CN104003944B - 一种嘧菌胺的制备方法 - Google Patents

一种嘧菌胺的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104003944B
CN104003944B CN201410232950.7A CN201410232950A CN104003944B CN 104003944 B CN104003944 B CN 104003944B CN 201410232950 A CN201410232950 A CN 201410232950A CN 104003944 B CN104003944 B CN 104003944B
Authority
CN
China
Prior art keywords
mepanipyrim
preparation
chloropyrimide
aniline
anilino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201410232950.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104003944A (zh
Inventor
权正军
燕中飞
王喜存
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Northwest Normal University
Original Assignee
Northwest Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Northwest Normal University filed Critical Northwest Normal University
Priority to CN201410232950.7A priority Critical patent/CN104003944B/zh
Publication of CN104003944A publication Critical patent/CN104003944A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104003944B publication Critical patent/CN104003944B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种嘧菌胺的制备方法，属于农药化学合成技术领域。本发明制备嘧菌胺的方法，是先使苯胍盐与乙酰乙酸乙酯反应制备苯胺基嘧啶酮，再使苯胺基嘧啶酮与三氯氧磷反应制得2‑氯嘧啶苯胺，然后使2‑氯嘧啶苯胺与炔偶联交叉反应制得嘧菌胺，所需原料及各种试剂均价廉易得，反应工艺简单，反应条件温和，成本低，产率高，为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。

