ES2930222T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de imidazol sustituidos - Google Patents

Procedimiento para la preparación de derivados de imidazol sustituidos Download PDF

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ES2930222T3 ES19780274T ES19780274T ES2930222T3 ES 2930222 T3 ES2930222 T3 ES 2930222T3 ES 19780274 T ES19780274 T ES 19780274T ES 19780274 T ES19780274 T ES 19780274T ES 2930222 T3 ES2930222 T3 ES 2930222T3
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Matthieu Willot
Rüdiger Fischer
Dominik Hager
Laura Hoffmeister
Marc Mosrin
David Wilcke
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

La invención se refiere a un proceso para preparar derivados de imidazol sustituidos de fórmula (II) a partir de compuestos de fórmula (I) mediante una etapa intermedia de fórmula (IVa) o (IVb), en donde los elementos estructurales indicados en las fórmulas (I), (II), (VIa) y (IVb) tienen los significados indicados en la descripción. La invención se refiere además a las etapas intermedias de fórmulas (IVa) y (IVb). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de derivados de imidazol sustituidos
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de imidazol sustituidos de la fórmula (II)
Figure imgf000002_0001
a partir de compuestos de la fórmula (I)
Figure imgf000002_0002
a través de etapas intermedias de la fórmula (IVa) o (IVb)
Figure imgf000002_0003
en el que los elementos estructurales dados en las fórmulas (I), (II), (IVa) y (IVb) tienen los significados que se dan a continuación.
La invención también se refiere a las etapas intermedias de las fórmulas (IVa) y (IVb).
Los derivados de imidazol sustituidos de la fórmula (II) son de gran importancia técnica para las industrias farmacéutica y agroquímica y son, por ejemplo, productos intermedios importantes, entre otros, en la producción de compuestos que son eficaces, por ejemplo, como plaguicidas.
Los imidazoles correspondientes para su uso como plaguicidas y los procedimientos para su producción se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2013/180193, WO 2016/039444, WO 2018/130437 y WO 2018/130443.
Los procedimientos de fabricación descritos en la técnica anterior, sin embargo, incluyen métodos que no son económicamente viables desde un punto de vista industrial y/o tienen otras desventajas.
En particular, la introducción regioselectiva del sustituyente Y en compuestos de la fórmula (I) representa un gran desafío. Esto es particularmente difícil debido a los dos sistemas de anillos químicamente muy similares que están acoplados entre sí en los compuestos de la fórmula (I) y debido a la presencia de otros protones ácidos en los compuestos de la fórmula (I). La metalación y la posterior halogenación de tales estructuras en el anillo de imidazol aún no se han descrito en la bibliografía.
Las desventajas de las bases de litio y magnesio habitualmente utilizadas son los bajos rendimientos químicos, la aplicación a temperaturas muy bajas y la difícil regio- y quimioselectividad de la desprotonación debido a la alta reactividad de estos reactivos. A veces, es necesaria una transmetalación con sales de zinc, como el cloruro de zinc, para llevar a cabo reacciones selectivas adicionales, como los acoplamientos cruzados de Negishi, como se describe en Organic Letters 2008, 10, 2497-2500. Por tanto, la producción es muy cara (se forman muchas sales) y no es adecuada para procedimientos comerciales en gran escala.
En vista de las desventajas esbozadas anteriormente, existe una necesidad urgente de un procedimiento simplificado, técnica y económicamente viable para la preparación de derivados de imidazol sustituidos, en particular de la fórmula (II). Los derivados de imidazol sustituidos que se pueden obtener con este procedimiento deseado deben obtenerse preferiblemente con buen rendimiento, alta pureza y de manera económica.
Los procedimientos para la producción de imidazopiridinas sustituidas y sus precursores utilizando bases organometálicas de zinc se describen en los documentos WO 2018/007224, W o 2018/033448, WO 2018/050515 y WO 2018/141955.
Sorprendentemente, se ha encontrado que en un procedimiento que utiliza una base organometálica de zinc, también se pueden preparar ventajosamente derivados de imidazol sustituidos de la fórmula (II), en particular también con alta reg io -y quimioselectividad y buen rendimiento.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de la formula (II)
Figure imgf000003_0001
(II),
en el cual (forma de realización 1)
Q representa un elemento estructural
Figure imgf000003_0002
donde el signo # indica el enlace con el resto de la molécula y
Q1 representa N o CR6,
Q2 representa N o CR6,
Q3 representa N o C,
Q4 representa O, S, N, CR6 o NR7,
Q5 representa N o C,
Q6 representa N o CH y
Q7 representa N o CH,
donde un máximo de cinco de las variables Q1, Q2 , Q3, Q4 , Q5 , Q6 y Q7 representan simultáneamente nitrógeno y Q3 y Q5 no representan simultáneamente N y
R6 representa hidrógeno, alquilo (C1-C 4), halogenalquilo (C1-C 4), cianoalquilo (C1-C 4), alcoxi (C1—C4)—alquilo (C1-C 4), halogenalcoxi (C1—C4)—aiquiio (C1-C 4), alquenilo (C2-C 4), alquenil (C2-C 4)-oxi-alquilo (C1-C 4), halogenalquenil (C2-C 4)-oxi-alquilo (C1-C 4), halogenalquenilo (C2-C 4), cianoalquenilo (C2-C 4), alquinilo (C2-C 4), alquinil (C2—C4)—oxi—alquilo (C1—C4), halogenalquinilo (C2—C4), cicloalquilo (C3—C6), cicloalquil (C3—C6)—cicloalquilo (C3—C6), alquil (C1—C4)—cicloalquilo (C3—C6), halogencicloalquilo (C3—C6), alquil (C1—C4)—tio—alquilo (C1—C4), alquil (C1—C4)—sulfinil—alquilo (C1—C4), alquil (C1—C4)—sulfonil—alquilo (C1—C4) o alquil (C1—C4)—carbonil—alquilo (C1—C4), y R7 representa alquilo (C1—C4), halogenalquilo (C1—C4), cianoalquilo (C1—C4), alcoxi (C1—C4)—alquilo (C1—C4), halogenalcoxi (C1—C4)—alquilo (C1—C4), alquenilo (C2—C4), alquenil (C2-C 4)—oxi—alquilo (C1—C4), halogenalquenil (C2—C4)—oxi—alquilo (C1—C4), halogenalquenilo (C2—C4), cianoalquenilo (C2—C4), alquinilo (C2—C4), alquinil (C2—C4)— oxi—alquilo (C1—C4), halogenalquinilo (C2—C4), cicloalquilo (C3—C6), cicloalquil (C3—C6)—cicloalquilo (C3—C6), alquil (C1—C4)—cid oalquilo (C3—C6), halogencicloalquilo (C3—C6), alquil (C1—C4)—tio—alquilo (C1—C4), alquil (C1—C4)— sulfinil—alquilo (C1—C4), alquil (C1—C4)—sulfonil—alquilo (C1—C4) o alquil (C1—C4)—carbonil—alquilo (C1—C4) A representa hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-C 4), halogenalquilo (C1-C 4), alquenilo (C2-C 4), halogenalquenilo (C2-C 4), alquinilo (C2-C 4), halogenalquinilo (C2-C 4), cicloalquilo (C3-C 6), cicloalquil (C3-C 6) -cicloalquilo (C3-C 6), alquil (C i -C 4)-cicloalquilo (C3-C 6), alcoxi (C1-C 4), halogenalcoxi (C1-C 4), alcoxi (C1-C 4) -imino, alquil (C1-C 4)-tio, halogenalquil (C1-C 4)-tio, alquil (C1-C 4)-sulfinilo, halogenalquil (C1—C4)—sulUnilo, alquil (C1-C 4)-sulfonilo, halogenalquil (C1-C 4)-sulfonilo, alquil (C1-C 4)-sulfoniloxi, alquil (C1-C 4)-carbonilo, halogenalquil (C1-C 4)-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-C 4)-aminocarbonilo, di-alquil (C1-C 4) -aminocarbonilo, alquil (C1-C 4)-sulfonilamino, alquil (C1-C 4)-amino, di-alquil (C1-C 4)-amino, aminosulfonilo, alquil (C1-C 4)-aminosulfonilo o di-alquil (C1-C 4)-aminosulfonilo, o
A representa -O -C F 2-O - y junto con Q1 y el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco miembros, donde Q1 representa carbono,
W representa halógeno o S (O) nR8 , donde
R8 representa alquilo (C1-C 6), cianoalquilo (C1-C 6), alcoxi (C1-C 6)-alquilo (C1-C 6), halogenalquilo (C1-C 6), alquenilo (C2-C 6), halogenalquenilo (C2-C 6), alquinilo (C2-C 6), halogenalquinilo (C2-C 6) o cicloalquilo (C3-C 8) y
n representa 0, 1 o 2,
V representa alquilo (C1-C 6), halogenalquilo (C1-C 6), cianoalquilo (C1-C 6), alcoxi (C1-C 6)-alquilo (C1-C 6), halogenalcoxi (C1-C 6)-alquilo (C1-C 6), alquenilo (C2-C 6), alquenil (C2-C 6)-oxi-alquilo (C1-C 6), halogenalquenil (C2-C 6)-oxi-alquilo (C1-C 6), halogenalquenilo (C2-C 6), cianoalquenilo (C2-C 6), alquinilo (C2-C 6), alquinil (C2-C 6)-oxi-alquilo (C1-C 6), halogenalquinil (C2-C 6)-oxi-alquilo (C1-C 6), halogenalquinilo (C2-C 6), cianoalquinilo (C2-C 6), cicloalquilo (C3-C 8), cicloalquil (C3-C 8)-cicloalquilo (C3-C 8), alquil (C1-C 6)-cicloalquilo (C3-C 8), halogencicloalquilo (C3-C 8), cianocicloalquilo (C3-C 8), alquil (C1-C 6)-tio-alquilo (C1-C 6), halogenalquil (C1-C 6) -tio-alquilo (C1-C 6), alquil(C1-C 6)-sulfinil-alquilo (C1-C 6), halogenalquil (C1-C 6)-sulfinil-alquilo (C1-C 6), alquil (C1-C6)-sulfonil-alquilo (C1-C 6), halogenalquil (C1-C 6)-sulfonil-alquilo (C1-C 6), alquil (C1-C 6)-carbonil-alquilo (C1-C6), halogenalquil (C1-C 6)-carbonil-alquilo (C1-C 6), alcoxi (C1-C 6)-carbonil-alquilo (C1-C 6) o halogenalcoxi (C1-C6)carbonil-alquilo (C1-C 6) y
Y representa halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C 4), halogenalquilo (C1-C 4), alcoxi (C1-C 4), halogenalcoxi (C1-C4), alquil (C1-C 4)-tio, halogenalquil (C1-C 4)-tio, alquil (C1-C 4)-sulfinilo, halogenalquil (C1-C 4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, halogenalquil (C1-C 4)-sulfonilo, SCN, alquil (C1-C 4)-carbonilo, halogenalquil (C1-C 4)-carbonilo, alcoxi (C1-C 4)-carbonilo, halogenalcoxi (C1-C 4)carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-C 4)-aminocarbonilo, di-alquil (C1-C 4)-aminocarbonilo, halogenalquil (C1-C 4)-aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C 6)-aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alquil (C1-C 4)-aminotiocarbonilo, di-alquil (C1-C 4)-aminotiocarbonilo, halogenalquil (C1-C 4)-aminotiocarbonilo, cicloalquil (C3-C 6)-aminotiocarbonilo, amino, alquil (C1-C 4)-amino, halogenalquil (C1-C 4) -amino, di-alquil (C1-C 4)-amino, cicloalquil (C3-C 6)-amino, alquil (C1-C 4)-sulfonilamino, alquil (C1-C 4) -carbonilamino, halogenalquil (C1-C 4)-carbonilamino, alquil (C1-C 4)-carbonil-alquil (C1-C 4)-amino, halogenalquil (C1-C 4)-carbonil-alquil (C1-C 4)-amino, cicloalquil (C3-C 6)-carbonilamino, cicloalquil (C3-C 6)-carbonil-alquil (C1-C4)-amino, alquil (C1-C 4)-tiocarbonilamino, halogenalquil (C1-C 4)-tiocarbonilamino, alquil (C1-C 4)-tiocarbonilalquil (C1-C 4)-amino, halogenalquil (C1-C 4)-tiocarbonil-alquil (C1-C 4)-amino, cicloalquil (C3-C 6) -tiocarbonilamino, cicloalquil (C3-C 6)-tiocarbonil-alquil (C1-C 4)-amino, alquenilo (C2-C 4), halogenalquenilo (C2-C4), cianoalquenilo (C2-C 4), cicloalquil (C3-C 6)-alquenilo (C2), alquinilo (C2-C 4) o halogenalquinilo (C2-C 4),
