TWI820231B - 用於製備經取代咪唑衍生物之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種用於從式(I)化合物
經由式(IVa)或(IVb)中間物
製備式(II)經取代咪唑衍生物之方法
其中式(I)、(II)、(IVa)和(IVb)中所示之結構單元皆具有本發明說明書中所列之含義。
此外，本發明係關於式(IVa)和(IVb)之中間物。
Description
本發明係關於一種用於從式(I)化合物
此外，本發明係關於式(IVa)和(IVb)之中間物。
式(II)經取代咪唑衍生物對製藥和農業化學工業而言具有極大工業重要性，並且是(例如)重要的中間物，尤其在有效作為(例如)殺蟲劑之化合物的製備中。
用作殺蟲劑之對應咪唑及其製備方法係描述於(例如)WO 2013/180193、WO 2016/039444、WO 2018/130437和WO 2018/130443中。
然而，先前技術中曾描述之製備方法包括就工業觀點而言非經濟上可實施的方法和/或具有其他缺點之方法。
尤其，將取代基Y區域選擇性地引入至式(I)化合物中代表一個主要挑戰。由於式(I)化合物中彼此偶合之兩個化學上非常類似的環系統和式(I)化合物中其他酸性質子的存在，使得此問題變得特別困難。迄今文獻中不曾描述過該咪唑環上此類結構之金屬化和隨後的鹵化。
尤其是在普遍使用之鋰鹼和鎂鹼的情況下，缺點是在極低溫度下實施之低化學產率低，並由於此等試劑之高反應性而使去質子化不易具有區域選擇性和化學選擇性。有時必須與鋅鹽(如氯化鋅)進行金屬轉移以進行進一步選擇性反應(如Organic Letters 2008,10,2497-2500中所述之Negishi交叉偶合)。因此，該製備係非常昂貴(形成許多鹽類)並且不適合用於工業規模之商業方法。
關於上述缺點，迫切需要一種精簡、在工業上和經濟上皆可實施用於製備經取代咪唑衍生物，尤其是式(II)經取代咪唑衍生物的方法。可藉由此所尋求的方法獲得之經取代咪唑衍生物較佳係以良好產率、高純度和經濟的方式獲得。
利用有機鋅鹼製備經取代咪唑并吡啶及其前驅物的方法係描述於WO 2018/007224、WO 2018/033448、WO 2018/050515和WO 2018/141955中。
已驚訝地發現式(II)經取代咪唑衍生物亦可有利地以利用有機鋅鹼之方法製得，尤其甚至以高區域選擇性和化學選擇性以及良好產率製得。
因此，本發明提供一種用於製備式(II)化合物之方法
Q 代表結構單元
其中該符號#指示與該分子其餘部分之鍵結，並且
Q1 代表N或CR6，
Q2 代表N或CR6，
Q3 代表N或C，
Q4 代表O、S、N、CR6或NR7，
Q5 代表N或C，
Q6 代表N或CH和
Q7 代表N或CH，
其中變數Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中最多五個同時代表氮，並且Q3和Q5不同時代表N，以及
R6 代表氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-氰烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鹵烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鹵烯基、(C2-C4)-氰烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-炔氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鹵炔基、(C3-C6)-環烷基、(C3-C6)-環烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環烷基、鹵基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺醯基-(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基和
R7 代表(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-氰烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-
烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鹵烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鹵烯基、(C2-C4)-氰烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-炔氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鹵炔基、(C3-C6)-環烷基、(C3-C6)-環烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環烷基、鹵基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺醯基-(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基，
A 代表氫、氰基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-鹵烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-鹵炔基、(C3-C6)-環烷基、(C3-C6)-環烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-鹵烷氧基、(C1-C4)-烷氧基亞胺基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-鹵烷硫基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯氧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-鹵烷基羰基、胺基羰基、(C1-C4)-烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二-(C1-C4)-烷基胺基、胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基胺基磺醯基或二-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基，或
A 代表-O-CF2-O-，並且與Q1和其所連接的碳原子一起形成五員環，其中Q1代表碳，
W 代表鹵素或S(O)nR8，其中
R8 代表(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-氰烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-鹵烯基、(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-鹵炔基或(C3-C8)-環烷基和
n 代表0、1或2，
V 代表(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C1-C6)-氰烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鹵烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鹵烯基、(C2-C6)-氰烯基、(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-炔氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鹵炔氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鹵炔基、(C2-C6)-氰炔基、(C3-C8)-環烷
基、(C3-C8)-環烷基-(C3-C8)-環烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-環烷基、鹵基-(C3-C8)-環烷基、氰基-(C3-C8)-環烷基、(C1-C6)-烷硫基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷硫基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基亞磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷基亞磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷基磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷基羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-鹵烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基，並且
