(R)-2-metil-5-{4-[3-(pentilamino)pipendm-1-ilj-6-propilpinmidm-2-ilamino}benzomtnlo;
(R)-5-{4-[3-(isobutilamino)pipendm-1-il]-6-propilpinmidm-2-ilamino}-2-metilbenzomtnlo;
(R)-5-{4-[3-(isopentilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(R)-2-metil-5-{4-[3-(neopentilamino)pipendin-1-il]-6-propilpirimidm-2-ilamino}benzomtnlo;
(R)-5-{4-[3-(isopropilamino)pipendm-1-il]-6-propilpirimidm-2-ilamino}-2-metilbenzonitnlo;
(R)-5-(4-{3-[(1H-pirrol-2-il)metilamino]piperidm-1-il}-6-propilpirimidm-2-ilamino)-2-metilbenzomtnlo;
(R)-2-metil-5-(4-propil-6-{3-[(tiofen-2-ilmetil)amino]piperidm-1-il}pinmidm-2-ilamino)benzomtnlo;
(R)-5-(4-{3-[(4,5-dimetilfuran-2-ilmetil)amino]piperidm-1-il}-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzomtrilo
(R)-2-metil-5-{4-[3-(3-metiltiopropilamino)pipendm-1-il]-6-propilpinmidm-2-ilaminobenzonitnlo;
(R)-5-{4-[3-(ddopropilmetilamino)pipendm-1-il]-6-propilpinmidm-2-ilamino}-2-metilbenzomtnlo;
(R)-5-{4-[3-(ddopentilmetilamino)pipendm-1-il]-6-propilpinmidm-2-ilamino}-2-metilbenzomtnlo;
(R)-5-{4-[3-(4-hidroxibendlamino)pipendm-1-il]-6-propilpinmidm-2-ilamino}-2-metilbenzomtnlo;
(R)-A/-{1-[2-(3-dano-4-metilfemlamino)-6-propilpirimidm-4-il]pipendm-3-il}acetamida;
(R)-3-[4-(3-aminopiperidm-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitnlo;
(R)-5-[4-(3-aminopiperidm-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-fluorobenzomtnlo
(R)-3-{4-[3-(propilamino)pipendm-1-il]-6-propilpinmidm-2-ilamino}benzomtnlo;
(R)-3-{4-[3-(ddopropilmetilamino)pipendm-1-il]-6-propilpinmidm-2-ilamino}benzomtnlo;
(R)-2-fluoro-5-{4-[3-(propilamino)pipendm-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}benzomtnlo;
(R)-5-{4-[3-(ddopropilmetilamino)pipendm-1-il]-6-propilpinmidm-2-ilamino}-2-fluorobenzomtnlo;
(R)-Wf-{4-[3-(ddopropilmetilamino)pipendm-1-il]-6-propilpinmidm-2-il}-4-fluorobenceno-1,3-diamina;
(R)-W?-{4-[3-(ciclopropilmetilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}-3-nitrobenceno-1,4-diamina;
(R)-3-amino-5-{4-[3-(ddopropilmetilamino)pipendm-1-il]-6-propilpinmidm-2-ilamino}benzomtnlo;
(R)-W?-{4-[3-(ciclopropilmetilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}-3-(trifluorometil)benceno-1,4-diamina;
(R)-W?-{4-[3-(ciclopropilmetilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}-5-(trifluorometil)benceno-1,3-diamina;
(R)-A/-{1-[2-(4-amino-3-mtrofemlamino)-6-butilpirimidm-4-il]piperidm-3-il}acetamida;
(R)-A/-{1-[6-butil-2-(4-metil-3-mtrofemlammo)pirimidm-4-il]piperidm-3-il}acetamida;
(R)-A/-{1-[6-butil-2-(4-fluoro-3-mtrofemlammo)pirimidm-4-il]pipendm-3-il}acetamida;
(R)-A/-{1-[6-butil-2-(4-doro-3-mtrofemlammo)pirimidm-4-il]piperidm-3-il}acetamida;
(R)-A/-{1-[2-(3-amino-5-danofemlamino)-6-butilpirimidm-4-il]pipendm-3-il}acetamida;
(R)-A/-{1-[2-(3-amino-5-trifluorometilfemlamino)-6-butilpinmidin-4-il]piperidin-3-il}acetamida;
(R)-A/-{1-[2-(4-amino-3-trifluorometilfemlamino)-6-butilpinmidin-4-il]piperidin-3-il}acetamida;
(R)-A/-{1-[6-butil-2-(4-fluoro-3-trifluorometilfemlamino)pirimidm-4-il]piperidm-3-il}acetamida;
(R)-A/-{1-[6-butil-2-(3-dano-4-fluorofemlamino)pirimidin-4-il]piperidm-3-il}acetamida;
(R)-A/-{1-[2-(3-amino-4-fluorofemlamino)-6-butilpirimidm-4-il]piperidm-3-il}acetamida;
(R)-A/-{{1-[2-(3-amino-4-dorofemlamino)-6-butilpirimidm-4-il]piperidm-3-il}acetamida;
(R)-A/-{1-[2-(4-amino-3-danofemlamino)-6-butilpirimidm-4-il]pipendm-3-il}acetamida;
(R)-A/-{{1-[2-(3-dano-4-metilfemlamino)-6-propilpinmidm-4-il]piperidm-3-il}-2-hidroxiacetamida;
(R)-A/-{1-[2-(3-danofemlamino)-6-propilpirimidm-4-il]piperidm-3-il}-2-hidroxiacetamida;
(R)-A/-{{1-[2-(3-dano-4-fluorofemlamino)-6-propilpirimidm-4-il]pipendm-3-il}-2-hidroxiacetamida;
(R)-A/-(1-{2-[3-amino-5-(tnfluorometil)femlamino]-6-propilpirimidin-4-il}piperidm-3-il)-2-hidroxiacetamida;
(R)-A/-(1-{2-[4-amino-3-(tnfluorometil)femlamino]-6-propilpirimidin-4-il}piperidm-3-il)-2-hidroxiacetamida;
(R)-A/-(1-{2-4-fluoro-3-(trifluorometil)femlamino]-6-propilpirimidm-4-il}pipendm-3-il)-2-hidroxiacetamida;
(R)-A/-{l-[2-(3-amino-4-fluorofemlamino)-6-propilpirimidm-4-il]pipendm-3-il}-2-hidroxiacetamida;
(R)-A/-{{1-[2-(3-amino-4-dorofemlamino)-6-propilpirimidm-4-il]pipendm-3-il}-2-hidroxiacetamida;
(R)-A/-{1-[2-(3-amino-4-metilfemlamino)-6-propilpinmidm-4-il]piperidm-3-il}-2-hidroxiacetamida;
(R)-A/-{1-[2-(3-doro-4-metilfemlamino)-6-propilpinmidm-4-il]piperidm-3-il}-2-hidroxiacetamida;
(R)-2-hidroxi-A/-(1-{2-[4-metil-3-(trifluorometii)femlamino]-6-propilpirimidm-4-il}pipendm-3-il)acetamida;
(R)-A/-{1-[2-(3-amino-5-danofemlamino)-6-propilpirimidm-4-il]piperidin-3-il}-2-hidroxiacetamida;
(R)-W,-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-5-(trifluorometil)benceno-1,3-diamina;
(R)-W44-(3-aminopipendin-1-il)-6-propilpirimidm-2-il]-3-(trifluorometil)benceno-1,4-diamina;
(R)-4-(3-aminopiperidm-1-il)-W-(3-fluoro-4-metilfeml)-6-propilpirimidm-2-amina;
(R)-W-[4-(3-ammopipendin-1-il)-6-propilpirimidm-2-il]-4-fluorobenceno-1,3-diamina;
(R)-3-amino-5-{[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]amino}benzonitrilo;
(R)-2-amino-5-{[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]amino}benzonitrilo;
(R)-W,-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-4-dorobenceno-1,3-diamina;
(R)-4-(3-aminopiperidm-1-il)-W-[4-metil-3-(tnfluorometil)feml]-6-propilpirimidm-2-amina;
(R)-A/-[4-(3-aminopiperidm-1-il)-6-propilpirimidm-2-il]-1H-indol-6-amina;
(R)-4-(3-aminopiperidm-1-il)-W-(4-metil-3-mtrofeml)-6-propilpirimidm-2-amina;
(R)-W-[4-(3-ammopipendin-1-il)-6-propilpirimidm-2-il]-3-mtrobenceno-1,4-diamina;
(R)-A/-{1-[2-(3-dano-4-fluorofemlamino)-6-propilpinmidm-4-il]piperidm-3-il}acetamida;
(R)-5-[4-(3-dietilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo;
(R)-5-[4-(3-dietilammopipendin-1-il)-6-propilpirimidm-2-ilamino]-2-fluorobenzomtnlo;
(R)-5-[4-(3-etilaminopipendm-1-il)-6-propilpinmidm-2-ilamino]-2-fluorobenzomtnlo;
(R)-A/-{1-[6-butil-2-(3-danofemlammo)pirimidm-4-il]piperidin-3-il}acetamida;
(R)-A/-{1-[2-(3-danofemlamino)-6-propilpirimidm-4-il]piperidm-3-il}acetamida;
(R)-A/-{1-[2-(3-amino-5-danofemlamino)-6-propilpirimidm-4-il]pipendm-3-il}acetamida;
W-{l-[2-(4-amino-3-mtrofemlamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidm-3-il}acetamida;
W-{1-[2-(3-amino-4-fluorofemlamino)-6-propilpinmidm-4-il]piperidm-3-il}acetamida;
(R)-A/-{1-[2-(4-fluoro-3-tnfluorometilfemlamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-3-il}acetamida;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(R)-A/-(1-{2-[3-amino-5-(tnfluorometil)femlamino]-6-propilpirimidin-4-il}piperidm-3-il)acetamida;
(R)-A/-(1-{2-[4-amino-3-(tnfluorometil)femlamino]-6-propilpirimidin-4-il}piperidm-3-il)acetamida;
(R)-5-[4-(3-etilaminopipendm-1-il)-6-propilpinmidm-2-ilamino]-2-metilbenzomtnlo;
(R)-2-fluoro-5-[4-(3-metilaminopiperidm-1-il)-6-propilpinmidm-2-ilamino]benzonitnlo;
(R)-2-metil-5-[4-(3-metilaminopipendin-1-il)-6-propilpirimidm-2-ilamino]benzomtnlo;
(R)-W?-[4-(3-metilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-5-(trifluorometil)benceno-1,3-diamina;
(R)-W44-(3-metilaminopipendm-1-il)-6-propilpirimidm-2-il]-3-(trifluorometil)benceno-1,4-diamina;
(R)-3-amino-5-[4-(3-metilaminopipendin-1-il)-6-propilpirimidm-2-ilamino]benzonitnlo;
(R)-(4-fluoro-3-trifluorometilfeml)-[4-(3-metilaminopipendm-1-il)-6-propilpmmidm-2-il]amina;
(R)-W?-[4-(3-etilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3-nitrobenceno-1,4-diamina;
(R)-W44-(3-etilaminopipendin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-4-fluorobenceno-1,3-diamina
(R)-W44-(3-etilaminopipendin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-5-(tnfluorometil)benceno-1,3-diamina;
(R)-W44-(3-etilaminopipendin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3-(tnfluorometil)benceno-1,4-diamina;
(R)-3-amino-5-[4-(3-etilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo;
(R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo;
(R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-ilamino]-2-fluorobenzonitrilo;
(R) -A/-{1-[6-butil-2-(3-ciano-4-metilfemlamino)pirimidm-4-il]piperidm-3-il}acetamida;
(S) -5-[4-(3-etilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo; 5-[4-(3-etilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo; W-{1-[6-butil-2-(3-ciano-4-metilfemlammo)pirimidm-4-il]piperidin-3-il}acetamida; (R)-5-({4-butil-6-[3-(etilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo; (R)-5-({4-butil-6-[3-(butilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo; (R)-5-({4-butil-6-[3-(pentilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo; (R)-5-({4-butil-6-[3-(isobutilamino)pipendm-1-il]pirimidm-2-il}amino)-2-metilbenzomtnlo; (R)-5-({4-butil-6-[3-(isopentilamino)pipendm-1-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzonitnlo; (R)-5-({4-butil-6-[3-(neopentilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo; (R)-5-{[4-butil-6-(3-{[3-(metiltio)propil]amino}piperidm-1-il)pinmidm-2-il]amino}-2-metilbenzomtnlo; (R)-4-fluoro-W?-{4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}benceno-1,3-diamina; (R)-4-cloro-W?-{4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}benceno-1,3-diamina; (R)-2-amino-5-({4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}amino)benzonitrilo; (R)-A/-(3-metoxi-4-metilfeml)-4-[3-(metilamino)pipendm-1-il]-6-propilpirimidm-2-amina; (R)-4-metil-W?-{4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}benceno-1,3-diamina; (R)-5-({4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo; (R)-5-({4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)-2-fluorobenzonitrilo; (R)-W-{4-butil-6-[3-(metilamino)pipendm-1-il]pirimidm-2-il}-5-(trifluorometil)benceno-1,3-diamina; (R)-W?-{4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}-3-(trifluorometil)benceno-1,4-diamina; (R)-3-amino-5-({4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)benzonitrilo; (R)-2-amino-5-({4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)benzonitrilo; (R)-W?-{4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}-4-fluorobenceno-1,3-diamina; (R)-4-butil-W-(3-metoxi-4-metilfeml)-6-[3-(metilamino)pipendm-1-il]pirimidin-2-amina; (R)-W?-{4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}-4-metilbenceno-1,3-diamina; (R)-4-butil-W-[4-fluoro-3-(tnfluorometil)feml]-6-[3-(metilamino)pipendm-1-il]pirimidm-2-amina; (R)-W?-{4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]-6-propiipirimidin-2-il}-3-nitrobenceno-1,4-diamina; (R)-A/-(3,4-dimetilfeml)-4-[3-(metilammo)pipendin-1-il]-6-propilpirimidm-2-amina; (R)-A/-(3-fluoro-4-metilfeml)-4-[3-(metilamino)pipendm-1-il]-6-propilpirimidm-2-amina; (R)-A/-[4-metil-3-(trifluorometil)feml]-4-[3-(metilamino)pipendm-1-il]-6-propilpirimidm-2-amina; (R)-4-metoxi-W?-{4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}benceno-1,3-diamina; (R)-A/-{4-[3-(metilamino)pipendm-1-il]-6-propilpirimidm-2-il}-1H-indazol-6-amina; (R)-W4-{4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}benceno-1,2,4-triamina; (R)-W?-{4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}-3-nitrobenceno-1,4-diamina; (R)-3-({4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)benzonitrilo; (R)-4-butil-W-(3,4-dimetilfenil)-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-amina; (R)-4-butil-W-(3-fluoro-4-metilfeml)-6-[3-(metilamino)pipendm-1-il]pirimidm-2-amina; (R)-4-butil-W-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-amina; (R)-W?-{4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}-4-metoxibenceno-1,3-diamina; (R)-A/-{4-butil-6-[3-(metilamino)pipendm-1-il]pirimidm-2-il}-1H-indazol-6-amina; (R)-W4-{4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}benceno-1,2,4-triamina; (R)-4-(3-aminopiperidm-1-il)-6-butil-A/-(3-mtrofeml)pirimidm-2-amina; (R)-W-[4-(3-ammopipendin-1-il)-6-butilpirimidm-2-il]-3-mtrobenceno-1,4-diamina; (R)-4-(3-aminopiperidm-1-il)-6-butil-A/-(4-fluoro-3-mtrofeml)pirimidm-2-amina; (R)-4-(3-aminopiperidm-1-il)-6-butil-A/-(4-metil-3-mtrofeml)pirimidm-2-amina; (R)-W-[4-(3-ammopipendin-1-il)-6-butilpirimidm-2-il]-3-(trifluorometil)benceno-1,4-diamina; (R)-W44-(3-ammopipendin-1-il)-6-butilpinmidm-2-il]-5-(trifluorometil)benceno-1,3-diamina; (R)-3-amino-5-{[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]amino}benzonitrilo; (R)-4-(3-aminopiperidm-1-il)-6-butil-A/-[4-metil-3-(trifluorometil)feml]pirimidm-2-amina; (R)-4-(3-aminopiperidm-1-il)-6-butil-A/-(3-fluoro-4-metilfeml)pirimidm-2-amina;
(R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butil-A/-(3-metoxi-4-metilfenil)pirimidin-2-amina;
(R)-W-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]-4-metilbenceno-1,3-diamina;
(R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butil-A/-(3,4-dimetilfenil)pirimidin-2-amina;
(R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butil-A/-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina;
5 (R)-W-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]-4-fluorobenceno-1,3-diamina;
(R)-2-amino-5-{[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]amino}benzonitrilo; (R)-3-{[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]amino}benzonitrilo; (R)-W-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]benceno-1,4-diamina; (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butil-A/-(4-cloro-3-nitrofenil)pirimidin-2-amina; y 10 (R)-W4-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]benceno-1,2,4-triamina.
En el uso, la composicion farmaceutica y el compuesto de acuerdo con la presente invencion, los compuestos de aun mas preferencia en terminos de actividad farmacologica incluyen el compuesto (o su sal farmaceuticamente aceptable) descrito en la Tabla 2-1 y la Tabla 2-1.
La presente invencion incluye, dentro de su ambito, un procedimiento para preparar un compuesto de Formula 1 o 15 su sal farmaceuticamente aceptable, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula 2 con un compuesto de Formula 3 para obtener un compuesto de Formula 4; realizar una metilacion del compuesto de Formula 4 para obtener un compuesto de Formula 5; hacer reaccionar el compuesto de Formula 5 con R1-NH2 para obtener un compuesto de Formula 6; realizar una halogenacion del compuesto de Formula 6 para obtener un compuesto de Formula 7; y hacer reaccionar el compuesto de Formula 7 con R2-H para obtener un compuesto de 20 Formula 1:
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en la que, R1, R2 y R3 son los mismos que se han definido anteriormente; e Y es halogeno.
25 Los compuestos de Formula 2 y 3 estan disponibles en el mercado. La reaccion entre el compuesto de Formula 2 y el compuesto de Formula 3 puede realizarse en presencia de una base y un disolvente. La base puede ser carbonato de potasio, carbonato de sodio, etc. y el disolvente puede ser un disolvente acuoso tal como el agua. Normalmente, la reaccion puede realizarse con calentamiento.
La metilacion del compuesto de Formula 4 puede realizarse usando un agente de metilacion tal como yodometano. 30 La metilacion puede realizarse en presencia de una base y un disolvente. La base puede ser hidroxido de sodio,
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hidroxido de potasio, etc. y el disolvente puede ser un disolvente acuoso tal como el agua. Normalmente, la metilacion puede realizarse a temperature ambiente o con calentamiento.
La reaccion entre el compuesto de Formula 5 y R1-NH2 puede realizarse en ausencia de un disolvente o en presencia de un disolvente tal como diglima. La reaccion puede realizarse a una temperature que vana de 140 °C a 180 °C.
La halogenacion del compuesto de Formula 6 puede realizarse utilizando un agente halogenante tal como oxicloruro de fosforo. La halogenacion puede realizarse preferentemente a una temperatura de aproximadamente 100 °C o superior. Y ademas, para mejorar la velocidad de reaccion y/o el rendimiento, la halogenacion puede realizarse en presencia de W,A/-dimetilanilina o W,W-dimetilformamida en una cantidad catalttica.
La reaccion entre el compuesto de Formula 7 y R2-H puede realizar en presencia de un disolvente organico, tal como tetrahidrofurano anhidro, alcohol y 1,4-dioxano. Normalmente, la reaccion puede realizarse con calentamiento. Y ademas, para mejorar la velocidad de reaccion y/o el rendimiento, la reaccion puede realizarse en presencia de un catalizador metalico (por ejemplo, paladio), un ligando y una base tal como carbonato de cesio, isopropiletilamina; o realizarse con microondas que vanan de 300 W a 600 W.
El compuesto de Formula 5 tambien puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Formula 2 con un compuesto de Formula 8:
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en la que, R3 es el mismo que se ha definido anteriormente.
El compuesto de Formula 8 esta disponible en el mercado. La reaccion entre el compuesto de Formula 2 y el compuesto de Formula 8 puede realizarse en presencia de una base y un disolvente. La base puede ser carbonato de potasio, carbonato de sodio, etc. y el disolvente puede ser un disolvente acuoso tal como el agua. Normalmente, la reaccion puede realizarse a temperatura ambiente o con calentamiento.
El compuesto de Formula 6 tambien puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Formula 2 con un compuesto de Formula 9:
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en la que, R1 y R3 son los mismos que se han definido anteriormente.
El compuesto de Formula 9 puede prepararse facilmente mediante el uso de procedimientos conocidos, por ejemplo, el documento EP0560726. La reaccion entre el compuesto de Formula 2 y el compuesto de Formula 9 puede realizarse en presencia de una base y un disolvente. La base puede ser metoxido de sodio, etoxido de sodio, etc. y el disolvente puede ser un alcohol. Normalmente, la reaccion puede realizarse con calentamiento.
La presente invencion tambien proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable, que comprende realizar una halogenacion de un compuesto de Formula 4 para obtener un compuesto de Formula 10; hacer reaccionar el compuesto de Formula 10 con R2H para obtener un compuesto de Formula 11; y hacer reaccionar el compuesto de Formula 11 con R1-NH2 para obtener un compuesto de Formula 1:
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en la que, R1, R2 y R3 son los mismos que se han definido anteriormente; e Y es halogeno.
La halogenacion del compuesto de Formula 4 puede realizarse usando un agente halogenante tal como oxicloruro 5 de fosforo. La halogenacion puede realizarse preferentemente a una temperatura de aproximadamente 100 °C o superior. Y ademas, para mejorar la velocidad de reaccion y/o el rendimiento, la halogenacion puede realizarse en presencia de W,A/-dimetilanilina o W,W-dimetilformamida en una cantidad catalttica.
La reaccion entre el compuesto de Formula 10 y R2H puede realizarse en presencia de un disolvente organico, tal como tetrahidrofurano anhidro, alcohol, cloroformo o A/,W-dimetilformamida. Normalmente, la reaccion puede 10 realizarse a temperatura ambiente o con calentamiento. Y ademas, para mejorar la velocidad de reaccion y/o el rendimiento, la reaccion puede realizarse en presencia de una base tal como trietilamina y diisopropiletilamina.
La reaccion entre el compuesto de Formula 11 y R1-NH2 puede realizarse en presencia de un disolvente organico tal como alcohol, tolueno, 1,4-dioxano y W,W-dimetilformamida. La reaccion puede realizarse con calentamiento. Y ademas, para mejorar la velocidad de reaccion y/o el rendimiento, la reaccion puede realizarse en presencia de un 15 catalizador metalico (por ejemplo, paladio), un ligando y una base (por ejemplo, carbonato de cesio); o realizarse con microondas que vanan de 300 W a 600 W.
El compuesto de Formula 10 tambien puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Formula 5 con un acido para obtener un compuesto de Formula 12; y despues realizando una halogenacion del compuesto de Formula 12:
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en la que, R3 e Y son los mismos que se han definido anteriormente.
La reaccion entre el compuesto de Formula 5 y el acido puede realizarse usando un acido organico (por ejemplo, acido acetico, etc.) y un acido inorganico (por ejemplo, acido clorhfdrico, etc.). La reaccion puede realizarse en un disolvente acuoso tal como el agua. Normalmente, la reaccion puede realizarse con calentamiento.
25 La halogenacion del compuesto de Formula 12 puede realizarse usando un agente de halogenacion tal como oxicloruro de fosforo. La halogenacion puede realizarse preferentemente a una temperatura de aproximadamente 100 °C o superior. Y ademas, para mejorar la velocidad de reaccion y/o el rendimiento, la halogenacion puede realizarse en presencia de W,A/-dimetilanilina o W,W-dimetilformamida en una cantidad catalttica.
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De acuerdo con una realizacion de la presente invencion, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Formula 1b o su sal farmaceuticamente aceptable, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula 1a con un acido organico o un haluro de acilo:
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en la que, R1, R3, R4, R6, R9, R10 y X son los mismos que se han definido anteriormente.
La reaccion entre el compuesto de Formula 1a y el acido organico puede realizarse a traves de una reaccion de acoplamiento de amida, usando un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)-tris- (dimetilamino)fosfonio, clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; y una base tal como diisopropiletilamina o trietilamina. La reaccion de acoplamiento puede realizarse en un disolvente organico tal como diclorometano o W,W-dimetilformamida. Normalmente, la reaccion de acoplamiento se realiza a temperatura ambiente.
Y ademas, la reaccion entre el compuesto de Formula 1a y el haluro de acilo puede realizarse a traves de una reaccion de acoplamiento de amida, usando una base organica (por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, etc) o una base inorganica (por ejemplo, hidroxido de sodio). La reaccion de acoplamiento puede realizarse en un disolvente organico tal como diclorometano o un disolvente mixto de un disolvente organico y agua. Normalmente, la reaccion de acoplamiento se realiza a temperatura ambiente.
El compuesto de Formula 1b o su sal farmaceuticamente aceptable tambien puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Formula 11a con un acido organico o un haluro de acilo para obtener un compuesto de Formula 11b; y despues haciendo reaccionar el compuesto de Formula 11b con R1-NH2 para obtener un compuesto de Formula 1b:
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en la que, R1, R3, R4, R6, R9, R10 y X son los mismos que se han definido anteriormente; e Y es halogeno.
La reaccion entre el compuesto de Formula 11a y el acido organico puede realizarse a traves de una reaccion de acoplamiento de amida, usando un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)-tris- (dimetilamino)fosfonio, clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; y una base tal como diisopropiletilamina o trietilamina. La reaccion de acoplamiento puede realizarse en un disolvente organico tal como diclorometano o W,W-dimetilformamida. Normalmente, la reaccion de acoplamiento se realiza a temperatura ambiente.
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Y ademas, la reaccion entre el compuesto de Formula 11a y el haluro de acilo puede realizarse a traves de una reaccion de acoplamiento de amida, usando una base organica (por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, etc) o una base inorganica (por ejemplo, hidroxido de sodio, etc). La reaccion de acoplamiento puede realizarse en un disolvente organico tal como diclorometano o un disolvente mixto de un disolvente organico y agua. Normalmente, la reaccion de acoplamiento se realiza a temperatura ambiente.
La reaccion entre el compuesto de Formula 11b y R1-NH2 puede realizarse en un disolvente organico tal como alcohol, tolueno, 1,4-dioxano y W,W-dimetilformamida, etc. Normalmente, la reaccion puede realizarse con calentamiento. Y ademas, para mejorar la velocidad de reaccion y/o el rendimiento, la reaccion puede realizarse en presencia de un catalizador metalico (por ejemplo, paladio), un ligando y una base (por ejemplo, carbonato de cesio); o realizarse con microondas que vanan de 300 W a 600 W.
De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Formula 1c o su sal farmaceuticamente aceptable, que comprende realizar una aminacion reductora usando un aldehfdo o una cetona con respecto a un compuesto de Formula 1a:
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en la que, R1, R3, R4, R6, R11, R12 y X son los mismos que se han definido anteriormente.
La aminacion reductora puede realizarse usando un agente reductor tal como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La aminacion reductora puede realizarse en un disolvente organico (por ejemplo, alcohol) a temperatura ambiente o a baja temperatura (por ejemplo, a 0 °C o menos). Y ademas, para mejorar la velocidad de reaccion y/o el rendimiento, la reaccion puede realizarse en presencia de acido acetico, etc.
El compuesto de Formula 1c o su sal farmaceuticamente aceptable pueden prepararse introduciendo un grupo protector de aminas a un compuesto de Formula 11a para obtener un compuesto de Formula 11c; realizando una alquilacion del compuesto de Formula 11c para obtener un compuesto de Formula 11d; y haciendo reaccionar un compuesto de Formula 11d con R1-NH2, seguido de la retirada del grupo protector de aminas:
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en las que, Ri, R3, R4, R6, R11 y X son los mismos que se han definido anteriormente; Y es halogeno; y R12 es hidrogeno. P es un grupo protector de aminastal como ferc-butoxicarbonilo.
La reaccion para introducir un grupo protector de aminas en el compuesto de Formula 11a puede realizarse en un disolvente organico tal como diclorometano, cloroformo y 1,4-dioxano a temperatura ambiente o a baja temperatura (por ejemplo, a 0 °C o menos). Y ademas, la reaccion puede realizarse en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina y 4-dimetilaminopiridina.
La alquilacion del compuesto de Formula 11c puede realizarse usando un haluro de alquilo. La alquilacion puede realizarse en presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en un disolvente organico (por ejemplo, N,N- dimetilformamida). La alquilacion puede realizarse a temperatura ambiente o con calentamiento.
La reaccion entre el compuesto de Formula 11d con R1-NH2 puede realizarse en un disolvente organico tal como alcohol, tolueno, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida. Normalmente, la reaccion se realiza con calentamiento. Y ademas, para mejorar la velocidad de reaccion y/o el rendimiento, la reaccion puede realizarse en presencia de un catalizador metalico (por ejemplo, paladio), un ligando y una base (por ejemplo, carbonato de cesio); o realizarse con microondas que vanan de 300 W a 600 W. La reaccion para retirar el grupo protector de aminas puede realizarse usando un acido (por ejemplo, acido clorhndrico, acido trifluoroacetico, etc) en un disolvente organico tal como acetato de etilo y metanol. Normalmente, la reaccion puede realizarse a temperatura ambiente o a baja temperatura (por ejemplo, a 0 °C o menos).
El compuesto de Formula 11d tambien puede prepararse realizando una aminacion reductora con respecto a un compuesto de Formula 11a para obtener un compuesto de Formula 11e; y despues introduciendo un grupo protector de aminas en el compuesto de Formula 11e:
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en la que, R3, R4, R6, R11 y X son los mismos que se han definido anteriormente; Y es halogeno; y R12 es hidrogeno. P es un grupo protector de aminas tal como ferc-butoxicarbonilo.
La aminacion reductora del compuesto de Formula 11a puede realizarse usando un agente reductor tal como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La aminacion reductora puede ser en un disolvente organico (por ejemplo, alcohol) a temperatura ambiente o a baja temperatura (por ejemplo, a 0°Co
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menos). Y ademas, para mejorar la velocidad de reaccion y/o el rendimiento, la reaccion puede realizarse en presencia de acido acetico, etc.
La reaccion para introducir un grupo protector de aminas en el compuesto de Formula 11e puede realizarse en un disolvente organico tal como diclorometano, cloroformo y 1,4-dioxano a temperatura ambiente o a baja temperatura (por ejemplo, a 0 °C o menos). Y ademas, la reaccion puede realizarse en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina y 4-dimetilaminopiridina.
Los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales se proporcionan solamente con fines de ilustracion y no pretenden limitar el ambito de la invencion.
Preparacion 1. 4-cloro-W-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina
<Etapa 1> 2-(metiltio)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona
Una mezcla de 6-n-propil-2-tiouracilo (25,0 g, 0,15 mol), hidroxido de sodio (5,9 g, 0,15 mol), yodometano (10,2 ml, 0,17 mol) y agua (300 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche y despues se filtro. El solido resultante se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (25,0 g) en forma de un solido de color blanco. El producto se uso en la reaccion posterior sin purificacion adicional.