o representa en cada caso cicloalquilo (C3-C 6) o cicloalquenilo (C5-C 6) opcionalmente mono- o polisustituido, igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: cicloalquilo (C3-C 6), alquilo (C1-C 4), halogenalquilo (C1-C 4), alcoxi (C1-C 4), halogenalcoxi (C1-C 4), aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, halógeno o ciano,
representa en cada caso arilo o hetarilo opcionalmente mono- o polisustituido, igual o distinto, en donde (en el caso del hetarilo) puede estar contenido al menos un grupo carbonilo y en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: ciano, carboxilo, halógeno, nitro, acetilo, hidroxi, amino, SCN, SF5, trialquil (C1-C 4)-sililo, cicloalquilo (C3-C 6), cicloalquil (C3-C 6)-cicloalquilo (C3-C 6), alquil (C1-C 4)-cicloalquilo (C3-C 6), halogenalquil (C1-C 4) -cicloalquilo (C3-C 6), halogen-cicloalquilo (C3-C 6), ciano-cicloalquilo (C3-C 6), alquilo (C1-C 4), halogenalquilo (C1-C 4), cianoalquilo (C1-C 4), hidroxialquilo (C1-C 4), hidroxicarbonil-alcoxi (C1-C 4), alcoxi (C1-C 4)-carbonilalquilo (C1-C 4), alcoxi (C1-C 4)-alquilo (C1-C 4), alquenilo (C2-C 4), halogenalquenilo (C2-C 4), cianoalquenilo (C2-C 4), cicloalquil (C3-C 6)-alquenilo (C2), alquinilo (C2-C 4), halogenalquinilo (C2-C 4), cianoalquinilo (C2-C 4), alcoxi (C1-C 4), halogenalcoxi (C1-C 4), cianoalcoxi (C1-C 4), alcoxi (C1-C 4)-carbonil-alcoxi (C1-C 4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C1-C 4), alcoxi (C1-C 4)-imino, halogenalcoxi (C1-C 4)imino, alquil (C1-C 4)-tio, halogenalquil (C1-C4)—tio, alcoxi (C1-C 4)-alquil (C1-C 4)-tio, alquil (C1-C 4)-tio-alquilo (C1-C 4), alquil (C1-C 4)-sulfinilo, halogenalquil (C1-C 4)-sulfinilo, alcoxi (C1-C 4)-alquil (C1-C 4)-sulfinilo, alquil (C1-C 4)-sulfinil-alquilo (C1-C 4), alquil (C1-C 4)-sulfonilo, halogenalquil (C1-C 4)-sulfonilo, alcoxi (C1-C 4)-alquil (C1-C 4)-sulfonilo, alquil (C1-C 4)-sulfonil-alquilo (C1-C 4), alquil (C1-C 4)-sulfoniloxi, halogenalquil (C1-C 4)-sulfoniloxi, alquil (C1-C 4)-carbonilo, halogenalquil (C1-C 4)-carbonilo, alquil (C1-C 4)-carboniloxi, alcoxi (C1-C 4)-carbonilo, halogenalcoxi (C1-C4)carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-C 4)-aminocarbonilo, halogenalquil (C1-C 4)-aminocarbonilo, di-alquil (C1-C 4)-aminocarbonilo, alquenilo (C2-C 4)aminocarbonilo, di-alquenil (C2-C 4)-aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C 6)-aminocarbonilo, alquil (C i -C 4)-sulfonilamino, alquil (C i -C 4)-amino, di-alquil (C i -C 4)-amino, halogenalquil (C i -C 4)-amino, cicloalquil (C3-C 6)-amino, aminosulfonilo, alquil (C i -C 4)-aminosulfonilo, di­ alquil (C i -C 4)-aminosulfonilo, alquil (Ci -C 4)-sulfoximino, aminotiocarbonilo, alquil (C i -C 4)-aminotiocarbonilo, di-alquil (C i -C 4)-aminotiocarbonilo, halogenalquil (C i -C 4)-aminotiocarbonilo, cicloalquil (C3-C a ) -aminotiocarbonilo, alquil (C i -C 4)-carbonilamino, halogenalquil (C i -C 4)-carbonilamino, alquil (C i -C 4)-carbonil-alquil (C i -C 4)-amino, halogenalquil (C i -C 4)-carbonil-alquil (Ci -C 4)-amino, cicloalquil (C3-C a) -carbonilamino, cicloalquil (C3-C a)-carbonil-alquil (Ci -C 4)-amino, alquil (C i -C 4)-tiocarbonilamino, halogenalquil (C i -C 4)-tiocarbonilamino, alquil (C i -C 4)-tiocarbonil-alquil (Ci -C 4)-amino, halogenalquil (C i -C4)-tiocarbonil-alquil (Ci -C 4)-amino, cicloalquil (C3-C a )-tiocarbonilamino, cicloalquil (C3-C a)-tiocarbonilalquil (C i -C 4)-amino, hetarilo, oxo-hetarilo, halogen-hetarilo, halogen-oxo-hetarilo, ciano-hetarilo, cianooxo-hetarilo, halogenalquil (Ci -C 4)-hetarilo o halogenalquil (Ci -C 4)-oxo-hetarilo,
caracterizado porque en una primera etapa del procedimiento a), un compuesto de la fórmula (I)
Figure imgf000005_0001
en el que Q, V y W tienen los significados dados anteriormente,
se hace reaccionar con una base organometálica de zinc de estructura (NRaRb)-Zn-R c o (NRaRb)2-Zn, en la que Rc representa halógeno u -O-pivaloílo y
Ra y Rb juntos forman un grupo -(CH 2)4- , -(CH 2 )5- o -(CH 2 )2O(CH2)2 , en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido por i, 2, 3 o 4 radicales Rd y Rd se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo e i-propilo,
en un compuesto de la fórmula (IVa) o de la fórmula (IVb),
Figure imgf000005_0002
en el que Q, V, W y Rc tienen cada uno los significados dados anteriormente,
y este compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) se hace reaccionar en una segunda etapa b) del procedimiento con un compuesto de estructura Y-X, en la que X representa halógeno e Y es como se definió anteriormente, para dar el compuesto de la fórmula (II).
En este caso, X representa preferentemente cloro, bromo, yodo o flúor, de forma especialmente preferente bromo o yodo y de forma muy especialmente preferente, yodo.
Los compuestos de fórmulas (IVa) y (IVb) también pueden complejarse con sales, siendo las sales preferiblemente haluros de metales alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente cloruro de litio y/o cloruro de magnesio y de particular preferencia, cloruro de litio.
Un máximo de cuatro de las variables Qi , Q2, Q3, Q4, Q5, Qa y Q7 representan preferiblemente nitrógeno al mismo tiempo. Aquí se entiende por nitrógeno N y/o NR7
A continuación se explican los significados preferidos de los radicales Q, V, W y Rc enumerados en las fórmulas (I), (II), (IVa) y (IVb) del procedimiento según la invención mencionadas anteriormente, la base organometálica de zinc se describe en detalle a continuación, de modo que allí se dan las formas de realización preferidas de la base.
(Forma de realización 2)
Q representa preferiblemente un elemento estructural de la serie Qi a Qi4,
Figure imgf000006_0001
, en el que
R7 representa preferiblemente alquilo (C1-C 4), halogenalquilo (C1-C 4), alcoxi (C i -C 4)-alquilo (C1-C 4), halogenalcoxi (C i -C 4)-alquilo (C1-C 4), alquil (C i —C4)—tio—alquilo (C1-C 4), alquil (C i —C4)—sulHnii—aiquiio (C1-C 4), alquil (C1-C 4) -sulfonil—alquilo (C1-C 4) o alquil (Ci -C 4)-carbonil-alquilo (C1-C 4) y
A representa preferiblemente flúor, cloro, bromo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2 , CHFCH3 ), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2 , CHFCFH2 ), trifluoroetilo (CH2CF3, CHFCHF2 , CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3 , CF2CHF2 ), pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluoroclorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
W representa preferiblemente halógeno o S(O)nR8 , donde
R8 representa preferiblemente alquilo (C i -C a ), cianoalquilo (C i -C a ), alcoxi (C i -C e)-alquilo (C i -C e), halogenalquilo (C i -C e), alquenilo (C2-C a ), halogenalquenilo (C2-C a), alquinilo (C2-C a), halogenalquinilo (C2-C a) o cicloalquilo (C3-C8) y
n es preferiblemente 0, i o 2,
Rc preferiblemente representa halógeno, en particular cloro, bromo o yodo,
a
Y representa preferiblemente alquilo (C-i-C a ), cianoalquilo (C-i-C a ), alcoxi (C i -C 6)-alquilo (C i -C e), halogenalquilo (C i -C e), alquenilo (C2-C e), halogenalquenilo (C2-C e), alquinilo (C2-C e), halogenalquinilo (C2-C e) o cicloalquilo (C3-C8) y
Y representa preferiblemente halógeno, ciano, alquilo (C1-C 4), halogenalquilo (C1-C 4), alcoxi (C1-C 4), halogenalcoxi (C1-C 4), aminocarbonilo, alquil (C i -C 4)-aminocarbonilo, di-alquil (C i -C 4)-aminocarbonilo, halogenalquil (C1-C 4) -aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C e)-aminocarbonilo, amino, alquil (C i -C 4)-amino, halogenalquil (C i -C 4)-amino, di­ alquil (C i -C 4)-amino, cicloalquil (C3-C e)-amino, alquil (C i -C 4)-sulfonilamino, alquil (C i -C 4)-carbonilamino, halogenalquil (C i -C 4)-carbonilamino, alquil (C i -C 4)-carbonil-alquil (Ci -C 2 )-amino, halogenalquil (C i -C 4)-carbonilalquil (C i -C 2 )-amino, cicloalquil (C3-C e)-carbonilamino, cicloalquil (C3-C e)-carbonil-alquil (Ci -C 2 )-amino, alquenilo (C2-C 4), halogenalquenilo (C2-C 4), cianoalquenilo (C2-C 4) o cicloalquil (C3-C e)-alquenilo (C2),
o en cada caso, representa cicloalquilo (C3-C 6) o cicloalquenilo (C5-C e) mono- o polisustituido igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: cicloalquilo (C3-C e), alquilo (C1-C 4), halogenalquilo (C1-C 4), alcoxi (C1-C 4), halogenalcoxi (C1-C 4), halógeno o ciano,
o fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, tiofenilo, furanilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo o imidazolilo monoo polisustituido igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: ciano, halógeno,nitro, acetilo, hidroxi, amino, SF5-, cicloalquilo (C3-C 6), alquil (C i -C 4)-cicloalquilo (C3-C e), halogencicloalquilo (C3-C 6), alquilo (C1-C 4), halogenalquilo (C1-C 4), cianoalquilo (C1-C 4), hidroxialquilo (C1-C 4), alcoxi (C i -C 4)-alquilo (C1-C 2), alquenilo (C2-C 4), halogenalquenilo (C2-C 4), cianoalquenilo (C2-C 4), cicloalquil (C3-C e)-alquenilo (C2), alquinilo (C2-C 4), halogenalquinilo (C2-C 4), cianoalquinilo (C2-C 4), alcoxi (C1 -C 4), halogenalcoxi (C1 -C 4), cianoalcoxi (C1 -C4), alcoxi (C i -C 4)-alcoxi (C1-C 2), alcoxi (C i -C 4)-imino, halogenalcoxi (C i -C 4)imino, alquil (C i -C 4)-tio, halogenalquil (C i -C 4)-tio, alquil (C i -C 4)-tio-alquilo (C1-C 2 ), alquil (C i -C 4)-sulfinilo, halogenalquil (C1-C 4) -sulfinilo, alquil (C1 -C 4)-sulfonilo, halogenalquil (C1 -C 4)-sulfonilo, alquil (C1 -C 4)-sulfoniloxi, halogenalquil (C1 -C 4) -sulfoniloxi, alquil (C i -C 4)-carbonilo, halogenalquil (C i -C 4)-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-C 4) -aminocarbonilo, halogenalquil (C i -C 4)-aminocarbonilo, di-alquil (C i -C 4)-aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C e) -aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alquil (C1 -C 4)-aminotiocarbonilo, di-alquil (C1 -C 4)-aminotiocarbonilo, halogenalquil (C i -C 4)-aminotiocarbonilo, cicloalquil (C3-C e)-aminotiocarbonilo, alquil (C i -C 4)-sulfonilamino, alquil (C i -C 4)-amino, di-alquil (Ci -C 4)-amino, halogenalquil (Ci -C 4)-amino, cicloalquil (C3-C e)-amino, aminosulfonilo, alquil (C i -C 4)-aminosulfonilo, di-alquil (Ci -C 4)-aminosulfonilo, alquil (C i -C 4)-carbonilamino, halogenalquil (C i -C4)-carbonilamino, alquil (C i -C 4)-carbonil-alquil (Ci -C 2 )-amino, halogenalquil (C i -C 2 )-carbonil-alquil (C1-C 2 ) -amino, cicloalquil (C3-C e)-carbonilamino, cicloalquil (C3-C e)-carbonil-alquil (Ci -C 2 )-amino, alquil (C1-C 4) -tiocarbonilamino, halogenalquil (C i -C 4)-tiocarbonilamino, alquil (C i -C 4)-tiocarbonil-alquil (Ci -C 2 )-amino, halogenalquil (Ci -C 4)-tiocarbonil-alquil (Ci -C 2 )-amino, cicloalquil (C3-C e)-tiocarbonilamino o cicloalquil (C3-C e) -tiocarbonil-alquil (C i -C 2 )-amino.