Y 代表鹵素、氰基、硝基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-鹵烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-鹵烷硫基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基磺醯基、SCN、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-鹵烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-鹵烷氧基羰基、胺基羰基、(C1-C4)-烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C1-C4)-鹵烷基胺基羰基、(C3-C6)-環烷基胺基羰基、胺基硫羰基、(C1-C4)-烷基胺基硫羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基硫羰基、(C1-C4)-鹵烷基胺基硫羰基、(C3-C6)-環烷基胺基硫羰基、胺基、(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基胺基、二-(C1-C4)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基胺基、(C1-C4)-烷基磺醯基胺基、(C1-C4)-烷基羰基胺基、(C1-C4)-鹵烷基羰基胺基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-烷基硫羰基胺基、(C1-C4)-鹵烷基硫羰基胺基、(C1-C4)-烷基硫羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基硫羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基硫羰基胺基、(C3-C6)-環烷基硫羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-鹵烯基、(C2-C4)-氰烯基、(C3-C6)-環烷基-(C2)-烯基、(C2-C4)-炔基或(C2-C4)-鹵炔基，或代表(C3-C6)-環烷基或(C5-C6)-環烯基，其各視情況經相同或不同的取代基單取代或多取代，在各種情況下可能的取代基為：(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-鹵烷氧基、胺基羰基、胺基硫羰基、鹵素或氰基，
或代表芳基或雜芳基，其各視情況經相同或不同的取代基單取代或多取代，其中(就雜芳基而言)視情況可有至少一個羰基存在，並且在各種情況下可能的取代基如下：氰基、羧基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、SF5、三-(C1-C4)-烷基矽基、(C3-C6)-環烷基、(C3-C6)-環烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-鹵烷基-(C3-C6)-環烷基、鹵基-(C3-C6)-環烷基、氰基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-氰烷基、(C1-C4)-羥烷基、羥基羰基-(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-鹵烯基、(C2-C4)-氰烯基、(C3-C6)-環烷基-(C2)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-鹵炔基、(C2-C4)-氰炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-鹵烷氧基、(C1-C4)-氰基烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基亞胺基、(C1-C4)-鹵烷氧基亞胺基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-鹵烷硫基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基亞磺醯基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基磺醯基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺醯氧基、(C1-C4)-鹵烷基磺醯氧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-鹵烷基羰基、(C1-C4)-烷基羰氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-鹵烷氧基羰基、胺基羰基、(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C1-C4)-鹵烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C2-C4)-烯基胺基羰基、二-(C2-C4)-烯基胺基羰基、(C3-C6)-環烷基胺基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基胺基、(C3-C6)-環烷基胺基、胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、二-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯亞胺基((C1-C4)-alkylsulfoximino)、胺基硫羰基、(C1-C4)-烷基胺基硫羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基硫羰基、(C1-C4)-鹵烷基胺基硫羰基、(C3-C6)-環烷基胺基硫羰基、(C1-C4)-烷基羰基胺基、(C1-C4)-鹵烷基羰基胺基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基胺基、
(C1-C4)-鹵烷基羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-烷基硫羰基胺基、(C1-C4)-鹵烷基硫羰基胺基、(C1-C4)-烷基硫羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基硫羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基硫羰基胺基、(C3-C6)-環烷基硫羰基-(C1-C4)-烷基胺基、雜芳基、側氧雜芳基、鹵雜芳基、鹵側氧雜芳基、氰基雜芳基、氰基側氧雜芳基、(C1-C4)-鹵烷基雜芳基或(C1-C4)-鹵烷基側氧雜芳基，
其特徵在於，在第一程序步驟a)中，式(I)化合物
其中Q、V和W各具有上列含義，
係與結構(NRaRb)-Zn-Rc或(NRaRb)2-Zn之有機鋅鹼反應，
其中
Rc代表鹵素或-O-三甲基乙醯基並且
Ra與Rb一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基團，其中此等基
團各可視情況經1、2、3或4個Rd基取代，而且Rd係選自由甲基、乙基、
正丙基和異丙基組成之群，
得到式(IVa)或式(IVb)化合物
其中Q、V、W和Rc各具有上列含義，並且令此式(IVa)或(IVb)化合物在第二程序步驟b)中與結構Y-X之化合物反應以得到式(II)化合物，其中X代表鹵素並且Y具有上述含義。
在此，X較佳係代表氯、溴、碘或氟，特佳係溴或碘，極特佳係碘。
式(IVa)和(IVb)化合物亦可與鹽錯合地存在，其中該等鹽較佳係鹼金屬鹵化物或鹼土金屬鹵化物，較佳係氯化鋰和/或氯化鎂，特佳係氯化鋰。
較佳地，變數Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中最多四個同時代表氮。在此，應將氮理解為N和/或NR7之含義。
根據本發明方法之上述式(I)、(II)、(IVa)和(IVb)中所含Q、V、W和Rc基的較佳含義係以更明確地描述於更下方之有機鋅鹼說明於下文中，並因此屆時明確指明該鹼之較佳構型。
(構型2)