<Etapa 2> 2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona
Una mezcla de 2-(metiltio)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona (3,7 g, 0,02 mol) preparada en la Etapa 1 y 4-fluoroanilina (6,7 g, 0,06 mol) se agito a 160 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se anadieron etanol (50 ml) y carbon vegetal (1 g) a la misma. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora y despues se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida. Se anadio etanol (20 ml) al residuo resultante, que despues se agitaron durante 1 hora. La mezcla de reaccion se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color gris.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,70-7,50 (m, 2H), 7,07 (t, 2H), 5,75 (s, 1H), 2,43 (t, 2H), 1,70 (c, 2H), 0,98 (t, 3H) <Etapa 3> 4-cloro-A/-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina
Se anadio 2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona (2,2 g, 8,9°mmol) preparada en la Etapa 2 a oxicloruro de fosforo (1,5 ml, 16,2°mmol), que despues se agitaron a 110 °C durante 5 horas. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se anadio un hielo-agua a la mezcla de reaccion, que despues se basifico a pH 9 con hidroxido de sodio. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase organica resultante se seco sobre sulfato de sodio anhidro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo) para proporcionar 2,2 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 7,65-7,50 (m, 2H), 7,03 (t, 2H), 6,63 (s, 1H), 2,60 (t, 2H), 1,75 (c, 2H), 0,99 (t, 3H) Preparacion 2. 4-butil-6-cloro-W-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina <Etapa 1> 6-butil-2-tioxo-2,3-dihidropirimidin-4(1H)-ona
Una mezcla de tiourea (2,4 g, 31,5°mmol), carbonato de potasio (5,5 g, 39,5°mmol), ester etflico del acido 3- oxoheptanoico (6,8 g, 39,5°mmol) y agua (40 ml) se agito a 100 °C durante 1 hora. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se anadieron agua (6 ml) y acido clorhfdrico conc. (6 ml) a la mezcla de reaccion, que despues se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se concentro a presion reducida. El residuo resultante se lavo con n-hexano y despues se filtro. El solido de color blanco resultante se seco al vacfo para proporcionar 1 g del compuesto del tftulo. El producto se uso en la reaccion posterior sin purificacion adicional.
<Etapa 2> 6-butil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona
Una mezcla de 6-butil-2-tioxo-2,3-dihidropirimidin-4(1H)-ona (0,4 g, 2,2°mmol) preparada en la etapa 1, hidroxido de sodio (0,1 g, 2,2°mmol), yodometano (0,15 ml, 2,4°mmol) y agua (3 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche y despues se filtro. El solido de color blanco resultante (0,2 g) se seco al vacfo y despues se uso en la reaccion posterior sin purificacion adicional.
<Etapa 3> 6-butil-2-(4-fluorofenilamino)pirimidin-4(3H)-ona
Una mezcla de 6-butil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (0,16 g, 0,81°mmol) preparada en la Etapa 2 y 4-fluoroanilina (0,28 g, 2,5°mmol) se agito a 160 °C durante la noche. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se anadio acetato de etilo (3 ml) a la misma. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora y despues se filtro para proporcionar 0,2 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
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RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,70-7,50 (m, 2H), 7,07 (t, 2H), 5,75 (s, 1H), 2,46 (t, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,39 (c, 2H), 0,95 (t, 3H)
<Etapa 4> 4-butil-6-cloro-W-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina
El compuesto del tftulo (0,17 g) en forma de un aceite de color amarillo se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 3 de la Preparacion 1, usando 6-butil-2-(4-fluorofenilamino)pirimidin-4(3H)-ona (0,2 g, 0,8°mmol) preparada en la Etapa 3.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 7,65-7,50 (m, 2H), 7,09 (s a, 1H), 7,03 (t, 2H), 6,63 (s, 1H), 2,62 (t, 2H), 1,80-1,60 (m, 2H), 1,40 (c, 2H), 0,95 (t, 3H)
Preparacion 3. 2-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)-piperidin-2-il]etanol <Etapa 1> 2,4-dicloro-6-propilpirimidina
Se anadio oxicloruro de fosforo (100 ml) lentamente a 6-propil-2-tiouracilo (17,7 g, 0,1 mol) a temperatura ambiente, que despues se agitaron a 110 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se anadio a un hielo-agua y despues se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 50/1) para proporcionar 10,3 g del compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo palido.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 7,16 (s, 1H), 2,73 (t, 2H), 1,78 (m, 2H), 0,99 (t, 3H)
<Etapa 2> 2-[1-(2- cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-2-il] etanol
2,4-dicloro-6-propilpirimidina (3 g, 15,7°mmol) preparado en la Etapa 1 se disolvio en cloroformo (20 ml) y a continuacion se anadio 2-piperidinoetanol (5,07 g, 39,3°mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante la noche y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa de columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar 2,3 g del compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo palido.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 6,27 (s, 1H), 4,92 (a, 1H), 3,83 (a, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,79-1,62 (m, 6+2H), 1,53 (m, 1H), 0,96 (t, 3H)
Preparacion 4. 3-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino)benzonitrilo
<Etapa 1> 3-(6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-2-ilamino)benzonitrilo
Una mezcla de 2-(metiltio)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona (6,4 g, 34,7°mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 1 y 3-aminobenzonitrilo (12,3 g, 104,1°mmol) se agito a 160 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se anadio etanol (50 ml) a la misma. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora y despues se filtro para proporcionar 3,5 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color marron palido.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,22 (s, 1H), 7,90-7,80 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 2,49 (t, 2H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
<Etapa 2> 3-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino)benzonitrilo
Se anadio 3-(6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-2-ilamino)benzonitrilo (3,3 g, 13,0°mmol) preparado en la Etapa 1 a oxicloruro de fosforo (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a 110 °C durante 2 horas y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio a un hielo-agua y despues se basifico a pH 9 con hidroxido de sodio. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase organica resultante se seco sobre sulfato de sodio anhidro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 10/1) para proporcionar 3,2 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,18 (s, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,50-7,20 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 2,65 (t, 2H), 1,78 (c, 2H), 1,01 (t, 3H)
Preparacion 5. 2-cloro-4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidina
Se disolvio 2,4-dicloro-6-propilpirimidina (2 g, 10,5°mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 3 en tetrahidrofurano (20 ml) y despues se anadio piperidina (1 g, 11,7°mmol) a los mismos a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito con calentamiento a 60 °C durante la noche y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 2 g del compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo palido. El producto se uso en la reaccion posterior sin purificacion
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adicional.
Preparacion 6. W-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-il)-1 H-indol-6-amina <Etapa 1> 2-(1H-indol-6-ilamino)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona
Una mezcla de 2-(metiltio)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona (1 g, 5,43°mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 1 y 6-aminoindol (789 mg, 5,97°mmol) se agito a 150 °C durante la noche y despues se enfrio a temperatura ambiente. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 40/1) para proporcionar 1,4 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color marron palido.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,81 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,44 (dd, 1H), 1,75-1,70 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
<Etapa 2> W-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-il)-1H-indol-6-amina
Una solucion de 2-(1H-indol-6-ilamino)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona (1,2 g, 4,47°mmol) preparada en la Etapa 1, oxicloruro de fosforo (822 mg, 5,37°mmol) y diisopropiletilamina (1,9 ml, 10,7°mmol) en 1,4-dioxano (45 ml) se calento a reflujo con agitacion durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para proporcionar 1,1 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,17 (s a, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 2,59 (dd, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
Preparacion 7. 5-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo
<Etapa 1> 2-metil-5-(6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-2-ilamino)benzonitrilo
Una mezcla de 2-(metiltio)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona (5 g, 27,1°mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 1 y 5-amino-2-metilbenzonitrilo (7 g, 53°mmol) se agito a 160 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se anadio etanol (30 ml) a la misma. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora y despues se filtro para proporcionar 6,3 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,12 (d, 1H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,80 (s, 1H), 2,50-2,40 (m, 5H), 1,73 (c, 2H), 0,99 (t, 3H)
<Etapa 2> 5-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo
Se anadio 2-metil-5-(6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-2-ilamino)benzonitrilo (6,3 g, 23,5°mmol) preparado en la Etapa 1 a oxicloruro de fosforo (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a 110 °C durante 2 horas y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio a un hielo-agua y despues se basifico a pH 9 con hidroxido de sodio. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase organica resultante se seco sobre sulfato de sodio anhidro y despues se concentro a presion reducida para proporcionar 6 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo. El producto se uso en la reaccion posterior sin purificacion adicional.
Preparacion 8. 5-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-fluorobenzonitrilo
<Etapa 1> 2-fluoro-5-(6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-2-ilamino)benzonitrilo
Una mezcla de 2-(metiltio)-6-propilpirimidin-4(3H)-ona (8,8 g, 47,8°mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 1 y 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (7,9 g, 57,2°mmol) se agito a 160 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a 70 °C y despues se anadio etanol (50 ml) a la misma. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora y despues se filtro para proporcionar 10 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color marron palido. El producto se uso en la reaccion posterior sin purificacion adicional
<Etapa 2> 5-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-fluorobenzonitrilo
El compuesto del tftulo (10,8 g) en forma de un solido de color marron palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de la Preparacion 4, usando 2-fluoro-5-(6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-2- ilamino)benzonitrilo (10 g, 36,7°mmol) preparado en la Etapa 1.
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,20-8,10 (m, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,30-7,10 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 2,64 (t, 2H), 1,77 (c, 2H), 1,00 (t, 3H)
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Preparacion 9. 4-cloro-6-etil-W-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina <Etapa 1> 6-etil-2-(4-fluorofenilamino)pirimidin-4-ol
Una mezcla de acetato de etilpropionilo (1,03 ml, 7,18°mmol), A/-(4-fluorofenil)guanidina (1 g, 6,53°mmol), metoxido de sodio (0,39 g, 7,18°mmol) y etanol (30 ml) se calento a reflujo con agitacion durante la noche. La mezcla de
reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se
disolvio en agua, se acidifico a pH 4 con una solucion 1 N de acido clortftdrico y despues se filtro. El solido de color blanco resultante (0,82 g) se seco al vacfo y despues se uso en la reaccion posterior sin purificacion adicional.
<Etapa 2> 4-cloro-6-etil-W-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina
Se anadio 6-etil-2-(4-fluorofenilamino)-pirimidin-4-ol (0,82 g, 3.52mmol) preparado en la Etapa 1 a oxicloruro de fosforo (1,5 ml, 16,2°mmol), que despues se agitaron a 110 °C durante 1 hora. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se anadio la mezcla de reaccion a un hielo-agua y despues se basifico a pH 9 con hidroxido de potasio. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase organica resultante se seco sobre sulfato de sodio anhidro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en
columna de gel de sflice (acetato de etilo/n-hexano = 2/1) para proporcionar 432,2 mg del compuesto del tftulo en
forma de un solido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 7,18 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 2,61 (m, 2H), 1,23 (t, 3H)
Preparacion 10. 4-cloro-W-(4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina <Etapa 1> 2-(4-fluorofenilamino)-6-metilpirimidin-4-ol
El compuesto del tftulo (8,2 g) se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 1 de la Preparacion 9, usando acetoacetato de etilo (10 g, 76,8°mmol), W-(4-fluorofenil)guanidina (10,7 g, 69,8°mmol) y metoxido de sodio (4,2 g, 7,18°mmol). El producto se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional.
<Etapa 2> 4-cloro-A/-(4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina
El compuesto del tftulo (4,5 g) en forma de un solido de color blanco se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de la Preparacion 9, usando 2-(4-fluorofenilamino)-6-metilpirimidin-4-ol (8,2 g, 37,4°mmol) preparado en la Etapa 1 y oxicloruro de fosforo (15,9 ml, 172,0°mmol).
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 7,57-7,54 (m, 2H), 7,21 (s a, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 2,39 (s, 3H) Preparacion 11. 4-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)morfolina
Se disolvieron 2,4-dicloro-6-propilpirimidina (1 g, 5,23°mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 3 y morfolina (683 mg, 7,85°mmol) en etanol (30 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para proporcionar 550 mg del compuesto del tftulo.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 6,22 (s, 1H), 3,75 (d, 4H), 3,55 (d, 4H), 2,54 (dd, 1H), 1,76-1,66 (m, 2H), 0,99 (t, 3H)
Preparacion 12. 3-(4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamino)benzonitrilo
<Etapa 1> 6-butil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona
Una solucion de 3-oxoheptanoato de etilo (10 g, 58,1°mmol), sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (11,7 g, 63,9°mmol), y carbonato de sodio (9,8 g, 92,9°mmol) en agua (116 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas y despues se filtro. El solido de color blanco resultante se lavo con agua y despues se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (11 g). El producto se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional.
<Etapa 2> 3-(4-butil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-ilamino)benzonitrilo
Una solucion de 6-butil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (500 mg, 2,52°mmol) preparada en la Etapa 1 y 3- aminobenzonitrilo (298 mg, 2,52°mmol) en n-butanol (3 ml) se agito a 170 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 50/1) para proporcionar 310 mg del compuesto del tftulo en forma de un solido de color marron.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 9,47 (s a, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 5,88 (s, 1H), 2,58 (dd, 2H), 1,741,70 (m, 2H), 1,46-1,40 (m, 2H), 0,98 (t, 3H)
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<Etapa 3> 3-(4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamino)benzonitrilo
El compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de la Preparacion 9, usando 3-(4-butil-6-oxo- 1,6-dihidropirimidin-2- ilamino)benzonitrilo preparado en Etapa 2 y oxicloruro de fosforo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 8,19 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,26 (s a, 1H), 6,72 (s, 1H), 2,67 (t, 2H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 2H), 0,97 (t, 3H); (Rendimiento: 80 %)
Preparacion 13. 5-(4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo
<Etapa 1> 5-(4-butil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo
Una mezcla de 6-butil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (800 mg, 4,03°mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 12 y 5-amino-2-metilbenzonitrilo (586 mg, 4,44°mmol) se agito a 170 °C durante 6 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 100/1) para proporcionar 650 mg del compuesto del tftulo en forma de un solido de color marron.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 9,45 (s a, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,78 (s, 1H), 2,55-2,48 (m, 5 H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,44-1,37 (m, 2H), 0,98 (t, 3H)
<Etapa 2> 5-(4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo
El compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de la Preparacion 9, usando 5-(4-butil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo preparado en la Etapa 1 y oxicloruro de fosforo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 8,08 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 2,65 (dd, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,751,68 (m, 2H), 1,45-1,36 (m, 2H), 0,96 (t, 3H); (Rendimiento: 85 %)
Preparacion 14. 2-cloro-4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidina
Una solucion de 2,4-dicloro-6-propilpirimidina (1 g, 5,23°mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 3, 2- etilpiperidina (888 mg, 7,85°mmol), diisopropiletilamina (1,8 ml, 10,46°mmol) en cloroformo (52 ml) se agito a 60 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se extrajo con diclorometano. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y despues se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 10/1) para proporcionar 700 mg del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
Preparacion 15. 4-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)-3-metil-piperazin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo
Una solucion de 2,4-dicloro-6-propilpirimidina (0,8 g, 4,19°mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 3, 3- metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,92 g, 4,61°mmol) y diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,38°mmol) en cloroformo (52 ml) se agito a 60 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para proporcionar 1,3 g del compuesto del tftulo en forma de un ftquido incoloro.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 6,21 (s, 1H), 4,47-3,90 (m, 4H), 3,25-2,96 (m, 3H), 2,54 (dd, 1H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,21 (d, 3H), 0,96 (t, 3H)
Preparacion 16. 2,5-diaminobenzonitrilo
Una mezcla de 5-nitroantranilonitrilo (200 mg, 1,23°mmol) y paladio/carbon vegetal (10 mg, 10% en peso) en metanol (3 ml) se agito a temperatura ambiente en atmosfera de hidrogeno durante la noche y despues se filtro a traves de un lecho de celite. El filtrado resultante se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 1/2) para proporcionar 160,3 mg del compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 6,79 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,01 (s a, NH), 3,45 (s a, NH)
Preparacion 17. (S)-2-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-2-il]etanol
Una solucion de 2,4-dicloro-6-propilpirimidina (300 mg, 1,57°mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 3, clorhidrato de (S)-2-piperidinetanol (286 mg, 1,73°mmol) y trietilamina (460 pl, 3,30°mmol) en W,W-dimetilformamida (7 ml) se agito a 80 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en acetato de etilo. La solucion se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 2/5) para proporcionar 251,7 mg del
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compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 6,29 (s, 1H), 4,91 (s a, 1H), 3,87 (s a, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,01 (m, 1H),
2.52 (t, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,69 (m, 6H), 1,51 (m, 1H), 0,96 (t, 3H)
Preparacion 18. (R)-2-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)-piperidin-2-il]etanol
El compuesto deI tftulo en forma de un aceite de coIor amariIIo palido se preparo de acuerdo con Ios mismos procedimientos que Ios de la Preparacion 17, usando 2,4-dicloro-6-propilpirimidina preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 3 y clorhidrato de (R)-2-piperidinetanol.
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 6,28 (s, 1H), 4,92 (s a, 1H), 3,86 (s a, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,01 (m, 1H),
2.52 (t, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,69 (m, 6H), 1,51 (m, 1H), 0,96 (t, 3H); (Rendimiento: 32 %)
Preparacion 19. 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)decahidroquinolina
El compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amariIIo palido se preparo de acuerdo con Ios mismos procedimientos que Ios de la Preparacion 17, usando 2,4-dicloro-6-propilpirimidina preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 3 y decahidroquinolina.
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 6,03 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,07 (d, 1H), 1,86-1,65 (m, 9H), 1,45-1,13 (m, 5H), 0,97 (t, 3H); (Rendimiento: 34%)
Preparacion 20. 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo
Se disolvio 2,4-dicloro-6-propilpirimidina (1,5 g, 7,85°mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 3 en etanol (10 ml) y despues se anadio (3S)-(-)-3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina (3 g, 15,7°mmol) a la misma a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar 1,1 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 6,29 (s, 1H), 4,58 (a, 1H), 3,78-3,41 (m, 6H), 2,52 (t, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,75 (a, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,60 (s, 9H), 0,95 (t, 3H); (Rendimiento: 75 %)
Preparacion 21. 1-etil-1H-indol-6-amina
<Etapa 1> 1-etil-6-nitro-1H-indol
Se disolvio 6-nitroindol (200 mg, 1,23°mmol) en W,A/-dimetilformamida anhidra (2 ml) y despues se anadieron hidruro de sodio al 60 % en peso (71 mg, 1,85°mmol) y yodoetano (120 pl, 1,48°mmol) a Ios mismos a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, que despues se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y despues se concentro a presion reducida para proporcionar 210 mg del compuesto del tftulo en forma de un solido de color amariIIo palido. El producto se uso en la reaccion posterior sin purificacion adicional.
<Etapa 2> 1-etil-1H-indol-6-amina
A 1-etil-6-nitro-1H-indol (210 mg, 1,1°mmol) preparado en la Etapa 1, se le anadio una solucion de metanol/agua (1:1; 5 ml). Se anadieron hierro (25 mg) y cloruro de amonio (127 mg, 2,38°mmol) a la suspension resultante, que despues se calentaron a reflujo con agitacion durante 4 horas. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa de carbonato de sodio a la mezcla de reaccion, que despues se agitaron durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite. El filtrado resultante se concentro a presion reducida para proporcionar 100 mg del compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amariIIo palido. El producto se uso en la reaccion posterior sin purificacion adicional.
Preparacion 22. 2,3-dimetilbenzofuran-5-amina
<Etapa 1> 3-(4-nitrofenoxi)-butan-2-ona
Se anadieron acetona (16 ml) y 3-cloro-2-butanona (1,75 ml, 17,3°mmol) a una mezcla de 4-nitrofenol (2 g, 14,4°mmol), carbonato de potasio (6 g, 43,2°mmol) y yoduro de potasio (40 mg), que despues, se calentaron a reflujo con agitacion durante 10 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se filtro a traves de un lecho de celite. El filtrado resultante se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 10/1) para proporcionar 2,1 g del compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amariIIo palido.
<Etapa 2> 2,3-dimetil-5-nitrobenzofurano
Se disolvio 3-(4-nitrofenoxi)-butan-2-ona (2,1 g, 0,01 mol) preparada en la Etapa 1 en tolueno (20 ml) y despues se anadio acido polifosforico (50 g) a Ios mismos. La mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 5 horas y despues
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se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, que despues se extrajo con eter dietflico. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para proporcionar 1,8 g del compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo palido.
<Etapa 3> 2,3-dimetilbenzofuran-5-amina
Se disolvio 2,3-dimetil-5-nitrobenzofurano (1,8 g, 9,3°mmol) preparado en la Etapa 2 en un disolvente mixto de metanol y tetrahidrofurano (1:1, 50 ml) y despues se anadio paladio/carbon vegetal (1,5 g) a los mismos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente en atmosfera de hidrogeno (30 MPa) durante 3 horas y despues se filtro a traves de un lecho de celite. El filtrado resultante se concentro a presion reducida para proporcionar 1,5 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido. El producto se uso en la reaccion posterior sin purificacion adicional.
Preparacion 23. 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il(ciclopropilmetil)carbamato de (R)-terc-butilo <Etapa 1> (R)-1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-amina
Se anadio diisopropiletilamina (9,1 ml, 52,2°mmol) a una solucion de 2,4-dicloro-6-propilpirimidina (3,31 g, 17,3°mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 3 y diclorhidrato de (R)-(-)-3-aminopiperidina (3 g, 17,3°mmol) en etanol (90 ml), que despues se agitaron a 50 °C durante la noche . La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El producto se uso en la reaccion posterior sin purificacion adicional.
<Etapa 2> (R)-1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)-W-(ciclopropilmetil)piperidin-3-amina
Una solucion de (R)-1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-amina (510 mg, 2,01°mmol) preparada en la Etapa 1 y ciclopropano carboxaldehftdo (0,15 ml, 2,01°mmol) en metanol (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (850 mg, 4,02°mmol) a la misma. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche y despues se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la misma con el fin de finalizar la reaccion. La mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano. La fase organica se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y despues se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/metanol = 50/1) para proporcionar 360 mg del compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 6,10 (s, 1H), 4,24-3,92 (m, 2H), 2,97 (t, 1H), 2,79 (t, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,41 (m, 4H), 1,91 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,41-1,21 (m, 3H), 0,83 (m, 4H), 0,37 (d, 2H), 0,00 (d, 2H)
<Etapa 3> 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il(ciclopropilmetil)carbamato de (R)-terc-butilo
Se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (307 mg, 1,41°mmol) a 0 °C a una solucion de (R)-1-(2-cloro-6-propilpirimidin- 4-il)-W-(ciclopropilmetil)piperidin-3-amina (360 mg, 1,17°mmol) preparada en la Etapa 2 y 4-dimetilaminopiridina (29 mg, 0,24°mmol) en diclorometano (6 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche y despues se anadio diclorometano a la misma. La mezcla de reaccion se lavo con una solucion 1 N de acido clorhfdrico, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/n-hexano = 1/3) para proporcionar 218 mg del compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 6,27 (s, 1H), 4,45-4,32 (s a, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,24-3,04 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,26 (m, 2H), 1,07 (m, 1H), 0,96 (t, 3H), 0,61 (m, 2H), 0,29 (m, 2H)
Preparacion 24. (R)-A/-[1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-il]acetamida <Etapa 1> 6-butilpirimidin-2,4-diol
Una mezcla de 6-butil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (2,1 g, 10,6°mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 12, acido acetico (15 ml) y agua (7 ml) se calento a reflujo con agitacion durante 2 dfas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se seco al vacfo para proporcionar 1,7 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,87 (s a, OH), 10,78 (s a, OH), 5,31 (s, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,88 (t, 3H)
<Etapa 2> 4-butil-2,6-dicloropirimidina
Una mezcla de 6-butilpirimidin-2,4-diol (1,7 g, 10,2°mmol) preparado en la Etapa 1 y oxicloruro de fosforo (5 ml) se calento a reflujo con agitacion durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio a
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un hielo-agua y despues se basifico a pH 8 con bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase organica resultante se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/n-hexano = 1/50) para proporcionar 1,4 g del compuesto del tftulo en forma de un aceite de color marron.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 6 7,16 (s, 1H), 2,75 (t, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,95 (t, 3H)
<Etapa 3> (R)-1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-amina
El compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 1 de la Preparacion 23, usando 4-butil-2,6-dicloropirimidina preparada en la Etapa 2 y diclorhidrato de (R)-(-)-3-aminopiperidina. El producto se uso en la reaccion posterior sin purificacion adicional.
<Etapa 4> (R)-N-[1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-il]acetamida
Se anadio cloruro de acetilo (0,36 ml, 5,1°mmol) a 0 °C a una solucion de (R)-1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)piperidin-
3- amina (1,2 g, 4,6°mmol) preparada en la Etapa 3 y trietilamina (0,96 ml, 6,9°mmol) en diclorometano (30 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y despues se anadio diclorometano a la misma. La mezcla de reaccion se lavo con agua, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/n-hexano = 5/1) para proporcionar 0,8 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 6,31 (s, 1H), 5,60 (s a, NH), 3,98 (m, 1H), 3,85-3,82 (m, 2H), 3,54-3,42 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,98 (s, 3H+1H), 1,66-1,57 (m, 3H+2H), 1,36 (m, 2H), 0,93 (t, 3H)
Preparacion 25. (R)-N-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il]-2-hidroxiacetamida
Una mezcla de (R)-1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-amina (1,33 g, 5,23°mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 23, acido glicolico (0,44 g, 5,79°mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,1 g, 5,79°mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,78 g, 5,79°mmol), diisopropiletilamina (1,8 ml, 10,3°mmol) y diclorometano (30 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano, se lavo con agua y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 20/1) para proporcionar 0,6 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 6,57 (s, NH), 6,31 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,49 (m, 3H), 2,53 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,70-1,69 (m, 4H), 0,95 (m, 3H)
Preparacion 26. [1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de (R)-terc-butilo
Se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (410 mg, 1,88°mmol) a 0 °C a una solucion de (R)-1-(2-cloro-6-propilpirimidin-
4- il)piperidin-3-amina (400 mg, 1,57°mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 23 y trietilamina (2,63 ml, 1,88°mmol) en 1,4 dioxano (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/n-hexano = 1/3) para proporcionar 440 mg del compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6,29 (s, 1H), 4,60 (s a, 1H), 3,90-3,30 (m, 4H), 2,52 (t, 2H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,85-1,50 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 0,95 (t, 3H)
Preparacion 27. [1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de (R) terc-butilo
Se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (6,4 g, 29,3°mmol) a temperatura ambiente a una solucion de (R)-1-(6-butil-2- cloropirimidin-4-il)piperidin-3-amina (6,6 g, 24,4°mmol) preparada en la Etapa 3 de la Preparacion 24, trietilamina (4,1 ml, 29,3°mmol) en 1,4-dioxano (100 ml). La mezcla de reaccion se agito durante la noche y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n- hexano/acetato de etilo = 1/6) para proporcionar 7 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido.
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 6,29 (s, 1H), 6,59 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,63 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,32 (m, 2H), 0,93 (t, 3H)
Preparacion 28. [1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il](metil)carbamato de (R)-terc-butilo
Se anadio hidruro de sodio (114 mg, 2,96°mmol, 60 % en peso) a 0 °C a una solucion de [1-(2-cloro-6-propilpirimidin- 4-il)piperidin-3-il)]carbamato de (R)-terc-butilo (700 mg, 1,97°mmol) preparado en la Preparacion 26 en N,N- dimetilformamida (2 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos y se anadio yodometano (184 pl, 2,28°mmol) a la misma. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche y despues se
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anadio agua a la misma. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en acetato de etilo. La solucion se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para proporcionar 550 mg del compuesto del fftulo en forma de un solido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 6,25 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,94~1,89 (m, 2H), 1,76 (m, 3H), 1,48 (s, 9H), 0,96 (t, 3H)
Preparacion 29. [1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-il](metil)carbamato de (R)-terc-butilo
Se anadio hidruro de sodio (344 mg, 8,95°mmol, 60 % en peso) a 0 °C a una solucion de [1-(6-butil-2-cloropirimidin- 4-il)piperidin-3-il](metil)carbamato de (R)-terc-butilo (2,2 g, 5,96°mmol) preparado en la Preparacion 27 en N,N- dimetilformamida (40 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos y se anadio yodometano (558 pl, 8,95°mmol) a la misma. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche y despues se anadio agua a la misma. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en acetato de etilo. La solucion se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para proporcionar 2,1 g del compuesto del fftulo en forma de un solido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 6,25 (s, 1H), 4,40~4,26 (m, 2H), 3,84 (a, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,71 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,41 (m, 2H), 0,95 (t, 3H)
Preparacion 30. [1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il](etil)carbamato de (R)-terc-butilo
Se anadio hidruro de sodio (114 mg, 2,96°mmol, 60 % en peso) a 0 °C a una solucion de [1-(2-cloro-6-propilpirimidin- 4-il)piperidin-3-il)]carbamato de (R)-terc-butilo (700 mg, 1,97°mmol) preparado en la Preparacion 26 en N,N- dimetilformamida (2 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos y se anadio yodoetano (237 pl, 2,28°mmol) a la misma. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche y despues se anadio agua a la misma. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en acetato de etilo. La solucion se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para proporcionar 510 mg del compuesto del fftulo en forma de un solido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 6,26 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,64 (a, 1H), 3,22 (a, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,20 (t, 3H), 0,99 (t, 3H)
Preparacion 31. (R)-N-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il]acetamida
Se anadieron cloruro de acetilo (215 pl, 3,02°mmol) y trietilamina (958 pl, 6,88°mmol) a una solucion de (R)-1-(2- cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-amina (700 mg, 2,75°mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 23 en diclorometano (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y despues se diluyo con diclorometano (5 ml). Se anadio agua a la mezcla de reaccion. La fase organica separada se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para proporcionar 550 mg del compuesto del fftulo en forma de un solido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 6,54 (s, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,79 (a, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,99 (t, 3H)
El procedimiento de smtesis para los compuestos (incluyendo las sales de los mismos) de la presente invencion se describe en los siguientes ejemplos de trabajo. Y ademas, los compuestos de los siguientes ejemplos de trabajo y los datos del espectro de rMn se muestran en las Tablas 1-1 a 1-37 posteriores.
Ejemplo 1
Una solucion de 4-cloro-N-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina (20 mg, 0,08°mmol) preparada en la Preparacion 1 y piperidina (30 mg, 0,35°mmol) en isopropanol (0,5 ml) se agito a 100 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar 11,2 mg del producto en forma de un solido de color amarillo palido.
Ejemplos 2 a 6
Los productos de los Ejemplos 2 a 6 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 4-cloro-N-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina preparada en la Preparacion 1; y morfolina, azepano, 2- metilpiperidina, 3-metilpiperidina o tiomorfolina.
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Una solucion de 4-cloro-A/-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina (20 mg, 0,08°mmol) preparada en la Preparacion 1 y 2,5-dimetilpiperazina (30 mg, 0,26°mmol) en isopropanol (0,5 ml) se agito a 100 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de s^lice (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) y despues se disolvio en acetato de etilo (2 ml). La solucion resultante se saturo con gas de cloruro de hidrogeno y despues se filtro para proporcionar 5,2 mg del producto en forma de un solido de color amarillo palido.
Ejemplos 8 a 12
Los productos de los Ejemplos 8-12 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 7, usando 4-cloro-A/-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina preparada en la Preparacion 1; y 1,2,3,6-tetrahidropiridina, decahidroquinolina, decahidroisoquinolina, 4-fenilpiperidina o morfolina.
Ejemplos 13 a 19
Los productos de los Ejemplos 13-19 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 4-cloro-A/-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina preparada en la Preparacion 1; y piperazina, 2- etilpiperidina, 2-piperidinetanol, piperidin-2-carboxilato de etilo, piperidin-4-carboxamida, 4-piperidinmetanol o piperidona.
Ejemplos 20 a 23
Los productos de los Ejemplos 20-23 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1 usando 4-butil-6-cloro-W-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina preparada en la Preparacion 2; y piperidina, 2-etilpiperidina,
2- piperidinoetanol o morfolina.