(Forma de realización 3)
Q representa de forma especialmente preferente un elemento estructural de la serie Q2, Q3, Q4 , Q10, Q11, Q13 o Q14, donde
R7 representa de particular preferencia, alquilo (C1-C 4) o alcoxi (C1-C 4)-alquilo (C1-C 4) y
A representa de particular preferencia, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2 , CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2 , CHFCFH2 ), trifluoroetilo, (CH2CF3 , CHFCHF2 , CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3 , CF2CHF2 ), pentafluoroetilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
W representa de particular preferencia, halógeno o S (O) nR8, donde
R8 representa con especial preferencia metilo, etilo, n-propilo o isopropilo y
n representa con especial preferencia 0, 1 ó 2,
Rc representa con especial preferencia cloro,
V representa con especial preferencia metilo, etilo, n-propilo o isopropilo y
Y representa de manera particularmente preferible bromo, yodo, ciano, etenilo, ciclopropiletenilo, i-propenilo, ciclopropilethinilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropiletilo, metoxicarbonilo, trifluoroetilaminocarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, aminotiocarbonilo, metilaminotiocarbonilo, dimetilaminotiocarbonilo,
en cada caso opcionalmente, representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo mono- o disustituido igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, ciclo-propilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, fluoro o cloro,
o en cada caso representa fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-5-ilo, 1H pirazol-1-ilo, 1H—pirazol—3—ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 1H-pirrol-1-ilo, 1H-pirrol-2-ilo, 1H-pirro l-3-ilo, o 1-ciclohexenilo mono-, d i- o trisustituido igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: ciano, flúor, cloro, metilo, ciclopropilo, cianometilo, cianoisopropilo, cianociclopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo o aminocarbonilo.
(Forma de realización 4)
Q representa de forma muy especialmente preferente el elemento estructural Q3 o Q13, donde
R7 representa de forma muy especialmente preferente metilo o etilo, en particular metilo y
A representa de forma muy especialmente preferente trifluorometilo o pentafluoroetilo,
W representa muy de particular preferencia, S(O)nR8, donde
R8 representa de forma muy especialmente preferente etilo y
n representa de forma muy especialmente preferente 0 o 2,
Rc representa muy de particular preferencia, cloro,
V representa muy de particular preferencia, metilo o etilo, en particular metilo y
Y representa de forma muy especialmente preferente bromo, 5-cianopiridin-2-ilo o 6-cloropiridazin-3-ilo.
Las definiciones radicales y las explicaciones dadas anteriormente se aplican en consecuencia tanto a los productos finales e intermedios como a los productos iniciales. Estas definiciones de radicales se pueden combinar entre sí según sea necesario, es decir, también entre las respectivas áreas preferidas.
Se prefieren de acuerdo con la invención aquellos compuestos que contienen una combinación de los significados enumerados anteriormente como preferidos.
Particularmente preferidos según la invención son aquellos compuestos que contienen una combinación de los significados enumerados anteriormente como particularmente preferidos.
Muy particularmente preferidos según la invención son aquellos compuestos que contienen una combinación de los significados enumerados anteriormente como muy particularmente preferidos.
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q1 y R7, A, W, R8, n, Rc, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 5).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q2 y R7, A, W, R8, n, Rc, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 6).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q3 y R7, A, W, R8, n, Rc, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 7).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q4 y A, W, R8 , n, Rc, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 8).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q5 y A, W, R8 , n, Rc, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 9).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q6 y A, W, R8 , n, Rc, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 10).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q7 y A, W, R8 , n, Rc, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 11).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q8 y A, W, R8 , n, Rc, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 12).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q9 y A, W, R8, n, Rc, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 13).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q10 y A, W, R8, n, Rc, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 14).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q11 y A, W, R8, n, Rc, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 15).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q12 y A, W, R8, n, Rc, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 16).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q13 y R7, A, W, R8, n, Rc, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 17).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q14y R7, W, R8, n, Rc, Ve Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 18).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q2, Q3, Q4, Q10, Q11, Q13 o Q14 y R7, A, W, R8, n, Rc, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 4 (forma de realización 19).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q3 o Q13 y R7, A, W, R8, n, Rc, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 (forma de realización 20).
Los derivados de imidazol sustituidos de la fórmula (II) pueden prepararse ventajosamente con buenos rendimientos y con alta pureza utilizando el procedimiento según la invención. Debido a la muy buena tolerancia del grupo funcional de los reactivos de zinc, las bases de zinc son muy atractivas. Las metalaciones regio-y quimioselectivas de derivados de imidazol en presencia de cantidades estequiométricas de bases selectivas son posibles, incluso a temperaturas elevadas, sin que se produzca una eliminación de arino o que sean atacados grupos funcionales sensibles. El compuesto de zinc formado como intermedio puede atraparse luego con varios electrófilos como se describe, por ejemplo, en Organic Letters 2009, 11, 1837-1840. Estos derivados de imidazol recién sustituidos se pueden convertir posteriormente en sintones valiosos. El procedimiento según la invención también permite derivatizaciones adicionales y/o más flexibles del material de partida y del producto sin tener que cambiar o adaptar constantemente las rutas de síntesis.
El procedimiento según la invención se puede explicar mediante el siguiente esquema (I):
Esquema (I)
Figure imgf000010_0001
Aquí, Q, V, W, Rc, X e Y tienen los significados dados anteriormente. Los compuestos indicados entre paréntesis representan el intermedio (fórmula (IVa) o (IVb)) que se convierte adicionalmente en el compuesto de la fórmula (II). En consecuencia, el procedimiento de acuerdo con la invención se puede dividir en las dos etapas del procedimiento a) y b), donde la etapa a) es la conversión del compuesto de la fórmula (I) en el intermedio respectivo y la etapa b) es la conversión adicional del intermedio en el compuesto de la fórmula (II).
Definiciones generales
Según la definición, a menos que se indique lo contrario, el halógeno se selecciona de la serie de flúor, cloro, bromo y yodo.
En relación con la presente invención, el término “haluros” describe compuestos entre halógenos y elementos de otros grupos de la tabla periódica, con haluros salinos (compuestos iónicos (sales) que, debido a la gran diferencia de electronegatividad entre los elementos involucrados, consisten en aniones y cationes y debido a interacciones electrostáticas se mantienen juntos) o haluros covalentes (compuestos covalentes en los que la diferencia de electronegatividad no es tan grande como en los compuestos iónicos anteriores, pero los enlaces tienen una polaridad de carga), según el tipo de enlace químico. Los haluros de tipo sal son particularmente preferidos según la invención.
Salvo que se defina lo contrario, el término “alquilo”, ya sea solo o en combinación con otros términos como haloalquilo, se entiende en el contexto de la presente invención como un residuo de un grupo hidrocarburo alifático saturado con 1 a 12 átomos de carbono, que puede ser ramificado o no ramificado. Los ejemplos de radicales alquilo C1-C 12 son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo, ter.-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neopentilo, te r.-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n -undecilo y n-dodecilo.
A menos que se defina lo contrario en otra parte, el término "alquenilo", solo o en combinación con otros términos, de acuerdo con la invención es un radical alquenilo C2-C 12 lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace, por ejemplo vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1,3-butadienilo, 1-pentenilo, 2 -pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1,3-pentadienilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo y 1,4-hexadienilo. Se prefieren aquí radicales alquenilo C2-C 6 y en especial radicales alquenilo C2-C 4.
A menos que se defina lo contrario, el término “alquinilo”, solo o en combinación con otros términos, de acuerdo con la invención es un radical alquinilo C2-C 12 lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace, por ejemplo etinilo, 1-propinilo y propargilo, entendido. El radical alquinilo también puede tener al menos un doble enlace.
A menos que se defina lo contrario en otra parte, el término “cicloalquilo”, solo o en combinación con otros términos, se entiende según la invención como un radical cicloalquilo C3-C 8, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término “alcoxi”, ya sea solo o en combinación con otros términos, tales como haloalcoxi, se entiende aquí como un radical O-alquilo, teniendo el término “alquilo” el significado dado anteriormente.
A menos que se defina en otra parte, por “arilo” se entiende según la invención un radical aromático de 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente fenilo, naftilo, antrilo o fenantrenilo, de manera particularmente preferida fenilo.
Salvo que se defina lo contrario, se entiende por “arilalquilo” una combinación de radicales “arilo” y “alquilo” definidos según la invención, estando el radical generalmente unido mediante el grupo alquilo, ejemplos de los cuales son bencilo, feniletilo o a-metilbencilo, siendo particularmente preferido el bencilo.
A menos que se defina lo contrario, “hetarilo” o “anillo heteroaromático” representa un grupo heterocíclico mono, bi o tricíclico formado por átomos de carbono y al menos un heteroátomo, siendo al menos un ciclo aromático. El grupo hetarilo contiene preferiblemente 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Se prefieren particularmente los grupos monocíclicos compuestos por 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono y al menos un heteroátomo. El grupo hetarilo se selecciona con especial preferencia de la serie furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isothiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5­ oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, benzofurilo, benzisofurilo, benzothienilo, benzisothienilo, Indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, bencimidazolilo, 2,1,3-benzoxadiazol, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, benzotriazinilo, purinilo, pteridinilo, imidazopiridinilo e indolizinilo.
Radicales sustituidos con halógeno, por ejemplo, haloalquilo (= haloalquilo) se halogenan una o varias veces hasta el número máximo posible de sustituyentes. En el caso de una halogenación múltiple, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes. A menos que se indique lo contrario, los radicales opcionalmente sustituidos pueden estar mono- o polisustituidos, y en el caso de la polisustitución, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En relación con la presente invención, el término "pivaloílo" describe el residuo desprotonado de ácido piválico (IX) con la fórmula empírica (CH3)3CCO2H.
O
>A>h
(IX)
Por consiguiente, "O-pivaloílo" representa que el radical pivaloílo está unido a través del átomo de oxígeno desprotonado del grupo ácido.
La síntesis de compuestos de la fórmula (I) es conocida en principio por el experto en la técnica y se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2013/180193, WO 2016/039444, WO 2018/130437 y WO 2018/130443.