Description

一种嘧菌胺的制备方法
技术领域
本发明属于农药领域，涉及一种嘧菌胺类杀菌剂的制备方法。
背景技术
嘧菌胺是由日本组合化学公司的林茂等首次合成，1987年由日本植保协会开始实用性评价，并于1995年登记上市。嘧菌胺系对灰霉病，白粉病，苹果黑星病、斑点落叶病，桃灰星病、黑星病等病害具有卓著效果的苯胺嗜陡类杀菌剂。嘧菌胺的分子式为：C14H13N3，分子量为：223.27，其化学结构式如下：
。
目前制备嘧菌胺的方法主要有以下两种：（1）以甲酰苯胺与甲磺酰基嘧啶为原料，在氰化钠或氢氧化钠的作用下可高收率制得嘧菌胺，然而该法中涉及的原料甲磺酰基嘧啶的制取工艺复杂，成本高，原料难得等问题。（2）以苯胺与氰胺为起始原料先制取苯胍，随后与醋酐反应合成基本骨架2-苯胺基4-甲基-6-丙酮基嘧啶，再用氯化剂氯化得氯丙烯基，然后经脱氯化氢后得到嘧菌胺。该方法中醋酐脱水制备脱氢乙酸需在催化剂存在高温（>200℃）条件下进行，最后消除反应需强碱高温催化，对设备的腐蚀严重，且每步产率都不高。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种工艺简单，成本低，收率高的嘧菌胺的制备方法。
本发明嘧菌胺类的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）苯胺基嘧啶酮的合成：在醇钠-醇体系中，在吡啶存在下（既是催化剂又是碱），苯胍盐与乙酰乙酸乙酯以1:1～1:5的摩尔比，在25～80℃下反应4～8h；反应结束后用盐酸酸化，过滤，洗涤，干燥，得苯胺基嘧啶酮。所述苯胍盐为苯胍的碳酸盐或硝酸盐；所述醇钠-醇体系为乙醇钠-乙醇、甲醇钠-甲醇、叔丁醇钠-叔丁醇或异丙醇钠-异丙醇；所述醇钠-醇体系中，醇钠与醇的摩尔比为1:1～1:2。
（2）2-氯嘧啶苯胺的合成：苯胺基嘧啶酮与三氯氧磷以1:1～1:4的摩尔比，在25～130℃下反应3～5h；减压除去未反应的三氯氧磷，残余液中加氨水至pH = 7～9，析出白色沉淀，抽滤，依次用碳酸钠溶液、水洗涤，得2-氯嘧啶苯胺。
（3）嘧菌胺的合成：在有机溶剂中，碱存在，Ar气氛中，2-氯嘧啶苯胺与炔以1:1～1:3的摩尔比，在一价铜盐和过渡金属盐的双催化作用下，于80℃～130℃下反应3～24 h；反应结束后，过滤回收催化剂，萃取，分离，得嘧菌胺。
所述有机溶剂为DMF、DMSO、THF、二氧六环、PEG-400、甲苯、二甲苯中的一种；碱为KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、Et3N、DBU或叔胺碱中的一种。一价铜盐为CuI、CuBr或CuOAc，其用量为2-氯嘧啶苯胺与炔总摩尔量的0.05～0.1%。过渡金属盐为Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)3，其用量为2-氯嘧啶苯胺与炔总摩尔量的0.05～0.1%。所述原料炔为丙炔，辛炔及苯乙炔。
上述合成产物经红外、核磁、元素分析等手段检测，为嘧菌胺纯品，总收率在40%以上。
本发明相对现有技术具有以下优点：本发明先使苯胍盐与乙酰乙酸乙酯反应制备苯胺基嘧啶酮，再使苯胺基嘧啶酮与三氯氧磷反应制得2-氯嘧啶苯胺，然后使2-氯嘧啶苯胺与炔偶联交叉反应制得嘧菌胺，所需原料及各种试剂均价廉易得，反应工艺简单，反应条件温和，成本低，产率高，为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明嘧菌胺的制备方法作进一步说明。
实施例1：N-(4-甲基-6-丙炔基嘧啶-2-基)苯胺的制备
（1）苯胍碳酸盐合成：胍的碳酸盐参考文献制备（专利号US5276186）。室温搅拌下，将88.5 g (0.78 mol)盐酸(32%)加入到93.1 g苯胺中 (1.0 mol)，到pH = 2左右，大量放热随后有大量沉淀生成，此过程需要在30 min内完成。而后，该混合物升温至85℃，再加入92.4 g单氰胺的水溶液(50%)，此过程约在1h内完成。随后继续加入22.1 g (0.19 mol) 盐酸(32%)，使pH在2.4～2.7范围。保持85℃继续搅拌2h，反应混合物降温至60℃后，在30min内加入63.6g (0.6 mol)碳酸钠的水溶液(170 mL水)，反应液冷却至5℃以下，用水洗涤，得到148g胍的碳酸盐，产率70%，mp 148-150 ℃（lit 150-152 ℃）。
（2）苯胺基嘧啶酮的合成:室温条件下，三颈瓶中加入苯胍碳酸盐(50 mmol，9.5g)和50 mL甲醇，开启搅拌搅拌均匀，滴加甲醇钠溶液(150 mmol，3.5 g Na，50 mL甲醇)，滴加时间1 h，加毕，升温至40℃搅拌2 h。在1 h内缓慢滴加乙酰乙酸乙酯(125 mmol，16 g)，加毕，加入50 mL吡啶，升温至回流，搅拌2h，保持温度不变浓缩反应液，冷至室温，残留物则先加100 mL水，再滴加盐酸(32%)中和至pH=7，搅拌2h，直至沉淀不再析出，抽滤，先后用水和乙醚漂洗滤饼，干燥，得白色粉末状固体即为苯胺基嘧啶酮 (8.08 g，产率80%)。mp 252-254℃. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.05 (br, 1H),7.66 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45(br, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H),2.39 (s, 3H)。
（3）2-氯嘧啶胺的合成：室温条件下，向接有尾气吸收装置和回流冷凝管的三颈瓶中加入苯胺基嘧啶酮 (30 mmol，6.06 g)和20 mL POCl3，110℃反应混合物回流搅拌1.5h。减压除去大量的POCl3，冷至室温，搅拌下残余液倒入氨水的冰水混合物至pH = 7～9，析出白色沉淀，抽滤，依次用NaCO3溶液(20%)、水洗涤滤饼，得到产物2-氯嘧啶胺(6.0g，产率91%)，mp 86～88℃。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (br,1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.37(s, 3H)。
（4）嘧菌胺的合成：Ar气氛，室温下向PdCl2(PPh3)2 (0.01 mmol，10 mg，0.1mol%)、CuI (0.5 mmol，5 mol%)及2-氯嘧啶胺(10.0 mmol)的无水无氧二氧六环(30 mL)溶液中加入10 mL Et3N，通入丙炔气体，升温至100℃，搅拌反应12 h，冷至温室，加入饱和NH4Cl (10 mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，NaSO4干燥，减压蒸出溶剂，粗品用正己烷/异丙基醚（V/V=1/1）重结晶，得到产物(2.0 g，产率90%)。嘧菌胺总产率为45%。mp 122～124 ℃。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.60 (d, J = 1.6 Hz, 2H),7.30 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 2.39(s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
实施例二、N-(4-甲基-6-辛-1-炔基嘧啶-2-基)苯胺的制备
（1）苯胍的碳酸盐的合成：同实施例1；
（2）苯胺基嘧啶酮的合成: 同实施例1；
（3）2-氯嘧啶胺的合成：同实施例1；
（4）目标产物嘧菌胺的合成：Ar气氛，PdCl2(PPh3)2 (0.01 mmol，10 mg， 0.1mol%)、CuI (0.5 mmol，5 mol%)及2-氯嘧啶胺(10.0 mmol)的无水无氧二氧六环(30 mL)溶液中滴加辛炔 (15 mmol)，加毕，加入10 mL Et3N，升温至100℃，搅拌反应12 h，冷至温室，加入饱和NH4Cl (10 mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，NaSO4干燥，减压蒸出溶剂，粗品用石油醚:乙酸乙酯= 1:20(V/V)的洗脱剂柱层析，得到产物嘧菌胺 (2.3g，80%)，无色油状物。总产率42%。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ8.05 (br, 1H),7.66 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.62(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.44 (d, J = 8.0 Hz,1H), 1.32-1.25 (m, 5H), 0.92-0.83 (m, 3H). MS (M + 1) m/z: 294。
实施例三、N-(4-甲基-6-苯乙炔基嘧啶-2-基)苯胺的制备
（1）苯胍的碳酸盐的合成：同实施例1；
（2）苯胺基嘧啶酮的合成: 同实施例1；
（3）2-氯嘧啶胺的合成：同实施例1；
（4）目标产物嘧菌胺的合成：Ar气氛，PdCl2(PPh3)2 (0.01 mmol，10 mg， 0.1mol%)、CuI (0.5 mmol，5 mol%)及2-氯嘧啶胺(10.0 mmol)的无水无氧二氧六环(30 mL)溶液中滴加苯乙炔 (15 mmol)，加毕，加入10 mL Et3N，升温至100℃，搅拌反应12 h，冷至温室，加入饱和NH4Cl (10 mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，NaSO4干燥，减压蒸出溶剂，粗品用石油醚:乙酸乙酯= 1:20(V/V)的洗脱剂柱层析，得到产物嘧菌胺 (2.6g，90%)，无色油状物。总产率45%。mp 122～124 ℃。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.60 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.48–7.27 (m, 5H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 2H),7.04-7.00 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 2.39 (s, 3H)。MS (M + 1) m/z: 286。