Ejemplo 24
Una solucion de 2-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)-piperidin-2-il]etanol (20 mg, 0,07°mmol) preparado en la Preparacion 3 y 4-cloro-3-nitroanilina (20 mg, 0,17°mmol) en n-butanol (1 ml) se calento a reflujo con agitacion durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para proporcionar 6,2 mg del producto en forma de un solido de color amarillo palido.
Ejemplo 25
El producto en forma de un solido de color amarillo palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 24, usando 2-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)-piperidin-2-il]etanol preparado en la Preparacion 3 y
3- (metiltio)anilina.
Ejemplos 26 a 31
Los productos de los Ejemplos 26 a 31 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando 4-cloro-A/-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina preparada en la Preparacion 1; y 2,6-dimetilmorfolina, 8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol, 3-acetamidopiperidina, 1,3-di-4-piperidilpropano, 3-(benciloxi)piperidina o 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1 octano.
Ejemplo 32
Una mezcla de 2-cloro-4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidina (15 mg, 0,06°mmol) preparada en la Preparacion 5 y 5- aminoindol (20 mg, 0,15°mmol) en n-butanol (1 ml) se calento a reflujo con agitacion durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 50/1) para proporcionar 5,3 mg del producto en forma de un solido de color amarillo palido.
Ejemplos 33 a 47
Los productos de los Ejemplos 33 a 47 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 32, usando 2-cloro-4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidina preparada en la Preparacion 5; y 3-cloro-4-metilanilina, 6- aminoquinolina, 3-(trifluorometil)anilina, 2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-amina, 3-(metiltio)anilina, 5-metoxi-2- metilanilina, 5-cloro-2-metilanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-metoxianilina, 3-metoxianilina, 3-cloroanilina, 3- nitroanilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 3-aminobenzonitrilo o 4-metil-3-nitroanilina.
Ejemplo 48
Una solucion de 4-cloro-A/-(4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina (30 mg, 0,13°mmol) preparada en la Preparacion 10, 1 -etilpiperazina (28,8 mg, 0,25°mmol) y diisopropiletilamina (65,7 pl, 0,38°mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se
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agito a 75 °C durante 6 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 50/1) para proporcionar 50,1 mg del producto en forma de un solido de color blanco.
Ejemplos 49 a 60
Los productos de los Ejemplos 49 a 60 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 48, usando 4-cloro-W-(4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina preparada en la Preparacion 10; y 1-(4- metoxifenil)piperazina, 1-(4-fluorofenil)piperazina, morfolina, clorhidrato de 4-piperidona, piperidina, clorhidrato de azetidina, clorhidrato de 3-hidroxipiperidina, 4-hidroxipiperidina, 2-metilpiperidina, 3-metilpiperidina, c/s-3,5- dimetilpiperidina o hexametilenimina.
Ejemplo 61
Una mezcla de 4-cloro-W-(4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina (30 mg, 0,13°mmol) preparada en la Preparacion 10, 2-etilpiperidina (28,5 mg, 0,25°mmol) y diisopropiletilamina (65,7 pl, 0,38°mmol) en isopropanol (1 ml) se hizo reaccionar en un reactor de microondas (300 W) durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para proporcionar 30,1 mg del producto en forma de un lfquido incoloro.
Ejemplos 62 a 72
Los productos de los Ejemplos 62 a 72 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 61, usando 4-cloro-A/-(4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina preparada en la Preparacion 10; y c/s-2,6- dimetilpiperidina, 4-fenilpiperidina, hidrato de piperazina, 1-metilpiperazina, 2,5-dimetilpiperazina, 2,6- dimetilpiperazina, decahidroquinolina, decahidroisoquinolina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 2-piperidinetanol o 2- piperidinmetanol.
Ejemplos 73 y 74
Los productos de los Ejemplos 73 y 74 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 61, usando W-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-il)-1H-indol-6-amina preparada en la Preparacion 6; y decahidroquinolina o
2-piperidinoetanol.
Ejemplo 75
Se disolvio 2-{1-[2-(1H-indol-6-ilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol (20 mg, 0,05°mmol) preparado en el Ejemplo 74 en acetato de etilo (1 ml) y despues se anadio cloruro de hidrogeno gaseoso a los mismos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se filtro para proporcionar 8 mg del producto en forma de un solido de color blanco.
Ejemplos 76 a 78
Los productos de los Ejemplos 76 a 78 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 61, usando W-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-il)-1H-indol-6-amina preparada en la Preparacion 6; y piperidina, morfolina o 2-etilpiperidina.
Ejemplo 79
Una solucion de 4-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)morfolina (550 mg, 2,28°mmol) preparada en la Preparacion 11 y 6- aminoindol (300 mg, 2,28°mmol) en n-butanol (2,3 ml) se calento a reflujo con agitacion durante 1 hora y despues se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio acetato de etilo a la mezcla de reaccion. El precipitado resultante se recogio mediante filtracion y despues se lavo con acetato de etilo para proporcionar 760 mg del producto en forma de un solido de color blanco.
Ejemplos 80 y 81
Los productos de los Ejemplos 80 y 81 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 61, usando 3-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino)benzonitrilo obtenido en la Preparacion 4; y (R)-3-etilmorfolina o 3- metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo.
Ejemplo 82
Se anadio gas de cloruro de hidrogeno a 0 °C durante 1 minuto a una solucion de 4-[2-(3-cianofenilamino)-6- propilpirimidin-4-il]-3-metil-piperazin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (20 mg, 0,05°mmol) preparado en el Ejemplo 81 en acetato de etilo (3 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se filtro para proporcionar 19,3 mg del producto en forma de un solido de color blanco.
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Una solucion de 4-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)morfolina (20 mg, 0,08°mmol) preparada en la Preparacion 11 y 3- nitroanilina (12,6 mg, 0,09°mmol) en n-butanol (0,5 ml) se hizo reaccionar en un reactor de microondas (450 W) durante 40 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogio mediante filtracion y despues se lavo con acetato de etilo para proporcionar 22,1 mg del producto en forma de un solido de color amarillo.
Ejemplos 84 a 94
Los productos de los Ejemplos 84 a 94 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 79, usando 4-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)morfolina preparada en la Preparacion 11; y 4-fluoro-3-nitroanilina, 4- cloro-3-nitroanilina, 3-metoxianilina, 4-metoxianilina, 3-(metiltio)anilina, 3-cloroanilina, 2-cloro-4-aminotolueno, 3- (trifluorometil)anilina, 5-aminoindol, 5-amino-2-(trifluorometil)bencimidazol o 6-aminoquinolina.
Ejemplo 95
Una solucion de 4-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)morfolina (20 mg, 0,08°mmol) preparada en la Preparacion 11 y 3- aminobenzonitrilo (12,6 mg, 0,09°mmol) en n-butanol (0,5 ml) se hizo reaccionar en un reactor de microondas (450 W) durante 40 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 50/1) para proporcionar 20,1 mg del producto en forma de un solido de color blanco.
Ejemplo 96
Una mezcla de 4-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)morfolina (25 mg, 0,1°mmol) preparada en la Preparacion 11, 5- metoxi-2-metilanilina (14,1 mg, 0,103°mmol), acetato de paladio (1,2 mg, 0,005°mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (3 mg, 0,005°mmol), carbonato de cesio (67,0 mg, 0,21°mmol) y 1,4-dioxano (0,5 ml) se hizo reaccionar en un reactor de microondas (600 W) durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se anadio agua a la misma. La mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano. La fase organica resultante se seco sobre sulfato de sodio anhidro y despues se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 50/1) para proporcionar 19 mg del producto en forma de un solido de color blanco.
Ejemplos 97 y 98
Los productos de los Ejemplos 97 y 98 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 96, usando 4-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)morfolina preparada en la Preparacion 11; y 5-cloro-2-metil-anilina o 3- aminoquinolina.
Ejemplos 99 a 111
Los productos de los Ejemplos 99 a 111 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 95, usando 2-cloro-4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidina preparada en la Preparacion 14; y 3-nitroanilina,
4-fluoro-3-nitroanilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 3-anisidina, 4-anisidina, 3-(metiltio)anilina, 3-cloroanilina, 2-cloro-4- aminotolueno, 3-(trifluorometil)anilina, 5-aminoindol, 5-amino-2-(trifluorometil)bencimidazol, 6-aminoquinolina o 3- aminobenzonitrilo.
Ejemplos 112 a 114
Los productos de los Ejemplos 112 a 114 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 96, usando 2-cloro-4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidina preparada en la Preparacion 14; y 5-metoxi-2- metil-anilina, 5-cloro-2-metilanilina o 3-aminoquinolina.
Ejemplo 115
Se disolvio W-(4-cloro-3-nitrofenil)-4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina (20 mg, 0,05°mmol) preparada en el Ejemplo 101 en acetato de etilo (1 ml) y se anadio gas de cloruro de hidrogeno a los mismos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se filtro para proporcionar 15,5 mg del producto en forma de un solido de color blanco.
Ejemplo 116
El producto en forma de un solido de color blanco se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 115, usando 3-[4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo preparado en el Ejemplo 111.
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Los productos de los Ejemplos 117 a 130 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 95, usando 4-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-carboxilato (R) ferc-butilo preparado en la Preparacion 15; y 4-cloro-3-nitroanilina, 6-aminoindol, 3-(trifluorometil)anilina, 3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4- metil-3-nitroanilina, 4-fluorobenceno-1,3-diamina, 2-(trifluorometil)benceno-1,4-diamina, 5-amino-2-fluorobenzonitrilo, 5-amino-2-metilbenzonitrilo, 2,5-diaminobenzonitrilo, 2-nitrobenceno-1,4-diamina, 3,5-diaminobenzonitrilo o 3- aminobenzamida.
Ejemplo 131
Una mezcla de 2-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-2-il]etanol (35 mg, 0,12°mmol) preparado en la Preparacion 3, 3-aminobenzonitrilo (18 mg, 0,15°mmol) y n-butanol (1 ml) se calento a reflujo con agitacion durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 20/1) para proporcionar 43,7 mg del producto en forma de un solido de color amarillo palido.
Ejemplo 132
<Etapa 1> 2-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol
El compuesto del tttulo (150 mg) en forma de un solido de color blanco se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 131, usando 2-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)-piperidin-2-il]etanol preparado en la Preparacion 3 y 4-cloro-3-nitroanilina.
<Etapa 2> clorhidrato de 2-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol
El compuesto del tttulo en forma de un solido de color blanco se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 115, usando 2-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol preparado en la Etapa 1.
Ejemplo 133
El producto en forma de un solido de color amarillo palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 132, usando 2-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-2-il]etanol preparado en la Preparacion 3 y
3-(metiltio)anilina.
Ejemplos 134 a 147
Los productos de los Ejemplos 134 a 147 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 131, usando 2-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-2-il]etanol preparado en la Preparacion 3; y 1-etil- 1H-indol-6-amina preparada en la Preparacion 21, 5-aminoindol, 5-amino-2-(trifluorometil)bencimidazol, 4- metoxianilina, 3-metoxianilina, 5-metoxi-2-metilanilina, 4-amino-2-clorotolueno, 3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina,
2,3-dimetilbenzofuran-5-amina preparada en la Preparacion 22, 6-aminoquinolina, 3-cloroanilina, 7-amino-4-metil- 2H-cromen-2-ona o 3-(trifluorometil)anilina.
Ejemplo 148
Se anadio 3-aminoquinolina (22 mg, 0,15°mmol) a una mezcla de 2-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-2- il]etanol (35 mg, 0,12°mmol) preparado en la Preparacion 3, acetato de paladio (0,5 mg, 2% molar), 4,5- bis(difenilfosfosfino)-9,9-dimetilxanteno (2,1 mg, 3 % mol), carbonato de cesio (78 mg, 0,24°mmol) y 1,4-dioxano anhidro (1 ml). La mezcla de reaccion se agito en un reactor de microondas (600 W) durante 1 hora y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se suspendio en diclorometano y despues se filtro a traves de un lecho de celite. El filtrado resultante se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 20/1) para proporcionar 45,5 mg del producto en forma de un solido de color amarillo palido.
Ejemplo 149
El producto en forma de un solido de color blanco se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 115, usando 3-{4-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo preparado en el Ejemplo 131.
Ejemplos 150 a 152
Los productos de los Ejemplos 150 a 152 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 132, usando 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-ferc-butilo preparado en la Preparacion 20; y 5-amino-2-metilbenzonitrilo, 3-nitroanilina o 3-aminobenzonitrilo.
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Se anadieron diclorhidrato de (R)-(-)-3-aminopiperidina (18 mg, 0,1°mmol), bicarbonato de sodio (42 mg, 0,5°mmol) y tamiz molecular (1 g) a una solucion de 5-(4-doro-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo (30 mg, 0,1°mmol) preparado en la Preparacion 7 en etanol. La mezcla de reaccion se agito a 130 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperature ambiente y despues se filtro para desechar materiales insolubles. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (metanol/diclorometano = 1/10) para proporcionar 19,2 mg del producto en forma de un solido de color amarillo palido.
Ejemplo 154
<Etapa 1> (S)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpiridin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo
El compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 153, usando 5-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo preparado en la Preparacion 7 y (S)-(-)-3-aminopiperidina.
<Etapa 2> (S)-5-{4-[3-(butilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo
Se anadio butiraldehndo (6,5 mg, 0,09°mmol) a una solucion de (S)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpiridin-2- ilamino]-2-metilbenzonitrilo (24,5 mg, 0,07°mmol) preparado en la Etapa 1 en metanol (1 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y despues se anadio cianoborohidruro de sodio (6,84 mg, 0,11°mmol) a la misma. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche y despues se anadio una solucion de acido clorhndrico 1 N a la misma. La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos, se neutralizo con una solucion 1 N de hidroxido de sodio y despues se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/metanol = 20/1) para proporcionar 10,2 mg del producto en forma de un solido de color amarillo palido.
Ejemplos 155-164
Los productos de los Ejemplos 155 a 164 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 del Ejemplo 154, usando (S)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpiridin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 154; y pentanal, isobutilaldehfdo, 3-metilbutanal, pivaldehfdo, pirrol-2-carboxaldehndo, 2- tiofenocarboxaldehfdo, 4,5-dimetil-2-furaldel'Hdo, 3-(metiltio)propionaldel'ndo, ciclopropano carboxaldehfdo, o 4- hidroxibenzaldehndo.
Ejemplos 165 y 166
Los productos de los Ejemplos 165 y 166 en forma de un solido de color amarillo palido se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 del Ejemplo 154, usando (S)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6- propilpiridin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 154; y acetaldehfdo o ciclopropano carboxaldehfdo.
Ejemplo 167
El producto en forma de un solido de color amarillo palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 del Ejemplo 154, usando (R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpiridin-2-ilamino]-2- metilbenzonitrilo preparado en el Ejemplo 153 y ciclopropano carboxaldehfdo.
Ejemplo 168
Una solucion de 4-cloro-6-etil-W-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina (20 mg, 0,08°mmol) preparada en la Preparacion 9 y piperidina (9,4 pl, 0,10°mmol) en isopropanol (0,5 ml) se agito a 100 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 40/1) para proporcionar 6,2 mg del producto en forma de un aceite de color amarillo palido.
Ejemplos 169 a 172
Los productos de los Ejemplos 169 a 172 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 168, usando 4-cloro-6-etil-W-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina preparada en la Preparacion 9; y decahidroquinolina, 2-etilpiperidina, 2-piperidinoetanol o morfolina.
Ejemplo173
El producto se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 115, usando A/-[4-piperidin-1- il)-6-propilpirimidin-2-il]-1H-indol-6-amina preparada en el Ejemplo 76.
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Los productos de los Ejemplos 174 a 179 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 131, usando 2-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-2-il]etanol preparado en la Preparacion 3; y 4-metil- 3-nitroanilina, 2-(trifluorometil)-1,4-fenilendiamina, 2-nitro-1,4-fenilendiamina, 5-amino-2-metilbenzonitrilo, 5-amino-2- fluorobenzonitrilo o 2,5-diaminobenzonitrilo preparado en la Preparacion 16.
Ejemplo 180
Una mezcla de 2-{1-[2-(4-metil-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol (17 mg, 0,04°mmol) preparado en el Ejemplo 174, paladio/carbon vegetal (10 mg, 10 % en peso) y metanol (2 ml) se agito en atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 70/1) para proporcionar 4,2 mg del producto en forma de un solido de color amarillo palido.
Ejemplo 181
El producto en forma de un solido de color amarillo palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 180, usando 2-{1-[2-(4-fluoro-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol preparado en el Ejemplo 142.
Ejemplo 182
El producto en forma de un solido de color amarillo palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 180, usando 2-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol preparado en el Ejemplo 24.
Ejemplo 183
<Etapa 1> 1-(6-{4-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}indolin-1-il)etanona
El compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 131, usando 2-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-2-il]etanol preparado en la Preparacion 3 y 1-acetil-6-aminoindolina. El producto se uso en la etapa posterior sin purificacion adicional. (Rendimiento: 77 %).
<Etapa 2> 2-{1-[2-(indolin-6-ilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol
Una mezcla de 1-(6-{4-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}indolin-1-il)etanona (35,8 mg, 0,12°mmol) preparada en la Etapa 1 y una solucion al 10% de acido clorhndrico (1,5 ml) se calento a reflujo con agitacion durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se controlo a pH 5 con una solucion 2 N de hidroxido de sodio y despues se extrajo con diclorometano. La fase organica resultante se seco sobre sulfato de sodio anhidro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 30/1) para proporcionar 11,4 mg del compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro.
Ejemplos 184 y 185
Los productos de los Ejemplos 184 y 185 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 131, usando (S)-2-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-2-il]etanol preparado en la Preparacion 17; y 4- cloro-3-nitroanilina o 2-nitro-1,4-fenilendiamina.
Ejemplo 186
El producto en forma de un solido de color amarillo palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 131, usando (R)-2-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-2-il]etanol preparado en la Preparacion 18 y 2-nitro-1,4-fenilendiamina.
Ejemplo 187
Una solucion de 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)decahidroquinolina (25,6 mg, 0,09°mmol) preparada en la Preparacion 19 y 3-aminobenzonitrilo (12,3 mg, 0,10°mmol) en n-butanol (1 ml) se agito a 120 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 70/1) para proporcionar 10,8 mg del producto en forma de un aceite de color amarillo palido.
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Los productos de los Ejemplos 188 a 202 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 187, usando 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)decahidroquinolina preparada en la Preparacion 19; y 3- nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 3-metoxianilina, 5-metoxi-2-metilanilina, 4-metoxianilina, 3- (trifluorometil)anilina, 3-cloroanilina, 5-cloro-2-metilanilina, 2-cloro-4-aminotolueno, 3-(metiltio)anilina, 5-aminoindol,
5-amino-2-(trifluorometil)bencimidazol, 6-aminoquinolina o 7-amino-4-metil-2H-cromen-2-ona.
Ejemplo 203
Una mezcla de 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)decahidroquinolina (25 mg, 0,09°mmol) preparada en la Preparacion 19, acetato de paladio (0,38 mg, 0,002°mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (1,48 mg, 0,003°mmol), carbonato de cesio (55 mg, 0,17°mmol), 3-aminoquinolina (12,3 mg, 0,09°mmol) y 1,4-dioxano (0,4 ml) se agito en un reactor de microondas (600 W) durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 30/1) para proporcionar 2 mg del producto en forma de un solido de color blanco.
Ejemplo 204
El producto en forma de un solido de color rojo palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 115, usando N-[4-(octahidroquinolina-1(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-il]-1H-indol-6-amina preparada en el Ejemplo 73.
Ejemplos 205 a 219
Los productos de los Ejemplos 205 a 219 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 del Ejemplo 154, usando (R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo preparado en el Ejemplo 153; y acetaldehffdo, propionaldehffdo, butiraldehffdo, valeraldehffdo, isobutiraldehffdo, isovaleraldehffdo, pivaldehffdo, acetona, pirrol-2-carboxaldehffdo, 2-tiofenocarboxaldehffdo, 4,5-dimetil-2-furaldelffdo, 3- (metiltio)propionaldel'ffdo, ciclopropano carboxaldehffdo, ciclopentano carboxaldehffdo o 4-hidroxibenzaldehffdo.
Ejemplo 220
Se anadieron cloruro de acetilo (31 pl, 0,44°mmol) y trietilamina (100 pl, 0,73°mmol) a una solucion de (R)-5-[4-(3- aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo (100 mg, 0,29°mmol) preparado en el Ejemplo 153 en diclorometano (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y despues se diluyo con diclorometano (5 ml). Se anadio agua a la mezcla de reaccion. La fase organica separada se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) y despues se disolvio en acetato de etilo (2 ml). La solucion resultante se saturo con gas de cloruro de hidrogeno y despues se filtro para proporcionar 56 mg del producto en forma de un solido de color blanco.
Ejemplo 221
Se anadieron diclorhidrato de (R)-(-)-3-aminopiperidina (190 mg, 1,10°mmol), bicarbonato de sodio (461,1 mg, 5,50°mmol) y tamiz molecular (1 g) a una solucion de 3-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino)benzonitrilo (299,4 mg, 1,10°mmol) preparado en la Preparacion 4 en etanol (5,5 ml). La mezcla de reaccion se agito a 130 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se filtro para desechar materiales insolubles. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (metanol/diclorometano = 1/10) para proporcionar 334 mg del producto en forma de un aceite de color amarillo palido. El producto (84 mg) se disolvio en acetato de etilo (2 ml). La solucion resultante se saturo con gas de cloruro de hidrogeno y despues se filtro para proporcionar 90,7 mg del producto en forma de un solido de color blanco.
Ejemplo 222
El producto en forma de un solido de color blanco se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 221, usando 5-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-fluorobenzonitrilo preparado en la Preparacion 8 y diclorhidrato de (R)-(-)-3-aminopiperidina.
Ejemplo 223
Se disolvio (R)-3-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo (120 mg, 0,36°mmol) [obtenido por tratamiento del diclorhidrato de (R)-3-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo preparado en el Ejemplo 221 con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio] en metanol (5 ml). Se anadio propionaldehfdo (25,6 pl, 0,36°mmol) a la solucion, que despues se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio cianoborohidruro de sodio (151 mg, 0,72°mmol) a la mezcla de reaccion, que despues se agito a temperatura ambiente durante la noche. Una solucion 1 N de acido clorhfdrico se anadio a la mezcla de reaccion, que despues se agito durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se neutralizo con una solucion 1 N de hidroxido de sodio y
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despues se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/metanol = 10/1) para proporcionar 13,6 mg del producto en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 224
El producto en forma de un aceite incoloro se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 223, usando ciclopropano carboxaldehffdo y (R)-3-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo [obtenido por tratamiento del diclorhidrato de (R)-3-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo preparado en el Ejemplo 221 con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio]. El producto resultante se disolvio en acetato de etilo (2 ml). La solucion se saturo con gas de cloruro de hidrogeno y despues se filtro para proporcionar el producto en forma de un solido de color blanco.
Ejemplo 225
El producto en forma de un aceite incoloro se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 223, usando propionaldelffdo y (R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-fluorobenzonitrilo [obtenido por tratamiento del diclorhidrato de (R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2- fluorobenzonitrilo preparado en el Ejemplo 222 con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio].
Ejemplo 226
El producto en forma de un solido de color blanco se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 224, usando ciclopropano carboxaldehffdo y (R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2- fluorobenzonitrilo [obtenido por tratamiento del diclorhidrato de (R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamino]-2-fluorobenzonitrilo preparado en el Ejemplo 222 con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio].
Ejemplo 227
Una solucion de 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il(ciclopropilmetil)carbamato de (R)-terc-butilo (36,4 mg, 0,09°mmol) preparado en la Preparacion 23 y 4-fluorobenceno-1,3-diamina (13,5 mg, 0,11°mmol) en n-butanol (0,5 ml) se agito a 120 °C durante 2 dfas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 10/1) para proporcionar 9,9 mg del producto en forma de un aceite de color amarillo palido.
Ejemplos 228 a 231
Los productos de los Ejemplos 228 a 231 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 227, usando 1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il(ciclopropiletil)carbamato de (R)-terc--butilo preparado en la Preparacion 23; y 2-nitrobenceno-1,4-diamina, 3,5-diaminobenzonitrilo, 2-(trifluorometil)benceno-
1,4-diamina o 5-(trifluorometil)benceno-1,3-diamina.
Ejemplo 232
Una solucion de (R)-W-[1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-il]acetamida (165 mg, 0,53°mmol) preparada en la Preparacion 24 y 2-nitro-1,4-fenilendiamina (90 mg, 0,58°mmol) en n-butanol (2 ml) se agito a 130 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se anadio diclorometano (3 ml) a la misma. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se filtro. El solido resultante se seco al vacfo para proporcionar 120 mg del producto en forma de un solido de color amarillo palido.
Ejemplos 233 a 243
Los productos de los Ejemplos 233 a 243 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 232, usando (R)-W-[1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-il]acetamida preparada en la Preparacion 24 y
4-metil-3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 3,5-diaminobenzonitrilo, 5-(trifluorometil)benceno- 1,3-diamina, 2-(trifluorometil)benceno-1,4-diamina, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilamina, 5-amino-2-fluorobenzonitrilo, 4- fluoro-1,3-fenilendiamina, 4-cloro-1,3-fenilendiamina o 2,5-diaminobenzonitrilo preparado en la Preparacion 16.
Ejemplo 244
Una mezcla de (R)-W-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il]-2-hidroxiacetamida (22 mg, 0,07°mmol) preparada en la Preparacion 25 y 5-amino-2-metilbenzonitrilo (10,6 mg, 0,08°mmol) en n-butanol (0,5 ml) se agito en un reactor de microondas (600 W) durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 20/1) para proporcionar 7,5 mg del producto en forma de un aceite de color amarillo.
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Los productos de los Ejemplos 245 a 254 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 244, usando (R)-W-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il]-2-hidroxiacetamida preparada en la Preparacion 25; y 3-aminobenzonitrilo, 5-amino-2-fluorobenzonitrilo, 5-(trifluorometil)benceno-1,3-diamina, 2- (trifluorometil)benceno-1,4-diamina, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilamina, 4-fluoro-1,3-fenilendiamina, 4-cloro-1,3- fenilendiamina, 2,4-diaminotolueno, 2-cloro-4-aminotolueno o 4-metil-3-(trifluorometil)anilina.
Ejemplo 255
Una mezcla de (R)-N-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il]-2-hidroxiacetamida (20 mg, 0,06°mmol) preparada en la Preparacion 25 y 3,5-diaminobenzonitrilo (10,2 mg, 0,08°mmol) en n-butanol (0,5 ml) se agito en un reactor de microondas (600 W) durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se anadio acetato de etilo (2 ml) a la misma. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se filtro. El solido resultante se seco al vacfo para proporcionar 3,9 mg del producto en forma de un solido de color amarillo palido.
Ejemplo 256
Una solucion de [1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de (R)-ferc-butilo (82 mg, 0,23°mmol) preparado en la Preparacion 26 y 5-(trifluorometil)benceno-1,3-diamina (44 mg, 0,25°mmol) en n-butanol (1 ml) se agito a 130 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 20/1) y despues se disolvio en acetato de etilo/metanol (1 ml/1 ml). La solucion resultante se saturo con gas de cloruro de hidrogeno y despues se filtro para proporcionar 55,5 mg del producto en forma de un solido de color blanco.
Ejemplos 257 a 266
Los productos de los Ejemplos 257 a 266 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 256, usando [1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de (R) ferc-butilo preparado en la Preparacion 26; y 2-(trifluorometil)benceno-1,4-diamina, 3-fluoro-4-metilanilina, 4-fluoro-1,3-fenilendiamina, 3,5- diaminobenzonitrilo, 2,5-diaminobenzonitrilo preparado en la Preparacion 16, 4-cloro-1,3-fenilendiamina, 4-metil-3- (trifluorometil)anilina, 6-aminoindol, 4-metil-3-nitroanilina o 2-nitrobenceno-1,4-diamina.
Ejemplo 267
Se disolvio (R)-5-{4-[3-(ciclopropilmetilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo (20 mg, 0,05°mmol) preparado en el Ejemplo 217 en acetato de etilo (1 ml) y despues se anadio gas de cloruro de hidrogeno a los mismos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se filtro para proporcionar 14 mg del producto en forma de un solido de color blanco.
Ejemplo 268
El producto en forma de un solido de color blanco se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 220, usando diclorhidrato de (R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-fluorobenzonitrilo preparado en el Ejemplo 222.
Ejemplo 269
El producto en forma de un solido de color blanco se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 del Ejemplo 154, usando (R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo preparado en el Ejemplo 153 y acetaldehfdo.
Ejemplo 270
Las reacciones se realizaron de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 del Ejemplo 154, usando diclorhidrato de (R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-fluorobenzonitrilo preparado en el Ejemplo 222 y acetaldehfdo. El producto intermedio resultante se trato con gas de cloruro de hidrogeno para proporcionar el producto en forma de un solido de color blanco.
Ejemplo 271
El producto en forma de un solido de color blanco se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 del Ejemplo 154, usando diclorhidrato de (R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2- fluorobenzonitrilo preparado en el Ejemplo 222 y acetaldehfdo.
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<Etapa 1> (R)-3-{{[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]amino}benzonitrilo
El compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 153, usando 3-(4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamino)benzonitrilo preparado en la Preparacion 12.
<Etapa 2> clorhidrato de (R)-W-{'1-[6-butil-2-(3-cianofenilamino)pirimidin-4-il]piperidin-3-il}acetamida
El compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 220, usando (R)-3-{[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]aminobenzonitrilo preparado en la Etapa 1.
Ejemplo 273
Una mezcla de (R)-W-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il]acetamida (60 mg, 0,2°mmol) preparada en la Preparacion 31 y 3-aminobenzonitrilo (28 mg, 0,24°mmol) en n-butanol (1 ml) se calento a reflujo con agitacion durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 1/1) y despues se disolvio en acetato de etilo. Se anadio gas de cloruro de hidrogeno a la solucion y el precipitado resultante se recogio mediante filtracion para proporcionar 68,8 mg del producto en forma de un solido de color amarillo palido.
Ejemplos 274 a 279
Los productos de los Ejemplos 274 a 279 se prepararon de acuerdo con el mismo procedimientos que en el Ejemplo 273, usando (R)-A/-[1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il]acetamida preparada en la Preparacion 31; y 3,5- diaminobenzonitrilo, 2-nitro-1,4-fenilendiamina, 4-fluoro-1,3-diaminobenceno, 5-amino-2-fluorobenzotrifluoruro, 5- (trifluorometil)-1,3-fenilendiamina o 2-(trifluorometil)-1,4-fenilendiamina.
Ejemplo 280
El producto en forma de un solido de color blanco se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 267, usando (R)-5-{4-[3-(etilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo preparado en el Ejemplo 205.
Ejemplo 281
El producto en forma de un solido de color amarillo palido se preparo de acuerdo con el mismos procedimientos que en el Ejemplo 267, usando (R)-5-[4-(3-etilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-fluorobenzonitrilo preparado en el Ejemplo 271.
Ejemplo 282
Una solucion de [1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il](metil)carbamato de (R)-ferc-butilo (50 mg, 0,14°mmol) preparado en la Preparacion 28 y 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (23 mg, 0,17°mmol) en n-butanol (1 ml) se calento a reflujo con agitacion durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n- hexano/acetato de etilo = 1/1 ^ diclorometano/metanol = 10/1) y despues se disolvio en metanol. Se anadio gas de cloruro de hidrogeno a la solucion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 horas y despues se filtro para proporcionar 23 mg del producto en forma de un solido de color amarillo palido.
Ejemplos 283 a 287
Los productos de los Ejemplos 283 a 287 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 282, usando [1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il](metil)carbamato de (R)-terc-butilo preparado en la Preparacion 28; y 5-amino-2-metilbenzonitrilo, 5-(trifluorometil)-1,3-fenilendiamina, 2-(trifluorometil)-1,4- fenilendiamina, 3,5-diaminobenzonitrilo o 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina.