Q 較佳係代表來自Q1至Q14之群的結構單元，
其中
R7 較佳係代表(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺醯基-(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基，並且
A 較佳係代表氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，
W 較佳係代表鹵素或S(O)nR8，其中
R8 較佳係代表(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-氰烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-鹵烯基、(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-鹵炔基或(C3-C8)-環烷基並且
n 較佳係代表0、1或2，
Rc 較佳係代表鹵素，尤其是氯、溴或碘，
V 較佳係代表(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-氰烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-鹵烯基、(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-鹵炔基或(C3-C8)-環烷基和
Y 較佳係代表鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-鹵烷氧基、胺基羰基、(C1-C4)-烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C1-C4)-鹵烷基胺基羰基、(C3-C6)-環烷基胺基羰基、胺基、(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基胺基、二-(C1-C4)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基胺基、(C1-C4)-烷基磺醯基胺基、(C1-C4)-烷基羰基胺基、(C1-C4)-鹵烷基羰基胺基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-鹵烯基、(C2-C4)-氰烯基或(C3-C6)-環烷基-(C2)-烯基，
或代表(C3-C6)-環烷基或(C5-C6)-環烯基，其各視情況經相同或不同的取代基單取代或多取代，在各種情況下可能的取代基為：(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-鹵烷氧基、鹵素或氰基，或代表苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒
基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、
唑基或咪唑基，其各視情況經相同或不同的取代基單取代或多取代，在各種情況下可能的取代基為：氰基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SF5-、(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環烷基、鹵基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-氰烷基、(C1-C4)-羥烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-鹵烯基、(C2-C4)-氰烯基、(C3-C6)-環烷基-(C2)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-鹵炔基、(C2-C4)-氰炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-鹵烷氧基、(C1-C4)-氰基烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基亞胺基、(C1-C4)-鹵烷氧基亞胺基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-鹵烷硫基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C2)-烷基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯氧基、(C1-C4)-鹵烷基磺醯氧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-鹵烷基羰基、胺基羰基、(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C1-C4)-鹵烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C3-C6)-環烷基胺基羰基、胺基硫羰基、(C1-C4)-烷基胺基硫羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基硫羰基、(C1-C4)-鹵烷基胺基硫羰基、(C3-C6)-環烷基胺基硫羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基胺基、(C3-C6)-環烷基胺基、胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、二-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基羰基胺基、(C1-C4)-鹵烷基羰基胺基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C1-C2)-鹵烷基羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C1-C4)-烷基硫羰基胺基、(C1-C4)-鹵烷基硫羰基胺基、(C1-C4)-烷基硫羰基-(C1-C2)-烷基
胺基、(C1-C4)-鹵烷基硫羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基硫羰基胺基或(C3-C6)-環烷基硫羰基-(C1-C2)-烷基胺基。
(構型3)
Q 特佳係代表來自Q2、Q3、Q4、Q10、Q11、Q13和Q14之群的結構單元，其中
R7 特佳係代表(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，並且
A 特佳係代表三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，
W 特佳係代表鹵素或S(O)nR8，其中
R8 特佳係代表甲基、乙基、正丙基或異丙基，並且
n 特佳係代表0、1或2，
Rc 特佳係代表氯，
V 特佳係代表甲基、乙基、正丙基或異丙基，並且
Y 特佳係代表溴、碘、氰基、乙烯基、環丙基乙烯基、異丙烯基、環丙基乙炔基、甲基、乙基、異丙基、環丙基乙基、甲氧基羰基、三氟乙基胺基羰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、胺基硫羰基、甲基胺基硫羰基、二甲基胺基硫羰基，或代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基或環己烯基，其各視情況經相同或不同的取代基單取代或雙取代，在各種情況下可能的取代基為：甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、氟或氯，或代表苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、嗒
-3-基、嗒
-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1,3-噻唑-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-5-基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基或1-環己烯基，其各視情況經相同或不同的取代基單取代、雙取代或三取代，
在各種情況下可能的取代基為：氰基、氟、氯、甲基、環丙基、氰基甲
基、氰基異丙基、氰基環丙基、三氟甲基、三氟乙基或胺基羰基。
(構型4)
Q 極特佳係代表結構單元Q3或Q13，其中
R7 極特佳係代表甲基或乙基，尤其是甲基，並且
A 極特佳係代表三氟甲基或五氟乙基，
W 極特佳係代表S(O)nR8，其中
R8 極特佳係代表乙基，並且
n 極特佳係代表0或2，