La conversión de los compuestos de la fórmula (I) en compuestos de la fórmula (IVa) o fórmula (IVb) en la primera etapa del procedimiento (etapa a)) tiene lugar en presencia de una base organometálica de zinc de estructura (NRaRb) -Zn-R c o (NRaRb)2-Zn, en la que la (forma de realización B-1)
Rc es como se definió anteriormente (forma de realización 1) (por lo tanto, representa halógeno u -O-pivaloílo),
Ra y Rb juntos forman un grupo -(CH 2)4-, -(CH 2 )5- o -(C H 2)2O(CH2)2-, en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido por 1,2, 3 o 4 radicales Rd y
Rd se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo e i-propilo.
Se prefiere que (forma de realización B-2)
Rc se defina como se prefiere anteriormente (forma de realización 2) (por lo tanto, represente -O-pivaloílo, cloro, bromo o yodo),
Ra y Rb juntos forman un grupo -(C H 2)5-, en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 radicales Rd y
Rd se selecciona del grupo que consiste en metilo y etilo.
Se prefiere particularmente que (forma de realización B-3)
Rc se define como antes como particularmente preferido (forma de realización 6) (por lo tanto, representa cloro) y
Ra y Rb juntos forman un grupo -(CH 2 )5- que está sustituido con 4 grupos metilo.
Las definiciones de radicales dadas anteriormente se pueden combinar entre sí, es decir, también entre los respectivos intervalos preferidos.
En una forma de realización muy especialmente preferida de la base según la invención, el elemento estructural (NRaRb) es tetrametilpiperidina (TMP) según la fórmula (V).
Figure imgf000012_0001
Las bases organometálicas de zinc, muy particularmente preferidas según la invención, se caracterizan por lo tanto porque el zinc está presente unido a TMP, en particular como haluro de zinc y muy de particular preferencia, como cloruro de zinc. Tales bases tienen la siguiente estructura de la fórmula (VI)
(Forma de realización B-4)
(VI) (TMP)x ZnCh- x ,
donde x representa el número 1 o 2. Entre estas se prefieren las bases con x = 1 (forma de realización B-5) según la fórmula (VII):
Figure imgf000012_0002
En otra forma de realización preferida del procedimiento según la invención, la base organometálica está presente junto con haluros de metales alcalinos o alcalinotérreos. Esto se aplica en particular a las bases de las fórmulas (VI) y (VII). Son particularmente preferidos tales haluros alcalinos o alcalinotérreos el cloruro de litio y el cloruro de magnesio, siendo muy particularmente preferido el cloruro de litio. Las bases organometálicas que son particularmente preferidas según la invención son por lo tanto TMP ZnClLiCl o (TMP)2 Zn2LiCl o (TMP)2 Zn2LiCl 2 MgCh (forma de realización B-6). El más preferido es TMP ZnClLiCl (VIII; forma de realización B-7).
Figure imgf000012_0003
Las combinaciones específicas de compuestos de fórmulas (I), (II) y (IVa) o (IVb) con bases según la invención que se pueden utilizar en un procedimiento según la invención se dan a modo de ejemplo en la Tabla 1 siguiente. Dado que en algunas formas de realización el elemento estructural Rc está presente tanto en la base según la invención como en el compuesto de la fórmula (IVa), la definición más estricta se aplica a Rc en cada caso.
Tabla 1:
Figure imgf000012_0004
(continuación)
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
La base organometálica se usa preferiblemente en el procedimiento de acuerdo con la invención en una cantidad total de 0,5 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 0,8 a 2,0 equivalentes, más preferiblemente de 1,0 a 1,5 equivalentes y de particular preferencia, de 1,0 a 1,2 equivalentes, basados en la cantidad de sustancia de compuesto de la form (I). Una ventaja del procedimiento según la invención es, a este respecto, que la base organometálica se puede utilizar en cantidades casi estequiométricas.
Dependiendo de si el elemento estructural (NRaRb) está presente una o dos veces en la base organometálica de zinc utilizada, los compuestos intermedios de la fórmula (IVa) o fórmula (IVb) se forman en la etapa a) del procedimiento. A temperaturas elevadas, la conversión de la etapa a) del procedimiento es particularmente buena. Por lo tanto, la reacción en la etapa a) del procedimiento es generalmente a una temperatura entre 0 °C y 110 °C y cada vez más preferiblemente entre 20 °C y 100 °C, entre 30 °C y 95 °C, entre 40 °C y 90 °C, entre 60 °C y 85 °C y muy de particular preferencia, entre 70 °C y 85 °C, por ejemplo a 80 °C.
La reacción se lleva a cabo normalmente a presión normal, pero también se puede llevar a cabo a presión aumentada o reducida.
La etapa a) tiene lugar generalmente durante un período de 5 minutos a 12 horas, preferiblemente de 15 minutos a 10 horas y de manera particularmente preferida de 30 minutos a 2 horas.
La conversión de los compuestos de la fórmula (IVa) o (IVb) en compuestos de la fórmula (II) en la segunda etapa del procedimiento (etapa b)) tiene lugar en presencia de un compuesto X -Y en el que X e Y tienen cada uno los significados dados anteriormente.
Introducción del radical Y (etapa b) para Y = halógeno):
En una variante de la invención, tanto X como Y son halógenos. En este caso, X -Y es un compuesto interhalógeno. X e Y no necesariamente tienen que representar el mismo halógeno. Por ejemplo, X puede representar yodo o bromo e Y para cloro, bromo o yodo. Sin embargo, el compuesto X -Y es preferiblemente un halógeno elemental, en particular F2, Cl2, Br2 o I2. Se prefieren particularmente I2 o Br2, y se prefiere muy particularmente Br2.
X -Y se selecciona preferiblemente de tal manera que los radicales W e Y representen halógenos diferentes, de manera particularmente preferida representa el caso en que
W representa flúor, Y representa yodo, bromo o cloro o
W representa cloro, Y representa yodo o bromo o
W representa bromo, Y representa yodo.
El compuesto X -Y se usa preferiblemente en el procedimiento de acuerdo con la invención en una cantidad total de 0,5 a 10 equivalentes, preferiblemente de 0,8 a 5,0 equivalentes, más preferiblemente de 1,0 a 2,5 equivalentes y de particular preferencia, de 1,0 a 1,5 equivalentes, basados en la cantidad de sustancia del compuesto de la fórmula (I). La reacción en la etapa b) del procedimiento se lleva a cabo generalmente a una temperatura de entre 0 °C y 80 °C y cada vez más preferiblemente de entre 10 °C y 70 °C, de entre 15 °C y 60 °C, de entre 20 °C y 50 °C, de entre 20 °C y 40 °C y de manera muy especialmente preferida de entre 20 °C y 35 °C, por ejemplo a temperatura ambiente o 25 °C, respectivamente.
La reacción se lleva a cabo normalmente a presión normal, pero también se puede llevar a cabo a presión aumentada o reducida.
En esta variante de la invención, la etapa b) tiene lugar generalmente durante un período de 5 minutos a 12 horas, preferiblemente de 15 minutos a 10 horas y de manera particularmente preferida de 30 minutos a 2 horas.
Introducción del radical Y (etapa b) para Y t halógeno): En una variante adicional de la invención, los compuestos de la fórmula (IVa) o (IVb) se convierten en compuestos de la fórmula (II) en la segunda etapa del procedimiento (etapa b)) en presencia de un compuesto X-Y en el que Y tiene el significado según una de las formas de realización 1 a 4, pero no representa halógeno y X representa preferiblemente cloro, bromo, yodo o flúor (forma de realización (C-1), de particular preferencia, bromo o yodo ( C-2) y de forma muy especialmente preferente yodo (C-3).
En la Tabla 2 siguiente se enumeran ejemplos de compuestos X -Y que pueden usarse en un procedimiento de acuerdo con la invención.
Tabla 2:
Figure imgf000015_0002
Los compuestos de la fórmula (II) pueden prepararse preferiblemente mediante acoplamientos cruzados, en particular mediante acoplamiento cruzado de Negishi, de los compuestos de la fórmula (IVa) o (IVb) con los compuestos X-Y en presencia de un catalizador, como por ejemplo en Angewandte Chemie International Edition 2014, 53, 1430. -1434. El compuesto X-Y se usa preferiblemente en una cantidad total de 0,5 a 10 equivalentes, preferiblemente de 0,8 a 5,0 equivalentes, más preferiblemente de 1,0 a 2,5 equivalentes y de particular preferencia, de 1,0 a 2,0 equivalentes, basados en la cantidad de sustancia del compuesto de la fórmula (I).
En el caso de acoplamiento cruzado, la etapa b) se lleva a cabo preferentemente en presencia de un catalizador. Preferiblemente, el catalizador es un compuesto de paladio o un compuesto de níquel. El catalizador es con especial preferencia un compuesto de paladio. De manera muy particularmente preferida, se trata de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), abreviado como Pd(PPh3)4, de la fórmula (III).
Figure imgf000015_0001
Habitualmente se usa del 2,5 al 25% en moles y preferiblemente del 5 al 20% en moles de catalizador, en particular tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0).
En esta variante de la invención, la etapa b) se lleva a cabo generalmente a una temperatura de entre 0 ° C y 120 °C y cada vez más preferiblemente de entre 10 °C y 100 °C y muy de particular preferencia, de entre 25 °C y 90 °C.
En esta variante de la invención, la etapa b) tiene lugar generalmente durante un período de 5 minutos a 12 horas, preferiblemente de 15 minutos a 10 horas y de manera particularmente preferida de 30 minutos a 4 horas.
La reacción se lleva a cabo normalmente a presión normal, pero también se puede llevar a cabo a presión aumentada o reducida.
La conversión según la invención de los compuestos de la fórmula (I) en compuestos de la fórmula (IVa) o (IVb) y adicionalmente en compuestos de la fórmula (II) se lleva a cabo preferiblemente en cada caso en presencia de un disolvente orgánico. En principio, son adecuados como disolventes todos los disolventes orgánicos inertes en las condiciones de reacción empleadas y en los que los compuestos a reaccionar presentan una solubilidad suficiente. Los disolventes particularmente adecuados son: tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, éter dietílico, diglime, metil terc­ butil éter (MTBE), terc-amil metil éter (TAME), 2-metil-THF, tolueno, xilenos, mesitileno, carbonato de etileno, carbonato de propileno, N,N-dimetil-acetamida, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metil-pirrolidona (NMP), N -e til-2 -pirrilidona (NEP), N-butil-2-pirrilidona (NBP); N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), hidrocarburos halogenados e hidrocarburos aromáticos, en particular hidrocarburos clorados tales como tetracloroetileno, tetracloroetano, dicloropropano, cloruro de metileno, diclorobutano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetano, triclorobenceno, tricloro-benceno, tricloro-benceno, diclorobenceno, particularmente 1,2-diclorobenceno, clorotolueno, triclorobenceno; 4-metoxibenceno, compuestos alifáticos fluorados y aromáticos tales como triclorotrifluoroetano, benzotrifluoruro y 4-clorobenzotrifluoruro. También es posible utilizar mezclas de disolventes, preferiblemente mezclas de los disolventes mencionados anteriormente tales como tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, éter dietílico, diglima, metil-terc-butil éter (MTBE), terc-amil-metil éter (TAME), 2-metil-THF, tolueno, Se pueden usar xilenos, mesitileno, dimetilformamida (DMF).
Los disolventes preferidos son THF, N,N-dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, diglime, metil terc-butil éter (MTBE), terc-amil metil éter (TAME), 2-metil THF, tolueno y 4-metoxibenceno.
Los disolventes particularmente preferidos son THF y N,N-dimetilformamida (DMF), siendo THF muy particularmente preferido.
El disolvente también se puede desgasificar (sin oxígeno).
Preferiblemente, se usa el mismo disolvente para ambas etapas del procedimiento a) y b). También son posibles formas de realización alternativas según la invención en las que se utilizan diferentes disolventes para las etapas del procedimiento a) y b), en donde los disolventes se seleccionan entonces también preferiblemente entre los disolventes mencionados anteriormente y los disolventes respectivos especificados como preferidos, particularmente preferidos y muy particularmente preferidos deben estar relacionados con la respectiva etapa de procedimiento a) o b).