Ejemplo 288
Una solucion de [1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il](etil)carbamato de (R)-terc-butilo (85 mg, 0,22°mmol) preparado en la Preparacion 30 y 2-nitro-1,4-fenilendiamina (41 mg, 0,27°mmol) en n-butanol (1 ml) se calento a reflujo con agitacion durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n- hexano/acetato de etilo = 1/1 ^ diclorometano/metanol = 10/1) y despues se disolvio en metanol. Se anadio gas de cloruro de hidrogeno a la solucion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 horas y despues se filtro para proporcionar 104 mg del producto en forma de un solido de color rojo palido.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Los productos de los Ejemplos 289 a 292 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 288, usando [1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il](etil)carbamato de (R)-terc-butilo preparado en la Preparacion 30; y 4-fluoro-1,3-diaminobenceno, 5-(trifluorometil)-1,3-fenilendiamina, 2-(trifluorometil)-1,4- fenilendiamina o 3,5-diaminobenzonitrilo.
Ejemplo 293
El producto se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 153, usando 5-(4-butil-6- cloropirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo preparado en la Preparacion 13 y diclorhidrato de (R)-(-)-3-
aminopiperidina.
Ejemplo 294
<Etapa 1> 5-[(4-butil-6-cloropirimidin-2-il)amino]-2-fluorobenzonitrilo
El compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en las Etapas 2 y 3 de la Preparacion l2, usando 6-butil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona preparada en la Etapa 1 de la Preparacion 12 y 5-amino-2-fluorobenzonitrilo.
<Etapa 2> (R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-ilamino]-2-fluorobenzonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 153, usando 5-[(4- butil-6-cloropirimidin-2-il)amino]-2-fluorobenzonitrilo preparado en la Etapa 1 y diclorhidrato de (R)-(-)-3-
aminopiperidina.
Ejemplo 295
El producto se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 220, usando (R)-5-[4-(3- aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo preparado en el Ejemplo 293.
Ejemplo 296
<Etapa 1> (S)-5-{[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]amino}-2-metilbenzonitrilo
El compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 153, usando 5-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo preparado en la Preparacion 7 y diclorhidrato de (S)-(+)-3-aminopiperidina.
<Etapa 2> (S)-5-[4-(3-etilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo
El compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 del Ejemplo 154, usando (S)-5-{[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- il]amino}-2-metilbenzonitrilo preparado en la Etapa 1 y acetaldehfdo.
<Etapa 3> diclorhidrato de (S)-5-[4-(3-etilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo
El compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 267, usando (S)-5-[4-(3-etilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo preparado en la Etapa 2.
Ejemplo 297
<Etapa 1> 5-{[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]amino}-2-metilbenzonitrilo
El compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 153, usando 5-(4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo preparado en la Preparacion 7 y diclorhidrato de 3-aminopiperidina.
<Etapa 2 > 5-[4-(3-etilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo
El compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 del Ejemplo 154, usando 5-{[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]amino}- 2-metilbenzonitrilo preparado en la Etapa 1 y acetaldehfdo.
<Etapa 3> diclorhidrato de 5-[4-(3-etilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo
El compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 267, usando 5-[4-(3-etilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
preparado en la Etapa 2.
Ejemplo 298
<Etapa 1> N-{1-[6-butil-2-(3-ciano-4-metilfenilamino)pirimidin-4-il]piperidin-3-il}acetamida
El compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 153, usando 5-(4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo preparado en la Preparacion 13 y 3-acetamidopiperidina.
<Etapa 2> clorhidrato de N-{1-[6-butil-2-(3-ciano-4-metilfenilamino)pirimidin-4-il]piperidin-3-il}acetamida
El compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 267, usando N-{1-[6-butil-2-(3-ciano-4-metilfenilamino)pirimidin-4-il]piperidin-3- il}acetamida preparada en la Etapa 1.
Ejemplos 299 a 305
Los productos de los Ejemplos 299 a 305 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 del Ejemplo 154, usando (R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo preparado en el Ejemplo 293; y acetaldehfdo, butiraldehfdo, valeraldehfdo, isobutiraldelffdo, isovaleraldehfdo, pivaldehfdo o 3- (metiltio)propionaldel'ffdo.
Ejemplos 306 a 310
Los productos de los Ejemplos 306 a 310 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 282, usando [1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)piperidin-3-il](metil)carbamato de (R)-terc-butilo preparado en la Preparacion 28; y 4-fluoro-1,3-diaminobenceno, 4-cloro-1,3-diaminobenceno, 2,5-diaminobenzonitrilo preparado en la Preparacion 16, 3-metoxi-4-metilanilina o 2,4-diaminotolueno.
Ejemplo 311
Una solucion de [1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-il](metil)carbamato de (R)-terc-butilo (40 mg, 0,1°mmol) preparado en la Preparacion 29, 5-amino-2-metilbenzonitrilo (15,9 mg, 0,12°mmol) en n-butanol (1 ml) se calento a reflujo con agitacion durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n- hexano/acetato de etilo = 1/1 ^ diclorometano/metanol = 10/1) y despues se disolvio en metanol. Se anadio gas de cloruro de hidrogeno a la solucion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 horas y despues se filtro para proporcionar 33,5 mg del producto en forma de un solido de color amarillo palido.
Ejemplos 312 a 320
Los productos de los Ejemplos 312 a 320 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 311, usando [1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-il](metil)carbamato de (R)-terc-butilo preparado en la Preparacion 29; y 5-amino-2-fluorobenzonitrilo, 5-(trifluorometil)-1,3-fenilendiamina, 2-(trifluorometil)-1,4- fenilendiamina, 3,5-diaminobenzonitrilo, 2,5-diaminobenzonitrilo preparado en la Preparacion 16, 4-fluoro-1,3- diaminobenceno, 3-metoxi-4-metilanilina, 2,4-diaminotolueno o 5-amino-2-fluorobenzotrifluoruro.
Ejemplos 321 a 326
Los productos de los Ejemplos 321 a 326 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 282, usando (1-[2-cloro-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-3-il)(metil)carbamato de (R)-terc-butilo preparado en la Preparacion 28; y 2-nitro-1,4-fenilendiamina, 3,4-dimetilanilina, 3-fluoro-4-metilanilina, 4-metil-3-(trifluorometil)anilina,
2,4-diaminoanisol o 6-aminoindazol.
Ejemplo 327
Se anadio paladio/carbon vegetal (25 mg, 10% en peso) a una solucion de diclorhidrato de (R)-N1-{4-[3- (metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}-3-nitrobenceno-1,4-diamina (20 mg, 0,04°mmol) preparado en el Ejemplo 321 en metanol (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente en atmosfera de hidrogeno (3 MPa) durante 3 horas y despues se filtro a traves de un lecho de celite. El filtrado resultante se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (diclorometano/metanol = 10/1) para proporcionar 3,5 mg del producto en forma de un solido de color amarillo palido.
Ejemplos 328 a 334
Los productos de los Ejemplos 328 a 334 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 282, usando [1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-il](metil)carbamato de (R)-terc-butilo preparado en la Preparacion 29; y 2-nitro-1,4-fenilendiamina, 3-aminobenzonitrilo, 3,4-dimetilanilina, 3-fluoro-4-metilanilina, 4-metil-3-
5
10
15
20
25
(trifluorometil)anilina, 2,4-diaminoanisol o 6-aminoindazol.
Ejemplo 335
El producto se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 327, usando diclorhidrato de (R)-W1-{4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}-3-nitrobenceno-1,4-diamina preparado en el Ejemplo 328.
Ejemplo 336
Una solucion de [1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de (R)-terc-butilo (40 mg, 0,11°mmol) preparado en la Preparacion 27 y 3-nitroanilina (l6,6mg, 0,12°mmol) en n-butanol (1 ml) se calento a reflujo con agitacion durante 2 horas y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano/acetato de etilo = 1/1 ^ diclorometano/metanol = 10/1) y despues se disolvio en metanol (2 ml). La solucion resultante se saturo con gas de cloruro de hidrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 horas y despues se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida. Se anadio acetato de etilo (2 ml) al residuo resultante, que despues se agito. La mezcla de reaccion se filtro para proporcionar 35 mg del producto en forma de un solido de color blanco.
Ejemplos 337 a 353
Los productos de los Ejemplos 337 a 353 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 336, usando [1-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-il]carbamato de (R)-terc-butilo preparado en la Preparacion 27; y 2-nitro-1,4-fenilendiamina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-metil-3-nitroanilina, 2-(trifluorometil)-1,4- fenilendiamina, 5-(trifluorometil)-1,3-fenilendiamina, 3,5-diaminobenzonitrilo, 4-metil-3-(trifluorometil)anilina, 3-fluoro- 4-metilanilina, 3-metoxi-4-metilanilina, 2,4-diaminotolueno, 3,4-dimetilanilina, 5-amino-2-fluorobenzotrifluoruro, 4- fluoro-1,3-diaminobenceno, 2,5-diaminobenzonitrilo preparado en la Preparacion 16, 3-aminobenzonitrilo, 1,4- fenilenediamina o 4-cloro-3-nitroanilina.
Ejemplo 354
El producto se preparo de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 327, usando diclorhidrato de (R)-N1-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]-3-nitrobenceno-1,4-diamina preparado en el Ejemplo 337.
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 354 y los datos del espectro de RMN de los mismos se muestran en las Tablas 1-1 a 1-37 a continuacion.
Tabla 1-1
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
1
W-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 6,98 (t, 2H), 5,90 (s, 1H), 3,58 (t, 4H), 2,45 (t, 2H), 1,80-1,50 (m, 6H), 0,98 (t, 3H)
2
W-(4-fluorofenil)-4-morfolino-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 6,99 (t, 2H), 5,89 (s, 1H), 3,78 (t, 4H), 3,58 (t, 4H), 2,48 (t, 2H), 1,72 (c, 2H), 0,98 (t, 3H)
3
4-(azepan-1-il)-W-(4-fluorofenil)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 6,96 (t, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,90-3,30 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 1,90-1,65 (m, 6H), 1,60-1,50 (m, 4H), 0,98 (t, 3H)
4
W-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-'H (400 MHz, CDCla) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 6,97 (t, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,21 (d, 1H), 2,93 (t, 1H), 2,45 (t, 2H), 1,80-1,60 (m, 7H), 1,19 (d, 3H), 0,98 (t, 3H)
5
W-(4-fluorofenil)-4-(3-metilpiperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 6,97 (t, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,30-4,10 (m, 2H), 2,85 (t, 1H), 2,52 (t, 1H), 2,45 (t, 2H), 1,85 (d, 1H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,60-1,45 (m, 1H), 1,20 (c, 1H), 1,00-0,90 (m, 6H)
6
W-(4-fluorofenil)-4-propil-6- tiomorfolinopirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,55-7,45 (m, 2H), 6,98 (t, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,00-3,90 (m, 4H), 2,70-2,60 (m, 4H), 2,47 (t, 2H), 1,72 (c, 2H), 0,97 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
7
diclorhidrato de 4-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)- W-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 7,18 (t, 2H), 6,59 (d, 1H), 3,50-3,30 (m, 2H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,77 (c, 2H), 1,39 (d, 6H), 1,05 (t, 3H)
8
clorhidrato de 4-(5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)- W-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 7,04 (t, 2H), 6,00-5,80 (m, 2H), 5,78 (s a, 1H), 4,29 (s a, 1H), 4,00 (d, 2H), 3,69 (s, 1H), 2,65 (t, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H), 1,86 (c, 2H), 1,03 (t, 3H)
9
clorhidrato de W-(4-fluorofenil)-4- (decahidroquinolin-1(2H)-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 10,53 (s a, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,02 (t, 2H), 5,79 (s, 1H), 3,40-3,20 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 2,00-1,60 (m, 11H), 1,50-1,30 (m, 4H), 1,30-1,10 (m, 3H), 1,19 (t, 3H)
10
Clorhidrato de W-(4-fluorofenil)-4- [decahidroisoquinolin-1(2H)-il]-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 7,03 (t, 2H), 5,90 (d, 1H), 4,40 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 2H), 2,10-1,70 (m, 5H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,40-1,20 (m, 4H), 1,10-1,00 (m, 3H)
Tabla 1-2
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
11
clorhidrato de W-(4-fluorofenil)-4-(4- fenilpiperidin-1 -il)-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 7,03 (t, 2H), 5,90 (d, 1H), 4,40 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 2H), 2,10-1,70 (m, 5H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,40-1,20 (m, 4H), 1,10-1,00 (m, 3H)
12
Clorhidrato de W-(4-fluorofenil)-4- morfolino-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,50-7,40 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,80-3,60 (m, 8H), 2,62 (t, 2H), 1,74 (c, 2H), 1,04 (t, 3H)
13
W-(4-fluorofenil)-4-(piperazin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 6,98 (t, 2H), 6,07 (s, 1H), 3,61 (t, 4H), 2,86 (t, 4H), 2,46 (t, 2H), 1,71 (c, 2H), 0,97 (t, 3H)
14
4-(2-etilpiperidin-1-il)-W-(4-fluorofenil)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 6,97 (t, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,45-4,30 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 2,44 (t, 2H), 1,80-1,40 (m, 8H), 0,98 (t, 3H), 0,90 (t, 3H)
15
2-{1-[2-(4-fluorofenilamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 7,00 (t, 2H), 6,72 (s a, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,95-4,85 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,30 (t, 1H), 2,95 (t, 1H), 2,46 (t, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 7H), 1,30-1,20 (m, 2H), 0,99 (t, 3H)
16
1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin- 4-il]piperidin-2-carboxilato de etilo RMN-'H (400 MHz, CDCla) 6 7,50-7,40 (m, 2H), 6,97 (t, 2H), 6,78 (s a, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,93 (s a, 1H), 3,22 (t, 1H), 2,48 (t, 2H), 2,29 (d, 1H), 1,90-1,70 (m, 6H), 1,70-1,50 (m, 1H), 1,45-1,30 (m, 1H), 1,23 (t, 3H), 0,98 (t, 3H)
17
1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin- 4-il]piperidin-4-carboxamida RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 6,98 (t, 2H), 6,88 (s a, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,42 (d, 2H), 4,39 (d, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,50-2,40 (m, 3H), 1,97 (d, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 0,98 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
18
{1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin- 4-il]piperidin-4-il}metanol RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 6,97 (t, 2H), 6,81 (s a, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,53 (d, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 1,90-1,60 (m, 5H), 1,30-1,15 (m, 2H), 0,98 (t, 3H)
19
1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin- 4-il]piperidin-4-ona RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 7,00 (t, 2H), 6,84 (s a, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,93 (t, 4H), 2,60-2,40 (m, 6H), 1,74 (c, 2H), 0,99 (t, 3H)
20
4-butil-A/-(4-fluorofenil)-6-(piperidin-1- il)pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 6,97 (t, 2H), 6,79 (s a, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,60-3,50 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 1,70-1,50 (m, 8H), 1,39 (c, 2H), 0,94 (t, 3H)
Tabla 1-3
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
21
4-butil-6-(2-etilpiperidin-1-il)-A/-(4- fluorofenil)pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 6,97 (t, 2H), 6,73 (s a, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,50-4,30 (m, 1H), 4,25-4,15 (m, 1H), 2,92 (t, 1H), 2,46 (t, 2H), 1,80-1,55 (m, 10H), 1,40 (c, 2H), 1,00-0,85 (m, 6H)
22
2-{1-[6-butil-2-(4-fluorofenilamino)pirimidin- 4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,50-7,40 (m, 2H), 6,99 (t, 2H), 6,66 (s a, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,91 (s a, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,31 (t, 1H), 2,94 (t, 1H), 2,48 (t, 2H), 2,06 (t, 1H), 1,80-1,55 (m, 9H), 1,42 (c, 2H), 0,97 (t, 3H)
23
4-butil-A/-(4-fluorofenil)-6- morfolinopirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,55-7,45 (m, 2H), 7,00 (t, 2H), 6,86 (s a, 1H), 5,88 (s, 1H), 3,78 (t, 4H), 3,58 (t, 4H), 2,50 (t, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,39 (c, 2H), 0,94 (t, 3H)
24
2-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,78 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,00-4,90 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,41 (t, 1H), 2,98 (t, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,20-2,05 (m, 1H), 1,80-1,30 (m, 9H), 0,97 (t, 3H)
25
2-(1-{2-[3-(metiltio)fenilamino]-6- propilpirimidin-4-il}piperidin-2-il)etanol RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,67 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,00-6,80 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 4,98 (s a, 1H), 3,87 (s a, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,33 (t, 1H), 2,95 (t, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,80-1,50 (m, 9H), 0,99 (t, 3H)
26
4-(2,6-dimetilmorfolino)-W-(4-fluorofenil)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-'H (400 MHz, CDCl3) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 6,99 (t, 2H), 6,84 (s a, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,12 (d, 2H), 3,70-3,55 (m, 2H), 2,59 (c, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,72 (c, 2H), 1,26 (d, 6H), 0,98 (t, 3H)
27
8-[2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin- 4-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,60-7,50 (m, 2H), 6,98 (t, 2H), 6,80 (s a, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 2,45 (t, 2H), 2,40-2,25 (m, 2H), 2,25-2,10 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,80-1,50 (m, 6H), 0,98 (t, 3H)
28
N-{1-[2-(4-fluorofenilamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-3-il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,60-7,45 (m, 2H), 7,10-6,95 (m, 2H), 6,86 (s a, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,75 (s a, 1H), 4,02 (s a, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,65-3,40 (m, 3H), 2,46 (t, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,90-1,85 (m, 1H), 1,80-1,55 (m, 5H), 0,97 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
29
W-(4-fluorofenil)-4-{4-[3-(piperidin-4- il)propil]piperidin-1-il}-6-propilpirimidin-2- amina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 5 7,60-7,50 (m, 2H), 6,98 (t, 2H), 6,76 (s a, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,33 (d, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,60-1,45 (m, 1H), 1,45-1,30 (m, 1H), 1,30-1,10 (m, 4H), 0,98 (t, 3H)
30
4-[3-(benciloxi)piperidin-1-il]-W-(4- fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 7,60-7,50 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 5H), 6,97 (t, 2H), 6,85 (s a, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,58 (d, 2H), 4,20 (d, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 3H), 1,69 (c, 2H), 0,98 (t, 3H)
Tabla 1-4
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
31
4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-W-(4- fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 7,55-7,45 (m, 2H), 6,97 (t, 2H), 6,88 (s a, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,41 (s a, 1H), 3,80 (d, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,60-3,40 (m, 1H), 2,47 (t, 2H), 2,10-1,80 (m, 4H), 1,72 (c, 2H), 0,98 (t, 3H)
32
W-[4-(piperidin-1-il)-6-propilpinmidin-2-il]-1H- indol-5-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,31 (s a, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,52 (s a, 1H), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 6,506,40 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,70-3,50 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 1,74 (c, 2H), 1,70-1,50 (m, 6H), 0,98 (t, 3H)
33
W-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(piperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,32 (s a, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,70-3,60 (m, 4H), 2,52 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 8H), 0,99 (t, 3H)
34
W-[4-(piperidin-1-il)-6-propilpinmidin-2- il]quinolin-6-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,80-8,70 (m, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,00 (t, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,17 (s a, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,97 (s a, 1H), 3,70-3,60 (m, 4H), 2,51 (t, 2H), 1,80-1,55 (m, 6H), 1,01 (t, 3H)
35
4-(piperidin-1-il)-6-propil-A/-[3- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,38 (s, 1H), 7,58 (s a, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 5,94 (s, 1H), 3,70-3,60 (m, 4H), 2,49 (t, 2H), 1,80-1,55 (m, 8H), 0,98 (t, 3H)
36
W-[4-(piperidm-1-il)-6-propilpinmidin-2-il]-2- (trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) b 8,13 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,60-3,50 (m, 4H), 2,49 (t, 2H), 1,73 (c, 2H), 1,70-1,50 (m, 6H), 0,93 (t, 3H)
37
W-[3-(metiltio)fenil]-4-(piperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 9,05 (s a, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,30-7,15 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,70-3,60 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,80 (c, 2H), 1,70-1,60 (m, 6H), 1,00 (t, 3H)
38
W-(5-metoxi-2-metilfenil)-4-(piperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 7,76 (s a, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,55 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,78 (c, 2H), 1,75-1,55 (m, 6H), 1,90 (t, 3H)
39
W-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(piperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,39 (s a, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,65-3,55 (m, 4H), 2,49 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 8H), 0,99 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
40
W-(4-fluoro-3-nitrofeml)-4-(pipendin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 9,00-8,90 (m, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,70-3,60 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 1,80-1,60 (m, 8H), 0,99 (t, 3H)
Tabla 1-5
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
41
W-(4-metoxifenil)-4-(piperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 8,11 (s a, 1H), 7,48 (dd, 2H), 6,85 (dd, 2H), 5,86 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,65-3,55 (m, 4H), 2,51 (t, 2H), 1,77 (c, 2H), 1,70-1,55 (m, 6H), 0,99 (t, 3H)
42
W-(3-metoxifenil)-4-(pipendin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 7,98 (s a, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70-3,60 (m, 4H), 2,51 (t, 2H), 1,80-1,55 (m, 8H), 0,99 (t, 3H)
43
W-(3-clorofenil)-4-(pipendin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,50 (s a, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,703,60 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 1,80-1,60 (m, 8H), 1,00 (t, 3H)
44
W-(3-nitrofeml)-4-(piperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 9,10 (d, 1H), 7,86 (s a, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,703,60 (m, 4H), 2,51 (t, 2H), 1,80-1,60 (m, 8H), 0,99 (t, 3H)
45
W-(4-doro-3-nitrofeml)-4-(piperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,83 (s, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 3,70-3,60 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 1,80-1,60 (m, 8H), 0,99 (t, 3H)
46
3-[4-(pipendin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilaminojbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,39 (s a, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,703,60 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 1,80-1,60 (m, 8H), 1,00 (t, 3H)
47
W-(4-metil-3-nitrofeml)-4-(piperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,85 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,70-3,60 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,47 (t, 2H), 1,80-1,60 (m, 8H), 0,98 (t, 3H)
48
4-(4-etilpiperazin-1-il)-A/-(4-fluorofeml)-6- metilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,53-7,48 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,00-6,94 (m, 2H), 5,90 (s, 1H), 3,63 (dd, 4H), 2,51-2,42 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,12 (dd, 3H)
49
W-(4-fluorofenil)-4-[4-(4- metoxifeml)piperazin-1-il]-6-metilpinmidin- 2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,54-7,50 (m, 2H), 7,03-6,87 (m, 7H), 5,96 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (dd, 4H), 3,12 (dd, 4H), 2,78 (s, 3H)
50
W-(4-fluorofenil)-4-[4-(4- fluorofeml)piperazin-1-il]-6-metilpirimidin-2- amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,54-7,49 (m, 2H), 7,03-6,87 (m, 7H), 5,96 (s, 1H), 3,76 (dd, 4H), 3,16 (dd, 4H), 2,28 (s, 3H)
Tabla 1-6
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
51
W-(4-fluorofeml)-4-metil-6-(morfolin-4- il)pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 6 7,52-7,47 (m, 2H), 7,01-6,95 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,77 (dd, 4H), 3,57 (dd, 4H), 2,27 (s, 3H)
52
1-[2-(4-fluorofemlamino)-6- metilpirimidin-4-il]piperidin-4-ona RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 7,53-7,50 (m, 2H), 7,02-6,98 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,93 (dd, 4H), 2,53 (dd, 4H), 2,30 (s, 3H)
53
W-(4-fluorofeml)-4-metil-6-(piperidin- 1-il)pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 7,53-7,50 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 3H), 5,91 (s, 1H), 3,57 (dd, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,69-1,57 (m, 6H)
54
4-(azetidin-1-il)-A/-(4-fluorofeml)-6- metilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 7,60-7,57 (m, 2H), 6,98-6,91 (m, 3H), 5,56 (s, 1H), 4,07 (dd, 4H), 2,43-2,36 (m, 2H), 2,24 (s, 3H)
55
1-[2-(4-fluorofemlamino)-6- metilpirimidin-4-il]piperidin-3-ol RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 7,53-7,50 (m, 2H), 7,02-6,97 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,12-4,08 (m, 3H), 3,76 (d, 1H), 3,72-3,66 (m, 1H), 3,36-3,05 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,22-2,20 (m, 1H), 1,85-1,81 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 2H)
56
1-[2-(4-fluorofemlamino)-6- metilpirimidin-4-il]piperidin-4-ol RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 7,52-7,49 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 4,07-4,03 (m, 2H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,58-1,50 (m, 2H)
57
W-(4-fluorofeml)-4-metil-6-(2- metilpiperidin-1 -il)pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 7,55-7,50 (m, 2H), 7,01-6,95 (m, 2H), 6,79 (s a, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,61 (s a, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,93 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,77-1,61 (m, 6H), 1,18 (d, 3H)
58
W-(4-fluorofeml)-4-metil-6-(3- metilpiperidin-1 -il)pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 7,54-7,51 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,76 (s a, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,21 (s a, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,86 (dd, 1H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,54-1,49 (m, 1H), 1,22-1,16 (m, 1H), 0,95 (d, 3H)
59
4-(3,5-cis-dimetilpiperidin-1-il)-W-(4- fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 7,55-7,50 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 3H), 5,91 (s, 1H), 4,28 (d, 2H), 2,53 (dd, 1H), 2,32 (dd, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,84 (d, 1H), 1,67-1,57 (m, 2H), 0,94 (d, 6H), 0,77 (m, 1H)
60
4-(azepan-1-il)-W-(4-fluorofeml)-6- R metilpirimidin-2-amina a RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 7,57-7,54 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 5,85 (s a, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,59-3,35 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,79 (s 3, 4H), 1,56 (dd, 4H)
Tabla 1-7
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
61
4-(2-etilpiperidin-1-il)-W-(4-fluorofeml)-6- metilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,54-7,49 (m, 2H), 7,07 (s a, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,38 (s a, 1H), 4,21 (s a, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,74-1,58 (m, 7H), 1,501,45 (m, 1H), 0,89 (dd, 3H)
62
4-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-A/-(4- fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,56-7,50 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 6,78 (s a, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,55 (s a, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 4H), 1,68-1,52 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
63
W-(4-fluorofenil)-4-metil-6-(4-femlpiperidin- 1-il)pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 6 7,55-7,51 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,82 (s a, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,51 (d, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,85-2,74 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,94 (d, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H)
64
W-(4-fluorofeml)-4-metil-6-(piperazin-1- il)pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 7,53-7,48 (m, 2H), 7,02-6,95 (m, 3H), 5,90 (s, 1H), 3,59 (dd, 4H), 2,93 (dd, 4H), 2,27 (s, 3H)
65
W-(4-fluorofeml)-4-metil-6-(4-metilpiperazin- 1-il)pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 7,51-7,49 (m, 2H), 7,05 (s a, 1H), 7,01-6,96 (m, 2H), 5,91 (s, 1H), 3,62 (dd, 4H), 2,46 (dd, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H)
66
4-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-W-(4- fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 7,53-7,50 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,91 (s a, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,33-3,29 (m, 3H), 2,65 (dd, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,20 (d, 3H)
67
4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-W-(4- fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 7,54-7,50 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,89 (s a, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,21 (d, 2H), 2,89-2,84 (m, 2H), 2,45 (dd, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,13 (s, 3H)
68
W-(4-fluorofenil)-4-metil-6- (octahidroqumolin-1(2H)-il)pirimidin-2- amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,56-7,52 (m, 2H), 7,07 (s a, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (dd, 1H), 1,86-1,61 (m, 6H), 1,49-1,09 (m, 6H)
69
W-(4-fluorofenil)-4-metil-6- (octahidroisoquinolin-2(1H)-il)pirimidin-2- amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,54-7,50 (m, 2H), 7,11 (s a, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 4,05 (s a, 1H), 3,89 (s a, 1H), 3,22 (d, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,92-1,88 (m, 1H), 1,82-1,78 (m, 2H), 1,76-1,24 (m, 9H)
70
4-(5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-N-(4- fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,56-7,50 (m, 2H), 7,08 (s a, 1H), 7,08-6,96 (m, 2H), 5,94-5,89 (m, 2H), 5,78-5,75 (m, 1H), 4,00 (s a, 2H), 3,74 (dd, 2H), 2,26-2,22 (m, 5H)
Tabla 1-8
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
71
2-{1-[2-(4-fluorofenilamino)-6- metilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,47-7,43 (m, 2H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,87 (s a, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,90 (s a, 1H), 3,82 (s a, 1H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,28 (dd, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (dd, 1H), 1,78-1,28 (m, 7H)
72
2-{1-[2-(4-fluorofenilamino)-6- metilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}metanol RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,49-7,45 (m, 2H), 7,01-6,94 (m, 3H), 5,93 (s, 1H), 4,68 (s a, 1H), 4,11 (s a, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,81-1,49 (m, 6H)
73
N-[4-(octahidroquinolin-1(2H)-il)-6- propilpinmidin-2-il]-1H-indol-6-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,09 (s a, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 6,89 (s a, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,26 (dd, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,18-3,15 (m, 1H), 2,46 (dd, 2H), 2,23 (dd, 1H), 1,89-1,50 (m, 10H), 1,38-1,26 (m, 2H), 1,16-1,10 (m, 2H), 0,99 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
74
2-{1-[2-(1H-indol-6-ilamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 6 8,44 (s a, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,99 (dd, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,05 (s a, 1H), 3,84-3,72 (m, 1H), 3,55-3,53 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,47 (dd, 2H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,78-1,44 (m, 9H), 0,99 (t, 3H)
75
Clorhidrato de 2-{1-[2-(1H-indol-6- ilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2- il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 12,00 (s a, 1H), 10,26 (s a, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,60-5,40 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,79 (s a, 1H), 3,65-3,50 (m, 1H), 3,20 (t, 1H), 2,152,05 (m, 2H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,90-1,60 (m, 6H), 1,50-1,35 (m, 3H), 0,85 (t, 3H)
76
W-[4-(piperidm-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]- 1H-indol-6-amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 8,12 (s a, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,96 (s a, 1H), 6,47 (dd, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,61 (dd, 4H), 2,47 (dd, 2H), 1,77-1,61 (m, 8H), 0,97 (t, 3H)
77
W-(4-morfolmo-6-propilpirimidin-2-il)-1H- indol-6-amina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 8,18 (s a, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,11-7,07 (m, 2H), 6,95 (s a, 1H), 6,48 (dd, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,77 (dd, 4H), 3,60 (dd, 4H), 2,50 (dd, 2H), 1,77-1,72 (m, 2H), 0,99 (t, 3H)
78
W-[4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin- 2-il]-1 H-indol-6-amina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 8,08 (s a, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,10-7,07 (m, 2H), 6,89 (s a, 1H), 6,47 (dd, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,44 (s a, 1H), 4,28 (s a, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,46 (dd, 2H), 1,78-1,61 (m, 9H), 1,54-1,48 (m, 1H), 1,05 (dd, 3H), 0,97 (t, 3H)
79
Clorhidrato de A/-(4-morfolino-6- propilpirimidin-2-il)-1H-indol-6-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,58-7,56 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,81-3,75 (m, 8H), 2,60 (dd, 2H), 1,77-1,71 (m, 2H), 1,03 (dd, 3H)
Tabla 1-9
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
80
(R)-3-[4-(3-etilmorfolino)-6-propilpirimidin-2- ilamino]benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,16 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,08 (s a, 1H), 4,00-3,94 (m, 3H), 3,64-3,53 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,49 (dd, 2H), 1,96-1,68 (m, 4H), 0,99-0,91 (m, 6H)
81
4-[2-(3-cianofenilamino)-6-propilpirimidin-4- il]-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-terc- butilo RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 8,22 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,02 (s a, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,54-3,95 (m, 4H), 3,27-2,99 (m, 3H), 2,50 (dd, 2H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,24 (d, 3H), 0,99 (t, 3H)
82
Diclorhidrato de (R)-3-[4-(2-metilpiperazin- 1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,00 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 3,54-3,24 (m, 7H), 2,71 (dd, 2H), 1,83-1,78 (m, 2H), 1,47 (d, 3H), 1,06 (t, 3H)
83
Clorhidrato de 4-morfolino-W-(3-nitrofenil)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 11,30 (s, 1H), 9,05 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,88 (s a, 8H), 2,68 (dd, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,04 (t, 3H)
84
Clorhidrato de A/-(4-fluoro-3-mtrofeml)-4- morfolino-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 11,24 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,87 (s a, 8H), 2,68 (dd, 2H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,04 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
85
Clorhidrato de A/-(4-doro-3-nitrofeml)-4- morfolino-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 11,39 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 3,87 (s a, 8H), 2,68 (dd, 2H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,04 (t, 3H)
86
Clorhidrato de A/-(3-metoxifenil)-4- morfolino-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 13,86 (s a, 1H), 10,56 (s, 1H), 7,28-7,12 (m, 3H), 6,69 (dd, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,96-3,61 (m, 8H), 2,64 (dd, 2H), 1,89-1,83 (m, 2H), 1,02 (t, 3H)
87
Clorhidrato de A/-(4-metoxifenil)-4- morfolino-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 10,29 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,87 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,80-3,71 (m, 8H), 2,64 (dd, 2H), 1,89-1,83 (m, 2H), 1,02 (t, 3H)
88
Clorhidrato de N-[3-(metiltio)fenil]-4- morfolino-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 7,51 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 5,98 (dd, 1H), 3,93-3,64 (m, 8H), 2,64 (dd, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,89-1,83 (m, 2H), 1,03 (t, 3H)
89
Clorhidrato de A/-(3-dorofeml)-4-morfolmo- 6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 13,97 (s a, 1H), 10,79 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 5,94 (s, 1H), 3,83 (s a, 8H), 2,66 (dd, 2H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,03 (t, 3H)
Tabla 1-10
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
90
Clorhidrato de W-(3-doro-4-metilfeml)-4-morfolino- 6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 13,83 (s a, 1H), 10,64 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,90-3,65 (m, 8H), 2,64 (dd, 2H), 2,33 (s, 3H),1,89-1,84 (m, 2H), 1,02 (t, 3H)
91
Clorhidrato de 4-morfolino-6-propil-W-[3- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,28 (s, 1H), 8,26 (s a, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 5,94 (s, 1H), 3,80 (s a, 4H), 3,67 (s a, 4H), 2,55 (dd, 2H),1,81- 1,75 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