Rc 極特佳係代表氯，
V 極特佳係代表甲基或乙基，尤其是甲基，並且
Y 極特佳係代表溴、5-氰基吡啶-2-基或6-氯嗒
-3-基。
上列基團之定義和說明皆以對應方式適用於最終產物和中間物以及起始物。此等基團之定義可視需要彼此組合，亦即包括各別較佳範圍間之組合。
根據本發明較佳者係具有上列較佳定義之組合的那些化合物。
根據本發明特佳者係具有上列更佳定義之組合的那些化合物。
根據本發明極佳者係具有上列最佳定義之組合的那些化合物。
在本發明另一個較佳具體實例中，Q代表Q1並且R7、A、W、R8、n、Rc、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型5)。
在本發明另一個較佳具體實例中，Q代表Q2並且R7、A、W、R8、n、Rc、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型6)。
在本發明另一個較佳具體實例中，Q代表Q3並且R7、A、W、R8、n、Rc、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型7)。
在本發明另一個較佳具體實例中，Q代表Q4並且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型8)。
在本發明另一個較佳具體實例中，Q代表Q5並且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型9)。
在本發明另一個較佳具體實例中，Q代表Q6並且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型10)。
在本發明另一個較佳具體實例中，Q代表Q7並且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型11)。
在本發明另一個較佳具體實例中，Q代表Q8並且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型12)。
在本發明另一個較佳具體實例中，Q代表Q9並且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型13)。
在本發明另一個較佳具體實例中，Q代表Q10並且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型14)。
在本發明另一個較佳具體實例中，Q代表Q11並且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型15)。
在本發明另一個較佳具體實例中，Q代表Q12並且A、W、R8、n、Rc、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型16)。
在本發明另一個較佳具體實例中，Q代表Q13並且R7、A、W、R8、n、Rc、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型17)。
在本發明另一個較佳具體實例中，Q代表Q14並且R7、W、R8、n、Rc、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型18)。
在本發明特佳具體實例中，Q代表Q2、Q3、Q4、Q10、Q11、Q13或Q14，並且R7、A、W、R8、n、Rc、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型4中所列之含義(構型19)。
在本發明特佳具體實例中，Q代表Q3或Q13，並且R7、A、W、R8、n、Rc、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義(構型20)。
式(II)經取代咪唑衍生物可有利地藉由根據本發明方法以良好產率和高純度製得。由於鋅試劑之極佳官能基容許度，鋅鹼是極富吸引力的。即使在升高的溫度下，亦可在化學計量之選擇鹼的存在下進行咪唑衍生物之區域選擇性和化學選擇性金屬化，而無芳炔消去反應發生或敏感性官能基受到攻擊。如Organic Letters 2009,11,1837-1840中舉例所描述般，隨後可以各種親電子劑清除形成為中間物之鋅化合物。然後此等具有新穎取代之咪唑衍生物可作為有價值的合成組元進一步地反應。此外，根據本發明方法允許起始物和產物進一步和/或更靈活地衍生化，而不必不斷改變或修改合成途徑。
根據本發明方法可藉由下列方案(I)說明：
方案(I)
在此，Q、V、W、Rc、X和Y具有上列含義。括號中所示之化合物係中間物(式(IVa)或式(IVb))，其進一步反應以獲得式(II)化合物。因此，可將根據本發明方法分成兩個程序步驟a)和b)，步驟a)係將式(I)化合物轉化成各別中間物，並且步驟b)係將該中間物進一步轉化成式(II)化合物。
一般定義
除非另外陳述，否則根據定義，鹵素係選自氟、氯、溴和碘之群。
關於本發明之術語「鹵化物」係描述鹵素與週期表中他族元素之間的化合物，其中視該化學鍵的性質而定，鹵化物鹽(離子化合物(鹽)，由於所含元素間之陰電性差異大所以其由陰離子和陽離子組成，並且係藉由靜電交互作用結合在一起)或共價鹵化物(共價化合物，其中陰電性的差異不如上述離子化合物般大，但該等鍵具有電荷極性)可能存在。根據本發明特佳者係鹵化物鹽。
在本發明上下文中，除非他處另外定義，否則術語「烷基」單獨或與其他術語組合(例如鹵烷基)時係理解為意指具有1至12個碳原子並且可為經分支或未經分支之飽和脂族烴基的基團。C1-C12-烷基基團之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙
基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基和正十二基。
根據本發明，除非他處另外定義，否則術語「烯基」單獨或與其他術語組合時係理解為意指具有至少一個雙鍵之直鏈或經分支C2-C12-烯基基團，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基和1,4-己二烯基。
根據本發明，除非他處另外定義，否則術語「炔基」單獨或與其他術語組合時係理解為意指具有至少一個參鍵之直鏈或經分支C2-C12-炔基基團，例如乙炔基、1-丙炔基和炔丙基。該炔基基團亦可包含至少一個雙鍵。
根據本發明，除非他處另外定義，否則術語「環烷基」單獨或與其他術語組合時應理解為意指C3-C8-環烷基基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
在本發明情況下術語「烷氧基」單獨或與其他術語組合時(例如鹵烷氧基)係理解為意指O-烷基基團，其中術語「烷基」係如上所定義。
根據本發明，除非他處另外定義，否則術語「芳基」係理解為意指具有6至14個碳原子之芳族基團，較佳係苯基、萘基、蒽基或菲基，特佳係苯基。
除非他處另外定義，術語「芳烷基」係理解為意指根據本發明所定義之基團「芳基」與「烷基」的組合，其中該基團一般係經由烷基連接。此等芳烷基之實例為芐基、苯乙基或α-甲基芐基，特佳係芐基。
除非他處另外定義，否則「雜芳基」或「雜芳族環」係指由碳原子和至少一個雜原子組成之單環、雙環或三環雜環基，其中至少一個環是芳族。較佳地，該雜芳基包含3、4、5、6、7或8個碳原子。在此特佳者係3、4、5、6、7或8個碳原子和至少一個雜原子之單環基。該雜芳基特佳係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-
三唑基、
唑基、異
唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-
二唑基、1,2,4-
二唑基、1,3,4-
二唑基、1,2,5-
二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒
基、吡
基、1,2,3-三
基、1,2,4-三
基、1,3,5-三
基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并
唑基、苯并異
唑基、苯并咪唑基、2,1,3-苯并
二唑、喹啉基、異喹啉基、
啉基、呔
基、喹唑啉基、喹
啉基、
啶基、苯并三
基、嘌呤基、喋啶基、咪唑并吡啶基和吲
基(indolizinyl)等系列。
經鹵素取代之基團，例如鹵烷基，係經單鹵化或經達最大數目之可能取代基鹵化之多鹵化。在多鹵化的情況下，該等鹵素原子可相同或不同。除非另外陳述，否則視情況經取代之基團可經單取代或多取代，其中在多取代的情況下，該等取代基可相同或不同。
在本發明上下文中，術語「三甲基乙醯基」描述具有實驗式(CH3)3CCO2H之三甲基乙酸(IX)的去質子化基團。
「O-三甲基乙醯基」對應地意指該三甲基乙醯基係經由該酸基團之去質子化氧原子鍵結。
式(I)化合物之合成基本上係為熟諳本領域技術者已知，並且描述於(例如)WO 2013/180193、WO 2016/039444、WO 2018/130437和WO 2018/130443中。