Los compuestos deseados de la fórmula (II) pueden aislarse, por ejemplo, mediante tratamiento acuoso en presencia de soluciones saturadas de cloruro de amonio o tiosulfato de sodio y/o cromatografía posterior. Dichos procedimientos son conocidos por el experto en la técnica y también incluyen la cristalización en un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes.
Una forma de realización particularmente preferida del procedimiento según la invención puede explicarse utilizando el siguiente esquema (II):
Esquema II:
Figure imgf000016_0001
Aquí Q2, Q4, R8, n, A, X e Y tienen los significados dados anteriormente. El compuesto entre paréntesis representa el correspondiente intermedio de la fórmula (IIIa), que se convierte adicionalmente en el producto, un compuesto de la fórmula (II). Ambas reacciones tienen lugar en THF como disolvente. “Equiv” se refiere a la cantidad de equivalentes de TMPZnClLiCl o TMPZnClLiCl o X -Y usados.
Los compuestos de la fórmula (II) con Y = halógeno también se pueden convertir en compuestos de la fórmula (II') en una etapa adicional del procedimiento.
Figure imgf000017_0001
en el que Q, V, W e Y tienen los significados antes mencionados y los intervalos preferidos según una de las formas de realización 1 a 20, donde Y no es halógeno.
La reacción de los compuestos de la fórmula (II) en la que Y = halógeno para dar compuestos de la fórmula (II') (etapa c) se lleva a cabo preferiblemente por medio de acoplamientos cruzados mediados por metales de transición [cf. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695; Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Eds.: A. de Meijere, F. Diederich), 2nd ed.,Wiley-VCH, Weinheim, 2004] o por sustitución aromática nucleofílica (véanse los procedimientos descritos en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 5825-5830 o el documento US 4125726).
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (II) en la que Y es preferiblemente bromo o yodo pueden mezclarse con ácidos borónicos [Y-B(OH)2] o ésteres borónicos adecuados mediante métodos conocidos (véanse los documentos WO 2012/143599, US 2014/094474, US 2014/243316, US 2015/284358 o Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 8829-8835) en presencia de catalizadores adecuados de la serie de sales de metales de transición para dar compuestos de la fórmula (II'). Como catalizadores de acoplamiento, por ejemplo, se prefieren catalizadores de paladio tales como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) o tetraquis(trifenilfosfina)paladio. Los carbonatos de sodio, potasio o cesio se utilizan preferiblemente como auxiliares de reacción básicos adecuados para la realización del procedimiento. Algunos de los derivados de ácido borónico [Y -B(OH)2] o derivados de éster de ácido borónico requeridos son conocidos y/o están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos generalmente conocidos (cf. Boronic Acids (Eds.: D. G. Hall), 2nd ed., W iley-VCH, Weinheim, 2011). La reacción se lleva a cabo preferiblemente en una mezcla de agua y un disolvente orgánico que se selecciona entre los disolventes habituales que son inertes en las condiciones de reacción predominantes. A menudo se utilizan éteres como tetrahidrofurano, dioxano o 1,2-dimetoxietano.
Alternativamente, los derivados de estannano [Y-Sn(n-Bu)4] también pueden usarse como socios de acoplamiento (cf. los documentos US 2013/281433, WO 2004/099177 o WO 2016/071214). Algunos de los derivados de estannano [Y-Sn(n-Bu)4] requeridos son conocidos y/o están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos generalmente conocidos (cf. los documentos w O 2016/071214 o WO 2007/148093).
Un acoplamiento de los derivados de imidazol halogenados de fórmula (II) con heteroaromáticos que contienen NH, tales como, por ejemplo, imidazoles o pirazoles, opcionalmente sustituidos como se describió anteriormente, con compuestos de fórmula (II') se puede llevar a cabo mediante reacción en el básico (por ejemplo, con hidruro de sodio en dimetilformamida, ver por ejemplo, el documento WO 2005/058898). Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera de gas inerte mediante catálisis con sales de cobre (I), por ejemplo yoduro de cobre (I), en presencia de un ligando adecuado, por ejemplo, (trans)-N, N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina o R-(+)-prolina, y una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio o fosfato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano o tolueno (véase, por ejemplo, el documento WO 2016/109559).
La presente invención se refiere además a compuestos de la fórmula (IVa)
Figure imgf000017_0002
donde Q, V, Rcy W tienen los significados dados anteriormente y las formas de realización preferidas de acuerdo con una de las formas de realización 1 a 20.
Los compuestos de la fórmula (IVa) también pueden complejarse con sales, siendo las sales preferiblemente haluros de metales alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente cloruro de litio y/o cloruro de magnesio y de manera particularmente preferida cloruro de litio.
Entre los compuestos de la fórmula (IVa), se prefieren muy particularmente los siguientes compuestos, siendo posible que el compuesto respectivo esté presente solo o como un complejo de cloruro de litio:
IVa-1:
Figure imgf000018_0001
cloro{5-(etilsulfam l) -1 - iT ietil-4-[3HT ie til-6 - cloro{5-(etilsulfaml)-1-iT ietil-4-[3HT ie til-6 -(trifluoroiT ietil)-3H -iiT iidazo[4,5-b]piridin-2-il]- (trifluoroiT ietil)-3H -iiT iidazo[4,5-b]piridin-2-il]-1H-1H-imidazol-2-il}zinc imidazol-2-il}zinc, complejo de cloruro de litio
IVa-2:
Figure imgf000018_0002
cloro{5-(etilsulfam l) -1 - iT ietil-4-[3HT ie til-6 - cloro{5-(etilsulfanil)-1-metil-4-[3-metil-6-(pentafluoroetil)-3H-iiTiidazo[4,5-b]pindin-2-il]- (pentafluoroetil)-3H-iiTiidazo[4,5-b]pindin-2-il]-1H-imidazol-2-il}zinc 1H-imidazol-2-il}zinc, complejo de cloruro de litio
IVa-3:
Figure imgf000018_0003
cloro{5-(etilsulfanil)-1-metil-4-[3-metil-6- cloro{5-(etilsulfanil)-1-metil-4-[3-metil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-1H-1H-imidazol-2-il}zinc imidazol-2-il}zinc, complejo de cloruro de litio
IVa-4:
Figure imgf000018_0004
cloro{5-(etilsulfanil)-1-metil-4-[3-metil-6- cloro{5-(etilsulfanil)-1-metil-4-[3-metil-6-(pentafluoroetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]- (pentafluoroetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-1H-imidazol-2-il}zinc 1H-imidazol-2-il}zinc, complejo de cloruro de litio (continuación)
IVa-5:
Figure imgf000019_0001
cloro{5-(etilsulfam l) -1 - iT ietil-4-[7HT ie til-3 - cloro{5-(etilsulfanil)-1-metil-4-[7-metil-3-(trifluoroiT ietil)-7H -iiT iidazo[4,5-c]pindazin-6-il]- (trifluoroiT ietil)-7H -iiT iidazo[4,5-c]pindazin-6-il]-1H-imidazol-2-il}zinc 1H-imidazol-2-il}zinc, complejo de cloruro de litio IVa-6:
Figure imgf000019_0002
cloro{5-(etilsulfanil)-1-metil-4-[7-metil-3- cloro{5-(etilsulfanil)-1-metil-4-[7-metil-3-(pentafluoroetil)-7H-iiTiidazo[4,5-c]piridazin-6- (pentafluoroetil)-7H-iiTiidazo[4,5-c]piridazin-6-il]-il]-1H-im idazol-2-il}zinc 1H-imidazol-2-il}zinc, complejo de cloruro de litio IVa-7:
Figure imgf000019_0003
cloro{5-(etilsulfonil)-1-metil-4-[3-metil-6- cloro{5-(etilsulfonil)-1-metil-4-[3-metil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-1H-1H-imidazol-2-il}zinc imidazol-2-il}zinc, complejo de cloruro de litio IVa-8:
Figure imgf000019_0004
cloro{5-(etilsulfonil)-1-metil-4-[3-metil-6- cloro{5-(etilsulfonil)-1-metil-4-[3-metil-6-(pentafluoroetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]- (pentafluoroetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-1H-imidazol-2-il}zinc 1H-imidazol-2-il}zinc, complejo de cloruro de litio (continuación)
IVa-9:
Figure imgf000020_0001
cloro{5-(etilsulfonil)-1H Ti etil-4-[3H Ti e til-6 - cloro{5-(etilsulfonil)-1-metil-4-[3-metil-6-(trifluoro iTi etil)-3H -i iTi idazo[4,5-c]pindin-2-il]- (trifluoro iTi etil)-3H -i iTi idazo[4,5-c]pindin-2-il]-1H-1H-imidazol-2-il}zinc imidazol-2-il}zinc, complejo de cloruro de litio IVa-10:
Figure imgf000020_0002
cloro{5-(etilsulfonil)-1-metil-4-[3-m etil-6- cloro{5-(etilsulfonil)-1-metil-4-[3-metil-6-(pentafluoroetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]- (pentafluoroetil)-3H-iiTiidazo[4,5-c]pindin-2-il]-1H-imidazol-2-il}zinc 1H-imidazol-2-il}zinc, complejo de cloruro de litio IVa—11:
Figure imgf000020_0003
cloro{5-(etilsulfonil)-1-metil-4-[7-m etil-3- cloro{5-(etilsulfonil)-1-metil-4-[7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-il]- (trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-il]-1H-imidazol-2-il}zinc 1H-imidazol-2-il}zinc, complejo de cloruro de litio IVa-12:
Figure imgf000020_0004
cloro{5-(etilsulfonil)-1-metil-4-[7-metil-3- cloro{5-(etilsulfonil)-1-metil-4-[7-metil-3-(pentafluoroetil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6- (pentafluoroetil)-7H-iiTiidazo[4,5-c]piridazin-6-il]-il]-1H-im idazol-2-il}zinc 1H-imidazol-2-il}zinc, complejo de cloruro de litio
La presente invención se refiere además a compuestos de la fórmula (IVb)
Figure imgf000021_0001
donde Q, V y W tienen los significados antes mencionados y formas de realización preferidas según una de las formas de realización 1 a 20.
Los compuestos de la fórmula (IVb) también pueden formar complejos con sales, siendo las sales preferiblemente haluros de metales alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente cloruro de litio y/o cloruro de magnesio, como en la estructura (IVb-1) o (IVb-2), y de particular preferencia, cloruro de litio (estructura (IVb-1)).
Figure imgf000021_0002
Q, V y W en las fórmulas (IVb-1) y (IVb-2) tienen los significados mencionados anteriormente y significados preferidos según una de las realizaciones 1 a 20.
La presente invención se explica con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos, los ejemplos no deben interpretarse de una manera que restrinja la invención.
Determinaciones analíticas
La realización de las determinaciones analíticas descritas a continuación se refiere a toda la información contenida en el documento completo, a menos que la forma de realización de la respectiva determinación analítica se describa por separado en el pasaje de texto correspondiente. .
Espectrometría de masas
La determinación de [M+H]+ o M- por LC-MS en condiciones cromatográficas ácidas se llevó a cabo utilizando 1 ml de ácido fórmico por litro de acetonitrilo y 0,9 ml de ácido fórmico por litro de agua Millipore como eluyentes. Se utilizó la columna Zorbax Eclipse Plus C1850 mm * 2,1 mm, 1,8 pm, con una temperatura del horno de columna de 55 °C. Instrumentos:
LC-MS3: Waters UPLC con espectrómetro de masas SQD2 y cambiador de muestras SampleManager. Gradiente lineal de 0,0 a 1,70 minutos desde acetonitrilo al 10% hasta acetonitrilo al 95%, desde 1,70 a 2,40 minutos de acetonitrilo constante al 95%, flujo 0,85 ml/min.
LC-MS6 y LC-MS7: Agilent 1290 LC, espectrómetro de masas Agilent MSD, cambiador de muestras HTS PAL. Gradiente lineal de 0,0 a 1,80 minutos desde acetonitrilo al 10% hasta acetonitrilo al 95%, desde 1,80 a 2,50 minutos de acetonitrilo constante al 95%, flujo 1,0 ml/min).