92
Clorhidrato de A/-(4-morfolmo-6-propilpirimidin-2- il)-1H-indol-5-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,61 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,80-3,74 (m, 8H), 2,60 (dd, 2H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,04 (t, 3H)
93
clorhidrato de W-(4-morfolino-6-propilpirimidin-2- il)-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-6-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,03 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,85-3,78 (m, 8H), 2,66 (dd, 2H), 1,82-1,76 (m, 2H), 1,07 (t, 3H)
94
Clorhidrato de W-(4-morfolino-6-propilpirimidin-2- il)quinolin-6-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,55 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,83 (s a, 8H), 2,66 (dd, 2H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,03 (t, 3H)
95
3-(4-morfolino-6-propilpirimidin-2- ilamino)benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,07 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 3,85 (s a, 8H), 2,67 (dd, 2H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,03 (t, 3H)
96
W-(5-metoxi-2-metilfenil)-4-morfolino-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,94 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,62 (s a, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,89 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,79-3,77 (m, 4H), 3,61 (s, 4H), 2,50 (dd, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,77-1,71 (m, 2H), 0,98 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
97
W-(5-doro-2-metilfeml)-4-morfolino-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 6 8,37 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,62 (s a, 1H), 5,91 (d, 1H), 3,803,74 (m, 4H), 3,62-3,57 (m, 4H), 2,49 (dd, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,77-1,71 (m, 2H), 0,98 (t, 3H)
98
N-(4-morfolmo-6-propilpirimidin-2-il)quinolin-3- amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 9,01 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,32 (s a, 1H), 5,96 (d, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,63 (s, 4H), 2,54 (dd, 2H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
99
4-(2-etilpiperidin-1-il)-W-(3-nitrofeml)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 9,10 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,19 (s a, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,47 (s a, 1H), 4,33 (s a, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,48 (dd, 2H), 1,82-1,53 (m, 10H), 1,00 (t, 3H), 0,89 (t, 3H)
Tabla 1-11
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
100
4-(2-etilpiperidin-1-il)-W-(4-fluoro-3-mtrofeml)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,93 (d, 1H), 7,43 (s a, 2H), 7,16 (dd, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,44 (s a, 1H), 4,29 (s a, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,48 (dd, 2H), 1,78-1,49 (m, 10H), 0,98 (t, 3H), 0,89 (t, 3H)
101
W-(4-cloro-3-mtrofeml)-4-(2-etilpiperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,81 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 5,95 (s, 1H), 4,41 (s a, 1H), 4,27 (s a, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,47 (dd, 2H), 1,78-1,48 (m, 10H), 0,98 (t, 3H), 0,88 (t, 3H)
102
4-(2-etilpiperidin-1-il)-W-(3-metoxifeml)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,49 (s, 1H), 7,16 (dd, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,42 (s a, 1H), 4,31 (s a, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (dd, 1H), 2,46 (dd, 2H), 1,78-1,47 (m, 10H), 0,98 (t, 3H), 0,90 (t, 3H)
103
4-(2-etilpiperidin-1-il)-W-(4-metoxifenil)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,08 (s a, 1H), 7,49 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,42 (s a, 1H), 4,24 (s a, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,95 (dd, 1H), 2,50 (dd, 2H), 1,79-1,47 (m, 10H), 0,99 (t, 3H), 0,89 (t, 3H)
104
4-(2-etilpiperidin-1-il)-N-[3-(metiltio)fenil]-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,88 (s a, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,44 (s a, 1H), 4,30 (s a, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,512,48 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,76-1,51 (m, 10H), 0,99 (t, 3H), 0,90 (t, 3H)
105
W-(3-clorofeml)-4-(2-etilpiperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,95 (s, 1H), 7,49 (s a, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,45 (s a, 1H), 4,24 (s a, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,48 (dd, 2H), 1,76-1,49 (m, 10H), 0,99 (t, 3H), 0,92 (t, 3H)
106
W-(3-cloro-4-metilfeml)-4-(2-etilpiperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,92 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,85 (s a, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,43 (s a, 1H), 4,23 (s a, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,44 (dd, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,74-1,48 (m, 10H), 0,98 (t, 3H), 0,91 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
107
4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propil-A/-[3- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,35 (s, 1H), 7,96 (s a, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,45 (s a, 1H), 4,29 (s a, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,50 (dd, 2H), 1,81-1,49 (m, 10H), 0,99 (t, 3H), 0,88 (t, 3H)
108
W-[4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]- 1H-indol-5-amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 9,42 (s a, 1H), 8,50 (s a, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,49-4,11 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H), 2,55 (dd, 2H), 1,86-1,50 (m, 10H), 1,00 (t, 3H), 0,90 (t, 3H)
109
W-[4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-2- (trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-6-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 9,66 (s a, 1H), 8,35 (s a, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,35 (s a, 2H), 2,89 (dd, 1H), 2,49 (dd, 2H), 1,77-1,44 (m, 10H), 0,94 (t, 3H), 0,84 (t, 3H)
Tabla 1-12
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
110
W-[4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpinmidin-2- il]quinolin-6-amina RMN-'H (400 MHz, CDCla) 6 8,74 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 3,00 (dd, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,16 (s a, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,48 (s a, 1H), 4,31 (s a, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,50 (dd, 2H), 1,82-1,51 (m, 10H), 1,00 (t, 3H), 0,90 (t, 3H)
111
R 3-[4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamino]benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,26 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,04 (s a, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,41 (s a, 1H), 4,22 (s a, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,47 (dd, 2H), 1,79-1,48 (m, 10H), 0,98 (t, 3H), 0,89 (t, 3H)
112
R 4-(2-etilpiperidin-1-il)-W-(5-metoxi-2- metilfenil)-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,02 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,62 (s a, 1H), 6,47 (dd, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,38 (s a, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,90 (dd, 1H), 2,48 (dd, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,77-1,45 (m, 10H), 0,98 (t, 3H), 0,89 (t, 3H)
113
R W-(5-cloro-2-metilfeml)-4-(2-etilpipendin-1-il)- 6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,46 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 6,57 (s a, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,42 (s a, 1H), 4,25 (s a, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,46 (dd, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,75-1,48 (m, 10H), 0,97 (t, 3H), 0,89 (t, 3H)
114
W-[4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpinmidin-2- il]quinolin-3-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,93 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,26 (s a, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,46 (s a, 1H), 4,31 (s a, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,51 (dd, 2H), 1,81-1,50 (m, 10H), 1,00 (t, 3H), 0,91 (t, 3H)
115
clorhidrato de W-(4-cloro-3-mtrofeml)-4-(2 etilpiperidin-1 -il)-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,80 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), '7,53-7,47 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,11-3,21 (m, 5H), 2,63 (dd, 2H), 1,91-1,54 (m, 10H), 1,03 (t, 3H), 0,94 (t, 3H)
116
clorhidrato de 3-[4-(2-etilpiperidin-1-il)-6 propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 13,60 (s a, 1H), 11,04 (s a, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,45-7,26 (m, 2H), 5,96 (s a, 1H), 4,89 (d a, 1H), 3,90 (d a, 1H), 3,15 (d a, 1H), 2,65-2,62 (m, 2H), 1,90-1,54 (m, 10H), 1,04 (t, 3H), 0,94 (s a, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
117
(R)-A/-(4-cloro-3-mtrofeml)-4-(2-metilpiperazin- 1-il)-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 8,85 (d, 1H), 7,55 (s a, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,54 (s a, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,25-3,19 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 2H), 2,85 (dd, 1H), 2,51 (dd, 2H), 1,77-1,69 (m, 2H), 1,35 (d, 3H), 0,98 (t, 3H)
118
(R)-A/-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propilpirimidin- 2-il]-1H-indol-6-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,68 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,87 (s a, 1H), 4,49 (d, 1H), 3,48-3,23 (m, 4H), 3,08 (m, 1H), 2,56 (dd, 2H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,38 (d, 3H), 1,01 (t, 3H)
119
(R)-A/-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propil-W-[3- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 8,35 (s, 1H), 8,01 (s a, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,56 (s a, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,28-3,19 (m, 2H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,53 (dd, 2H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,37 (d, 3H), 1,00 (t, 3H)
Tabla 1-13
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
120
(R)-A/-(2-metilpiperazin-1-il)-A/-(3- nitrofenil)-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 9,13 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,81 (d a, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,30-3,23 (m, 2H), 3,17 (d, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,53 (dd, 2H), 1,79-1,73 (m, 2H), 1,35 (d, 3H), 0,99 (t, 3H)
121
(R)-A/-(4-fluoro-3-nitrofeml)-4-(2- metilpiperazin-1 -il)-6-propilpirimidin-2- amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,96 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,75 (s a, 1H), 4,29 (d, 1H), 3,273,21 (m, 2H), 3,13 (d, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,51 (dd, 2H), 1,781,70 (m, 2H), 1,33 (d, 3H), 0,98 (t, 3H)
122
(R)-A/-(4-metil-3-nitrofeml)-4-(2- metilpiperazin-1 -il)-6-propilpirimidin-2- amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,83 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,77-4,75 (m, 1H), 4,29 (d, 1H), 3,26-3,19 (m, 2H), 3,12 (d, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,50 (dd, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,32 (d, 3H), 0,98 (t, 3H)
123
(R)-4-fluoro-W,-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6- propilpirimidin-2-il]benceno-1,3-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,07 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,79-6,77 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,87 (s a, 1H), 4,47 (d, 1H), 3,44-3,25 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 2,53 (dd, 2H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,36 (d, 3H), 0,99 (t, 3H)
124
(R)-W,-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6- propilpirimidin-2-il]-3- (trifluorometil)benceno-1,4-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,83 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,87 (s a, 1H), 4,40 (dd, 1H), 3,393,21 (m, 4H), 3,06 (m, 1H), 2,50 (dd, 2H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,34 (d, 3H), 0,98 (t, 3H)
125
(R)-2-fluoro-5-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6- propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,26-8,24 (m, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,59 (s a, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,18-3,12 (m, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,50 (dd, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,30 (d, 3H), 0,98 (t, 3H)
126
(R)-2-metil-5-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6- propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,19 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,74-4,73 (m, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,28-3,20 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,51 (dd, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,77-1,71 (m, 2H), 1,34 (d, 3H), 0,98 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
127
(R)-2-amino-5-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6- propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,70 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,88 (s a, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,43-3,24 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 2,51 (dd, 2H), 1,76-1,68 (m, 2H), 1,36 (d, 3H), 0,99 (t, 3H)
128
(R)-N1-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6- propilpirimidin-2-il]-3-mtrobenceno-1,4- diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,79 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,88 (s a, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,40-3,24 (m, 4H), 3,09 (m, 1H), 2,50 (dd, 2H), 1,76-1,71 (m, 2H), 1,36 (d, 3H), 0,98 (t, 3H)
129
(R)-3-amino-5-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6- propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,45 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,84 (d a, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,39-3,20 (m, 4H), 3,04 (m, 1H), 2,52 (dd, 2H), 1,77-1,69 (m, 2H), 1,36 (d, 3H), 0,98 (t, 3H)
Tabla 1-14
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
130
(R)-3-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6- propilpirimidin-2-ilamino]benzamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,43 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,96 (s a, 1H), 4,52 (d, 1H), 3,47-3,31 (m, 4H), 3,14 (dd, 1H), 2,53 (dd, 2H),1,78- 1,72 (m, 2H), 1,37 (d, 3H), 0,99 (t, 3H)
131
3-{4-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,19 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,92 (a, 1H), 4,01 (a, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,102,05 (m, 2H), 1,81-1,72 (m, 8H), 1,53 (m, 1H), 0,99 (t, 3H)
132
Clorhidrato de 2-{1-[2-(4-cloro-3- mtrofemlamino)-6-propilpirimidin-4- il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 13,39 (a, 1H), 11,20 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,41 (a, 1H), 4,90-4,87 (a, 1H), 4,47 (a, 1H), 3,83 (a, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,60 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 2,00-1,84 (m, 16H), 1,60 (a, 2H), 0,99 (m, 6H)
133
clorhidrato de 2-(1-{2-[3- (metiltio)femlamino]-6-propilpirimidin-4- il}piperidin-2-il)etanol RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 13,60 (s, 1H), 13,35 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,347,21 (m, 4H), 7,00 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,24 (a, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,45 (a, 1H), 3,82-3,75 (a, 2H), 3,58 (a, 1H), 3,47 (a, 1H), 3,24 (t, 1H), 2,95 (t, 1H), 2,62 (m, 4H), 2,47 (s, 6H), 2,33 (a, 2H), 2,08 (a, 2H), 1,85 (m, 16H), 1,50 (a, 2H), 0,95 (m, 6H)
134
2-{1-[2-(1-etil-1H-indol-6-ilamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 7,89 (s a, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,42 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,92 (a, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,33 (a, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 8H), 1,55 (t, 3H), 1,28 (t, 3H)
135
2-{1-[2-(1H-indol-5-ilamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,59 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,20-6,98 (a, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,98 (a, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,82-1,62 (m, 8H), 1,56 (m, 2H), 1,01 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
136
2-(1-{6-pro pil-2-[2-(trifluorometil)-1 H- benzo[d]imidazoI-6-iIamino]pinmidin-4- il}piperidin-2-il)etanol RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,09 (a, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (a, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,81 (s a, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,08 (a, 1H), 3,81 (a, 2H), 3,67-3,51 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,75-1,61 (m, 7H), 1,52 (m, 1H), 0,93 (t, 3H)
137
2-{1-[2-(4-metoxifeniIamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,43 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,97 (a, 1H), 4,87 (a, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,57 (a, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 8H), 1,53 (m, 1H), 1,00 (t, 3H)
138
2-{1-[2-(3-metoxifeniIamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,42 (s, 1H), 7,17 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (a, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,97 (a, 1H), 3,95 (a, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,95 (t, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,79-1,63 (m, 8H), 1,54 (m, 1H), 1,00 (t, 3H)
Tabla 1-15
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
139
2-{1-[2-(5-metoxi-2-metiIfeniIamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-'H (400 MHz, CDCI3) 6 7,70 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,94 (a, 1H), 4,09 (a, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,96 (t, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,80-1,64 (m, 8H), 1,52 (m, 1H), 1,01 (t, 3H)
140
2-{1-[2-(3-cIoro-4-metiIfeniIamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,77 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,91 (a, 1H), 3,96 (a, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,97 (t, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,77-1,71 (m, 8H), 1,52 (m, 1H), 0,98 (t, 3H)
141
2-{1-[2-(3-nitrofeniIamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,96 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 4,99 (a, 1H), 3,96 (a, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,93 (t, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,81-1,68 (m, 8H), 1,54 (m, 1H), 0,99 (t, 3H)
142
2-{1-[2-(4-fIuoro-3-nitrofeniIamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-'H (400 MHz, CDCI3) 6 8,80 (d, 1H), 7,76 (a, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,97 (a, 1H), 3,97 (a, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,99 (t, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,80-1,71 (m, 8H), 1,52 (m, 1H), 0,99 (t, 3H)
143
2-{1-[2-(2,3-dimetiIbenzofuran-5-iIamino)- 6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,74 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,78 (a, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,99 (a, 1H), 3,86 (a, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,11-2,05 (a, 1H), 1,82-1,57 (m, 9H), 1,00 (t, 3H)
144
2-{1-[6-propiI-2-(quinoIin-6- ilamino)pirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,75 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,07 (a, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,01 (a, 1H), 3,95 (a, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,96 (t, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 8H), 1,57 (m, 1H), 1,01 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
145
2-{1-[2-(3-clorofenilamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-'H (400 MHz, CDCI3) 6 7,85 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (a, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,93 (a, 1H), 3,90 (a, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,39 (t, 1H), 2,96 (t, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,79-1,65 (m, 8H), 1,52 (m, 1H), 0,97 (t, 3H)
146
7-{4-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamino}-4-metil-2H- cromen-2-ona RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,01 (s, 1H), 7,85 (a, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,95 (a, 1H), 3,95 (a, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,97 (t, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,79-1,69 (m, 8H), 1,56 (m, 1H), 0,99 (t, 3H)
147
2-{1-[6-propil-2-(3- trifluorometilfenilamino)pirimidin-4- il]piperidin-2-il}etanol RMN-'H (400 MHz, CDCI3) 6 8,20 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,97 (a, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,94 (a, 1H), 4,13 (a, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,50 (t, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,80-1,63 (m, 8H), 1,54 (m, 1H), 0,99 (t, 3H)
Tabla 1-16
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
148
2-{1-[6-propil-2-(quinolin-3-ilamino)pirimidin- 4-iI]piperidin-2-il}etanoI RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,96 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,47 (a, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,00 (a, 1H), 3,95 (a, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,97 (t, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 8H), 1,54 (m, 1H), 1,99 (t, 3H)
149
cIorhidrato de 3-{4-[2-(2-hidroxietil)piperidin- 1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 13,60 (a, 1H), 11,06 (d, 1H), 8,16 (a, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,43 (m, 4H), 6,03 (s, 2H), 5,27 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,00-1,57 (m, 16H), 1,52 (m, 2H), 1,00 (m, 6H)
150
Diclorhidrato de (S)-5-[4-(3-aminopiperidin- 1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2- metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,92-7,83 (d, 1H), 7,72-7,64 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 4,59-3,99 (a, 2H), 3,653,60 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,95 (a, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,06 (t, 3H)
151
Diclorhidrato de (S)-4-(3-aminopiperidin-1- il)-A/-(3-nitrofenil)-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,80 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 6,64 (a, 1H), 4,47-4,03 (a, 2H), 3,50 (m, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,82 (m, 4H), 1,07 (t, 3H)
152
Diclorhidrato de (S)-3-[4-(3-aminopiperidin- 1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,99-7,94 (a, 1H), 7,81 (a, 1H), 7,57 (m, 2H), 6,62 (a, 1H), 4,82-4,18 (a, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,48 (a, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,20 (a, 1H), 1,96 (a, 1H), 1,79 (m, 4H), 1,06 (t, 3H)
153
(R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,25 (d, 1H), 7,42 (d, H), 7,40 (a, 1H), 7,17 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,47-2,45 (m, 5H), 2,02 (a, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,00 (t, 3H)
154
(S)-5-{4-[3-(butilamino)piperidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,11 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,94 (a, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,29 (a, 1H), 4,05 (a, 1H), 3,05 (t, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,69 (m, 3H), 2,49-2,45 (m, 3+2H), 2,01 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,60 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,95 (t, 3H), 0,85 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
155
(S)-5-{4-[3-(pentilammo)pipendin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,11 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,00 (a, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,68 (m, 3H), 2,48 (m, 5H), 2,01 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,77 (m, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,31 (m, 4H), 0,98 (t, 3H), 0,87 (t, 3H)
156
(S)-5-{4-[3-(isobutilammo)pipendin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,09 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (a, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,59-2,44 (m, 7H), 2,02 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,77 (m, 5H), 1,55 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,00 (t, 3H), 0,90 (m, 6H)
Tabla 1-17
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
157
(S)-5-{4-[3-(isopentilammo)pipendin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,11 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (a, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,69 (m, 3H), 2,47 (m, 5H), 2,02 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,79 (m, 4H), 1,58 (m, 3H), 1,45 (m, 3H), 0,95 (t, 3H), 0,85 (m, 6H)
158
(S)-2-metil-5-{4-[3-(neopentilamino)pipendin-1- il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,07 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,95 (a, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,47 (m, 5H), 2,01 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,67 (m, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,00 (t, 3H), 0,90 (s, 9H)
159
(S)-5-(4-{3-[ (1H-pirrol-2- il)metilamino]piperidin-1-il}-6-propilpinmidin-2- ilamino)-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,93 (a, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,32 (a, 1H), 3,91 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,48-2,45 (m, 5H), 2,05 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,72 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 0,95 (m, 3H)
160
(S)-2-metil-5-(4-propil-6-{3-[(tiofen-2- ilmetil)amino]piperidin-1-il}pinmidin-2- ilamino)benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 6 8,10 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,00 (a, 1H), 6,94-6,91 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,46 (m, 5H), 1,99 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,58-1,45 (m, 3H), 0,98 (t, 3H)
161
(S)-5-(4-{3-[(4,5-dimetilfuran-2- ilmetil)amino]piperidin-1-il}-6-propilpinmidin- 2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,09 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,97 (a, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,204,09 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,66 (m, 5H), 2,49 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,69 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,98 (t, 3H)
162
(S)-2-metil-5-{4-[3-(3- metiltiopropilamino)pipendin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6 8,15 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,93 (a, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 2,47 (m, 5H), 2,09 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,69 (m, 3H), 1,61 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 0,98 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
163
(S)-5-{4-[3-(ddopropilmetilamino)pipendin- 1-il]-6-propilpinmidin-2-ilamino}-2- metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 6 8,10 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,90 (a, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,49 (m, 5H), 2,01 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,98 (t, 3H), 0,48 (m, 2H), 0,13 (m, 2H)
164
(S)-5-{4-[3-(4-hidroxibendlamino)piperidin- 1-il]-6-propilpinmidin-2-ilamino}-2- metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 6 8,02 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 5,91 (s, 1H), 4,24 (a, 1H), 3,95 (a, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 0,97 (t, 3H)
Tabla 1-18
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
165
(S)-5-[4-(3-dietilaminopiperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 6 8,09 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,87 (a, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,444,31 (a, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,75 (m, 4H), 1,53 (m, 2H), 1,05 (t, 6H), 0,98 (t, 3H)
166
(S)-5-(4-{3-[bis(ddopropilmetil)amino]piperidin-1- il}-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 6 8,17 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,99 (a, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,494,04 (a, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,64 (m, 3H), 2,53 (m, 4H), 2,04 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,06 (t, 3H), 0,93 (m, 2H), 0,55 (m, 4H), 0,20 (m, 4H)
167
(R)-5-(4-{3-[bis(ddopropilmetil)amino]piperidin-1- il}-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 6 8,17 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,39 (a, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,494,04 (a, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,64 (m, 3H), 2,53 (m, 4H), 2,04 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,06 (t, 3H), 0,93 (m, 2H), 0,55 (m, 4H), 0,20 (m, 4H)
168
4-etil-A-(4-fluorofenil)-6-(pipendin-1-il)pmmidin-2- amina RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 6 7,34 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 3,61 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 1,61 (m, 6H), 1,21 (m, 3H)
169
4-etil-A-(4-fluorofenil)-6-(octahidroquinolin-1(2H)- il)pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,43 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,91-1,66 (m, 7H), 1,39 (m, 3H), 1,27-1,13 (m, 6H)
170
4-etil-6-(2-etilpiperidin-1-il)-A-(4- fluorofenil)pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,42 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,51-4,27 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 1,88-1,66 (m, 7H), 1,51 (m, 1H), 1,25 (m, 3H), 0,99 (m, 3H)
171
2-{1-[6-etil-2-(4-fluorofenilamino)pirimidin-4- il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,43 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,59-3,49 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,86-1,69 (m, 8H), 1,53 (m, 1H), 1,23 (m, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
172
4-etN-A/-(4-fluorofemI)-6-morfoImopirimidm-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,43 (m, 2H), 7,22 (t, 2H), 6,43 (s, 1H), 3,76-3,70 (m, 8H), 2,62 (c, 2H), 1,25 (t, 3H)
173
Clorhidrato de A/-[4-(piperidm-1-N)-6-propNpirimidin- 2-il]-1 H-indoI-6-amina RMN-1H (400 MHz, CDCl) 6 13,20 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 1,00 (t, 3H)
174
2-{1-[2-(4-metN-3-mtrofemIamino)-6-propNpirimidm- 4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,73 (s, 1H), 7,70 (s a, NH), 7,38 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,08 (s a, 1H), 3,99 (s a, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,54-2,47 (m, 5H), 2,08 (m, 1H), 1,801,70 (m, 8H), 1,54 (m, 1H), 0,99 (t, 3H)
Tabla 1-19
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
175
2-{1-[2-(4-amino-3-trifluorometNfemIamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-'H (400 MHz, CDCI3) 6 7,87 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,87 (s a, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,47 (t, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,73 (m, 8H), 1,51 (m, 1H), 0,85 (t, 3H)
176
2-{1-[2-(4-amino-3-mtrofenNamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,67 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,85 (s a, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,93 (s, 1H+2H), 5,08 (s a, 1H), 3,89 (s a, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,46 (t, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,82-1,66 (m, 8H), 1,54 (m, 1H), 0,99 (t, 3H)
177
5-{4-[2-(2-hidroxietN)piperidin-1-N]-6- propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,10 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,07 (s a, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,93 (s a, 1H), 3,90 (s a, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,47 (m, 3H+2H), 2,07 (m, 1H), 1,74-1,69 (m, 8H), 1,51 (m, 1H), 0,99 (t, 3H)
178
2-fluoro-5-{4-[2-(2-hidroxietN)piperidin-1-N]-6- propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo RMN-'H (400 MHz, CDCI3) 6 8,14 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,92 (s a, 1H), 4,00 (s a, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,53 (t, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,73 (m, 8H), 1,53 (m, 1H), 1,00 (t, 3H)
179
2-amino-5-{4-[2-(2-hidroxietN)piperidin-1-N]-6- propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,77 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,04 (s a, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,89 (s a, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,86 (s a, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,45 (t, 2H), 2,05 (t, 1H), 1,72 (m, 8H), 1,50 (m, 1H), 0,85 (t, 3H)
180
2-{1-[2-(3-amino-4-metNfenNamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,02 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,00 (s a, 1H), 3,84 (s a, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,46 (t, 2H), 2,11 (s, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,71 (m, 8H), 1,52 (m, 1H), 0,85 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
181
2-{1-[2-(3-amino-4-fluorofemlamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,15 (d, 1H), 6,98 (s a, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,96 (s a, 1H), 3,83 (s a, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,46 (t, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,71 (m, 8H), 1,53 (m, 1H), 0,88 (t, 3H)
182
2-{1-[2-(3-amino-4-clorofemlamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,25 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (s a, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,99 (s a, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,84 (s a, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,46 (t, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,71 (m, 8H), 1,51 (m, 1H), 0,98 (t, 3H)
183
2-{1-[2-(indolin-6-ilamino)-6-propilpirimidin-4- il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,01 (m, 3H), 6,76 (d, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,96 (s a, 1H), 3,85 (s a, 1H), 3,54 (m, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,97 (m, 3H), 2,45 (t, 2H), 3,01 (m, 1H), 1,71 (m, 8H), 1,51 (m, 1H), 0,98 (t, 3H)
184
(S)-2-{1-[2-(4-chbro-3-mtrofemlamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,73 (s, 1H), 8,21 (s a, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,94 (s a, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,99 (t, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,75-1,51 (m, 6H), 1,51 (m, 1H), 0,98 (t, 3H)
Tabla 1-20
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
185
(S)-2-{1-[2-(4-amino-3-mtrofemlamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,70 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,97 (s a, 1H), 4,06 (s a, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,03 (t, 1H), 2,51 (t, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,76 (m, 6H), 1,54 (m, 1H), 0,99 (t, 3H)
186
(R)-2-{1-[2-(4-amino-3-mtrofemlamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,71 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,96 (s, 1H), 5,00 (s a, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,01 (t, 1H), 2,49 (t, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,73 (m, 6H), 1,55 (m, 1H), 0,99 (t, 3H)
187
3-[4-(octahidroquinolin-1(2H)-il)-6- propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,26 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,38 (t, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,15 (m, 1H),1,86- 1,58 (m, 10H), 1,40-1,19 (m, 2H), 1,17-1,12 (m, 2H), 0,99 (t, 3H)
188
W-(3-mtrofeml)-4-(octahidroquinolin-1(2H)-il)-6- propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,97 (s, 1H), 8,40 (s a, NH), 7,83 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,93-1,68 (m, 8H), 1,40-1,18 (m, 6H), 1,01 (t, 3H)
189
W-(4-fluoro-3-mtrofeml)-4-(octahidroquinolin- 1(2H)-il)-6-propilpinmidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,80 (s, 1H), 7,90 (s a, NH), 7,55 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,78 (m, 8H), 1,42-1,14 (m, 6H), 1,00 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
190
W-(4-cloro-3-nitrofenil)-4-(octahidroquinolin- 1(2H)-il)-6-propilpinmidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 8,69 (s, 1H), 8,52 (s a, NH), 7,47 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,79 (m, 8H), 1,41-1,13 (m, 6H), 1,00 (t, 3H)
191
W-(3-metoxifenil)-4-(octahidroquinolin-1(2H)-il)- 6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 8,87 (s a, NH), 7,30 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,59 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,87-1,66 (m, 8H), 1,51 (m, 1H),1,38- 1,28 (m, 5H), 1,26 (t, 3H)
192
W-(5-metoxi-2-metilfenil)-4-(octahidroquinolin- 1(2H)-il)-6-propilpinmidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 7,71 (s a, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,54 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,82-1,67 (m, 8H), 1,42-1,26 (m, 6H), 1,01 (t, 3H)
193
W-(4-metoxifenil)-4-(octahidroquinolin-1(2H)-il)- 6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 9,22 (s a, NH), 7,52 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,75 (s, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,84-1,66 (m, 8H), 1,37-1,14 (m, 6H), 1,01 (t, 3H)
194
4-(octahidroquinolin-1(2H-il)-6-propil-A/-(3- trifluorometilfenil)pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,24 (s a, NH), 8,19 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,86-1,66 (m, 8H), 1,45-1,12 (m, 6H), 1,00 (t, 3H)
Tabla 1-21
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
195
W-(3-clorofenil)-4-(octahidroquinolin-1(2H)- il)-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,33 (s a, NH), 7,86 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,51 (t, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,86-1,63 (m, 8H), 1,53-1,16 (m, 6H), 1,00 (t, 3H)
196
W-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(octahidroquinolin- 1(2H)-il)-6-propilpinmidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,29 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,89-1,64 (m, 8H), 1,51-1,12 (m, 6H), 1,02 (t, 3H)
197
W-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(octahidroquinolin- 1(2H)-il)-6-propilpinmidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,90 (s a, NH), 7,81 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,87-1,64 (m, 8H), 1,55-1,14 (m, 6H), 1,01 (t, 3H)
198
W-(3-metiltiofenil)-4-(octahidroquinolin- 1(2H)-il)-6-propilpinmidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,38 (s a, NH), 7,59 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,32-3,21 (m, 2H), 2,48 (m, 2H+3H), 2,14 (m, 1H), 1,86-1,65 (m, 8H), 1,49-1,15 (m, 6H), 1,00 (t, 3H)
199
W-[4-(octahidroquinolin-1(2H)-il)-6- propilpirimidin-2-il]-1H-indol-5-amina RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 9,03 (s a, NH), 8,37 (s, NH), 7,92 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,39-3,21 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,85-1,62 (m, 8H), 1,68-1,25 (m, 6H), 1,01 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