在第一程序步驟(步驟a))中，式(I)化合物至式(IVa)或式(IVb)化合物之轉化係在結構(NRaRb)-Zn-Rc或(NRaRb)2-Zn之有機鋅鹼的存在下進行，其中(構型B-1)
Rc係如上(構型1)所定義(並因此代表鹵素或-O-三甲基乙醯基)，
Ra與Rb一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基，其中此等基團各可視情況經1、2、3或4個Rd基團取代，並且
Rd係選自由甲基、乙基、正丙基和異丙基組成之群。
較佳係(構型B-2)
Rc係如上較佳(構型2)所定義(並因此為-O-三甲基乙醯基、氯、溴或碘)，
Ra與Rb一起形成-(CH2)5-基，其中此等基團各可視情況經1、2、3或4個Rd基團取代，並且
Rd係選自由甲基和乙基組成之群。
特佳係(構型B-3)
Rc係如上特佳係(構型6)所定義(並因此為氯)，並且
Ra與Rb一起形成經4個甲基取代之-(CH2)5-基團。
上列基團之定義可視需要彼此組合，即包括各別較佳範圍間之組合。
在根據本發明鹼之極特佳構型中，該結構單元(NRaRb)係式(V)之四甲基哌啶(TMP)。
因此，根據本發明極特佳之有機鋅鹼的特徵在於鋅係鍵結至TMP上，尤其係以鹵化鋅的形式，最佳係以氯化鋅的形式鍵結。此類型之鹼具有下列式(VI)結構(構型B-4)
(VI) (TMP)x ZnCl2-x，其中x是數字1或2。其中，結果較佳係根據式(VII)的其中x=1之鹼(構型B-5)：
在根據本發明方法之另一個較佳具體實例中，該有機金屬鹼係與鹼金屬鹵化物或鹼土金屬鹵化物結合存在。此對式(VI)和(VII)之鹼特別適用。此類型之特佳鹼金屬鹵化物或鹼土金屬鹵化物為氯化鋰和氯化鎂，極佳係氯化鋰。因此，根據本發明極特佳之有機金屬鹼為TMP ZnCl．LiCl或(TMP)2 Zn．2LiCl或(TMP)2 Zn．2LiCl 2 MgCl2(構型B-6)。最佳係TMP ZnCl．LiCl(VIII；構型B-7)。
式(I)、(II)和(IVa)或(IVb)化合物與根據本發明鹼之特定組合係舉例引用於下文表1中，此等物可用於根據本發明方法中。因為在某些構型中，結構單元Rc係同時存在於根據本發明鹼和式(IVa)化合物中，因此在各種情況下最窄的定義適用於Rc。
較佳地，該有機金屬鹼係以基於式(I)化合物之材料量計0.5至5.0當量，較佳係0.8至2.0當量，更佳係1.0至1.5當量且更佳係1.0至1.2當量之總量用於根據本發明方法中。根據本發明方法在此方面之一項優點係可使用實際上化學計量之有機金屬鹼。
視結構單元(NRaRb)在所用之有機鋅鹼中出現一次或兩次而定，在程序步驟a)中形成式(IVa)或式(IVb)之中間物化合物。
該程序步驟a)之反應特佳係在升溫下進行。因此，該程序步驟a)之反應通常係在0℃與110℃之間的溫度下進行，越來越佳係在20℃與100℃之間，在30℃與95℃之間，在40℃與90℃之間，在60℃與85℃之間進行，且最佳係在70℃與85℃之間，例如在80℃下進行。
該反應一般係在標準壓力下進行，但亦可在升壓或減壓下進行。
步驟a)通常進行5分鐘至12小時，較佳係15分鐘至10小時，特佳係30分鐘至2小時的時間。
在第二程序步驟(步驟b))中，式(IVa)或(IVb)化合物至式(II)化合物之轉化係在化合物X-Y的存在下進行，其中X和Y各具有上列定義。
基團Y之引入(Y=鹵素之步驟b))：
在本發明一個變化例中，X和Y二者皆代表鹵素。在此情況下，X-Y是鹵素間化合物(interhalogen compound)。在此，X和Y不必為相同鹵素。例如，X可為碘或溴，而Y可為氯、溴或碘。然而，化合物X-Y較佳係元素鹵素，尤其是F2、Cl2、Br2或I2。特佳係I2或Br2，極特佳係Br2。
X-Y較佳係經選擇，而使基團W和Y為不同鹵素，在此情況下特佳係
W代表氟，Y代表碘、溴或氯，或
W代表氯，Y代表碘或溴，或
W代表溴，Y代表碘。
較佳地，化合物X-Y係以基於式(I)化合物之材料量計0.5至10當量，較佳係0.8至5.0當量，更佳係1.0至2.5當量，且更佳係1.0至1.5當量之總量用於根據本發明方法中。
該程序步驟b)之反應通常係在0℃與80℃之間的溫度下進行，越來越佳係在10℃與70℃之間，在15℃與60℃之間，在20℃與50℃之間，在20℃與40℃之間進行，並且最佳係在20℃與35℃之間，例如在室溫或25℃下進行。
該反應一般係在標準壓力下進行，但亦可在升壓或減壓下進行。
在本發明之此變化例中，步驟b)通常進行5分鐘至12小時，較佳係15分鐘至10小時，特佳係30分鐘至2小時的時間。
基團Y之引入(Y≠鹵素之步驟b)：在本發明另一個變化例中，在第二程序步驟(步驟b))中，式(IVa)或(IVb)化合物至式(II)化合物之轉化係在化合物X-Y的存在下進行，其中Y具有根據構型1至4中任一者之含義，但不代表鹵素，並且X較佳係代表氯、溴、碘或氟(構型(C-1))，特佳係代表溴或碘(C-2)，極特佳係代表碘(C-3)。
舉例列於下表2中者為根據本發明方法可使用之化合物X-Y。
式(II)化合物較佳係可藉由交叉偶合，尤其是如(例如)Angewandte Chemie International Edition 2014,53,1430-1434中所述般在催化劑的存在下藉由式(IVa)或(IVb)化合物與化合物XY之Negishi交叉偶合所製得。
在此種情況下，較佳係使用基於式(I)化合物之材料量計總量為0.5至10當量，較佳係0.8至5.0當量，更佳係1.0至2.5當量，且更佳係1.0至2.0當量之化合物X-Y。
在交叉偶合的情況下，步驟b)較佳係在催化劑的存在下進行。較佳地，催化劑為鈀化合物或鎳化合物。更佳地，催化劑為鈀化合物。極特佳地，催化劑為式(III)之肆(三苯基膦)鈀(0)，縮寫為Pd(PPh3)4。
一般，使用2.5至25莫耳%且較佳5至20莫耳%之催化劑，特別是肆(三苯基膦)鈀(0)。
在本發明之此變化例中，步驟b)通常係在0℃與120℃之間的溫度下進行，並且越來越佳係在10℃與100℃之間，且特佳係在25℃與90℃之間進行。
在本發明之此變化例中，步驟b)通常進行5分鐘至12小時，較佳係15分鐘至10小時，特佳係30分鐘至4小時之時間。
該反應一般係在標準壓力下進行，但亦可在升壓或減壓下進行。
在各種情況下，根據本發明式(I)化合物至式(IVa)或(IVb)化合物以及進一步至式(II)化合物之轉化較佳係在有機溶劑的存在下進行。有用的溶劑原則上包括在所用反應條件下皆呈惰性並且欲轉化化合物於其中具有足夠溶解度之所有有機溶劑。適合的溶劑特別包括：四氫呋喃(THF)、1,4-二
烷、二乙基醚、二甘二甲醚、甲基三級丁基醚(MTBE)、三級戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯(mesitylene)、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯啶酮(NEP)、N-丁基-2-吡咯啶酮(NBP)；N,N’-二甲基丙烯基脲(DMPU)、鹵烴類和芳烴類，尤其是氯烴類，如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯，尤其是1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯；4-甲氧基苯、氟化脂族類和芳族類，如三氯三氟乙烷、三氟甲基苯和4-氯三氟甲基苯。亦可使用溶劑混合物，較佳係上述溶劑，如四氫呋喃(THF)、1,4-二
烷、二乙基醚、二甘二甲醚、甲基三級丁基醚(MTBE)、三級戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)之混合物。
較佳溶劑係THF、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、1,4-二
烷、二甘二甲醚、甲基三級丁基醚(MTBE)、三級戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯和4-甲氧基苯。
特佳溶劑係THF和N,N-二甲基甲醯胺(DMF)，極特佳者係THF。
該溶劑亦可經除氣(無氧)。
對於程序步驟a)和b)，較佳者係使用相同溶劑。然而，同樣可能有程序步驟a)和b)使用不同溶劑之本發明替代組態，然而，在此情況下，溶劑同樣較佳係選自上述溶劑，並且特佳係所指定之各別溶劑，特佳和特別較佳者係適用各別程序步驟a)或b)。
所需式(II)化合物可(例如)藉由在飽和氯化銨或硫代硫酸鈉溶液的存在下進行水性後處理和/或隨後進行的層析法而分離。此等方法是熟諳本領域技術者已知，並且亦包括從有機溶劑或溶劑混合物中結晶。
根據本發明方法之特佳具體實例可藉由參考下列方案(II)來說明：
在此，Q2、Q4、R8、n、A、X和Y具有上列含義。括號中所示之化合物代表進一步反應以獲得產物(式(II)化合物)之式(IVa)對應中間物。兩種反應皆是在作為溶劑之THF中進行。「當量」係指所用TMPZnCl．LiCl或X-Y之當量。