La determinación de [M+H]+ mediante LC-MS en condiciones cromatográficas neutras se realizó con acetonitrilo y agua Millipore con 79 mg/L de carbonato amónico como eluyentes.
Instrumentos:
LC-MS4: Waters IClass Acquity con espectrómetro de masas QDA y cambiador de muestras FTN (columna Waters Acquity 1,7 |jm 50 mm * 2,1 mm, temperatura del horno de columna 45 °C). Gradiente lineal de 0,0 a 2,10 minutos desde acetonitrilo al 10% hasta acetonitrilo al 95%, desde 2,10 a 3,00 minutos de acetonitrilo constante al 95%, flujo 0,7 ml/min.
LC-MS5: Sistema LC Agilent 1100 con espectrómetro de masas MSD y cambiador de muestras HTS PAL (columna: Zorbax XDB C181,8 jm 50 mm * 4,6 mm, temperatura del horno de columna 55 °C). Gradiente lineal de 0,0 a 4,25 minutos desde acetonitrilo al 10% hasta acetonitrilo al 95%, desde 4,25 a 5,80 minutos de acetonitrilo constante al 95%, flujo 2,0 ml/min.
Los índices de tiempo de retención se determinaron en todos los casos a partir de una medida de calibración de una serie homóloga de alcan-2-onas de cadena lineal de 3 a 16 carbonos, con el índice de la primera alcanona fijado en 300, el de la última en 1600 y lineal entre los valores de las alcanonas sucesivas fue interpolado.
Valores logP
Los valores de logP se determinaron de acuerdo con la Directiva CEE 79/831 Anexo V.A8 mediante HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) en una columna de inversión de fase (C18) utilizando los siguientes métodos:
El valor de logP[a] se determina mediante medición LC-UV en el rango ácido, con 0,9 ml/L de ácido fórmico en agua y 1,0 ml/L de ácido fórmico en acetonitrilo como eluyentes (gradiente lineal de acetonitrilo al 10% a acetonitrilo al 95%).
El valor de logP [n] se determina mediante medición LC-UV en el intervalo neutro, con 79 mg/L de carbonato de amonio en agua y acetonitrilo como eluyentes (gradiente lineal de acetonitrilo al 10% a acetonitrilo al 95%).
La calibración se realizó con una serie homóloga de alcan-2-onas de cadena lineal (de 3 a 16 átomos de carbono) con valores de logP conocidos. Los valores entre alcanonas sucesivas se determinan mediante regresión lineal.
Las mediciones de los espectros de 1H-RMN se realizaron con un espectrómetro Bruker Avance III 400 MHz, equipado con un cabezal de sonda TCI de 1,7 mm, con tetrametilsilano como estándar (0,00 ppm) de soluciones en los disolventes CD3CN, CDCh o d6-DMSO. Como alternativa, se utilizó un espectrómetro Bruker Avance III 600 MHz equipado con un cabezal de sonda CPNMP de 5 mm o un espectrómetro Bruker Avance NEO 600 MHz equipado con un cabezal de sonda TCI de 5 mm para las mediciones. Como regla general, las mediciones se realizaron a una temperatura del cabezal de la sonda de 298 K. Si se utilizaron otras temperaturas de medición, esto se anotará por separado.
Los datos de RMN se dan en la forma clásica (valores de 8, división de multiplete, número de átomos de H).
En cada caso se indica el disolvente en el que se registró el espectro de RMN.
Ejemplo 1
Síntesis de 6-[2-bromo-5-(etMsulfaml)-1-metN-1H-imidazol-4-N]-7-metN-3-(trifluorometN)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina:
Figure imgf000022_0001
En un matraz de Schlenk seco, lleno con argón, equipado con una barra de agitación magnética y un septo, se dispuso 6-[5-(etilsulfanil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (1,60 g, 4,67 mmol) en THF anhidro (10 mL). Se añadió gota a gota complejo de cloruro de zinc-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ida cloruro de litio (TMPZnClLiCl) (1,31 M en THF, 3,92 mL, 5,14 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min a 25 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, luego se añadió bromo (0,337 mL, 6,54 mmol) y finalmente se agitó durante 20 min a 25 °C. La mezcla de reacción se mezcló con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución de tiosulfato de sodio, se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, el solvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía, que dio como resultado 6 -[2 -bromo-5-(etilsulfanil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (1,26 g, 62%) en forma de sólido blanco.
HPLC-MS: logP[a] = 3,14; logP[n] = 3,01; MH+: 421;
1H-RMN (da-DMSO): 88,565 (s, 1H), 4,275 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,05 (q, 2H), 1,13 (t, 3H).
Ejemplo 2
Síntesis de 6-[2-bromo-5-(etMsulfaml)-1-metiMH-imidazol-4-N]-7-metN-3-(pentafluoroetN)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina:
Figure imgf000023_0001
En un matraz de Schlenk seco, lleno con argón, equipado con una barra de agitación magnética y un septo, se dispuso 6-[5-(etilsulfanil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-7-metil-3-(pentafluoroetil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (4,00 g, 10,2 mmol) en THF anhidro (20 mL). Se añadió gota a gota complejo de cloruro de zinc-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ida cloruro de litio (TMPZnClLiCl) (1,31 M en THF, 8,56 mL, 11,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min a 25 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, luego se añadió bromo (0,435 mL, 14,3 mmol) y finalmente se agitó durante 20 min a 25 °C. La mezcla de reacción se mezcló con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución de tiosulfato de sodio, se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, el solvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía, que dio como resultado 6 -[2 -bromo-5-(etilsulfanil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-7-metil-3-(pentafluoroetil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (4,36 g, 84%) en forma de sólido blanco.
HPLC-MS: logP[a] = 3,80; logP[n] = 3,66; MH+ : 471;
1H-RMN (d6-DMSO): 88,59 (s, 1H), 4,28 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,06 (q, 2H), 1,12 (t, 3H).
Ejemplo 3
Síntesis de 6-[2-brom o-5-(etilsulfonil)-1-m etil-1H-im idazol-4-il]-7-m etil-3-(pentafluoroetil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina:
Figure imgf000023_0002
En un matraz de Schlenk seco, lleno con argón, equipado con una barra de agitación magnética y un septo, se dispuso 6-[5-(etilsulfonil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-7-metil-3-(pentafluoroetil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (68,0 mg, 0,160 mmol) en THF anhidro (5 mL). Se añadió gota a gota complejo de cloruro de zinc-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ida cloruro de litio (TMPZnClLiCl) (1,30 M en THF, 0,136 mL, 0,176 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min a 25 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, luego se añadió bromo (11 pL, 0,224 mmol) y finalmente se agitó durante 20 min a 25 °C. La mezcla de reacción se mezcló con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución de tiosulfato de sodio, se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, el solvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía, que dio como resultado 6-[2-bromo-5-(etilsulfonil)-1-metil-1H-im idazol-4-il]-7-metil-3-(pentafluoroetil)-7H-im idazo[4,5-c]piridazina (40,0 mg, 50%) en forma de sólido blanco.
HPLC-MS: logP[a] = 2,80; logP[n] = 2,76; MH+: 503;
1H-RMN (da-DMSO): 58,74 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,78 (q, 2H), 1,29 (t, 3H).
Ejemplo 4
Síntesis de 2-[2-bromo-5-(etMsulfaml)-1-metiMH-imidazol-4-N]-3-metN-6-(pentafluoroetN)-3H-imidazo[4,5-c]piridin:
Figure imgf000024_0001
En un matraz de Schlenk seco, lleno con argón, equipado con una barra de agitación magnética y un septo, se dispuso 2-[5-(etilsulfanil)-1-metil-1H-im idazol-4-il]-3-metil-6-(pentafluoroetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina (86,5 mg, 0,221 mmol) en THF anhidro (5 mL). Se añadió gota a gota complejo de cloruro de zinc-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ida cloruro de litio (TMPZnClLiCl) (1,30 M en THF, 0,187 mL, 0,243 mmol) y la mezcla se agitó durante 1o min a 25 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, luego se añadió bromo (16 pL, 0,309 mmol) y finalmente se agitó durante 20 min a 25 °C. La mezcla de reacción se mezcló con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución de tiosulfato de sodio, se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, el solvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía, que dio como resultado 2 -[2 -bromo-5-(etilsulfanil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-3-metil-6-(pentafluoroetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina (128 mg, cuant.) en forma de sólido blanco.
HPLC-MS: logP[a] = 3,63; logP[n] = 3,51; MH+ : 470;
1H-RMN (d6-DMSO): 59,17 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,01 (q, 2H), 1,11 (t, 3H).
Ejemplo 5
Síntesis de 6-[2-(6-cloropiridazin-3-il)-5-(etilsulfanil)-1-m etil-1H-im idazol-4-il]-7-m etil-3-(pentafluoroetil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina:
Figure imgf000024_0002
En un matraz de Schlenk seco, lleno con argón, equipado con una barra de agitación magnética y un septo, se dispuso 6-[5-(etilsulfonil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-7-metil-3-(pentafluoroetil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (100 mg, 0,255 mmol) en THF anhidro (5 mL). Se añadió gota a gota complejo de cloruro de zinc-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1 —ida cloruro de litio (TMPZnCl LiCl) (1,31 M en THF, 0,214 mL, 0,280 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min a 25 °C. Una solución de 3-cloro-6-yodopiridazina (61,3 mg, 0, 255 mmol) en THF anhidro (10 mL) así como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (29,5 mg, 0,025 mmol) se añadieron y luego la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C, se mezcló con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución de tiosulfato de sodio, se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, el solvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía, que dio como resultado 6-[2-(6-cloropiridazin-3-il)-5-(etilsulfanil)-1-metil-1H-im idazol-4-il]-7-metil-3-(pentafluoroetil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (83,3 mg, 65%) en forma de sólido blanco.
HPLC-MS: logP[a] = 4,13; logP[n] = 4,01; MH+ : 505;
1H-RMN (d6-DMSO): 58,63 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 4,41 (s, 3H), 4,26 (s, 3H), 3,14 (q, 2H), 1,18 (t, 3H).
Ejemplo 6
Síntesis de 6-{5-(etilsulfanil)-1-metil-4-[7-m etil-3-(pentafluoroetil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-il]-1H-imidazol-2-il}nicotinonitrilo:
Figure imgf000025_0001
En un matraz de Schlenk seco, lleno con argón, equipado con una barra de agitación magnética y un septo, se dispuso 6-[5-(etilsulfonil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-7-metil-3-(pentafluoroetil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (100 mg, 0,255 mmol) en THF anhidro (5 mL). Se añadió gota a gota complejo de cloruro de zinc-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1 —ida cloruro de litio (TMPZnClLiCl) (1,31 M en THF, 0,214 mL, 0,280 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min a 25 °C. Una solución de 6-yodonicotinonitrilo (58,6 mg, 0, 255 mmol) en THF anhidro (10 mL) así como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (29,5 mg, 0,025 mmol) se añadieron y luego la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C, se mezcló con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución de tiosulfato de sodio, se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar, el solvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía, que dio como resultado 6-{5-(etilsulfanil)-1-metil-4-[7-metil-3-(pentafluoroetil)-7H-im idazo[4,5-c]piridazin-6-il]-1H-imidazol-2-il}nicotinonitrilo (109 mg, 86%) en forma de sólido blanco.
HPLC-MS: logP[a] = 4,32; logP[n] = 4,20; MH+: 495;
1H-RMN (da-DMSO): 89,19 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 4,42 (s, 3H), 4,265 (s, 3H), 3,13 (q, 2H), 1,16 (t, 3H).