200
W-[4-(octahidroquinolin-1(2H)-il)-6- propilpinmidin-2-il]-2-(tnfluorometil)-1H- benzo[d]imidazol-5-amina RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 8 9,12 (s a, NH), 7,98 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,263,13 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,83-1,62 (m, 8H), 1,35-1,10 (m, 6H), 0,99 (t, 3H)
201
W-[4-(octahidroquinolin-1(2H)-il)-6- propilpirimidin-2-il]quinolin-6-amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 8,76 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04-7,93 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,79-1,75 (m, 8H), 1,25 (m, 6H), 1,02 (m, 3H)
202
4-metil-7-[4-(octahidroquinolin-1(2H)-il)-6- propilpirimidin-2-amino]-2H-cromen-2-ona RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,11 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,51 (t, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,86-1,67 (m, 8H), 1,44-1,15 (m, 6H), 1,13 (t, 3H)
203
W-[4-(octahidroquinolin-1(2H)-il)-6- propilpirimidin-2-il]quinolin-3-amina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 8,99 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,56-7,49 (m, 2H), 5,83 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,87-1,35 (m, 8H), 1,26-1,02 (m, 6H), 0,84 (m, 3H)
204
clorhidrato de A/-[4-(octahidroquinolin- 1(2H)-il)-6-propilpinmidin-2-il]-1H-indol-6- amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,56 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,404,10 (s a, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 8H), 1,34-1,23 (m, 6H), 1,03 (m, 3H)
Tabla 1-22
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
205
(R)-5-{4-[3-(etilamino)piperidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,15 (s, 1H), 7,60 (a, 1H), 7.48 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2.48 (m, 5H), 2,06 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,15 (t, 3H), 0,98 (t, 3H)
206
(R)-5-{4-[3-(propilamino)pipendin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,12 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,13 (a, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,76-1,57 (m, 5H), 1,26 (m, 2H), 1,01 (t, 3H), 0,92 (t, 3H)
207
(R)-5-{4-[3-(butilamino)piperidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,11 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,49 (a, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,51 (m, 5H), 2,09 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,00 (t, 3H), 0,92 (t, 3H)
208
(R)-2-metil-5-{4-[3-(pentilamino)pipendin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,11 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7.48 (a, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,73 (m, 3H), 2.49 (m, 5H), 2,09 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,74 (m, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,30 (m, 4H), 0,98 (t, 3H), 0,87 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
209
(R)-5-{4-[3-(isobutilamino)pipendin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,09 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,50 (a, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,59-2,44 (m, 7H), 2,05 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,72 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,00 (t, 3H), 0,90 (m, 6H)
210
(R)-5-{4-[3-(isopentilamino)pipendin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 8,55 (a, 1H), 8 8,09 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,59 (m, 3H), 1,55 (m, 4H), 0,98 (t, 3H), 0,85 (m, 6H)
211
(R)-2-metil-5-{4-[3-(neopentilamino)pipendin-1- il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 8,07 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (a, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,47 (m, 5H), 2,02 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,69 (m, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,00 (t, 3H), 0,90 (s, 9H)
212
(R)-5-{4-[3-(isopropilamino)pipendin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCls) 8 8,11 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,27-3,14 (m, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,53-2,49 (s, 5H), 2,16 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,71 (m, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,24 (m, 6H), 0,99 (t, 3H)
Tabla 1-23
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
213
(R)-5-(4-{3-[(1H-pirrol-2- il)metilamino]piperidin-1-il}-6-propilpirimidin- 2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 9,12 (a, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,32 (a, 1H), 3,92 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,52-2,48 (m, 5H), 2,05 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,72 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 0,97 (m, 3H)
214
(R)-2-metil-5-(4-propil-6-{3-[(tiofen-2- ilmetil)amino]piperidin-1-il}pirimidin-2- ilamino)benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,12 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,11 (a, 1H), 6,94-6,91 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,46 (m, 5H), 1,99 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,58-1,45 (m, 3H), 0,98 (t, 3H)
215
(R)-5-(4-{3-[(4,5-dimetilfuran-2- ilmetil)amino]piperidin-1-il}-6-propilpirimidin- 2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,10 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,44 (a, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,13-4,09 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,66 (m, 5H), 2,49 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,69 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 0,98 (t, 3H)
216
(R)-2-metil-5-{4-[3-(3- metiltiopropilamino)piperidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,15 (s, 1H), 7,58 (a, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 2,47 (m, 5H), 2,09 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,69 (m, 3H), 1,61 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 0,98 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
217
(R)-5-{4-[3-(ddopropilmetilamino)piperidin- 1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2- metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCls) 8 8,10 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,30 (a, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,49 (m, 5H), 2,01 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,98 (t, 3H), 0,49 (m, 2H), 0,15 (m, 2H)
218
(R)-5-{4-[3-(ddopentilmetilamino)piperidin- 1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2- metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 8,08 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (a, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 3H), 2,512,48 (s, 5H), 2,07 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,57 (m, 6H), 1,18 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
219
(R)-5-{4-[3-(4-hidroxibencilamino)piperidin- 1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2- metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCls) 8 8,04 (s, 1H), 7,68 (a, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,24 (a, 1H), 3,95 (a, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 0,99 (t, 3H)
220
clorhidrato de (R)-N-{1-[2-(3-ciano-4- metilfenilamino)-6-propilpirimidin-4- il]piperidin-3-il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,92 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,54-6,43 (m, 1H), 4,63-4,22 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,54-3,13 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,99 (d, 4H), 1,77 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,05 (t, 3H)
221
Diclorhidrato de (R)-3-[4-(3-aminopiperidin- 1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,96 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,59-3,42 (m, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,82-1,77 (m, 4H), 1,25 (m, 1H), 1,04 (t, 3H)
Tabla 1-24
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
222
Diclorhidrato de (R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-ilamino]-2-fluorobenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,95 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,45 (s a, 1H), 4,11 (s a, 1H), 3,55-3,40 (m, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,81-1,76 (m, 4H), 1,06 (t, 3H)
223
(R)-3-{4-[3-(propilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin- 2-ilamino}benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCls) 8 8,20 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,07 (t, 1H), 2,88 (t, 1H), 2,67 (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 1,73 (m, 3H), 1,53-1,41 (m, 4H), 1,26 (m, 1H), 0,98 (m, 3H), 0,92 (m, 3H)
224
Diclorhidrato de (R)-3-{4-[3- (ciclopropilmetilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- ilamino}benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,97 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,50 (s a, 1H), 3,61-3,40 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,87-1,73 (m, 4H), 1,06 (t, 4H), 0,69 (m, 2H), 0,35 (m, 2H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
225
(R)-2-fluoro-5-{4-[3-(propilamino)pipendin-1-il]-6- propilpirimidin-2-iiamino}benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 8,14 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,23 (s a, 1H), 7,09 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,09 (t, 1H), 2,89 (t, 1H), 2,67 (m, 3H), 2,46 (m, 2H), 1,801,69 (m, 3H), 1,55-1,26 (m, 4H), 1,26 (m, 1H), 1,00-0,91 (m, 6H)
226
Diclorhidrato de (R)-5-{4-[3- (ciclopropilmetilamino)piperidin-1-il]-6-propilpinmidin-2- ilamino}-2-fluorobenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,97 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,20-4,04 (s a, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,26 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,06 (t, 4H), 0,71 (m, 2H), 0,37 (m, 2H)
227
(R)-N1-(4-[3-(ciclopropilmetilamino)pipendin-1-il]-6- propilpirimidin-2-il)-4-fluorobenceno-1,3-diamina RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 7,11 (d, 1H), 6,886,84 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,953,89 (m, 3H), 3,14 (t, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,78-1,55 (m, 4H), 1,00-1,97 (m, 4H), 0,53 (m, 2H), 0,21 (m, 2H)
228
(R)-N1-{4-[3-(ciclopropilmetilamino)pipendin-1-il]-6- propilpirimidin-2-il}-3-nitrobenceno-1,4-diamina RMN-1H (400 MHz, CDCls) 8 8,81 (s, 1H), 7,97 (s a, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 0,99 (m, 4H), 0,50 (m, 2H), 0,14 (m, 2H)
229
(R)-3-amino-5-{4-[3-(ciclopropilmetilamino)pipendin-1- il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCls) 8 7,66 (s a, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,74-1,48 (m, 4H), 0,98 (m, 4H), 0,52 (m, 2H), 0,21 (m, 2H)
230
(R)-A/7-{4-[3-(ciclopropilmetilamino)pipendin-1-il]- 6- propilpirimidin-2-il)-3-(trifluorometilo)benceno- 1,4- diamina RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,82 (s, 1H), 7,67 (s a, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,89 (m, 3H), 2,98-2,91 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 1,69-1,62 (m, 3H), 1,42 (m, 2H), 0,86 (m, 4H), 0,36 (m, 2H), 0,00 (m, 2H)
231
(R)-A/7-{4-[3-(ciclopropilmetilamino)pipendin-1- il]-6- propilpinmidin-2-il}-5-(tnfluorometilo)benceno-1,3- diamina RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,08 (s a, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 3,24-3,13 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,89(m, 1H), 1,60 (m, 4H), 0,98 (m, 4H), 0,53 (m, 2H), 0,20 (m, 2H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
232
Clorhidrato de (R)-N-{1-[2-(4-amino-3- mtrofemlamino)-6-butilpirimidm-4-il]piperidin- 3-il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,41 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,09 (s a, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,94 (s, 3H+1H), 1,68 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
233
Clorhidrato de (R)-N-{1-[6-butil-2-(4-metil-3- mtrofemlamino)pirimidin-4-il]piperidin-3- il}acetamida RMN-'H (400 MHz, CD3OD) 8 8,51 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,75-4,06 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,59-3,13 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,95 (s, 3H+1H), 1,71 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
234
clorhidrato de (R)-N-{1-[6-butil-2-(4-fluoro-3- mtrofemlamino)pirimidin-4-il]piperidin-3- il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,60 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,78-3,97 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,50-3,08 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,93 (s, 3H+1H), 1,69 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
235
clorhidrato de (R)-N-{1-[6-butil-2-(4-cloro-3- mtrofemlammo)pirimidin-4-il]piperidin-3- il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,46 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,80-4,12 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,50-3,07 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,95 (s, 3H+1H), 1,70 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
236
Clorhidrato de (R)-N-{1-[2-(3-amino-5- cianofenilamino)- 6-butilpirimidin-4- il]piperidin-3- il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,21-6,97 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,50-3,13 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,96 (s, 3H+1H), 1,69 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
237
clorhidrato de (R)-N-{1-[2-(3-amino-5- trifluorometilfemlamino)-6-butilpirimidin-4- il]piperidin-3-il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,20-6,93 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,73-4,07 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,95 (s, 3H+1H), 1,69 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 0,98 (t, 3H)
238
Clorhidrato de (R)-N-{1-[2-(4-amino-3- trifluorometilfemlamino)-6-butilpirimidm-4- il]piperidin-3-il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,58 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,48-4,11 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,01-1,89 (m, 1H+3H+1H), 1,67 (m, 4H), 1,43 (m, 2H), 0,99 (t, 3H)
239
clorhidrato de (R)-N-{1-[6-butil-2-(4-fluoro-3- trifluorometilfemlamino)pirimidin-4-il]piperidin- 3-il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,06-7,70 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 6,54-6,44 (m, 1H), 4,57-4,02 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,48-3,13 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,94 (s, 1H+3H), 1,74-1,65 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
240
Clorhidrato de (R)-N-{1-[6-butil-2-(3-ciano-4- fluorofenilamino)pirimidin-4-il]piperidin-3- l}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,98 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 6,52 (s a, 1H), 4,63-4,07 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,50-3,10 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,96 (s, 1H+3H), 1,68 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
241
clorhidrato de (R)-N-{1-[2-(3-amino-4- fluorofenilamino)-6-butilpirimidin-4-il]piperidin- 3-il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,15 (s a, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,70-3,85 (m, 3H), 3,56-3,20 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,96 (s, 1H+3H), 1,68 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 0,99 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
242
Clorhidrato de (R)-N-{1-[2-(3-amino-4- clorofemlamino)-6-butilpirimidm-4-il]piperidin-3- il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,18-7,16 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,71-3,86 (m, 3H), 3,50-3,10 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,97 (s, 1H+3H), 1,70 (m, 4H), 1,43 (m, 2H), 0,99 (t, 3H)
243
Clorhidrato de (R)-N-{1-[2-(4-amino-3- cianofemlamino)-6-butilpirimidm-4-il]piperidin-3- il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,48 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,39 (s a, 1H), 4,56-4,02 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,50-3,13 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,01-1,89 (m, 1H+3H+1H), 1,66 (m, 4H), 1,43 (m, 2H), 0,99 (t, 3H)
244
(R)-A/-{1-[2-(3-ciano-4-metilfemlamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-3-il}-2- hidroxiacetamida RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,47 (s, NH), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,45 (m, 5H), 2,13 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,97 (t, 3H)
245
(R)-A/-{1-[2-(3-cianofenilamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-3-il}-2- hidroxiacetamida RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,60 (s a, NH), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,48 (m, 5H), 2,16 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 0,98 (t, 3H)
246
(R)-N-{1-[2-(3-ciano-4-fluorofemlamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-3-il}-2- hidroxiacetamida RMN-'H (400 MHz, CD3OD) 8 7,99 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,15-3,90 (m, 4H), 3,34 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,75 (m, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,04 (t, 3H)
247
(R)-A/-(1-{2-[3-amino-5- (trifluorometil)femlamino]-6-propilpirimidin-4- il}piperidin-3-il)-2-hidroxiacetamida RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 7,26 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,70 (m, 4H), 0,97 (t, 3H)
248
(R)-A/-(1-{2-[4-amino-3- (trifluorometil)femlamino]-6-propilpirimidin-4- il}piperidin-3-il)-2-hidroxiacetamida RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,01 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,63 (m 1H), 5,94 (s, 1H), 4,04 (m, 3H), 3,86-3,58 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,75-1,67 (m, 5H), 0,98 (t, 3H)
249
(R)-A/-(1-{2-[4-fluoro-3- (trifluorometil)femlamino]-6-propilpirimidin-4- il}piperidin-3-il)-2-hidroxiacetamida RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,26 (s, NH), 7,45 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,09 (m, 3H), 3,99 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,76-1,62 (m, 5H), 0,98 (t, 3H)
250
(R)-N-{1-[2-(3-amino-4-fluorofemlamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-3-il}-2- hidroxiacetamida RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 7,48 (m, NH), 6,86 (t, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,24-4,15 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 5H), 0,97 (t, 3H)
251
(R)-N-{1-[2-(3-amino-4-clorofemlamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-3-il}-2- hidroxiacetamida RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,52 (s, NH), 7,07 (d, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,53 (s, 2NH), 4,30 (m, 1H), 4,09 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 5H), 0,97 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
252
(R)-N-{1-[2-(3-amino-4-metilfemlamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-3-il}-2- hidroxiacetamida RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 7,38 (s, NH), 7,07 (s, NH), 6,90 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,54 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,04 (m, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,59-1,46 (m, 3H), 0,96 (t, 3H)
253
(R)-N-{1-[2-(3-cloro-4-metilfemlamino)-6- propilpirimidin-4-il]piperidin-3-il}-2- hidroxiacetamida RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 7,81 (s, NH), 7,19 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,09 (m, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 3H), 2,47 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 5H), 0,98 (t, 3H)
254
(R)-2-hidroxi-A/-(1-{2-[4-metil-3- (trifluorometil)femlamino]-6-propilpirimidin-4- il}piperidin-3-il)acetamida RMN-1H (400 MHz, CDCls) 8 8,26 (s, NH), 7,34 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,00 (s a, NH), 6,63 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,04 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,74-1,69 (m, 5H), 0,97 (t, 3H)
255
clorhidrato de (R)-N-{1-[2-(3-amino-5- cianofenilamino)- 6-propilpirimidin-4-il]piperidin- 3-il}-2-hidroxiacetamida RMN-1H (400 MHz, CDCls) 8 7,33 (s, NH), 7,14 (s, 1H), 7,13 (s a, NH), 6,78 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,23-4,03 (m, 5H), 3,76 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 4H), 0,97 (t, 3H)
256
diclorhidrato de (R)-N1-[4-(3-aminopiperidin-1- il)-6-propilpirimidin-2-il]-5- (trifluorometil)benceno-1,3-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,90-7,70 (m, 1H), 7,657,45 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,62 (s a, 1H), 4,50-3,90 (m, 2H), 3,70-3,40 (m, 3H), 2,69 (t, 2H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,90-1,60 (m, 4H), 1,06 (t, 3H)
257
diclorhidrato de (R)-N1-[4-(3-ammopiperidin-1- il)-6-propilpirimidin-2-il]-3- (trifluorometil)benceno-1,4-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,70-7,25 (m, 2H), 7,006,85 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,60-3,85 (m, 2H), 3,60-3,30 (m, 3H), 2,70-2,50 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,051,60 (m, 4H), 1,04 (t, 3H)
258
diclorhidrato de (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-A/- (3-fluoro-4-metilfenil)-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,40-7,10 (m, 3H), 6,706,45 (m, 1H), 4,70-3,90 (m, 2H), 3,65-3,30 (m, 3H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,25-2,10 (m, 1H), 2,051,90 (m, 1H), 1,90-1,50 (m, 4H), 1,03 (t, 3H)
259
diclorhidrato de (R)-N1-[4-(3-aminopiperidin-1- il)-6-propilpirimidin-2-il]-4-fluorobenceno-1,3- diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,33 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,70-3,90 (m, 2H), 3,65-3,30 (m, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,90-1,60 (m, 4H), 1,05 (t, 3H)
260
Diclorhidrato de (R)-3-amino-5-{[4-(3- aminopiperidin-1 -il)-6-propilpirimidin-2- il]amino}benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,05 (d, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,75-6,60 (m, 1H), 4,80-3,90 (m, 2H), 3,75-3,40 (m, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,101,95 (m, 1H), 1,95-1,70 (m, 4H), 1,06 (t, 3H)
261
Diclorhidrato de (R)-2-amino-5-{[4-(3- aminopiperidin-1 -il)-6-propilpirimidin-2- il]amino}benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,47 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,89 (s a, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,70-3,90 (m, 2H), 3,65-3,30 m, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1,60 (m, 5H), 1,04 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
262
Diclorhidrato de (R)-N1-[4-(3-ammopiperidin-1- il)-6-propilpirimidin-2-il]-4-clorobenceno-1,3- diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,40-7,20 (m, 1H), 7,04 (s a, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,65-7,50 (m, 1H), 4,75-3,90 (m, 2H), 3,65-3,30 (m, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,90-1,65 (m, 4H), 1,05 (t, 3H)
263
Diclorhidrato de (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-W- [4-metil-3-(trifluorometil)feml]-6-propilpirimidin- 2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,90 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,44 (s a, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,70-3,90 (m, 2H), 3,70-3,30 (m, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1,65 (m, 5H), 1,06 (t, 3H)
264
Diclorhidrato de (R)-A/-[4-(3-aminopiperidin-1- il)-6-propilpirimidin-2-il]-1H-indol-6-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,80-7,30 (m, 4H), 7,106,85 (m, 1H), 6,54 (s a, 1H), 4,70-3,90 (m, 2H), 3,703,30 (m, 3H), 2,75-2,55 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1,60 (m, 5H), 1,04 (t, 3H)
265
Diclorhidrato de (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-W- (4-metil-3-nitrofenil)-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,52 (s, 1H), 7,65-7,45 (m, 2H), 6,61 (s a, 1H), 4,60-3,90 (m, 2H), 3,60-3,30 (m, 3H), 2,68 (t, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 1H), 1,90-1,60 (m, 4H), 1,06 (t, 3H)
266
Diclorhidrato de (R)-N1-[4-(3-ammopiperidin-1- il)-6- propilpirimidm-2-il]-3-mtrobenceno-1,4- diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,49 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,52 (s a, 1H), 4,60-3,90 (m, 2H), 3,603,30 (m, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,90-1,60 (m, 4H), 1,05 (t, 3H)
267
Diclorhidrato de (R)-5-{4-[3- (ciclopropilmetilamino)piperidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,87 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,53 (a, 1H), 4,11 (a, 1H), 3,63 (a, 2H), 3,40 (a, 1H), 2,83 (a, 1H), 2,67 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,01 (a, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,08 (t, 3H), 0,68 (m, 2H), 0,32 (m, 2H)
268
Clorhidrato de (R)-N-{1-[2-(3-ciano-4- fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin- 3-il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,97 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 6,55-6,44 (m, 1H), 4,65-4,18 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,48-3,09 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,01 (a, 1H), 1,97 (d+m, 4H), 1,77 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,05 (t, 3H)
269
(R)-5-[4-(3-dietilaminopiperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 8,10 (s, 1H), 7,75 (a, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,50-4,27 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,48 (s+m, 3+2H), 2,04 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,73 (m, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,10 (t, 6H), 1,08 (t, 3H)
270
Diclorhidrato de (R)-5-[4-(3- dietilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamino]-2-fluorobenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 8,13 (s, 1H), 7,90 (a, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,46-4,27 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,07 (t, 6H), 0,98 (t, 3H)
271
(R)-5-[4-(3-etilaminopiperidin-1-il)-6- propilpirimidin-2-ilamino]-2-fluorobenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 8,17 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,35 (a, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,33 (a, 1H), 4,03 (a, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,79-2,70 (m, 3H), 2,47 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,16 (t, 3H), 0,98 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
272
clorhidrato de (R)-N-{1-[6-butil-2-(3- cianofemlammo)pirimidin-4-il]piperidin-3- il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,13 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,77 (s a, 1H), 7,56 (m, 2H), 6,53 (s a, 1H), 4,67-4,20 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,85 (s a, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,74-1,67 (s+m, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,24 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
273
Clorhidrato de (R)-N-{1-[2-(3-cianofenilamino)- 6-propilpirimidin-4-il]piperidin-3-il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,15 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 4,86 (a, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,85 (s a, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,01-1,85 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,05 (t, 3H)
274
Clorhidrato de (R)-N-{1-[2-(3-amino-5- cianofenilamino)- 6-propilpirimidin-4- il]piperidin-3- il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,20-7,22 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,47 (s a, 1H), 4,78 (a, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,04-1,85 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,04 (t, 3H)
275
clorhidrato de W-{1-[2-(4-amino-3- mtrofemlamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin- 3-il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,41-8,22 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,41 (s a, 1H), 4,72-4,25 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,04 (t, 3H)
276
clorhidrato de W-{1-[2-(3-amino-4- fluorofemlamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidm- 3-il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,19 (a, 1H), 7,98 (a, 1H), 7,76 (a, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,50 (s a, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,32-4,13 (m, 1H), 3,82 (a, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,05 (t, 3H)
277
Clorhidrato de (R)-N-{1-[2-(4-fluoro-3- trifluorometilfemlamino)-6-propilpirimidm-4- il]piperidin-3-il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,22-7,18 (a, 1H), 6,95 (a,1H), 6,60 (a, 1H), 6,43 (a, 1H), 4,71-4,23 (a, 1H), 4,07 (a, 1H), 3,85 (a, 1H), 3,53-3,47 (a, 1H), 3,15 (a, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,01 (a, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,03 (t, 3H)
278
Clorhidrato de (R)-W-(1-{2-[3-amino-5- (trifluorometil)femlamino]-6-propilpirimidin-4- il}piperidin-3-il)acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,34 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,05 (m, 3H)
279
Clorhidrato de (R)-W-(1-{2-[4-amino-3- 7 (trifluorometil)fenilamino]-6- propilpirimidin-4- 4 il}piperidin-3- il)acetamida ( ?MN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,13-8,00 (m, 1H), 7,93',66 (m, 1H), 7,53-7,41 (m, 1H), 6,57-6,44 (m, 1H), 4,57- L,40 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,86 (a, 1H), 3,57-3,41 (m, H), 3,22 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,95 d, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,05 (m, 3H)
280
F Diclorhidrato de (R)-5-[4-(3- 7 etilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ( ilamino]-2-metilbenzonitrilo 3 ?MN-1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,90 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), ',48 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,53 (a, 1H), 4,09 (a, 1H), 3,60 a, 2H), 3,43 (a, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,54 (s, SH), 2,24 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,24 (m, SH), 1,06 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
281
diclorhidrato de (R)-5-[4-(3-etilaminopiperidin-1- il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2- fluorobenzonitrilo RMN-'H (400 MHz, CD3OD) 8 8,00 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,52 (a, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,79 (m, 4H), 1,25 (m, 3H), 1,06 (t, 3H)
282
Diclorhidrato de (R)-2-fluoro-5-[4-(3- metilaminopiperidin-1 -il)-6-propilpirimidin-2- ilamino]benzonitrilo RMN-’H (400 MHz, CD3OD) 8 8,14-7,90 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,73-6,62 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,99-3,86 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,26 (a, 1H), 1,961,89 (m, 2H), 1,81 (m, 3H), 1,08 (t, 3H)
283
Diclorhidrato de (R)-2-metil-5-[4-(3- metilaminopiperidin-1 -il)-6-propilpirimidin-2- ilamino]benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,88 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,67 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,24 (a, 1H), 1,90 (m, 2H), 1.77 (m, 3H), 1,04 (t, 3H)
284
Diclorhidrato de (R)-N1-[4-(3- metilaminopiperidin-1 -il)-6-propilpirimidin-2-il]- 5-(trifluorometil)benceno-1,3-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,62-7,49 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,69-6,60 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,83 (a, 1H), 3,39 (a, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,24 (a, 1H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,06 (t, 3H)
285
Diclorhidrato de (R)-N1-[4-(3- metilaminopiperidin-1 -il)-6-propilpirimidin-2-il]- 3-(trifluorometil)benceno-1,4-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,51-7,45 (m, 1H), 7,297,13 (m, 1H), 7,06-6,94 (m, 1H), 6,62-6,53 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 3,99-3,65 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,48-3,31 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,51 (s, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,77 (m, 3H), 1,04 (t, 3H)
286
Diclorhidrato de (R)-3-amino-5-[4-(3- metilaminopiperidin-1 -il)-6-propilpirimidin-2- ilamino]benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,50 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,52-4,34 (m, 1H), 3,923,84 (m, 1H), 3,62 (a, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,68 (s, 4H), 2,25 (a, 1H), 2,00 (a, 1H), 1,89-1,79 (m, 4H), 1,06 (t, 3H)
287
Diclorhidrato de (R)-(4-fluoro-3- trifluorometilfenil)-[4-(3-metilaminopiperidin-1- il)-6- propilpirimidin-2-il]amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,00-7,65 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,86-2,77 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,54 (a, 1H), 2,23 (a, 1H), 1,84-1,78 (m, 5H), 1,04 (t, 3H)
288
Diclorhidrato de (R)-N1-[4-(3-etilaminopiperidin- 1-il)-6- propilpirimidin-2-il]-3-nitrobenceno-1,4- diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,34-8,12 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,14-7,05 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,12-4,09 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,21 (a, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,25 (a, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,78 (m, 4H), 1,24 (m, 3H), 1,05 (t, 3H)
289
Diclorhidrato de (R)-N1-[4-(3-etilaminopiperidin- 1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-4-fluorobenceno-1,3- diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,73-7,60 (m, 1H), 7,457,30 (m, 1H), 6,91-6,86 (m, 1H), 6,73-6,61 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,30 (a, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,81 (m, 4H), 1,25 (m, 3H), 1,06 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
290
Diclorhidrato de (R)-W?-[4-(3-etilaminopiperidin- 1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-5- (trifluorometil)benceno-1,3-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,60 (m, 1H), 7,39-7,29 (m, 1H), 7,20-6,97 (m, 1H), 6,78-6,55 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,84-3,79 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,911,70 (m, 1+4H), 1,23 (m, 3H), 1,03 (t, 3H)
291
Diclorhidrato de (R)-W?-[4-(3-etilaminopiperidin- 1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3- (trifluorometil)benceno-1,4-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,90-7,63 (m, 2H), 7,367,29 (m, 1H), 6,73-6,65 (m, 1H), 4,70-4,43 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,223,07 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,26 (a, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,81 (m, 4H), 1,75-1,24 (m, 3H), 1,06 (t, 3H)
292
Diclorhidrato de (R)-3-amino-5-[4-(3- etilammopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2- ilamino]benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,68-6,55 (m, 1H), 4,51- 4,38 (m, 1H), 3,89-3,76 (m, 1H), 3,59 (a, 1H), 3,41 (a, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,23-1,17 (m, 3H), 1,05 (t, 3H)
293
(R)-5-[4-(3-ammopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin- 2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo RMN-'H (400 MHz, CD3OD) 8 8,17 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,59-3,31 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,75 (m, 4H), 1,39 (m, 2H), 0,98 (t, 3H)
294
(R)-5-[4-(3-ammopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin- 2-ilamino]-2-fluorobenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,23 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,47-3,30 (m, 2H), 2,50 (m, 3H), 2,13 (a, 1H), 1,77 (a, 1H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 2H), 0,97 (t, 3H)
295
Clorhidrato de (R)-N-{1-[6-butil-2-(3-ciano-4- metilfemlamino)pirimidin-4-il]piperidin-3- il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,98-7,92 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 6,56-6,43 (d, 1H), 4,63-4,25 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,65-3,21 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,51 (d, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 0,96 (t, 3H)
296
Diclorhidrato de (S)-5-[4-(3-etilaminopiperidin-1- il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,90 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,53 (a, 1H), 4,09 (a, 1H), 3,60 (a, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,24 (m, 3H), 1,06 (t, 3H)
297
diclorhidrato de 5-[4-(3-etilaminopiperidin-1-il)- 6-propilpirimidin-2-ilamino]-2- metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,90 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,51 (a, 1H), 4,33-4,01 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,78 (m, 4H), 1,26 (m, 3H), 1,07 (t, 3H)
298
clorhidrato de W-{1-[6-butil-2-(3-ciano-4- metilfemlamino)pirimidin-4-il]piperidin-3- il}acetamida RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 8,15 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,50 (m, 5H), 1,96 (s, 4H), 1,76 (m, 1H), 1,65 (m, 4H), 1,39 (m, 2H), 0,94 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
299
(R)-5-({4-butil-6-[3-(etilamino)pipendin-1-il]pirimidin- 2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 8,15 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,10 (s a, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,49 (s+m, 3+2H), 2,04 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (m, 3H), 1,13 (t, 3H), 0,95 (t, 3H)
300
(R)-5-({4-butil-6-[3-(butilamino)pipendin-1-il]pirimidin- 2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCla) 8 8,11 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (s a, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,71-2,47 (m, 3H), 2,52-2,48 (s+m, 3+2H), 2,04 (m, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,67 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,491,26 (m, 7H), 0,95 (t, 3H), 0,91 (t, 3H)
301
(R)-5-({4-butil-6-[3-(pentilammo)pipendin-1- il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,10 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,17 (s a, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 3H), 2,52-2,47 (s+m, 3+2H), 2,00 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,68 (m, 3H), 1,51 (m, 3H), 1,45 (m, 3H), 1,29 (m, 5H), 0,95 (t, 3H), 0,89 (t, 3H)
302
(R)-5-({4-butil-6-[3-(isobutilammo)pipendin-1- il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,10 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (a, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,54-2,48 (m, 7H), 2,30 (a, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,73 (m, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,46 (m, 3H), 1,00 (t, 3H), 0,91 (m, 6H)
303