此外，其中Y=鹵素之式(II)化合物可在另一個程序步驟中轉化成式(II’)化合物
其中Y=鹵素之式(II)化合物至式(II’)化合物之轉化(步驟c)較佳係藉由經過渡金屬調控之交叉偶合[參見Chem.Rev. 1995,95,2457-2483；Tetrahedron 2002,58,9633-9695；Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(Eds.：A.de Meijere,F.Diederich),2nd ed.,Wiley-VCH,Weinheim,2004]或藉由親核芳族取代(參見the processes described in Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2007,17,5825-5830 or US 4125726)進行。
例如，其中Y較佳代表溴或碘之式(II)化合物可根據已知方法(參見WO 2012/143599,US 2014/094474,US 2014/243316,US 2015/284358或Journal of Organic Chemistry 2004,69,8829-8835)與適合的硼酸[Y-B(OH)2]或硼酸酯在來自過渡金屬鹽系列之適合催化劑的存在下反應以得到式(II’)化合物。在此，較佳偶合催化劑之實例包括鈀催化劑，如[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)或肆(三苯基膦)鈀。用於進行該等方法之適合的鹼性反應助劑較佳係鈉、鉀或銫之碳酸鹽。部分所需硼酸衍生物[Y-B(OH)2]或硼酸酯衍生物是已知和/或市售物，或者其可藉由普通已知方法(參見Boronic Acids(eds.：D.G.Hall),2nd ed.,Wiley-VCH,Weinheim,2011)製得。在此種情況下，該反應較佳係在水與選自慣用溶劑之有機溶劑的混合物中進行，其中該慣用溶劑在主要反應條件下係呈惰性的。經常使用醚類，如四氫呋喃、二
烷或1,2-二甲氧基乙烷。
或者，亦可使用錫烷衍生物[Y-Sn(n-Bu)4]作為偶合夥伴(參見US 2013/281433、WO 2004/099177或WO 2016/071214)。部分所需錫烷衍生物[Y-Sn(n-Bu)4]是已知和/或市售物，或者其可藉由普通已知方法(參見WO 2016/071214或WO 2007/148093)製得。
式(II)之鹵化咪唑衍生物與如上所述視情況經取代之含NH雜芳族類(如咪唑或吡唑)偶合以得到式(II’)化合物係可藉由在鹼性條件下反應的方式進行(例如在二甲基甲醯胺中與氫化鈉反應，參見(例如)WO 2005/058898)。或者，該反應可在惰性氣體氣氛下藉由銅(I)鹽(例如碘化銅(I))催化、在適合配體(例如(反)-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺或R-(+)-脯胺酸)以
及適合的鹼(例如碳酸鉀或磷酸鉀)的存在下於適合溶劑(例如1,4-二
烷或甲苯)中進行(參見例如WO 2016/109559)。
本發明另外提供式(IVa)化合物
式(IVa)化合物亦可與鹽錯合地存在，其中該等鹽較佳係鹼金屬鹵化物或鹼土金屬鹵化物，較佳係氯化鋰和/或氯化鎂，特佳係氯化鋰。
在式(IVa)化合物中，特佳係下列化合物，其中該各別化合物可單獨存在或以氯化鋰錯合物的形式存在：
本發明另外提供式(IVb)化合物
式(IVb)化合物亦可與鹽錯合地存在，其中該等鹽較佳係鹼金屬鹵化物或鹼土金屬鹵化物，較佳係如結構(IVb-1)或(IVb-2)中之氯化鋰和/或氯化鎂，特佳係氯化鋰(結構(IVb-1))。
本發明係藉由下列實施例更詳細地說明，儘管不應以限制本發明的方式解釋該等實施例。
分析測定
除非該各別分析測定方法係特別描述於有關文字段落中，否則下列所述之分析測定方法係適用於整個文件之所有陳述。
質譜法
藉由LC-MS在酸性層析條件下測定[M+H]+或M-係利用每升乙腈1ml甲酸和每升Millipore水0.9ml甲酸作為移動相地進行。Zorbax Eclipse Plus C18 50mm *2.1mm，1.8μm管柱係用於55℃之管柱烘箱溫度下。
儀器：
LC-MS3：具有SQD2質譜儀和SampleManager樣品轉換裝置之Waters UPLC。從0.0至1.70分鐘係由10%乙腈線性梯度增加至95%乙腈，從1.70至2.40分鐘係保持在95%乙腈，流速為0.85ml/min。
LC-MS6和LC-MS7：Agilent 1290 LC，Agilent MSD質譜儀，HTS PAL樣品轉換裝置。從0.0至1.80分鐘係由10%乙腈線性梯度增加至95%乙腈，從1.80至2.50分鐘係保持在95%乙腈，流速為1.0ml/min。
藉由LC-MS在中性層析條件下測定[M+H]+係利用乙腈和含79mg/l碳酸銨之Millipore水作為移動相地進行。
儀器：
LC-MS4：具有QDA質譜儀和FTN樣品轉換裝置之Waters IClass Acquity(管柱Waters Acquity 1.7μm 50mm * 2.1mm，管柱烘箱溫度45℃)。從0.0至2.10分鐘係由10%乙腈線性梯度增加至95%乙腈，從2.10至3.00分鐘係保持在95%乙腈，流速為0.7ml/min。
LC-MS5：具有MSD質譜儀和HTS PAL樣品轉換裝置之Agilent 1100 LC系統(管柱：Zorbax XDB C18 1.8μm 50mm * 4.6mm，管柱烘箱溫度55℃)。從0.0至4.25分鐘係由10%乙腈線性梯度增加至95%乙腈，從4.25至5.80分鐘係保持在95%乙腈，流速為2.0ml/min。
在所有情況下，滯留時間指數皆係由具有3至16個碳原子之直鏈烷-2-酮同系物系列的校準測量測得，其中第一個烷酮之指數係設為300，最後一個烷酮之指數係設為1600，並且在該等連續烷酮的指數值之間進行線性內插。
logP值
logP值係根據EEC Directive 79/831 Annex V.A8藉由HPLC(高效液相層析法)在逆相管柱(C18)上利用下列方法測得：
該logP[a]值係藉由在酸性範圍內利用0.9ml/l甲酸之水溶液和1.0ml/l甲酸之乙腈溶液作為移動相(從10%乙腈線性梯度增加至95%乙腈)地進行LC-UV測量所測得。
logP[n]值係藉由在中性範圍內利用在水和乙腈中的79mg/l碳酸銨作為移動相(從10%乙腈線性梯度增加至95%乙腈)地進行LC-UV測量所測得。
校準係利用具有已知logP值之直鏈烷-2-酮(具有3至16個碳原子)的同系物系列進行。在連續烷酮間之值係藉由線性迴歸所測得。
該1H NMR光譜係以安裝有1.7mm TCI樣品頭之Bruker Avance III 400MHz光譜儀利用四甲基矽烷作為標準品(0.00ppm)溶於溶劑CD3CN、CDCl3或d6-DMSO之溶液所測得。或者，使用安裝有5mm CPNMP樣品頭之Bruker Avance III 600MHz光譜儀或安裝有5mm TCI樣品頭之Bruker Avance NEO 600MHz光譜儀進行測量。一般而言，該等測量係在298K之樣品頭溫度下進行。若使用其他測量溫度，則應特別提及之。
NMR數據係以經典形式(δ值、多重譜線分裂、氫原子數目)說明。
在各種情況下，說明用於記錄NMR光譜之溶劑。
實施例1
6-[2-溴-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
之合成：
首先將6-[5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
(1.60g，4.67mmol)之無水THF(10ml)溶液裝入至裝配有磁攪拌棒和隔膜之乾燥、填充氬氣之Schlenk燒瓶中。逐滴加入氯化鋅-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-化物氯化鋰錯合物(TMPZnCl．LiCl)(1.31M之THF溶液，3.92ml，5.14mmol)，並在25℃下攪拌該混合物10分鐘。令該反應混
合物冷卻至0℃，然後加入溴(0.337ml，6.54mmol)，且隨後在25℃下攪拌該混合物20分鐘。將飽和氯化銨水溶液和硫代硫酸鈉溶液加入至該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物3次並以無水硫酸鈉乾燥之。過濾後，在減壓下除去溶劑。藉由層析法純化粗產物，獲得6-[2-溴-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
(1.26g，62%)之白色固體。