Claims (10)

1.一种嘧菌胺的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）苯胺基嘧啶酮的合成：在醇钠-醇体系中，在吡啶存在下，苯胍盐与乙酰乙酸乙酯以1:1～1:5的摩尔比，在25～80℃下反应4～8h；反应结束后用盐酸酸化，过滤，洗涤，干燥，得苯胺基嘧啶酮；
（2）2-氯嘧啶苯胺的合成：苯胺基嘧啶酮与过量三氯氧磷在25～130℃下反应3～5h；减压除去未反应的三氯氧磷，残余液中加氨水至pH = 7～9，析出白色沉淀，抽滤，依次用碳酸钠溶液、水洗涤，得2-氯嘧啶苯胺；
（3）嘧菌胺的合成：在有机溶剂中，碱存在，Ar气氛中，2-氯嘧啶苯胺与炔以1:1～1:3的摩尔比，在一价铜盐和过渡金属盐的双催化作用下，于80℃～130℃下反应3～24 h；反应结束后，过滤回收催化剂，萃取，分离，得嘧菌胺。
2.如权利要求1所述嘧菌胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）的苯胍盐为苯胍的碳酸盐或硝酸盐。
3.如权利要求1所述嘧菌胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）的醇钠-醇体系为乙醇钠-乙醇、甲醇钠-甲醇、叔丁醇钠-叔丁醇或异丙醇钠-异丙醇。
4.如权利要求1所述嘧菌胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）的醇钠-醇体系中，醇钠与醇的摩尔比为1:1～1:2。
5.如权利要求1所述嘧菌胺的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，苯胺基嘧啶酮与三氯氧磷的摩尔比为1:1～1:4。
6.如权利要求1所述嘧菌胺的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述有机溶剂为DMF、DMSO、THF、二氧六环、PEG-400、甲苯、二甲苯中的一种。
7.如权利要求1所述嘧菌胺的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，碱为KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、Et3N、DBU中的一种。
8.如权利要求1所述嘧菌胺的制备方法，其特征在于：步骤（3）中的一价铜盐为CuI、CuBr或CuOAc，一价铜盐的用量为2-氯嘧啶苯胺与炔总摩尔量的0.05～0.1%。
9.如权利要求1所述嘧菌胺的制备方法，其特征在于：过渡金属盐为Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PPh3)2，其用量为2-氯嘧啶苯胺与炔总摩尔量的0.05～0.1%。
10.如权利要求1所述嘧菌胺的制备方法，其特征在于：步骤（3）中的炔为丙炔。
CN201410232950.7A 2014-05-29 2014-05-29 一种嘧菌胺的制备方法 Expired - Fee Related CN104003944B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410232950.7A CN104003944B (zh) 2014-05-29 2014-05-29 一种嘧菌胺的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410232950.7A CN104003944B (zh) 2014-05-29 2014-05-29 一种嘧菌胺的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104003944A CN104003944A (zh) 2014-08-27
CN104003944B true CN104003944B (zh) 2016-08-24