(R)-5-({4-butil-6-[3-(isopentilammo)pipendin-1- il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,11 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,08 (a, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 3H), 2,52-2,47 (m, 5H), 2,00 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,71-1,58 (m, 6H), 1,39 (m, 5H), 1,00 (t, 3H), 0,90 (m, 6H)
304
(R)-5-({4-butil-6-[3-(neopentilammo)pipendin-1- il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,07 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (a, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,54-2,43 (m, 6H), 2,09 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,43 (m, 3H), 0,95 (t, 3H), 0,89 (s, 9H)
305
(R)-5-{[4-butil-6-(3-{[3- (metiltio)propil]amino}pipendin-1-il)pirimidin-2- il]amino}-2-metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CDCh) 8 8,16 (s, 1H), 7,54 (a, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,50 (m, 5H), 2,09 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,44 (m, 3H), 0,95 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
306
Diclorhidrato de (R)-4-fluoro-W,-{4-[3- (metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}benceno-1,3-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,88-7,81 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,71-6,61 (m, 1H), 4,43-4,39 (m, 1H), 3,97-3,85 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,81 (m, 3H), 1,05 (t, 3H)
Diclorhidrato de (R)-4-cloro-W,-{4-[3- RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,59-7,52 (m, 2H),
7,38 (m,1H), 6,68-6,60 (m, 1H), 4,43-4,29 (m, 1H),
307
(metilamino)piperidm-1-il]-6-propilpirimidin-2- 3,94-3,85 (m, 1H), 3,67 (m,1H), 3,39 (m, 1H), 2,81
il}benceno-1,3-diamina (s, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,79 (m, 3H), 1,06 (t, 3H)
Tabla 1-33
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
308
Diclorhidrato de (R)-2-amino-5-({4-[3- (metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}amino)benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,64-7,55 (m, 1H), 7,46-7,30 (m, 1H), 7,02-6,92 (m, 1H), 6,61-6,53 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,66-2,61 (m, 4H), 2,22 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,77 (m, 3H), 1,04 (t, 3H)
309
Diclorhidrato de (R)-A/-(3-metoxi-4-metilfenil)-4-[3- (metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,19-7,11 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,59-6,53 (m, 1H), 4,44-4,41 (m, 1H), 4,29-4,04 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,75-3,50 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,51 (s, 2H), 2,19 (s+m, 3+1H), 1,89 (m, 2H), 1,76 (m, 3H), 1,05 (t, 3H)
310
Diclorhidrato de (R)-4-metil-W1-{4-[3- (metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- il}benceno-1,3-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,66-7,60 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,67-6,59 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,00-3,95 (m,1H), 3,82 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,44 (m, 5H), 2,23 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,79 (m, 3H), 1,06 (t, 3H)
311
Diclorhidrato de (R)-5-({4-butil-6-[3- (metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)-2- metilbenzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,88 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,79-2,63 (m, 5H), 2,54 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 2H), 1,74 (m, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
312
R Diclorhidrato de (R)-5-({4-butil-6-[3- (metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)-2- ' fluorobenzonitrilo ! ( RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,97 (m, 1H), 7,82 m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), l, 44-4,31 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,61 m, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,64 (s, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,74 (m, 3H), 1,48 m, 2H), 1,00 (t, 3H)
313
R Diclorhidrato de (R)-N1-{4-butil-6-[3- (metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}-5- (trifluorometil)benceno-1,3-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,07-7,71 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 4,00-3,96 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,81-2,73 (m, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,76 (m, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,01 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
314
Diclorhidrato de (R)-N1-{4-butil-6-[3- (metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}-3- (trifluorometil)benceno-1,4- diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,99-7,60 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,32-7,19 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,34-4,23 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,77-3,61 (m, 2H), 2,80 (s, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,47 (m, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
315
Diclorhidrato de (R)-3-amino-5-({4-butil-6-[3- (metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2- il}amino)benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,86-7,62 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,93-6,65 (m, 1H), 4,56-4,33 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,81-2,69 (m, 5H), 2,25 (m, 1H), 2,00-1,86 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,01 (t, 3H)
316
Diclorhidrato de (R)-2-amino-5-({4-butil-6-[3- (metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2- il}amino)benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,75-7,62 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,65-6,55 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,72 (m, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
Tabla 1-34
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
317
Diclorhidrato de (R)-Nf-{4-butil-6-[3- (metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}-4- fluorobenceno-1,3-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,64 (m, 1H), 7,467,38 (m, 2H), 6,65-6,59 (m, 1H), 4,39-4,31 (m, 1H), 3,95-3,83 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,53-3,38 (m, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,60 (s, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,74 (m, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,01 (t, 3H)
318
Diclorhidrato de (R)-4-butil-N-(3-metoxi-4- metilfenil)-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin- 2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,27-7,18 (m, 1H), 6,97-6,85 (m, 2H), 6,53 (a, 1H), 4,53-4,52 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,67 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,19 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 1,73 (m, 3H), 1,23 (m, 2H), 1,01 (t, 3H)
319
Diclorhidrato de (R)-N*-{4-butil-6-[3- (metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}-4- metilbenceno-1,3-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,65-7,60 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,67-6,59 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,10-3,96 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,68-3,45 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,74 (m, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
320
Diclorhidrato de (R)-4-butil-N-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-6-[3-(metilamino)piperidin-1- il]pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,06-7,72 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 6,66-6,61 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,653,81 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,48 (m, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
321
diclorhidrato de ('R)-N1-{4-[3- (metilamino)piperidm-1-ii]-6-propilpirimidin-2-il}-3- nitrobenceno-1,4-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,38 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,38 (a, 1H), 3,85 (a, 1H), 3,86 (a, 1H), 2,75-7,65 (m, 5H), 2,41 (m, 1H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,66 (m, 3H), 1,05 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
322
Diclorhidrato de (R)-N-(3,4-dimetilfenil)-4-[3- (metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,21-7,17 (m, 3H), 6,59-6,51 (m, 1H), 4,34-4,05 (m, 2H), 3,75 (a, 1H), 3,48-3,31 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,29 (d, 6H), 2,20 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,77 (m, 3H), 1,05 (t, 3H)
323
Diclorhidrato de (R)-N-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-[3- (metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2- amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,33-7,27 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,41 (a, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,64 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,60 (a, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,77 (m, 3H), 1,05 (t, 3H)
324
Diclorhidrato de (R)-N-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]-4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]- 6-propilpirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,01-7,77 (m, 1H), 7,65-7,43 (m, 2H), 6,66-6,59 (m, 1H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,11-3,98 (m, 1H), 3,79-3,64 (m, 2H), 2,80 (s, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,51-2,48 (m, 5H), 2,23 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,06 (t, 3H)
325
(R)-4-metoxi-N1-{4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]- 6-propilpirimidin-2-il}benceno-1,3-diamina diclorhidrato RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,67-7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 6,65-6,56 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,03-4,00 (s+m, 3+1H), 3,78-3,71 (m, 2H), 2,80 (s, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,56 (s, 2H), 2,26 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,05 (t, 3H)
326
Diclorhidrato de (R)-N-{4-[3-(metilamino)piperidin- 1-il]-6- propilpirimidin-2-il}-1H-indazol-6-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,43 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,70-6,61 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,03 (m,1H), 3,84 (m,1H), 3,72 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,51 (s, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,06 (t, 3H)
Tabla 1-35
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
327
(R)-N4-{4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]-6- propilpirimidin-2-il}benceno-1,2,4-triamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 6,89 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 2,63 (s, 4H), 2,21 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,76 (m, 3H), 1,04 (t, 3H)
328
Diclorhidrato de (R)-W?-{4-butil-6-[3- (metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}-3- nitrobenceno-1,4-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,38 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 2,68 (m, 4H), 2,23 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,71 (m, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
329
Diclorhidrato de (R)-3-({4-butil-6-[3- (metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2- il}amino)benzonitrilo RMN-'H (400 MHz, CD3OD) 8 7,98 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,01 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
330
Diclorhidrato de (R)-4-butil-W-(3,4-dimetilfenil)- 6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-amina RMN-'H (400 MHz, CD3OD) 8 7,21-7,17 (m, 3H), 6,586,51 (m, 1H), 4,38-4,22 (m, 1H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,29 (m, 7H), 2,00 (m, 2H), 1,72 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
331
Diclorhidrato de (R)-4-butil-W-(3-fluoro-4- metilfenil)-6-[3-(metilamino)piperidin-1- il]pirimidin-2-amina RMN-'H (400 MHz, CD3OD) 8 7,31 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,64-6,57 (m, 1H), 4,45-4,36 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,65 (m,1H), 2,80 (s, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,26 (s+m, 3+1H), 1,92 (m, 2H), 1,73 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
332
Diclorhidrato de (R)-4-butil-W-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]-6-[3-(metilamino)piperidin-1- il]pirimidin-2-amina RMN-'H (400 MHz, CD3OD) 8 7,87 (s a, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,86 (a, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,73 (m, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
333
Diclorhidrato de (R)-N1-{4-butil-6-[3- (metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}-4- metoxibenceno-1,3-diamina RMN-'H (400 MHz, CD3OD) 7,60-7,53 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,65-6,56 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,32 (m, 3+1H), 3,79-3,71 (m, 2H), 2,80 (s, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,56 (s, 2H), 2,23 (a, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,74 (m, 3H), 1,47 (m, 2H), 0,99 (t, 3H)
334
Diclorhidrato de (R)-N-{4-butil-6-[3- (metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}-1H- indazol-6-amina RMN-'H (400 MHz, CD3OD) 8 8,48-8,42 (m, 1H), 8,067,93 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,71-6,61 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,61-3,39 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 2,26 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,76 (m, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
335
(R)-N4-{4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1- il]pirimidin-2-il}benceno-1,2,4-triamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 6,85 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,64 (m, 5H), 2,20 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,68 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 0,98 (t, 3H)
336
Diclorhidrato de (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-6- butil-W-(3-nitrofenil)pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,30 (s a, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,59 (a, 1H), 4,14 (a, 1H), 3,74-3,48 (a, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,22 (a, 1H), 2,01 (a, 1H), 1,87-1,72 (m, 4H), 1,46 (m, 2H), 0,99 (t, 3H)
Tabla 1-36
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
337
Diclorhidrato de (R)-W,-[4-(3-aminopiperidin-1- il)-6-butilpirimidin-2-il]-3-nitrobenceno-1,4- diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,50-8,46 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,55-6,47 (m, 1H), 4,45-4,22 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,43 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,72 (m, 4H), 1,46 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
338
Diclorhidrato de (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)- 6-butil-A/-(4-fluoro-3-nitrofenil)pirimidin-2- amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,51 (t, 1H), 6,62 (a, 1H), 4,75-3,92 (m, 2H), 3,48 (m, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,75 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 0,99 (t, 3H)
339
Diclorhidrato de (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)- 6-butil-A/-(4-metil-3-nitrofenil)pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,52 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 6,36-6,58 (m, 1H), 4,46-4,08 (m, 2H), 3,643,54 (m, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,52 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,76 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,01 (t, 3H)
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
340
Diclorhidrato de (R)-N1-[4-(3-aminopiperidin- 1-il)-6-butMpirimidin-2-il]-3- (trifluorometil)benceno-1,4-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,10-7,77 (m, 1H), 7,837,67 (m, 1H), 7,49-7,40 (m, 1H), 7,32-6,97 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 4,58-3,93 (m, 2H), 3,63-3,35 (m, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,19 (m,1H), 1,94 (m, 1H), 1,82 (m, 4H), 1,46 (m,2H), 1,00 (t, 3H)
341
Diclorhidrato de (R)-N1-[4-(3-aminopiperidin- 1-il)-6-butilpirimidin-2-il]-5- (trifluorometil)benceno-1,3-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,16 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,67-3,97 (m, 2H), 3,70-3,59 (m, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,83 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,01 (t, 3H)
342
Diclorhidrato de (R)-3-amino-5-{[4-(3- aminopiperidin-1 -il)-6-butilpirimidin-2- il]amino}benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,00 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,69-3,98 (m, 2H), 3,63-3,48 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,48 (m, 4H), 1,17 (m, 2H), 1,01 (t, 3H)
343
Diclorhidrato de (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)- 6-butil-A/-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,03-7,77 (m, 1H), 7,717,43 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,56-3,96 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,95-1,75 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,01 (t, 3H)
344
Diclorhidrato de (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)- 6-butil-A/-(3-fluoro-4-metilfenil)pirimidin-2- amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,27 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,57-4,10 (m, 2H), 3,61-3,48 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
345
Diclorhidrato de (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)- 6-butil-A/-(3-metoxi-4-metilfenil)pirimidin-2- amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,16 (d, 1H), 7,05 (a, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,46-4,22 (m, 2H), 3,59-3,48 (m, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,19 (s+m, 3+1H), 1,91 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
346
Diclorhidrato de (R)-W,-[4-(3-aminopiperidin-1- il)-6-butilpirimidin-2-il]-4-metilbenceno-1,3- diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,73-7,59 (m, 1H), 7,567,45 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,64-3,94 (m, 2H), 3,65-3,49 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,18 (m,1H), 1,94 (m, 1H), 1,81 (m, 4H), 1,46 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
Tabla 1-37
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
347
Diclorhidrato de (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)- 6-butil-A/-(3,4-dimetilfenil)pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,20 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 4,58-3,94 (m, 2H), 3,61-3,58 (m, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,292,27 (s+s, 6H), 2,18 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 4H), 1,46 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
348
Diclorhidrato de (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)- 6-butil-A/-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,94 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,40-4,16 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,76 (m, 4H), 1,46 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
349
Diclorhidrato de (R)-N1-[4-(3-aminopiperidin-1- il)-6-butilpirimidin-2-il]-4-fluorobenceno-1,3- diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,74-7,64 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,19-6,77 (m, 1H), 6,61-6,55 (m, 1H), 4,64-3,95 (m, 2H), 3,63-3,48 (m, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,95 (m,1H), 1,80 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
5
10
15
20
25
Ejemplo
Compuesto Espectro de RMN
350
Diclorhidrato de (R)-2-amino-5-{[4-(3- aminopiperidin-1 -il)-6-butilpirimidin-2- il]amino}benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,71-7,53 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,59-3,93 (m, 2H), 3,613,48 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,73 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
351
Diclorhidrato de (R)-3-{[4-(3-aminopiperidin-1- il)-6-butilpirimidin-2-il]amino}benzonitrilo RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,84 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 4,60-4,13 (m, 2H), 3,74-3,53 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,85-1,72 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 0,99 (t, 3H)
352
Diclorhidrato de (R)-N1-[4-(3-aminopiperidin-1- il)-6-butilpirimidin-2-il]benceno-1,4-diamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,23 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 6,62 (a, 1H), 4,64-3,97 (m, 2H), 3,63-3,54 (m, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,85-1,76 (m, 4H), 1,46 (m, 2H), 1,00 (t, 3H)
353
Diclorhidrato de (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)- 6-butil-A/-(4-cloro-3-nitrofenil)pirimidin-2-amina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,46 (a, 1H), 7,71 (m, 2H), 6,64 (a, 1H) 4,42-4,02 (m, 2H), 3,65 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,76 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,01 (t, 3H)
354
(R)-N4-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6- butilpirimidin-2-il]benceno-1,2,4-triamina RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8 6,93 (s, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,44-3,35 (m, 3H), 2,54 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,73-1,65 (m, 4H), 1,42 (m, 2H), 0,97 (t, 3H)
Ejemplo de ensayo 1: Evaluacion de la actividad agonista en celulas CHO-K1 que expresan 5-HT4(a) humano
Como las celulas CHO-K1 expresan de forma estable el 5-HT4(a) humano, se uso las celulas GeneBlAzer HTR4-CRE bla CHO-K1 (Invitrogen Corp.). Las celulas se cultivaron, con las condiciones de 37 °C y CO2 al 5 %, en un DMEM complementado con suero bovino fetal al 10% (SBF), HEPES 25°mM (pH 7,4), higromicina B 600 pg/ml, aminoacidos no esenciales 0,1°mM, penicilina 100 unidades/ml y estreptomicina 100mg/ml. Se realizaron subcultivos tres veces durante una semana, estando cada uno a menos del 80 % de confluencia. En el dfa anterior al tratamiento de los compuestos de ensayo, las celulas se recogieron usando tripsina al 0,5 %/EDTA y despues se diluyeron con un DMEM complementado con SBF al 1 %, HEPES 25°mM y aminoacidos no esenciales 0,1°mM a 3,125 x 105 celulas/ml. Se anadieron 32 pl de las celulas diluidas se anadieron en placas de 384 pocillos (104 celulas por pocillo) y despues se incubaron durante la noche. Despues del cultivo durante la noche, se anadieron 8 pl del medio que contema DMSO al 1 % en el pocillo de control sin celulas y el pocillo de control no estimulante, respectivamente. Se anadieron 8 pl de las respectivas diluciones del compuesto de ensayo (que se habfan preparado diluyendo por 100 veces con el medio como se ha mencionado anteriormente) que teman DMSO al 1 %, a los respectivos pocillos restantes. Despues de cultivarse en la incubadora durante 5 horas, los pocillos de la placa de 384 pocillos se trataron con la solucion sustrato (8 pl por pocillo) preparada de acuerdo con las instrucciones del proveedor (es decir, la instruccion de Invitrogen) y despues se incubaron en la habitacion oscura durante dos horas adicionales. Se evaluaron las actividades agonistas sobre el receptor 5-HT4, sobre la base de los valores de fluorescencia de los productos de escision por beta-lactamasa. Despues de la excitacion a una longitud de onda de 410 nm usando un detector de fluorescencia (Genios Pro), se midieron los valores de fluorescencia a dos longitudes de onda de emision (primera longitud de onda: 465 nm, segunda longitud de onda: 535 nm). Los datos se analizaron sobre la base de la relacion de intensidades de fluorescencia de cada pocillo a las respectivas longitudes de onda. Cada valor de CE50 se calculo mediante analisis de regresion no lineal usando el programa "GraphPad Prism", sobre la base de las actividades de acuerdo con 8 concentraciones diferentes de los compuestos de ensayo. Los resultados se muestran en la Tabla 2-1 y 2-2 a continuacion.
Tabla 2-1
Ejemplo
CE50 (nM) Ejemplo CE50 (nM) Ejemplo CE50 (nM) Ejemplo CE50 (nM)
22
0,19 131 0,12 191 0,34 238 0,0083
24
0,026 136 0,35 198 0,4 239 0,017
Ejemplo
CE50 (nM) Ejemplo CE50 (nM) Ejemplo CE50 (nM) Ejemplo CE50 (nM)
25
0,073 138 0,46 200 0,18 240 0,012
40
0,26 140 0,28 203 0,14 241 0,014
45
0,27 141 0,15 205 0,008 242 0,0091
47
0,15 142 0,3 206 0,0087 243 0,0094
73
0,24 146 0,27 207 0,013 244 0,02
74
0,063 147 0,31 208 0,029 245 0,047
76
0,061 150 0,07 209 0,015 246 0,06
77
0,084 151 0,361 210 0,022 247 0,023
78
0,12 153 0,02 211 0,023 248 0,018
82
0,096 154 0,041 212 0,1 249 0,025
83
0,36 155 0,093 214 0,072 250 0,027
84
0,27 156 0,066 215 0,064 251 0,016
99
0,37 157 0,088 216 0,016 252 0,094
100
0,2 158 0,054 217 0,013 253 0,057
101
0,24 159 0,046 218 0,016 254 0,038
102
0,47 160 0,125 219 0,01 255 0,016
104
0,36 161 0,148 220 0,0082 256 0,012
109
0,32 162 0,043 221 0,122 257 0,042
111
0,091 163 0,088 222 0,056 259 0,084
112
0,37 164 0,075 223 0,045 260 0,0075
114
0,31 165 0,188 224 0,07 261 0,105
117
0,077 174 0,039 225 0,021 262 0,021
118
0,024 175 0,035 226 0,071 263 0,0072
119
0,156 176 0,018 227 0,017 264 0,328
120
0,073 177 0,049 228 0,0035 265 0,049
Ejemplo
CE50 (nM) Ejemplo CE50 (nM) Ejemplo CE50 (nM) Ejemplo CE50 (nM)
121
0,093 178 0,082 229 0,0041 266 0,0096
122
0,011 179 0,027 230 0,0046 267 0,088
123
0,121 180 0,153 231 0,0063 268 0,025
124
0,028 181 0,025 232 0,0037 269 0,016
125
0,051 182 0,022 233 0,009 270 0,148
126
0,013 187 0,24 234 0,015 271 0,026
127
0,053 188 0,43 235 0,012 272 0,011
128
0,0049 189 0,32 236 0,0088 273 0,046
129
0,0041 190 0,46 237 0,014 274 0,006
Tabla 2-2
Ejemplo
CE50 (nM) Ejemplo CE50 (nM)
275
0,0034 313 0,005
276
0,018 314 0,0019
277
0,014 315 0,0012
278
0,01 316 0,0067
279
0,014 317 0,0066
282
0,073 318 0,025
283
0,0084 319 0,0047
284
0,0032 320 0,018
285
0,005 321 0,0031
286
0,0044 322 0,243
287
0,026 323 0,416
288
0,0046 324 0,0087
289
0,0065 328 0,0029
290
0,0041 329 0,054
291
0,0028 330 0,086
292
0,019 331 0,218
293
0,023 332 0,017
294
0,108 333 0,132
Ejemplo
ECse (nM) Ejemplo ECse (nM)
295
0,0086 337 0,006
296
0,015 338 0,014
297
0,0024 339 0,017
298
0,012 340 0,112
299
0,004 342 0,0041
300
0,0097 343 0,034
301
0,019 344 0,448
302
0,019 345 0,08
303
0,025 346 0,135
304
0,049 347 0,391
305
0,0091 348 0,102
306
0,015 349 0,014
307
0,004 350 0,028
308
0,013 352 0,029
309
0,011 353 0,337
310
0,047
311
0,0026
312
0,014
Como se muestra en la Tabla 2-1 y 2-2, los compuestos de la presente invencion tienen excelentes actividades como agonistas del receptor 5-HT4 y, por tanto, pueden aplicarse de forma util para prevenir o tratar la disfuncion de 5 la motilidad gastrointestinal.

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1. Un uso de un compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable para la fabricacion de un medicamento para prevenir o tratar una disfuncion de la motilidad gastrointestinal:
    <Formula 1>
    imagen1
    en la que,
    R1 es un grupo fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, halogeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno o amino), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alquil C1-5-tio, mono- o di-alquil C1-5-amino, alquil C1-5-sulfonilamino, alquil C1-5-carbonilamino, alcoxi C1-5-carbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo y benciloxicarbonilamino; o
    un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolin-1,3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, indolilo, indolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indazolilo, en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, di-alquil C1-5-amino, ciano, nitro, halogeno, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), acetilo y alquil C1-5-sulfonilo,
    R2 es un grupo dclico que contiene nitrogeno seleccionado entre el grupo que consiste en las siguientes Formulas A a D (en las que * en las Formulas A a D representa la posicion unida al compuesto de Formula 1),
    imagen2
    R3 es un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con fenilo; o un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo o cicloalquilo C3-6,
    R4 es hidrogeno; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-5, bencilamino (en el que el bencilamino esta opcionalmente sustituido con halogeno), fenilamino, alquil C1-5-amino, cicloalquilamino C3-6, pirrolidinilo e hidroxi-alquil C1-5-amino; un grupo alcoxi C1-5-carbonilo; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (=O), R5 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-5; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxi C1-5-carbonilamino y mono- o di-alquil C1-5-amino; o un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las siguientes Formulas E a I (en las que * en las Formulas E a I representa la posicion unida a uno de los compuestos de Formulas A a D),
    5
    10
    15
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    imagen3
    R6 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; o un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con hidroxi,
    X es -CH(Ry)-; -C(=O)-; -N(R8)-; -O-; o -S-,
    R7 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo fenilo; o un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con piperidinilo o hidroxi,
    R4 y R5, R5 y Ra, R4 y R6 o R5 y R7 pueden estar unidos entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal,
    R8 es hidrogeno; un grupo alquilo C1-5; un grupo alcoxi C1-5-carbonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5 o halogeno,
    R9 es un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, halogeno, alcoxi C1-5, amino, alcoxicarbonilamino C1.5, benciloxicarbonilamino, mono- o di- alquil C1-5-amino, alcoxi C1-5-alquiloxi C1.5, fenoxi, benciloxi, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, amino, alcoxi C1-5 e hidroxi), tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en el que el piperazinilo esta opcionalmente sustituido con bencilo), cicloalquilo C3-a, acetilo y benzoflo; un grupo cicloalquilo C3-a; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5-carbonilo; un grupo alquenilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con halogeno,
    R10 es hidrogeno; o un grupo alquilo C1-5,
    R11 y R12 son, cada uno independientemente, hidrogeno; un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxi C1-5-carbonilamino, hidroxi, alquil C1-5-tio, cicloalquilo C3-10, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-5, mono- o di-alquil C1-5-amino, trifluorometilo, halogeno, alcoxi C1-5 y alquil C1-5-carboniloxi), tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en el que el furanilo esta opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo C1-5), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con bencilo, benzoflo, alquilo C1-5, o alquil C1-5-carbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5-carbonilo; un grupo alquil C1-5- sulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en el que el resto fenilo esta opcionalmente sustituido con halogeno); o un grupo cicloalquilo C3-10.
  2. 2. El uso del compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 1, en
    la que
    R1 es un grupo fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, halogeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno o amino), alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alquil C1-5-tio, mono- o di-alquil C1-5-amino, alquil C1-5-sulfonilamino, alquil C1-5-carbonilamino, alcoxi C1-5-carbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolin-1,3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, indolilo, indolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indazolilo, en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, di-alquil C1-5-amino, ciano, nitro, halogeno, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), acetilo y alquil C1-5-sulfonilo,
    R2 es un grupo dclico que contiene nitrogeno de Formula B,
    R3 es un grupo alquilo C1-5,
    R4 es hidrogeno; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-5, bencilamino (en el que el bencilamino esta opcionalmente sustituido con halogeno), fenilamino, alquil C1-5-amino, cicloalquilamino C3-a, pirrolidinilo e hidroxi-alquil C1-5-amino; un grupo alcoxi C1-5-carbonilo; o un grupo aminocarbonilo,
    8a
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    R5 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-5; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxi C1-5-carbonilamino y mono- o di-alquil C1-5-amino; o un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las Formulas E a I,
    R6, R7 y R10 son hidrogeno,
    X es -CH(R7)-; -N(R8)-; u -O-,
    R4 y R5 pueden estar unidos entre s^ para formar un anillo pentagonal o hexagonal,
    R8 es hidrogeno; o un grupo alquilo C1-5,
    R9 es un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, halogeno, alcoxi C1-5, amino, alcoxi C1-5-carbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di- alquil C1-5-amino, alcoxi C1-5-alquil C1-5-oxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, amino, alcoxi C1-5 e hidroxi), tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en el que el piperazinilo esta opcionalmente sustituido con bencilo), cicloalquilo C3-6, acetilo y benzoflo; un grupo cicloalquilo C3-6; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C1-5; un grupo alquenilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con halogeno,
    R11 y R12 son, cada uno independientemente, hidrogeno; un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxi C1-5-carbonilamino, hidroxi, alquil C1-5-tio, cicloalquilo C3-10, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-5, mono- o di-alquil C1-5-amino, trifluorometilo, halogeno, alcoxi C1-5 y alquil C1-5-carboniloxi), tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en el que el furanilo esta opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo C1-5), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con bencilo, benzoflo, alquilo C1-5, o alquil C1-5-carbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5-carbonilo; un grupo alquil C1-5- sulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en el que el resto fenilo esta opcionalmente sustituido con halogeno); o un grupo cicloalquilo C3-10.
  3. 3. El uso del compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que la disfuncion de la motilidad gastrointestinal es enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE), estrenimiento, srndrome del intestino irritable (SIR), dispepsia, fleo postoperatorio, vaciamiento gastrico retardado, gastroparesia, pseudo-obstruccion intestinal, transito retardado inducido por farmacos o atorna gastrica diabetica.
  4. 4. Una composicion farmaceutica para su uso en la prevencion o el tratamiento de una disfuncion de la motilidad gastrointestinal que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable; y un vehfculo farmaceuticamente aceptable:
    <Formula 1>
    imagen4
    en la que,
    R1 es un grupo fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, halogeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno o amino), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1.5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alquil C1-5-tio, mono- o di-alquil C1-5-amino, alquil C1-5-sulfonilamino, alquil C1-5-carbonilamino, alcoxi C1-5-carbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolin-1,3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, indolilo, indolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indazolilo, en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, di-alquil C1-5-amino, ciano, nitro, halogeno, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), acetilo y alquil C1-5-sulfonilo,
    R2 es un grupo dclico que contiene nitrogeno seleccionado entre el grupo que consiste en las siguientes Formulas A a D (en las que * en las Formulas A a D representa la posicion unida al compuesto de Formula 1),
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    imagen5
    R3 es un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con fenilo; o un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo o cicloalquilo C3-6,
    R4 es hidrogeno; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-5, bencilamino (en el que el bencilamino esta opcionalmente sustituido con halogeno), fenilamino, alquil Ci-5-amino, cicloalquilamino C3-6, pirrolidinilo e hidroxi-alquil Ci-5-amino; un grupo alcoxi Ci-5-carbonilo; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (=0), R5 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-5; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo alquilo Ci- 5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxi C1-5- carbonilamino y mono- o di-alquil C1-5-amino; o un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las siguientes Formulas E a I (en las que * en las Formulas E a I representa la posicion unida a uno de los compuestos de Formulas A a D),
    imagen6
    R6 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; o un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con hidroxi,
    X es -CH(Ry)-; -C(=0)-; -N(R8)-; -O-; o -S-,
    R7 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo fenilo; o un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con piperidinilo o hidroxi,
    R4 y R5, R5 y R6, R4 y R6 o R5 y R7 pueden estar unidos entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal,
    R8 es hidrogeno; un grupo alquilo C1-5; un grupo alcoxi C1-5-carbonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5 o halogeno,
    R9 es un grupo alquilo C1.10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, halogeno, alcoxi C1-5, amino, alcoxicarbonilamino C1-5, benciloxicarbonilamino, mono- o di- alquil C1-5-amino, alcoxi C1-5-alquiloxi C1.5, fenoxi, benciloxi, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, amino, alcoxi C1-5 e hidroxi), tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en el que el piperazinilo esta opcionalmente sustituido con bencilo), cicloalquilo C3-6, acetilo y benzoflo; un grupo cicloalquilo C3-6; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5-carbonilo; un grupo alquenilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con halogeno,
    R10 es hidrogeno; o un grupo alquilo C1-5,
    R11 y R12 son, cada uno independientemente, hidrogeno; un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxi C1-5-carbonilamino, hidroxi, alquil C1-5-tio, cicloalquilo C3-10, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-5, mono- o di-alquil C1-5-amino, trifluorometilo, halogeno, alcoxi C1-5 y alquil C1-5-carboniloxi), tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en el que el furanilo esta opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo C1-5), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con bencilo, benzoflo, alquilo C1-5, o alquil C1-5-carbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5-carbonilo; un grupo alquil C1-5- sulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en el que el resto fenilo esta opcionalmente sustituido con halogeno); o un grupo cicloalquilo C3-10.