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (II)
Figure imgf000026_0001
(II),
en la que
Q representa un elemento estructural
Figure imgf000026_0002
donde el signo # indica el enlace con el resto de la molécula y
Q1 representa N o CR6,
Q2 representa N o CR6,
Q3 representa N o C,
Q4 representa O, S, N, CR6 o NR7,
Q5 representa N o C,
Q6 representa N o CH y
Q7 representa N o CH,
donde un máximo de cinco de las variables Q1
Figure imgf000026_0003
representan simultáne y Q5 no representan simultáneamente N y
R6 representa hidrógeno, alquilo (C1-C 4), halogenalquilo (C1-C 4), cianoalquilo (C1-C 4), alcoxi (Ci -C 4)-alquilo (Ci -C4), halogenalcoxi (C i -C 4)-alquilo (C1-C 4), alquenilo (C2-C 4), alquenil (C2-C 4)-oxi-alquilo (C1-C 4), halogenalquenil (C2-C 4)-oxi-alquilo (C1-C 4), halogenalquenilo (C2-C 4), cianoalquenilo (C2-C 4), alquinilo (C2-C 4), alquinil (C2-C 4)-oxi-alquilo (C1-C 4), halogenalquinilo (C2-C 4), cicloalquilo (C3-C 6), cicloalquil (C3-C 6)-cicloalquilo
(C3-C 6), alquil (C i -C 4)-cicloalquilo (C3-C 6), halogencicloalquilo (C3-C 6), alquil (C i -C 4)-tio-alquilo (C1-C 4), alquil
(C i -C 4)-sulfinil-alquilo (C1-C 4), alquil (Ci -C 4)-sulfonil-alquilo (C1-C 4) o alquil (C i -C 4)-carbonil-alquilo (C1-C 4), y
R7 representa alquilo (C1-C 4), halogenalquilo (C1-C 4), cianoalquilo (C1-C 4), alcoxi (C i -C 4)-alquilo (C1-C 4), halogenalcoxi (C i -C 4)-alquilo (C1-C 4), alquenilo (C2-C 4), alquenil (C2-C 4)-oxi-alquilo (C1-C 4), halogenalquenil
(C2-C 4)-oxi-alquilo (C1-C 4), halogenalquenilo (C2-C 4), cianoalquenilo (C2-C 4), alquinilo (C2-C 4), alquinil (C2-C 4)-oxi-alquilo (C1-C 4), halogenalquinilo (C2-C 4), cicloalquilo (C3-C 6), cicloalquil (C3-C 6)-cicloalquilo (C3-C 6), alquil
(C i -C 4)-cicloalquilo (C3-C 6), halogencicloalquilo (C3-C 6), alquil (C i -C 4)-tio-alquilo (C1-C 4), alquil (C1-C 4) -sulfinil-alquilo (C1-C 4), alquil (C i -C 4)-sulfonil-alquilo (C1-C 4) o alquil (Ci -C 4)-carbonil-alquilo (C1-C 4),
A representa hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-C 4), halogenalquilo (C1-C 4), alquenilo (C2-C 4), halogenalquenilo (C2-C 4), alquinilo (C2-C 4), halogenalquinilo (C2-C 4), cicloalquilo (C3-C 6), cicloalquil (C3-C 6) -cicloalquilo (C3-C 6), alquil (C1-C 4)-cicloalquilo (C3-C 6), alcoxi (C1-C 4), halogenalcoxi (C1-C 4), alcoxi (C1-C 4) -imino, alquil (C i -C 4)-tio, halogenalquil (C i -C 4)-tio, alquil (Ci -C 4)-sulfinilo, halogenalquil (C i -C 4)-sulfinilo, alquil
(C i -C 4)-sulfonilo, halogenalquil (C i -C 4)-sulfonilo, alquil (C i -C 4)-sulfoniloxi, alquil (C i -C 4)-carbonilo, halogenalquil (C1-C 4)-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-C 4)-aminocarbonilo, di-alquil (C1-C 4) -aminocarbonilo, alquil (C1-C 4)-sulfonilamino, alquil (C1-C 4)-amino, di-alquil (C1-C 4)-amino, aminosulfonilo, alquil
(C1-C 4)-aminosulfonilo o di-alquil (C1-C 4)-aminosulfonilo, o
A representa -O -C F 2-O - y junto con Q1 y el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco miembros, donde Q1 representa carbono,
W representa halógeno o S(O)nR8 , donde
R8 representa alquilo (C1-C 6), cianoalquilo (C1-C 6), alcoxi (C1-C 6)-alquilo (C1-C 6), halogenalquilo (C1-C 6), alquenilo (C2-C 6), halogenalquenilo (C2-C 6), alquinilo (C2-C 6), halogenalquinilo (C2-C 6) o cicloalquilo (C3-C 8) y
n representa 0, 1 o 2,
V representa alquilo (C1-C 6), halogenalquilo (C1-C 6), cianoalquilo (C1-C 6), alcoxi (C1-C 6)-alquilo (C1-C 6), halogenalcoxi (C1-C 6)-alquilo (C1-C 6), alquenilo (C2-C 6), alquenil (C2-C 6)-oxi-alquilo (C1-C 6), halogenalquenil
(C2-C 6)-oxi-alquilo (C1-C 6), halogenalquenilo (C2-C 6), cianoalquenilo (C2-C 6), alquinilo (C2-C 6), alquinil (C2-C 6)-oxi-alquilo (C1-C 6), halogenalquinil (C2-C 6)-oxi-alquilo (C1-C 6), halogenalquinilo (C2-C 6), cianoalquinilo (C2-C 6), cicloalquilo (C3-C 8), cicloalquil (C3-C 8)-cicloalquilo (C3-C 8), alquil (C1-C 6)-cicloalquilo (C3-C 8), halogencicloalquilo (C3-Cs ), cianocicloalquilo (C3-Cs ), alquil (C i -C6)-tio-alquilo (C i -C a), halogenalquil (C i -C a ) -tio—aiquiio (Ci -C a ), alquil(Ci -C a)-sulfinil-alquilo (Ci -C a ), halogenalquil (Ci -C a )-sulfinil-alquilo (Ci -C a ), alquil (Ci -Ca )-sulfonN-alquilo (C i -C a), halogenalquil (C i -C a )-sulfonil-alquilo (Ci -C a), alquil (C i -C a)-carbonil-alquilo (Ci ­ Ca ), halogenalquil (Ci -C a )-carbonil-alquilo (Ci -C a), alcoxi (Ci -C a )-carbonil-alquilo (Ci -C a) o halogenalcoxi (C i -Ca )carbonil-alquilo (C i -C a) e
Y representa halógeno, ciano, nitro, alquilo (Ci -C 4), halogenalquilo (Ci -C 4), alcoxi (Ci -C 4), halogenalcoxi (Ci -C 4), alquil (C i -C 4)-tio, halogenalquil (C i -C 4)-tio, alquil (C i -C 4)-sulfinilo, halogenalquil (C i -C 4)-sulfinilo, alquil (C i -C 4)-sulfonilo, halogenalquil (C i -C 4)-sulfonilo, SCN, alquil (C i -C 4)-carbonilo, halogenalquil (C i -C 4)-carbonilo, alcoxi (C i -C 4)-carbonilo, halogenalcoxi (C i -C 4)carbonilo, aminocarbonilo, alquil (Ci -C 4)-aminocarbonilo, di-alquil (C i -C4)-aminocarbonilo, halogenalquil (C i -C 4)-aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C a)-aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alquil (C i -C 4)-aminotiocarbonilo, di-alquil (C i -C 4)-aminotiocarbonilo, halogenalquil (C i -C 4) -aminotiocarbonilo, cicloalquil (C3-C a)-aminotiocarbonilo, amino, alquil (C i -C 4)-amino, halogenalquil (C i -C 4) -amino, di-alquil (C i -C 4)-amino, cicloalquil (C3-C a )-amino, alquil (C i -C 4)-sulfonilamino, alquil (C i -C 4) -carbonilamino, halogenalquil (C i -C 4)-carbonilamino, alquil (Ci -C 4)-carbonil-alquil (Ci -C 4)-amino, halogenalquil (C i -C 4)-carbonil-alquil (Ci -C 4)-amino, cicloalquil (C3-C a )-carbonilamino, cicloalquil (C3-C a)-carbonil-alquil (Ci -C4)-amino, alquil (C i -C 4)-tiocarbonilamino, halogenalquil (Ci -C 4)-tiocarbonilamino, alquil (C i -C 4)-tiocarbonilalquil (C i -C 4)-amino, halogenalquil (C i -C 4)-tiocarbonil-alquil (C i -C 4)-amino, cicloalquil (C3-C a) -tiocarbonilamino, cicloalquil (C3-C a )-tiocarbonil-alquil (Ci -C 4)-amino, alquenilo (C2-C 4), halogenalquenilo (C2-C4), cianoalquenilo (C2-C 4), cicloalquil (C3-C a )-alquenilo (C2), alquinilo (C2-C 4) o halogenalquinilo (C2-C 4),
o representa en cada caso cicloalquilo (C3-C a ) o cicloalquenilo (C5-C a) opcionalmente mono- o polisustituido, igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: cicloalquilo (C3-C a ), alquilo (C i -C 4), halogenalquilo (C i -C 4), alcoxi (C i -C 4), halogenalcoxi (C i -C 4), aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, halógeno o ciano,
o representa en cada caso arilo o hetarilo opcionalmente mono- o polisustituido, igual o distinto, en donde (en el caso del hetarilo) puede estar contenido al menos un grupo carbonilo y en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: ciano, carboxilo, halógeno, nitro, acetilo, hidroxi, amino, SCN, SF5, trialquil (C i -C 4)-sililo, cicloalquilo (C3-C a ), cicloalquil (C3-C a)-cicloalquilo (C3-C a ), alquil (C i -C 4)-cicloalquilo (C3-C a), halogenalquil (C i -C 4)-cicloalquilo (C3-C a), halogen-cicloalquilo (C3-C a), ciano-cicloalquilo (C3-C a ), alquilo (C i -C 4), halogenalquilo (Ci -C 4), cianoalquilo (Ci -C 4), hidroxialquilo (Ci -C 4), hidroxicarbonil-alcoxi (Ci -C 4), alcoxi (Ci -C4)-carbonil-alquilo (Ci -C 4), alcoxi (C i -C 4)-alquilo (Ci -C 4), alquenilo (C2-C 4), halogenalquenilo (C2-C 4), cianoalquenilo (C2-C 4), cicloalquil (C3-C a)-alquenilo (C2), alquinilo (C2-C 4), halogenalquinilo (C2-C 4), cianoalquinilo (C2-C 4), alcoxi (C i -C 4), halogenalcoxi (C i -C 4), cianoalcoxi (C i -C 4), alcoxi (C i -C 4)-carbonilalcoxi (C i —C4), alcoxi (C i -C 4)-alcoxi (Ci -C4), alcoxi (Ci -C 4)-imino, halogenalcoxi (C i -C 4)imino, alquil (Ci -C4)-tio, halogenalquil (C i -C 4)-tio, alcoxi (C i -C 4)-alquil (C i -C 4)-tio, alquil (C i -C 4)-tio-alquilo (C i -C4), alquil (C i -C4)-sulfinilo, halogenalquil (C i -C 4)-sulfinilo, alcoxi (C i -C 4)-alquil (C i -C 4)-sulfinilo, alquil (C i -C 4)-sulfinilalquilo (C i -C4), alquil (C i -C 4)-sulfonilo, halogenalquil (Ci -C 4)-sulfonilo, alcoxi (C i -C 4)-alquil (C i -C4)-sulfonilo, alquil (C i -C 4)-sulfonil-alquilo (Ci -C 4), alquil (C i -C 4)-sulfoniloxi, halogenalquil (C i -C 4)-sulfoniloxi, alquil (Ci -C 4)-carbonilo, halogenalquil (Ci -C 4)-carbonilo, alquil (Ci -C 4)-carboniloxi, alcoxi (Ci -C 4)-carbonilo, halogenalcoxi (C i -C 4)carbonilo, aminocarbonilo, alquil (Ci -C 4)-aminocarbonilo, halogenalquil (C i -C 4) -aminocarbonilo, di-alquil (C i -C 4)-aminocarbonilo, alquenilo (C2-C 4)aminocarbonilo, di-alquenil (C2-C 4)-aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C a )-aminocarbonilo, alquil (Ci -C 4)-sulfonilamino, alquil (C i -C 4)-amino, di­ alquil (C i -C 4)-amino, halogenalquil (C i -C 4)-amino, cicloalquil (C3-C a )-amino, aminosulfonilo, alquil (C i -C 4) -aminosulfonilo, di-alquil (Ci -C 4)-aminosulfonilo, alquil (Ci -C 4)-sulfoximino, aminotiocarbonilo, alquil (Ci -C 4)-aminotiocarbonilo, di-alquil (C i -C 4)-aminotiocarbonilo, halogenalquil (C i -C 4)-aminotiocarbonilo, cicloalquil (C3-C a )-aminotiocarbonilo, alquil (Ci -C 4)-carbonilamino, halogenalquil (C i -C 4)-carbonilamino, alquil (C i -C 4)-carbonil-alquil (C i -C 4)-amino, halogenalquil (C i -C 4)-carbonil-alquil (Ci -C 4)-amino, cicloalquil (C3-C a) -carbonilamino, cicloalquil (C3-C a)-carbonil-alquil (Ci -C 4)-amino, alquil (C i -C 4)-tiocarbonilamino, halogenalquil (C i -C 4)-tiocarbonilamino, alquil (C i -C 4)-tiocarbonil-alquil (Ci -C 4)-amino, halogenalquil (C i -C4)-tiocarbonil-alquil (Ci -C 4)-amino, cicloalquil (C3-C a )-tiocarbonilamino, cicloalquil (C3-C a)-tiocarbonilalquil (C i -C 4)-amino, hetarilo, oxo-hetarilo, halogen-hetarilo, halogen-oxo-hetarilo, ciano-hetarilo, cianooxo-hetarilo, halogenalquil (C i -C 4)-hetarilo o halogenalquil (Ci -C 4)-oxo-hetarilo,
caracterizado porque en una primera etapa del procedimiento a), un compuesto de la fórmula (I) (I)
Figure imgf000027_0001
en el que Q, V y W tienen los significados dados anteriormente,
se hace reaccionar con una base organometálica de zinc de estructura (NRaRb)-Zn-R c o (NRaRb)2-Zn, en la que Rc representa halógeno u -O-pivaloílo y
Ra y Rbjuntos forman un grupo -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2O(CH2)2-, en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 radicales Rd, y Rd se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo e i—propilo,
en un compuesto de la fórmula (IVa) o de la fórmula (IVb),
Figure imgf000028_0001
en el que Q, V, W y Rc tienen cada uno los significados dados anteriormente,
y este compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) se hace reaccionar en una segunda etapa b) del procedimiento con un compuesto de estructura Y—X, en la que X representa halógeno e Y es como se definió anteriormente, para dar el compuesto de la fórmula (II).