HPLC-MS：logP[a]=3.14；logP[n]=3.01；MH+：421；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 8.565(s,1H),4.275(s,3H),3.78(s,3H),3.05(q,2H),1.13(t,3H)。
實施例2
6-[2-溴-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
之合成：
首先將6-[5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
(4.00g，10.2mmol)之無水THF(20ml)溶液裝入至裝配有磁攪拌棒和隔膜之乾燥、填充氬氣的Schlenk燒瓶中。逐滴加入氯化鋅-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-化物氯化鋰錯合物(TMPZnCl．LiCl)(1.31M之THF溶液，8.56ml，11.2mmol)，並在25℃下攪拌該混合物10分鐘。令該反應混合物冷卻至0℃，然後加入溴(0.435ml，14.3mmol)，且隨後在25℃下攪拌該混合物20分鐘。將飽和氯化銨水溶液和硫代硫酸鈉溶液加入至該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物3次並以無水硫酸鈉乾燥之。過濾後，在減壓下除去溶劑。藉由層析法純化粗產物，獲得6-[2-溴-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
(4.36g，84%)之白色固體。
HPLC-MS：logP[a]=3.80；logP[n]=3.66；MH+：471；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 8.59(s,1H),4.28(s,3H),3.79(s,3H),3.06(q,2H),1.12(t,3H)。
實施例3
6-[2-溴-5-(乙基磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
之合成：
首先將6-[5-(乙基磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
(68.0mg，0.160mmol)之無水THF(5ml)溶液裝入至裝配有磁攪拌棒和隔膜之乾燥、填充氬氣的Schlenk燒瓶中。逐滴加入氯化鋅-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-化物氯化鋰錯合物(TMPZnCl．LiCl)(1.31M之THF溶液，0.136ml，0.176mmol)，並在25℃下攪拌該混合物10分鐘。令該反應混合物冷卻至0℃，然後加入溴(11μl，0.224mmol)，且隨後在25℃下攪拌該混合物20分鐘。將飽和氯化銨水溶液和硫代硫酸鈉溶液加入至該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物3次並以無水硫酸鈉乾燥之。過濾後，在減壓下除去溶劑。藉由層析法純化粗產物，獲得6-[2-溴-5-(乙基磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
(40.0mg，50%)之白色固體。
HPLC-MS：logP[a]=2.80；logP[n]=2.76；MH+：503；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 8.74(s,1H),4.06(s,3H),3.94(s,3H),3.78(q,2H),1.29(t,3H)。
實施例4
2-[2-溴-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(五氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶之合成：
首先將2-[5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(五氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(86.5mg，0.221mmol)之無水THF(5ml)溶液裝入至裝配有磁攪拌棒和隔膜之乾燥、填充氬氣的Schlenk燒瓶中。逐滴加入氯化鋅-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-化物氯化鋰錯合物(TMPZnCl．LiCl)(1.31M之THF溶液，0.187ml，0.243mmol)，並在25℃下攪拌該混合物10分鐘。令該反應混合物冷卻至0℃，然後加入溴(16μl，0.309mmol)，且隨後在25℃下攪拌該混合物20分鐘。將飽和氯化銨水溶液和硫代硫酸鈉溶液加入至該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物3次並以無水硫酸鈉乾燥之。過濾後，在減壓下除去溶劑。藉由層析法純化粗產物，獲得2-[2-溴-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(五氟乙基)-3H-咪唑[4,5-c]吡啶(128mg，定量)之白色固體。
HPLC-MS：logP[a]=3.63；logP[n]=3.51；MH+：470；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 9.17(s,1H),8.21(s,1H),4.15(s,3H),3.76(s,3H),3.01(q,2H),1.11(t,3H)。
實施例5
6-[2-(6-氯嗒
-3-基)-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
之合成：
首先將6-[5-(乙基磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
(100mg，0.255mmol)之無水THF(5ml)溶液裝入至裝配有磁攪拌棒和隔膜之乾燥、填充氬氣的Schlenk燒瓶中。逐滴加入氯化鋅-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-化物氯化鋰錯合物(TMPZnCl．LiCl)(1.31M之THF溶液，0.214ml，0.280mmol)，並在25℃下攪拌該混合物10分鐘。加
入3-氯-6-碘嗒
(61.3mg，0.255mmol)之無水THF(10ml)溶液和肆(三苯基膦)鈀(0)(29.5mg，0.025mmol)，然後在80℃下攪拌該反應混合物4小時。令該反應混合物冷卻至25℃，加入飽和氯化銨水溶液和硫代硫酸鈉溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物3次並以無水硫酸鈉乾燥該萃取液。過濾後，在減壓下除去溶劑。藉由層析法純化粗產物，獲得6-[2-(6-氯嗒
-3-基)-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
(83.3mg，65%)之白色固體。
HPLC-MS：logP[a]=4.13；logP[n]=4.01；MH+：505；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 8.63(s,1H),8.54(d,1H),8.14(d,1H),4.41(s,3H),4.26(s,3H),3.14(q,2H),1.18(t,3H)。
實施例6
6-{5-(乙硫基)-1-甲基-4-[7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
-6-基]-1H-咪唑-2-基}菸鹼甲腈之合成：
首先將6-[5-(乙基磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
(100mg，0.255mmol)之無水THF(5ml)溶液裝入至裝配有磁攪拌棒和隔膜之乾燥、填充氬氣的Schlenk燒瓶中。逐滴加入氯化鋅-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-化物氯化鋰錯合物(TMPZnCl．LiCl)(1.31M之THF溶液，0.214ml，0.280mmol)，並在25℃下攪拌該混合物10分鐘。加入6-碘菸鹼甲腈(58.6mg，0.255mmol)之無水THF(10ml)溶液和肆(三苯基膦)鈀(0)(29.5mg，0.025mmol)，然後在80℃下攪拌該反應混合物4小時。令該反應混合物冷卻至25℃，加入飽和氯化銨水溶液和硫代硫酸鈉溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物3次並以無水硫酸鈉乾燥該萃取液。過濾後，在減壓下除去溶劑。藉由層析法純化粗產物，獲得6-{5-(乙硫基)-1-甲基-4-[7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒
-6-基]-1H-咪唑-2-基}菸鹼甲腈(109mg，86%)之白色固體。
HPLC-MS：logP[a]=4.32；logP[n]=4.20；MH+：495；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 9.19(m,1H),8.62(s,1H),8.51(m,1H),8.46(m,1H),4.42(s,3H),4.265(s,3H),3.13(q,2H),1.16(t,3H)。
Claims (15)
- 一種用於製備式(II)化合物之方法
- 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於Q 代表來自Q1至Q14之群的結構單元，
基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、
唑基或咪唑基，其各視情況經相同或不同的取代基單取代或多取代，在各種情況下可能的取代基為：氰基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SF5-、(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環烷基、鹵基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-氰烷基、(C1-C4)-羥烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-鹵烯基、(C2-C4)-氰烯基、(C3-C6)-環烷基-(C2)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-鹵炔基、(C2-C4)-氰炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-鹵烷氧基、(C1-C4)-氰基烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基亞胺基、(C1-C4)-鹵烷氧基亞胺基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-鹵烷硫基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C2)-烷基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯氧基、(C1-C4)-鹵烷基磺醯氧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-鹵烷基羰基、胺基羰基、(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C1-C4)-鹵烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C3-C6)-環烷基胺基羰基、胺基硫羰基、(C1-C4)-烷基胺基硫羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基硫羰基、(C1-C4)-鹵烷基胺基硫羰基、(C3-C6)-環烷基胺基硫羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基胺基、(C3-C6)-環烷基胺基、胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、二-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基羰基胺基、(C1-C4)-鹵烷基羰基胺基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C1-C2)-鹵烷基羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C1-C4)-烷基硫羰基胺基、(C1-C4)-鹵烷基硫羰基胺基、(C1-C4)-烷基硫羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基硫羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基硫羰基胺基或(C3-C6)-環烷基硫羰基-(C1-C2)-烷基胺基。
- 根據申請專利範圍第2項之方法，其特徵在於 Q 代表來自Q2、Q3、Q4、Q10、Q11、Q13或Q14之群的結構單元，其中R7 代表(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，並且A 代表三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，W 代表鹵素或S(O)nR8，其中R8 代表甲基、乙基、正丙基或異丙基，並且n 代表0、1或2，Rc 代表氯，V 代表甲基、乙基、正丙基或異丙基，並且Y 代表溴、碘、氰基、乙烯基、環丙基乙烯基、異丙烯基、環丙基乙炔基、甲基、乙基、異丙基、環丙基乙基、甲氧基羰基、三氟乙基胺基羰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、胺基硫羰基、甲基胺基硫羰基、二甲基胺基硫羰基，或代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基或環己烯基，其各視情況經相同或不同的取代基單取代或雙取代，在各種情況下可能的取代基為：甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、氟或氯，或代表苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、嗒-3-基、嗒
-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1,3-噻唑-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-5-基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基或1-環己烯基，其各視情況經相同或不同的取代基單取代、雙取代或三取代，在各種情況下可能的取代基為：氰基、氟、氯、甲基、環丙基、氰基甲基、氰基異丙基、氰基環丙基、三氟甲基、三氟乙基或胺基羰基。
- 根據申請專利範圍第2項之方法，其特徵在於Q 代表結構單元Q3或Q13，其中R7 代表甲基或乙基，並且A 代表三氟甲基或五氟乙基， W 代表S(O)nR8，其中R8 代表乙基，並且n 代表0或2，Rc 代表氯，V 代表甲基或乙基，並且Y 代表溴、5-氰基吡啶-2-基或6-氯嗒-3-基。
- 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其特徵在於該有機鋅鹼為式(VI)化合物(VI)(TMP)xZnCl2-x，其中x代表數字1或2。
- 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其特徵在於該有機鋅鹼係與鹼金屬鹵化物或鹼土金屬鹵化物結合存在。
- 根據申請專利範圍第6項之方法，其特徵在於該有機鋅鹼係與氯化鋰和/或氯化鎂結合存在。
- 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其特徵在於程序步驟a)係在0℃與110℃之間的溫度下進行。
- 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其特徵在於X代表溴或碘。
- 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其特徵在於Y代表鹵素。
- 根據申請專利範圍第10項之方法，其特徵在於該化合物X-Y為元素鹵素。
- 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其特徵在於Y係如根據申請專利範圍第1至4項中任一項之定義，但不代表鹵素。
- 根據申請專利範圍第10項之方法，其特徵在於程序步驟b)係在0℃與80℃之間的溫度下進行。
- 根據申請專利範圍第12項之方法，其特徵在於程序步驟b)係在0℃與120℃之間的溫度下進行。
- 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其特徵在於程序步驟a)和程序步驟b)是在有機溶劑的存在下進行，其中該溶劑係選自THF和N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
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