  5. 5. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4, en la que
    R1 es un grupo fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi,
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    amino, halogeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno o amino), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alquil Ci-5-tio, mono- o di-alquil Ci-5-amino, alquil Ci-5-sulfonilamino, alquil C1-5- carbonilamino, alcoxi C1-5-carbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo y
    benciloxicarbonilamino; o
    un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolin-1,3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, indolilo, indolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indazolilo, en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, di-alquil C1-5-amino, ciano, nitro, halogeno, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), acetilo y alquil C1-5-sulfonilo,
    R2 es un grupo dclico que contiene nitrogeno de Formula B,
    R3 es un grupo alquilo C1-5,
    R4 es hidrogeno; un grupo alquilo C1.5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-5, bencilamino (en el que el bencilamino esta opcionalmente sustituido con halogeno), fenilamino, alquil C1-5-amino, cicloalquilamino C3-6, pirrolidinilo e hidroxi-alquil C1-5-amino; un grupo alcoxi C1.5- carbonilo; o un grupo aminocarbonilo,
    R5 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-5; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxi C1-5- carbonilamino y mono- o di-alquil C1-5-amino; o un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las Formulas E a I,
    R6, R7 y R10 son hidrogeno,
    X es -CH(R7)-; -N(R8)-; u -O-,
    R4 y R5 pueden estar unidos entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal,
    R8 es hidrogeno; o un grupo alquilo C1-5,
    Rg es un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, halogeno, alcoxi C1-5, amino, alcoxi C1-5-carbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-alquil C1-5- amino, alcoxi C1-5-alquil C1-5-oxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, amino, alcoxi C1-5 e hidroxi), tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en el que el piperazinilo esta opcionalmente sustituido con bencilo), cicloalquilo C3-6, acetilo y benzoflo; un grupo cicloalquilo C3-6; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5-carbonilo; un grupo alquenilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con halogeno,
    R11 y R12 son, cada uno independientemente, hidrogeno; un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxi C1-5-carbonilamino, hidroxi, alquil C1-5-tio, cicloalquilo C3-10, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-5, mono- o di-alquil C1-5-amino, trifluorometilo, halogeno, alcoxi C1-5 y alquil C1-5-carboniloxi), tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en el que el furanilo esta opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo C1-5), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con bencilo, benzoflo, alquilo C1-5, o alquil C1-5-carbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5-carbonilo; un grupo alquil C1-5-sulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en el que el resto fenilo esta opcionalmente sustituido con halogeno); o un grupo cicloalquilo C3-10.
  6. 6. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4 o 5, en la que la disfuncion de la motilidad gastrointestinal es enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE), estrenimiento, srndrome del intestino irritable (SIR), dispepsia, fleo postoperatorio, vaciamiento gastrico retardado, gastroparesia, pseudo-obstruccion intestinal, transito retardado inducido por farmacos o atorna gastrica diabetica.
  7. 7. Un compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable:
    <Formula 1>
    imagen7
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    en la que,
    Ri es un grupo fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, halogeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo C1-3 (en el que el alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con halogeno o amino), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alquil Ci-5-tio, mono- o di-alquil Ci-5-amino, alquil Ci-5-sulfonilamino, alquil Ci-5-carbonilamino, alcoxi Ci-5-carbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquil Ci-5-aminocarbonilo y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolin-1,3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, indolilo, indolinilo, bencimidazol-4- ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indazolilo, en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, di-alquil Ci-5-amino, ciano, nitro, halogeno, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), acetilo y alquil Ci-5-sulfonilo,
    R2 es un grupo dclico que contiene nitrogeno seleccionado entre el grupo que consiste en las siguientes Formulas A a D (en las que * en las Formulas A a D representa la posicion unida al compuesto de Formula 1),
    imagen8
    R3 es un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con fenilo; o un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo o cicloalquilo C3-6,
    R4 es hidrogeno; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-5, bencilamino (en el que el bencilamino esta opcionalmente sustituido con halogeno), fenilamino, alquil Ci-5-amino, cicloalquilamino C3-6, pirrolidinilo e hidroxi-alquil Ci-5-amino; un grupo alcoxi Ci-5-carbonilo; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (=0), R5 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-5; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxi Ci-5-carbonilamino y mono- o di-alquil Ci-5-amino; o un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las siguientes Formulas E a I (en las que * en las Formulas E a I representa la posicion unida a uno de los compuestos de Formulas A a D),
    imagen9
    R6 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; o un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con hidroxi,
    X es -CH(Ry)-; -C(=0)-; -N(R8)-; -O-; o -S-,
    R7 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo fenilo; o un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con piperidinilo o hidroxi,
    R4 y R5, R5 y R6, R4 y R6 o R5 y R7 pueden estar unidos entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal,
    R8 es hidrogeno; un grupo alquilo C1-5; un grupo alcoxi Ci-5-carbonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5 o halogeno,
    R9 es un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, halogeno, alcoxi C1-5, amino, alcoxicarbonilamino C1.5, benciloxicarbonilamino, mono- o di- alquil Ci-5-amino, alcoxi Ci-5-alquiloxi C1.5, fenoxi, benciloxi, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente
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    sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, amino, alcoxi C1-5 e hidroxi), tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en el que el piperazinilo esta opcionalmente sustituido con bencilo), cicloalquilo C3-6, acetilo y benzoMo; un grupo cicloalquilo C3-6; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxi Ci-5-carbonilo; un grupo alquenilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con halogeno,
    R10 es hidrogeno; o un grupo alquilo C1-5,
    R11 y R12 son, cada uno independientemente, hidrogeno; un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxi C1-5-carbonilamino, hidroxi, alquil C1-5-tio, cicloalquilo C3-10, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-5, mono- o di-alquil C1-5-amino, trifluorometilo, halogeno, alcoxi C1-5 y alquil C1-5-carboniloxi), tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en el que el furanilo esta opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo C1-5), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con bencilo, benzoflo, alquilo C1-5, o alquil C1-5-carbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5-carbonilo; un grupo alquil C1-5- sulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en el que el resto fenilo esta opcionalmente sustituido con halogeno); o un grupo cicloalquilo C3-10.
  8. 8. El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 7, en el que
    R1 es un grupo fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, halogeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo C1-3 (en el que el alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con halogeno o amino), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1.5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alquil C1-5-tio, mono- o di-alquil C1-5-amino, alquil C1-5-sulfonilamino, alquil C1-5- carbonilamino, alcoxi C1-5-carbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo y
    benciloxicarbonilamino; o
    un grupo heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolin-1,3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, indolilo, indolinilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol- 5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indazolilo, en el que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en amino, di-alquil C1-5-amino, ciano, nitro, halogeno, alquilo C1-5 (en el que el alquilo C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), alcoxi C1-5 (en el que el alcoxi C1-5 esta opcionalmente sustituido con halogeno), acetilo y alquil C1-5- sulfonilo,
    R2 es un grupo dclico que contiene nitrogeno de Formula B,
    R3 es un grupo alquilo C2-5,
    R4 es hidrogeno; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-5, bencilamino (en el que el bencilamino esta opcionalmente sustituido con halogeno), fenilamino, alquil C1-5-amino, cicloalquilamino C3-6, pirrolidinilo e hidroxi-alquil C1-5-amino; un grupo alcoxi C1.5- carbonilo; o un grupo aminocarbonilo,
    R5 es hidrogeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-5; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxi C1-5- carbonilamino y mono- o di-alquil C1-5-amino; o un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en las Formulas E a I,
    R6, R7 y R10 son hidrogeno,
    X es -CH(R7)-; -N(Rb)-; u -O-,
    R4 y R5 pueden estar unidos entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal,
    Rb es hidrogeno; o un grupo alquilo C1-5,
    Rg es un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, halogeno, alcoxi C1-5, amino, alcoxi C1-5-carbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-alquil C1-5- amino, alcoxi C1-5-alquil C1-5-oxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, amino, alcoxi C1-5 e hidroxi), tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en el que el piperazinilo esta opcionalmente sustituido con bencilo), cicloalquilo C3-6, acetilo y benzoflo; un grupo cicloalquilo C3-6; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5-carbonilo; un grupo alquenilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con halogeno,
    R11 y R12 son, cada uno independientemente, hidrogeno; un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino, alcoxi C1-5-carbonilamino, hidroxi, alquil C1-5-tio, cicloalquilo C3-10, fenilo (en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-5, mono- o di-alquil C1-5-amino, trifluorometilo, halogeno, alcoxi C1-5 y alquil C1-5-carboniloxi), tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en el que el furanilo esta opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo C1-5), piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con bencilo, benzoflo, alquilo C1-5, o alquil C1-5-carbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5-carbonilo; un grupo alquil C1-5-sulfonilo; un grupo
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    fenilsulfonilo (en el que el resto fenilo esta opcionalmente sustituido con halogeno); o un grupo cicloalquilo C3-10.
  9. 9. El compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 7, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
    W-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina;
    W-(4-fluorofenil)-4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina;
    4-(azepan-1-il)-W-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina;
    W-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina;
    W-(4-fluorofenil)-4-(3-metilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina;
    W-(4-fluorofenil)-4-propil-6-tiomorfolinopirimidin-2-amina;
    4-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-W-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina;
    4-(5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-W-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina;
    W-(4-fluorofenil)-4-(decahidroquinolin-1(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-amina;
    W-(4-fluorofenil)-4-[decahidroisoquinolin-1(2H)-il]-6-propilpirimidin-2-amina;
    W-(4-fluorofenil)-4-(4-fenilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina;
    W-(4-fluorofenil)-4-(piperazin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina;
    4-(2-etilpiperidin-1-il)-W-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina;
    2-{l-[2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-carboxilato de etilo;
    1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-4-carboxamida;
    {1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol;
    1- [2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-4-ona; 4-butil-W-(4-fluorofenil)-6-(piperidin-1-il)pirimidin-2-amina; 4-butil-6-(2-etilpiperidin-1-il)-W-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina;
    2- {1-[6-butil-2-(4-fluorofenilamino)pirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol; 4-butil-W-(4-fluorofenil)-6-morfolinopirimidin-2-amina;
    2-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    2- (1-{2-[3-(metiltio)fenilamino]-6-propilpirimidin-4-il}piperidin-2-il)etanol; 4-(2,6-dimetilmorfolino)-W-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina; 8-[2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol; W-{1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-3-il}acetamida; W-(4-fluorofenil)-4-{4-[3-(piperidin-4-il)propil]piperidin-1-il}-6-propilpirimidin-2-amina; 4-[3-(benciloxi)piperidin-1-il]-W-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina; 4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-W-(4-fluorofenil)-6-propilpirimidin-2-amina; W-[4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-1H-indol-5-amina; W-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-[4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]quinolin-6-amina; 4-(piperidin-1-il)-6-propil-N-[3-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina; W-[4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-amina; W-[3-(metiltio)fenil]-4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(5-metoxi-2-metilfenil)-4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(4-fluoro-3-nitrofenil)-4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(4-metoxifenil)-4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(3-metoxifenil)-4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(3-clorofenil)-4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(3-nitrofenil)-4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(4-cloro-3-nitrofenil)-4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina;
    3- [4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo; W-(4-metil-3-nitrofenil)-4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina;
    4- (4-etilpiperazin-1-il)-W-(4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina; W-(4-fluorofenil)-4-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]-6-metilpirimidin-2-amina; W-(4-fluorofenil)-4-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-6-metilpirimidin-2-amina W-(4-fluorofenil)-4-metil-6-(morfolin-4-il)pirimidin-2-amina;
    1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-4-ona; W-(4-fluorofenil)-4-metil-6-(piperidin-1-il)pirimidin-2-amina; 4-(azetidin-1-il)-W-(4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina; 1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-3-ol; 1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-4-ol; W-(4-fluorofenil)-4-metil-6-(2-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-amina; W-(4-fluorofenil)-4-metil-6-(3-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-amina; 4-(3,5-c/s-dimetilpiperidin-1-il)-W-(4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina; 4-(azepan-1-il)-W-(4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina; 4-(2-etilpiperidin-1-il)-W-(4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina; 4-((2R,6s)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-W-(4-fluorofenil)-6-metilpirimidin-2-amina;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    W-(4-fluorofeml)-4-metil-6-(4-femlpiperidin-1-il)pirimidin-2-amina;
    W-(4-fluorofeml)-4-metil-6-(piperazin-1-il)pirimidin-2-amina;
    W-(4-fluorofeml)-4-metil-6-(4-metilpiperazm-1-il)pirimidin-2-amina;
    4-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-W-(4-fluorofeml)-6-metilpirimidin-2-amina;
    4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-W-(4-fluorofeml)-6-metilpirimidin-2-amina;
    W-(4-fluorofeml)-4-metil-6-(odahidroquinolin-1(2H)-il)pirimidin-2-amina;
    W-(4-fluorofeml)-4-metil-6-(odahidroisoquinolin-2(1H)-il)pirimidin-2-amina;
    4-(5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-W-(4-fluorofeml)-6-metilpirimidin-2-amina;
    2-{1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    2-{1-[2-(4-fluorofenilamino)-6-metilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}metanol;
    W-[4-(odahidroquinolin-1(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-il]-1H-indol-6-amina;
    2- {1-[2-(1H-indol-6-ilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol; W-[4-(piperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-1H-indol-6-amina; W-(4-morfolmo-6-propilpirimidin-2-il)-1H-indol-6-amina; W-[4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-1H-indol-6-amina; (R)-3-[4-(3-etilmorfolino)-6-propiipirimidin-2-ilamino]benzomtrilo;
    4-[2-(3-cianofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo;
    (R)-3-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzomtrilo;
    4-morfolmo-W-(3-mtrofeml)-6-propilpirimidin-2-amina;
    W-(4-fluoro-3-mtrofeml)-4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina;
    W-(4-doro-3-mtrofeml)-4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina;
    W-(3-metoxifeml)-4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina;
    W-(4-metoxifeml)-4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina;
    W-[3-(metiltio)feml]-4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina;
    W-(3-dorofeml)-4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina;
    W-(3-doro-4-metilfeml)-4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina;
    4-morfolmo-6-propil-A/-[3-(trifluorometil)feml]pirimidin-2-amina;
    W-(4-morfolmo-6-propilpirimidin-2-il)-1H-indol-5-amina;
    W-(4-morfolmo-6-propilpirimidin-2-il)-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-6-amina;
    W-(4-morfolmo-6-propilpirimidin-2-il)quinolin-6-amina;
    3- (4-morfolino-6-propilpirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; W-(5-metoxi-2-metilfeml)-4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina; W-(5-doro-2-metilfeml)-4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina; W-(4-morfolmo-6-propilpirimidin-2-il)quinolin-3-amina;
    4- (2-etilpiperidin-1-il)-W-(3-mtrofeml)-6-propilpirimidin-2-amina; 4-(2-etilpiperidin-1-il)-W-(4-fluoro-3-mtrofeml)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(4-doro-3-mtrofeml)-4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; 4-(2-etilpiperidin-1-il)-W-(3-metoxifeml)-6-propilpirimidin-2-amina; 4-(2-etilpiperidin-1-il)-W-(4-metoxifeml)-6-propilpirimidin-2-amina; 4-(2-etilpiperidin-1-il)-W-[3-(metiltio)feml]-6-propilpirimidin-2-amina; W-(3-dorofeml)-4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(3-doro-4-metilfeml)-4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; 4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propil-A/-[3-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina; W-[4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-1H-indol-5-amina;
    W-[4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-6-amina;
    W-[4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]quinolin-6-amina;
    3- [4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo;
    4- (2-etilpiperidin-1-il)-W-(5-metoxi-2-metilfeml)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(5-doro-2-metilfeml)-4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-[4-(2-etilpiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]quinolin-3-amina; (R)-A/-(4-doro-3-mtrofeml)-4-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; (R)-A/-[4-(2-metilpiperazm-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-1H-indol-6-amina; (R)-A/-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propil-W-[3-(trifluorometil)feml]pirimidin-2-amina; (R)-A/-(2-metilpiperazin-1-il)-A/-(3-mtrofeml)-6-propilpirimidin-2-amina; (R)-A/-(4-fluoro-3-mtrofeml)-4-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; (R)-A/-(4-metil-3-mtrofeml)-4-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propilpirimidin-2-amina; (R)-4-fluoro-W,-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]benceno-1,3-diamina; (R)-W,-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3-(trifluorometil)benceno-1,4-diamina; (R)-2-fluoro-5-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzomtrilo; (R)-2-metil-5-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzomtrilo; (R)-2-amino-5-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzomtrilo; (R)-W,-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3-nitrobenceno-1,4-diamina; (R)-3-amino-5-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzomtrilo; (R)-3-[4-(2-metilpiperazin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzamida;
    3-{4-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; 2-{1-[2-(1-etil-1H-indol-6-ilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
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    50
    55
    60
    65
    2-{1-[2-(1H-indol-5-ilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    2-(1-{6-propil-2-[2-(tnfluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-6-ilamino]pinmidin-4-il}pipendin-2-il)etanol;
    2-{l-[2-(4-metoxifenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    2-{1-[2-(3-metoxifenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    2-{1-[2-(5-metoxi-2-metilfenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    2-{1-[2-(3-cloro-4-metilfenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    2-{1-[2-(3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    2-{1-[2-(4-fluoro-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    2-{1-[2-(2,3-dimetilbenzofuran-5-ilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    2-{1-[6-propil-2-(quinolin-6-ilamino)pirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    2-{1-[2-(3-clorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    7-4-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-6-propilpinmidin-2-ilamino}-4-metil-2H-cromen-2-ona;
    2-{1-[6-propil-2-(3-trifluorometilfenilamino)pirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    2-{1-[6-propil-2-(quinolin-3-ilamino)pirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    (S)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo;
    (S)-4-(3-ammopipendin-1-il)-W-(3-mtrofeml)-6-propilpinmidin-2-amina;
    (S)-3-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo;
    (R) -5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo;
    (S) -5-{4-[3-(butilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3-(pentilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3-(isobutilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3-(isopentilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo; (S)-2-metil-5-{4-[3-(neopentilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; (S)-5-(4-{3-[(1H-pirrol-2-il)metilamino]piperidin-1-il}-6-propilpinmidin-2-ilamino)-2-metilbenzomtnlo; (S)-2-metil-5-(4-propil-6-{3-[(tiofen-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; (S)-5-(4-{3-(4,5-dimetilfuran-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo; (S)-2-metil-5-{4-[3-(3-metiltiopropilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; (S)-5-{4-[3-(ciclopropilmetilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3-(4-hidroxibencilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}-2-metilbenzonitrilo; (S)-5-[4-(3-dietilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo; (S)-5-(4-{3-[bis(ciclopropilmetil)amino]piperidin-1-il}-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzonitrilo;
    (R) -5-(4-{3-[bis(cidopropilmetil)amino]pipendin-1-il}-6-propilpirimidin-2-ilamino)-2-metilbenzomtnlo;
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    4- etil-A/-(4-fluorofeml)-6-morfolinopinmidin-2-amina; 2-{1-[2-(4-metil-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol; 2-{1-[2-(4-amino-3-trifluorometilfenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol; 2-{{1-[2-(4-amino-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]pipendin-2-il}etanol;
    5- 4-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino-2-metilbenzonitrilo; 2-fluoro-5-{4-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; 2-amino-5-{4-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; 2-{1-[2-(3-amino-4-metilfenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]pipelidin-2-il}etanol; 2-{1-[2-(3-amino-4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol; 2-{1-[2-(3-amino-4-clorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]pipelidin-2-il}etanol;
    2- {1-[2-(indolin-6-ilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    (S) -2-{1-[2-(4-cloro-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol; (S)-2-{1-[2-(4-amino-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol; (R)-2-{{1-[2-(4-amino-3-mtrofemlamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol;
    3- [4-(odahidroquinolin-1(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzomtnlo; W-(3-mtrofeml)-4-(odahidroquinolin-1(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(4-fluoro-3-mtrofeml)-4-(odahidroquinolin-1(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(4-doro-3-mtrofeml)-4-(odahidroquinolin-(2H)-il)-6-propilpinmidin-2-amina; W-(3-metoxifeml)-4-(odahidroqumolin-1(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(5-metoxi-2-metilfeml)-4-(odahidroqumolin-(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(4-metoxifeml)-4-(odahidroqumolin-11(2H)-il)-6-propilpinmidin-2-amina;
    4- (odahidroquinolin-1(2H)-il)-6-propil-W-(3-trifluorometilfeml)pirimidin-2-amina; W-(3-dorofeml)-4-(odahidroqumolin-1(2H)-il)-6-propilpinmidin-2-amina; W-(5-doro-2-metilfeml)-4-(odahidroquinoliA/-(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(3-doro-4-metilfeml)-4-(odahidroquinoliA/-(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-(3-metiltiofeml)-4-(odahidroquinolm-1(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-amina; W-[4-(odahidroquinolin-1(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-il]-1H-indol-5-amina;
    W-[4-(odahidroquinolin-1(2H)-il)-6-propilpirimidin-2-il]-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-amina;
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    (R)-N-{1-[6-butil-2-(3-cianofemlamino)pinmidin-4-il]pipendin-3-il}acetamida;
    (R)-N-{1-[2-(3-cianofemlamino)-6-propilpinmidin-4-il]pipendin-3-il}acetamida;
    (R)-N-{1-[2-(3-amino-5-cianofemlamino)-6-propilpinmidin-4-il]piperidin-3-il}acetamida;
    N-{l-[2-(4-amino-3-nitrofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-3-il}acetamida;
    N-{1-[2-(3-amino-4-fluorofenilamino)-6-propilpirimidin-4-il]piperidin-3-il}acetamida;
    (R)-N-{1-[2-(4-fluoro-3-tnfluorometilfemlamino)-6-propilpirimidin-4-il]pipendin-3-il}acetamida;
    (R)-N-(1-{2-[3-amino-5-(tnfluorometil)femlamino]-6-propilpirimidin-4-il}pipendin-3-il)acetamida;
    (R)-N-(1-{2-[4-amino-3-(tnfluorometil)femlamino]-6-propilpirimidin-4-il}pipendin-3-il)acetamida;
    (R)-5-[4-(3-etilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo;
    (R)-2-fluoro-5-[4-(3-metilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo;
    (R)-2-metil-5-[4-(3-metilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo;
    (R)-N-[4-(3-metilammopiperidin-1-il)-6-propilpinmidin-2-il]-5-(trifluorometil)benceno-1,3-diamina;
    (R)-N44-(3-metilammopiperidin-1-il)-6-propilpinmidin-2-il]-3-(trifluorometil)benceno-1,4-diamina;
    (R)-3-amino-5-[4-(3-metilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo;
    (R)-(4-fluoro-3-trifluorometilfeml)-[4-(3-metilammopiperidin-1-il)-6-propilpinmidin-2-il]amina;
    (R)-N-[4-(3-etilaminopipendin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3-mtrobenceno-1,4-diamina;
    (R)-N44-(3-etilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-4-fluorobenceno-1,3-diamina
    (R)-N44-(3-etilaminopipendin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-5-(tnfluorometil)benceno-1,3-diamina;
    (R)-N44-(3-etilaminopipendin-1-il)-6-propilpirimidin-2-il]-3-(tnfluorometil)benceno-1,4-diamina;
    (R)-3-amino-5-[4-(3-etilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]benzonitrilo;
    (R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo;
    (R)-5-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-ilamino]-2-fluorobenzonitrilo;
    (R) -N-{1-[6-butil-2-(3-ciano-4-metilfenilamino)pirimidin-4-il]piperidin-3-il}acetamida;
    (S) -5-[4-(3-etilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo; 5-[4-(3-etilaminopiperidin-1-il)-6-propilpirimidin-2-ilamino]-2-metilbenzonitrilo; N-{1-[6-butil-2-(3-ciano-4-metilfenilamino)pirimidin-4-il]piperidin-3-il}acetamida; (R)-5-({4-butil-6-[3-(etilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo; (R)-5-({4-butil-6-[3-(butilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo; (R)-5-({4-butil-6-[3-(pentilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo; (R)-5-({4-butil-6-[3-(isobutilamino)pipendin-1-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo; (R)-5-({4-butil-6-[3-(isopentilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo; (R)-5-({4-butil-6-[3-(neopentilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo; (R)-5-{[4-butil-6-(3-{[3-(metiltio)propil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-2-il]amino}-2-metilbenzonitrilo; (R)-4-fluoro-N-{4-[3-(metilammo)pipendin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}benceno-1,3-diamina; (R)-4-doro-N-{4-[3-(metilammo)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}benceno-1,3-diamina; (R)-2-amino-5-({4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}amino)benzonitrilo; (R)-N-(3-metoxi-4-metilfenil)-4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-amina; (R)-4-metil-N-{4-[3-(metilammo)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}benceno-1,3-diamina; (R)-5-({4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzonitrilo; (R)-5-({4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)-2-fluorobenzonitrilo; (R)-N-{4-butil-6-[3-(metilammo)pipendin-1-il]pmmidin-2-il}-5-(trifluorometil)benceno-1,3-diamina; (R)-N-{4-butil-6-[3-(metilamino)pipendin-1-il]pirimidin-2-il}-3-(trifluorometil)benceno-1,4-diamina; (R)-3-amino-5-({4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)benzonitrilo; (R)-2-amino-5-({4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)benzonitrilo; (R)-N-{4-butil-6-[3-(metilammo)pipendin-1-il]pirimidin-2-il}-4-fluorobenceno-1,3-diamina; (R)-4-butil-N-(3-metoxi-4-metilfenil)-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-amina; (R)-N-{4-butil-6-[3-(metilammo)pipendin-1-il]pirimidin-2-il}-4-metilbenceno-1,3-diamina; (R)-4-butil-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-amina; (R)-N-{4-[3-(metilammo)piperidin-1-il]-6-propilpinmidin-2-il}-3-mtrobenceno-1,4-diamina; (R)-N-(3,4-dimetilfenil)-4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-amina; (R)-N-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-amina; (R)-N-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-amina; (R)-4-metoxi-N-{4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpinmidin-2-il}benceno-1,3-diamina; (R)-N-{4-[3-(metilammo)piperidin-1-il]-6-propilpinmidin-2-il}-1H-indazol-6-amina; (R)-N4-{4-[3-(metilamino)piperidin-1-il]-6-propilpirimidin-2-il}benceno-1,2,4-triamina; (R)-N-{4-butil-6-[3-(metilammo)pipendin-1-il]pirimidin-2-il}-3-mtrobenceno-1,4-diamina; (R)-3-({4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}amino)benzonitrilo; (R)-4-butil-N-(3,4-dimetilfenil)-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-amina; (R)-4-butil-N-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-amina; (R)-4-butil-N-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-amina; (R)-N-{4-butil-6-[3-(metilammo)pipendin-1-il]pirimidin-2-il}-4-metoxibenceno-1,3-diamina; (R)-N-{4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}-1H-indazol-6-amina; (R)-N4-{4-butil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2-il}benceno-1,2,4-triamina; (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butil-N-(3-nitrofenil)pirimidin-2-amina; (R)-N-[4-(3-ammopipendin-1-il)-6-butilpinmidin-2-il]-3-mtrobenceno-1,4-diamina;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butil-A/-(4-fluoro-3-nitrofenil)pirimidin-2-amina;
    (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butil-A/-(4-metil-3-nitrofenil)pirimidin-2-amina;
    (R)-W-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]-3-(trifluorometil)benceno-1,4-diamina;
    (R)-W44-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]-5-(trifluorometil)benceno-1,3-diamina;
    (R)-3-amino-5-{[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]amino}benzonitrilo;
    (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butil-A/-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina;
    (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butil-A/-(3-fluoro-4-metilfenil)pirimidin-2-amina;
    (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butil-A/-(3-metoxi-4-metilfenil)pirimidin-2-amina;
    (R)-W-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]-4-metilbenceno-1,3-diamina;
    (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butil-A/-(3,4-dimetilfenil)pirimidin-2-amina;
    (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butil-A/-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina;
    (R)-W-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]-4-fluorobenceno-1,3-diamina;
    (R)-2-amino-5-{[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]amino}benzonitrilo;
    (R)-3-{[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]amino}benzonitrilo;
    (R)-Wf-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]benceno-1,4-diamina;
    (R)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butil-A/-(4-cloro-3-nitrofenil)pirimidin-2-amina; y
    (R)-W4-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-6-butilpirimidin-2-il]benceno-1,2,4-triamina.
  14. 10. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable, que comprende
    hacer reaccionar un compuesto de Formula 2 con un compuesto de Formula 3 para obtener un compuesto de Formula 4;
    realizar una metilacion del compuesto de Formula 4 para obtener un compuesto de Formula 5; hacer reaccionar el compuesto de Formula 5 con R1-NH2 para obtener un compuesto de Formula 6; realizar una halogenacion del compuesto de Formula 6 para obtener un compuesto de Formula 7; y hacer reaccionar el compuesto de Formula 7 con R2-H para obtener un compuesto de Formula 1:
    imagen10
    en las que, R1, R2 y R3 son los mismos que se han definido en la reivindicacion 7; e Y es halogeno.
  15. 11. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de Formula 1 o su sal farmaceuticamente aceptable, que comprende
    realizar una halogenacion de un compuesto de Formula 4 para obtener un compuesto de Formula 10; hacer reaccionar el compuesto de Formula 10 con R2H para obtener un compuesto de Formula 11; y hacer reaccionar el compuesto de Formula 11 con R1-NH2 para obtener un compuesto de Formula 1:
    imagen11
    en las que, Ri, R2 y R3 son los mismos que se han definido en la reivindicacion 7; e Y es halogeno.
  16. 12. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de Formula 1b o su sal farmaceuticamente aceptable, que 5 comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula 1a con un acido organico o un haluro de acilo:
    imagen12
    en las que, Ri, R3, R4, R6, R9, R10 y X son los mismos que se han definido en la reivindicacion 7.
  17. 13. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de Formula 1b o su sal farmaceuticamente aceptable, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula 11a con un acido organico o un haluro de acilo para obtener 10 un compuesto de Formula 11b; y hacer reaccionar el compuesto de Formula 11b con R1-NH2 para obtener un compuesto de Formula 1b:
    imagen13
    en las que, R1, R3, R4, R6, R9, R10 y X son los mismos que se han definido en la reivindicacion 7; e Y es halogeno.
  18. 14. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de Formula 1c o su sal farmaceuticamente aceptable, que 15 comprende realizar una aminacion reductora usando un aldehfdo o una cetona con respecto a un compuesto de Formula 1a:
    5
    10
    imagen14
    en las que, R1, R3, R4, R6, R11, R12 y X son los mismos que se han definido en la reivindicacion 7.
  19. 15. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de Formula 1c o su sal farmaceuticamente aceptable, que comprende introducir un grupo protector de aminas a un compuesto de Formula 11a para obtener un compuesto de Formula 11c;
    realizar una alquilacion del compuesto de Formula 11c para obtener un compuesto de Formula 11d; y
    hacer reaccionar un compuesto de Formula 11d con R1-NH2, seguido de la retirada del grupo protector de aminas:
    imagen15
    en las que, R1, R3, R4, R6, R11 y X son los mismos que se han definido en la reivindicacion 7; Y es halogeno; R12 es hidrogeno; y P es un grupo protector de aminas.
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