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
Q representa un elemento estructural de la serie Q1 a Q14,
Figure imgf000029_0001
en el que
R7 representa alquilo (C1-C 4), halogenalquilo (C1-C 4), alcoxi (C i -C 4)-alquilo (C1-C 4), halogenalcoxi (C1-C 4) -alquilo (C1-C 4), alquil (C1—C4)—tio—alquilo (C1-C 4), alquil (C1-C 4)-sulfinil-alquilo (C1-C 4), alquil (C1-C 4)-sulfonilalquilo (C1-C 4) o alquil (C1-C 4)-carbonil-alquilo (C1-C 4) y
A representa flúor, cloro, bromo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2 , CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3, CH2CHF2 , CHFCFH2 ), trifluoroetilo (CH2CF3 , CHFCHF2 , CF2CFH2 ), tetrafluoroetilo (CHFCF3 , CF2CHF2 ), pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluoroclorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
W representa halógeno o S(O)nR8 , en donde
R8 representa alquilo (C1-C 6), cianoalquilo (C1-C 6), alcoxi (C1-C 6) alquilo (C1-C 6), haloalquilo (C1-C 6), alquenilo (C2-C 6), haloalquenilo (C2-C 6), alquinilo (C2-C 6), haloalquinilo (C2-C 6) o cicloalquilo (C3-C 8) y n representa 0, 1 o 2,
Rc representa halógeno, en particular cloro, bromo o yodo,
V representa alquilo (C1-C 6), cianoalquilo (C1-C 6), alcoxi (C1-C 6)-alquilo (C1-C 6), halogenalquilo (C1-C 6), alquenilo (C2-C 6), halogenalquenilo (C2-C 6), alquinilo (C2-C 6), halogenalquinilo (C2-C 6) o cicloalquilo (C3-C 8) y Y representa halógeno, ciano, alquilo (C1-C 4), halogenalquilo (C1-C 4), alcoxi (C1-C 4), halogenalcoxi (C1-C 4), aminocarbonilo, alquil (C1-C 4)-aminocarbonilo, di-alquil (C1-C 4)-aminocarbonilo, halogenalquil (C1-C 4) -aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C 6)-aminocarbonilo, amino, alquil (C1-C 4)-amino, halogenalquil (C1-C 4)-amino, di-alquil (C1-C 4)-amino, cicloalquil (C3-C 6)-amino, alquil (C1-C 4)-sulfonilamino, alquil (C1-C 4)-carbonilamino, halogenalquil (C i -C 4)-carbonilamino, alquil (C i -C 4)-carbonil-alquil (Ci -C 2 )-amino, halogenalquil (C1-C 4) -carbonil-alquil (C i -C 2 )-amino, cicloalquil (C3-C 6)-carbonilamino, cicloalquil (C3-C 6)-carbonil-alquil (C1-C 2) -amino, alquenilo (C2-C 4), halogenalquenilo (C2-C 4), cianoalquenilo (C2-C 4) o cicloalquil (C3-C 6)-alquenilo (C2),
o representa en cada caso cicloalquilo (C3-C 6) o cicloalquenilo (C5-C 6) mono- o polisustituido, igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: cicloalquilo (C3-C 6), alquilo (C1-C 4), halogenalquilo (C1-C 4), alcoxi (C1-C 4), halogenalcoxi (C1-C 4), halógeno o ciano,
o en cada caso, representa fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, tiophenilo, furanilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo o imidazolilo opcionalmente mono- o polisustituido, igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: ciano, halógeno, nitro, acetilo, hidroxi, amino, SF5-, cicloalquilo (C3-C 6), alquil (C1-C 4) -cicloalquilo (C3-C 6), halogencicloalquilo (C3-C 6), alquilo (C1-C 4), halogenalquilo (C1-C 4), cianoalquilo (C1-C 4), hidroxialquilo (C1-C 4), alcoxi (C1-C 4)-alquilo (C1-C 2 ), alquenilo (C2-C 4), halogenalquenilo (C2-C 4), cianoalquenilo (C2-C 4), cicloalquil (C3-C 6)-alquenilo (C2), alquinilo (C2-C 4), halogenalquinilo (C2-C 4), cianoalquinilo (C2-C 4), alcoxi (C1-C 4), halogenalcoxi (C1-C 4), cianoalcoxi (C1-C 4), alcoxi (C1-C 4)-alcoxi (C1-C2 ), alcoxi (C1-C 4)-imino, halogenalcoxi (C1-C 4)imino, alquil (C1-C 4)-tio, halogenalquil (C1-C 4)-tio, alquil (C1-C4)-tio-alquilo (C1-C 2 ), alquil (C1-C 4)-sulfinilo, halogenalquil (C1-C 4)-sulfinilo, alquil (C1-C 4)-sulfonilo, halogenalquil (C1-C 4)-sulfonilo, alquil (C1-C 4)-sulfoniloxi, halogenalquil (C1-C 4)-sulfoniloxi, alquil (C1-C 4)-carbonilo, halogenalquil (C1-C 4)-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-C 4)-aminocarbonilo, halogenalquil (C1-C4)-aminocarbonilo, di-alquil (C1-C 4)-aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C 6)-aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alquil (C1-C 4)-aminotiocarbonilo, di-alquil (C1-C 4)-aminotiocarbonilo, halogenalquil (C1-C 4)-aminotiocarbonilo, cicloalquil (C3-C 6)-aminotiocarbonilo, alquil (C1-C 4)-sulfonilamino, alquil (C1-C 4)-amino, di-alquil (C1-C 4)-amino, halogenalquil (C1-C 4)-amino, cicloalquil (C3-C 6)-amino, aminosulfonilo, alquil (C1-C4)-aminosulfonilo, di-alquil (C1-C 4)-aminosulfonilo, alquil (C1-C 4)-carbonilamino, halogenalquil (C1-C 4) -carbonilamino, alquil (C1-C 4)-carbonil-alquil (C1-C 2)-amino, halogenalquil (C1-C 2 )-carbonil-alquil (C1-C 2) -amino, cicloalquil (C3-C 6)-carbonilamino, cicloalquil (C3-C 6)-carbonil-alquil (C1-C 2 )-amino, alquil (C1-C 4) -tiocarbonilamino, halogenalquil (C1-C 4)-tiocarbonilamino, alquil (C1-C 4)-tiocarbonil-alquil (C1-C 2)-amino, halogenalquil (C1-C 4)-tiocarbonil-alquil (C1-C 2)-amino, cicloalquil (C3-C 6)-tiocarbonilamino o cicloalquil (C3-C6)-tiocarbonil-alquil (C1-C 2 )-amino.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
Q representa un elemento estructural de la serie Q2, Q3, Q4, Q10, Q11, Q13 o Q14, donde
R7 representa alquilo (C1-C 4) o alcoxi (C1-C 4)-alquilo (C1-C 4) y
A representa trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2 , CHFCH3 ), difluoroetilo (CF2CH3, CH2CHF2 , CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3 , CHFCHF2 , CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3, CF2CHF2 ), pentafluoroetilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
W representa halógeno o S(O)nR8 , donde
R8 representa metilo, etilo, n-propilo o isopropilo y
n representa 0, 1 o 2,
Rc representa cloro,
V representa metilo, etilo, n-propilo o isopropilo e
Y representa bromo, yodo, ciano, etenilo, ciclopropiletenilo, i-propenilo, ciclopropilethinilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropiletilo, metoxicarbonilo, trifluoroetilaminocarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, aminotiocarbonilo, metilaminotiocarbonilo, dimetilaminotiocarbonilo,
o en cada caso representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo opcionalmente m ono-o disustituido, igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclo-propilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, fluoro o cloro,
o en cada caso representa fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-5-ilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol—4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 1H-pirrol-1-ilo, 1H-pirrol-2-ilo, 1H-pirrol-3-ilo o 1-ciclohexenilo opcionalmente mono-, di-o trisustituido igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: ciano, flúor, cloro, metilo, ciclopropilo, cianometilo, cianoisopropilo, cianociclopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo o aminocarbonilo.
4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
Q representa el elemento estructural Q3 o Q13, donde
R7 representa metilo o etilo, en particular metilo, y
A representa trifluorometilo o pentafluoroetilo,
W representa S(O)nR8 , donde
R8 representa etilo y
n representa 0 o 2,
Rc representa cloro,
V representa metilo o etilo, en particular metilo, y
Y representa bromo, 5—cianopiridin—2—ilo o 6-cloropiridazin-3-ilo.
5. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la base organometálica de zinc es un compuesto de la fórmula (VI)
(VI) (TMP)x ZnCl2-x,
donde x representa el número 1 o 2.
6. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la base organometálica de zinc está presente junto con un haluro de metal alcalino o alcalinotérreo, preferiblemente cloruro de litio y/o cloruro de magnesio.
7. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la etapa a) del procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 °C y 110 °C.
8. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque X representa bromo o yodo.
9. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque Y representa halógeno.
10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto X -Y es un halógeno elemental, en particular F2, Ch, Br2 o I2.
11. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque Y se define de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, pero no representa halógeno.
12. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, caracterizado porque la etapa b) del procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 °C y 80 °C.
13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque la etapa b) del procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 °C y 120 °C.
14. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la etapa de procedimiento a) y la etapa de procedimiento b) se llevan a cabo en presencia de un disolvente orgánico, seleccionándose el disolvente entre THF o N, N-dimetilformamida (DMF).
15. Compuestos de la fórmula (IVa)
Figure imgf000031_0001
en el que Q, V, Rc y W tienen los significados de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
16. Compuestos de la fórmula (IVb)
Figure imgf000031_0002
en el que Q, V y W tienen los significados de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4.
17. Compuestos de la fórmula (IVa) de acuerdo con la reivindicación 15 o (IVb) de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizados porque están complejados con sales, en los que en el caso de las sales se trata de haluros de metales alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente de cloruro de litio y/o cloruro de magnesio.
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