Family

ID=51364878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410232950.7A Expired - Fee Related CN104003944B (zh) 2014-05-29 2014-05-29 一种嘧菌胺的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104003944B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111747870A (zh) * 2020-07-20 2020-10-09 南通江山农药化工股份有限公司 苯基胍碳酸盐结晶颗粒形态提升工艺及其设备

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102993173A (zh) * 2012-12-28 2013-03-27 山东大学 洛氟普啶的制备方法
CN103402997A (zh) * 2011-02-25 2013-11-20 柳韩洋行 二氨基嘧啶衍生物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03127779A (ja) * 1989-10-13 1991-05-30 Kumiai Chem Ind Co Ltd アニリノピリミジン誘導体の製造法
BRPI0718812A2 (pt) * 2006-11-16 2013-12-03 Italiana Sint Spa Processo para a preparação de imatinib e intermediários deste

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103402997A (zh) * 2011-02-25 2013-11-20 柳韩洋行 二氨基嘧啶衍生物及其制备方法
CN102993173A (zh) * 2012-12-28 2013-03-27 山东大学 洛氟普啶的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Effect of the structural modification of 2-benzylamino-4-(4-iodophenyl)amino-6-methylpyrimidine on the biological activity of its derivatives;A. V. Erikin等;《Russian Journal of General Chemistry》;20121017;第82卷(第9期);第1571页右栏第14－20行 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104003944A (zh) 2014-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102020633B (zh) 一种1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物的制备方法
CN103058993B (zh) 一种氯虫苯甲酰胺的制备方法
CN104447686B (zh) 多取代2-吡咯吡啶衍生物及其制备方法
CN104447620B (zh) 1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐的制备方法
CN104003944B (zh) 一种嘧菌胺的制备方法
CN107522667A (zh) 地西泮‑d8及其制备方法
CN104086545A (zh) 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
CN116829554A (zh) 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途
CN102659629B (zh) 化合物及其在制备埃罗替尼中的用途
CN108546253A (zh) 多步合成2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法
CN106588921B (zh) 一种7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯的合成方法
CN105693737B (zh) 一类具有轴手性的联吡啶配体及其合成方法
CN113292479B (zh) 一种5-氮杂螺[2.4]庚烷及其盐的制备方法
CN105777581A (zh) 一种顺-1-腈基-4-甲氧基环己基-2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺及其制备方法和应用
CN101405267A (zh) 制备1-卤代-2,7-萘啶基衍生物的方法
CN109134395A (zh) 帕瑞昔布钠异构杂质的合成方法
TWI820231B (zh) 用於製備經取代咪唑衍生物之方法
CN107698501A (zh) 5,6‑二甲基‑2‑羟基烟酸的制备工艺
CN106946724A (zh) 单胺基抑制剂类中间体2‑乙酰氨基‑2‑苄基丙二酸单乙酯的合成方法
CN106243022A (zh) 一种奈韦拉平中间体的制备方法
CN104163798A (zh) 3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法
CN105037261B (zh) 一种合成米力农的方法
CN109608387A (zh) 盐酸替罗非班的制备
CN104418805B (zh) 一种达比加群酯中间体及其制备方法和应用
CN106496095A (zh) 一种非天然色氨酸衍生物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160824

Termination date: 20170529

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee