ES2951539T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de imidazol - Google Patents

Procedimiento para la preparación de derivados de imidazol Download PDF

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ES2951539T3 ES19780272T ES19780272T ES2951539T3 ES 2951539 T3 ES2951539 T3 ES 2951539T3 ES 19780272 T ES19780272 T ES 19780272T ES 19780272 T ES19780272 T ES 19780272T ES 2951539 T3 ES2951539 T3 ES 2951539T3
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Matthieu Willot
Rüdiger Fischer
Dominik Hager
Laura Hoffmeister
Marc Mosrin
David Wilcke
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Abstract

La invención se refiere a un proceso para preparar derivados de imidazol de fórmula (II) a partir de compuestos de estructura QH mediante etapas intermedias de fórmula (IIIa) o (IIIb), fórmulas (II), (IIIa), (IIIb), en donde Q es un elemento estructural (A), el signo # indica el enlace al radical de la molécula, y A, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7, así como R2, W, V e Y tienen el significados indicados en la descripción. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de derivados de imidazol
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de imidazol de la fórmula (II)
Figure imgf000002_0001
partiendo de compuestos Q-H a través de intermedios de la fórmula (IIIa) o (IIIb)
Figure imgf000002_0002
en el que los elementos estructurales dados en las fórmulas (II), (IIIa) y (IIIb) tienen los significados que se dan a continuación. La invención también se refiere a tales derivados e intermedios de imidazol.
Los derivados de imidazol de la fórmula (II) son de gran importancia técnica para las industrias farmacéutica y agroquímica y son una etapa intermedia importante, entre otras cosas, en la producción de compuestos que son eficaces, por ejemplo, como plaguicidas.
Es conocido en la literatura que los compuestos de la fórmula (II) pueden usarse, por ejemplo, en un primer paso por condensación de derivados del ácido imidazol-4-carboxílico con derivados de (hetero)arilo de bis(amina), amina alcohol o amina tiol orto-sustituidos en presencia de un ácido (cf. WO 2007/042544 o Tetrahedron Letters 2012, 53, 5691-5694). También es conocido en la literatura que los compuestos de la fórmula (II) pueden obtenerse en una reacción de ciclación a partir de derivados del ácido imidazol carboxílico con orto-diaminas u orto-aminoalcoholes, así como mediante una reacción de ciclación de a-halocetonas con aminas aromáticas (cf. WO 2018/130443 o WO 2018/130437). Sin embargo, los procedimientos de síntesis química de tales derivados de imidazol descritos hasta ahora en el estado de la técnica utilizan muy a menudo métodos que no pueden realizarse económicamente desde un punto de vista industrial y/o tienen otras desventajas.
Las desventajas son los bajos rendimientos químicos, la aplicación a temperaturas muy altas (aprox. 150 °C a 250 °C) y la posible regio- y quimioselectividad difícil de la condensación, especialmente en el caso de imidazopiridina y derivados de imidazopiridazina. Por tanto, la producción es muy cara y no es adecuada para procedimientos comerciales en gran escala. Además, los compuestos correspondientes apenas están disponibles comercialmente. Esto se aplica en particular a los derivados del ácido 5-alquilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxílico.
En vista de las desventajas esbozadas anteriormente, existe una necesidad urgente de un procedimiento simplificado, técnica y económicamente factible para preparar derivados de imidazol, en particular derivados de imidazol de la fórmula (II). Los derivados de imidazol que se pueden obtener con este procedimiento deseado deben obtenerse preferiblemente con buen rendimiento, alta pureza y de manera económica.
Se sabe en la bibliografía que pueden prepararse derivados de piridina halogenados utilizando una base de zinc organometálica (véase el documento w O 2018/033448).
Sorprendentemente, se ha descubierto que los derivados de imidazol de la fórmula (II) se pueden preparar ventajosamente en un procedimiento que utiliza una base organometálica de zinc.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (II)
Figure imgf000002_0003
en el cual (forma de realización 1)
Q para un elemento estructural
Figure imgf000003_0001
donde el signo # indica el enlace con el resto de la molécula y
Q1 representa N o CR6,
Q2 representa N o CR6,
Q3 representa N o C,
Q4 representa O, S, N, CR6 o NR7,
Q5 representa N o C,
Q6 representa N o CH y
Q7 representa N o CH,
donde un máximo de cinco de las variables Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 representan simultáneamente nitrógeno y Q3 y Q5 no representan simultáneamente N y
R6 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), cianoalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4)- alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquenil (C2-C4)-oxi-alquilo (C1-C4), halogenalquenil (C2-C4)-oxi-alquilo (C1-C4), halogenalquenilo (C2-C4), cianoalquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alquinil (C2-C4)-oxi-alquilo (C1-C4), halogenalquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C 6), cicloalquil (C3-C 6)-cicloalquilo (C3-C 6), alquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C 6), halogencicloalquilo (C3-C 6), alquil (C1-C4)-tio-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfinil-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfonil-alquilo (C1-C4) o alquil (C1-C4) -carbonil-alquilo (C1-C4),
R7 significa alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), cianoalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquenil (C2-C4)-oxi-alquilo (C1-C4), halogenalquenil (C2-C4)-oxi-alquilo (C1-C4), halogenalquenilo (C2-C4), cianoalquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alquinil (C2-C4)-oxi-alquilo (C1-C4), halogenalquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C 6), cicloalquil (C3-C 6)-cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6), halogencicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C4)-tio-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfinil-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfonil-alquilo (C1-C4) o alquil (C1-C4) -carbonil-alquilo (C1-C4) y
A significa hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), halogenalquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), halogenalquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-cicloalquilo (C3-C 6), alquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C 6), alcoxi (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-imino, alquil (C1-C4)-tio, halogenalquil (C1-C4)-tio, alquil (C1-C4)-sulfinilo, halogenalquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, halogenalquil (C1-C4)-sulfonilo, alquil (C1-C4)-sulfoniloxi, alquil (C1-C4)-carbonilo, halogenalquil (C1-C4)-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, alquil (C1-C4)-sulfonilamino, alquil (C1-C4)-amino, di-alquil (C1-C4)-amino, aminosulfonilo, alquil (C1-C4)-aminosulfonilo o di-alquil (C1-C4)-aminosulfonilo, o
A representa -O -C F 2-O - y junto con Q1 y el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco miembros, donde Q1 representa carbono,
W es halógeno o S (O) nR8, donde
R8 representa alquilo (C1-C 6), cianoalquilo (C1-C 6), alcoxi (C1-C 6)-alquilo (C1-C 6), halogenalquilo (C1-C 6), alquenilo (C2-C 6), halogenalquenilo (C2-C 6), alquinilo (C2-C 6), halogenalquinilo (C2-C 6) o cicloalquilo (C3-C8) y
N representa 0, 1 o 2,
V representa alquilo (C1-C 6), halogenalquilo (C1-C 6), cianoalquilo (C1-C 6), alcoxi (C1-C 6)-alquilo (C1-C 6), halogenalcoxi (C1-C 6)-alquilo (C1-C 6), alquenilo (C2-C 6), alquenil (C2-C 6)-oxi-alquilo (C1-C 6), halogenalquenil (C2-C 6)-oxi-alquilo (C1-C 6), halogenalquenilo (C2-C 6), cianoalquenilo (C2-C 6), alquinilo (C2-C6), alquinil (C2-C 6)-oxi-alquilo (C1-C 6), halogenalquinil (C2-C 6)-oxi-alquilo (C1-C 6), halogenalquinilo (C2 Ce), cianoalquinilo (C2-C 6), cicloalquilo (C3-C 8), cicloalquil (C3-C 8)-cicloalquilo (C3-C 8), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C 8), halogencicloalquilo (C3-C 8), cianocicloalquilo (C3-C 8), alquil (C1-C6)-tio-alquilo (C1-C6), halogenalquil (C1-C6)-tio-alquilo (C1-C6), alquil(C1-C6)-sulfinil-alquilo (C1-C6), halogenalquil (C1-C6)-sulfinilalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-sulfonil-alquilo (C1-C6), halogenalquil (C1-C6)-sulfonil-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-carbonil-alquilo (C1-C6), halogenalquil (C1-C6)-carbonil-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilalquilo (C1-C6) o halogenalcoxi (C1-C6)carbonil-alquilo (C1-C6) y
Y significa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-tio, halogenalquil (C1-C4)-tio, alquil (C1-C4)-sulfinilo, halogenalquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C i-C4)-sulfonilo, halogenalquil (C1-C4)-sulfonilo, SCN, alquil (C1-C4)-carbonilo, halogenalquil (C1-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo, halogenalcoxi (C1-C4)carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, di­ alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, halogenalquil (C1-C4)-aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C6)-aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alquil (C1-C4)-aminotiocarbonilo, di-alquil (C1-C4)-aminotiocarbonilo, halogenalquil (C i-C4)-aminotiocarbonilo, cicloalquil (C3-C6)-aminotiocarbonilo, amino, alquil (C1-C4)-amino, halogenalquil (C i-C4)-amino, di-alquil (C1-C4)-amino, cicloalquil (C3-C6)-amino, alquil (C1-C4)-sulfonilamino, alquil (C1-C4)-carbonilamino, halogenalquil (C1-C4)-carbonilamino, alquil (C1-C4)-carbonil-alquil (C1-C4)-amino, halogenalquil (C1-C4)-carbonil-alquil (C1-C4)-amino, cicloalquil (C3-C6)-carbonilamino, cicloalquil (C3-C6)-carbonil-alquil (C1-C4)-amino, alquil (C1-C4)-tiocarbonilamino, halogenalquil (C1-C4)-tiocarbonilamino, alquil (C1-C4)-tiocarbonil-alquil (C1-C4)-amino, halogenalquil (C1-C4)-tiocarbonil-alquil (C1-C4)-amino, cicloalquil (C3-C6)-tiocarbonilamino, cicloalquil (C3-C6)-tiocarbonil-alquil (C1-C4)-amino, alquenilo (C2-C4), halogenalquenilo (C2-C4), cianoalquenilo (C2-C4), cicloalquil (C3-C6)-alquenilo (C2), alquinilo (C2) o halogenalquinilo (C2-C4),
o representa en cada caso cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquenilo (C5-C6) opcionalmente mono- o polisustituido, igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4), aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, halógeno o ciano,
o representa en cada caso arilo o hetarilo opcionalmente mono- o polisustituido, igual o distinto, en donde (en el caso del hetarilo) puede estar contenido al menos un grupo carbonilo y en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: ciano, carboxilo, halógeno, nitro, acetilo, hidroxi, amino, SCN, SF5 , trialquil (C1-C4)-sililo, cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6), halogenalquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6), halogen-cicloalquilo (C3-C6), ciano-cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), cianoalquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), hidroxicarbonil-alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-carbonil-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4),
alquenilo (C2-C4), halogenalquenilo (C2-C4), cianoalquenilo (C2-C4), cicloalquil (C3-C6)-alquenilo (C2), alquinilo (C2-C4), halogenalquinilo (C2-C4), cianoalquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4), cianoalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-carbonil-alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-imino, halogenalcoxi (C1-C4)imino, alquil (C1-C4)-tio, halogenalquil (C1-C4)-tio, alcoxi (C1-C4)-alquil (C i-C4)-tio, alquil (C1-C4)-tio-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfinilo, halogenalquil (C1-C4)-sulfinilo, alcoxi (C1-C4)-alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfinil-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfonilo, halogenalquil (C1-C4)-sulfonilo, alcoxi (C1-C4)-alquil (C1-C4)-sulfonilo, alquil (C1-C4)-sulfonil-alquilo (C i-C4), alquil (C1-C4)-sulfoniloxi, halogenalquil (C1-C4)-sulfoniloxi, alquil (C1-C4)-carbonilo, halogenalquil (C1-C4)-carbonilo, alquil (C1-C4)-carboniloxi, alcoxi (C1-C4)-carbonilo, halogenalcoxi (C1-C4)carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, halogenalquil (C1-C4)-aminocarbonilo, di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, alquenilo (C2-C4)aminocarbonilo, di-alquenil (C2-C4)-aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C6)-aminocarbonilo, alquil (C1-C4)-sulfonilamino, alquil (C1-C4)-amino, di-alquil (C1-C4)-amino, halogenalquil (C1-C4)-amino, cicloalquil (C3-C6)-amino, aminosulfonilo, alquil (C1-C4)-aminosulfonilo, di-alquil (C1-C4)-aminosulfonilo, alquil (C1-C4)-sulfoximino, aminotiocarbonilo, alquil (C1-C4)-aminotiocarbonilo, di-alquil (C1-C4)-aminotiocarbonilo, halogenalquil (C1-C4)-aminotiocarbonilo, cicloalquil (C3-C6)-aminotiocarbonilo, alquil (C1-C4)-carbonilamino, halogenalquil (C1-C4)-carbonilamino, alquil (C1-C4)-carbonil-alquil (C1-C4)-amino, halogenalquil (C1-C4)-carbonil-alquil (C1-C4)-amino, cicloalquil (C3-C6)-carbonilamino, cicloalquil (C3-C6)-carbonil-alquil (C1-C4)-amino, alquil (C1-C4)-tiocarbonilamino, halogenalquil (C1-C4)-tiocarbonilamino, alquil (C1-C4)-tiocarbonil-alquil (C1-C4)-amino, halogenalquil (C1-C4)-tiocarbonil-alquil (C1-C4)-amino, cicloalquil (C3-C6)-tiocarbonilamino, cicloalquil (C3-C6)-tiocarbonil-alquil (C1-C4)-amino, hetarilo, oxo-hetarilo, halogen-hetarilo, halogen-oxo-hetarilo, cianohetarilo, ciano-oxo-hetarilo, halogenalquil (C1-C4)-hetarilo o halogenalquil (C1-C4)-oxo-hetarilo,
caracterizado porque en una primera etapa del procedimiento a) un compuesto Q-H, en el que Q tiene el significado dado anteriormente,
con una base organometálica de zinc de estructura (NR3R4)-Zn-R 2 o (NR3R4)2-Zn, en la que
R2 representa halógeno u -O-pivaloilo y
R3 y R4 juntos forman un grupo -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH 2)2O(CH2)2 , cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 radicales R5 puede y R5 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo e i- propilo,
se convierte en un compuesto de la fórmula (IIIa) o de la fórmula (IIIb),
Figure imgf000005_0001
en el que Q y R2 tienen los significados dados anteriormente,
y este compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb) en una segunda etapa b) del procedimiento con un compuesto de la fórmula (I)
Figure imgf000005_0002
en el que X representa halógeno y V, W e Y tienen cada uno los significados dados anteriormente, se hace reaccionar en presencia de un catalizador para dar el compuesto de la fórmula (II).
Un máximo de cuatro de las variables Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 representan preferiblemente nitrógeno al mismo tiempo. Aquí se entiende por nitrógeno N y/o NR7.
A continuación se explican los significados preferidos y particularmente preferidos de los radicales Q, V, W, R1, R2, X e Y enumerados en las fórmulas (I), (II) (IIIa) y (IIIb) del procedimiento según la invención mencionadas anteriormente, la base organometálica de zinc se describe en detalle a continuación, de modo que allí se dan las formas de realización preferidas de la base.
(Forma de realización 2)
Q representa preferiblemente un elemento estructural de la serie Q1 a Q14,
Figure imgf000006_0001
en donde
R7 significa preferiblemente alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-tio-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfinil-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)- sulfonil- alquilo (C1-C4) o alquil (C1-C4)-carbonil-alquilo (C1-C4) y
A significa preferiblemente flúor, cloro, bromo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2 , CHFCFH2), trifluoroetilo (CH2CF3 , CHFCHF2 , CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3 , CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluoroclorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
W representa preferiblemente halógeno o S(O)nR8, donde
R8 significa preferiblemente alquilo (C1-C6), cianoalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)- alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C4), halogenalquenilo (C2-C4), alquinilo (C2- C4), halogenalquinilo (C2- C4) o cicloalquilo (C3-C6) y
n es preferiblemente 0, 1 o 2,
R2 preferiblemente representa halógeno, en particular cloro, bromo o yodo,
X representa preferiblemente halógeno, en particular bromo o yodo,
V significa preferiblemente alquilo (C1-C6), halogenalquilo (C1-C4), cianoalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6), halogencicloalquilo (C3-C6), cianocicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C4)-tioalquilo (C1-C4), halogenalquil (C1-C4)-tio-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfinil-alquilo (C1-C4), halogenalquil (C1-C4)-sulfinil-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfonil-alquilo (C1-C4) o halogenalquil (C1-C4)-sulfonil-alquilo (C1-C4) y
Y significa preferiblemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4), aminocarbonilo, alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, halogenalquil (C1-C4)-aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C6)-aminocarbonilo, amino, alquil (C1-C4)-amino, halogenalquil (C1-C4)-amino, di-alquil (C1-C4)-amino, cicloalquil (C3-C6)-amino, alquil (C1-C4)-sulfonilamino, alquil (C1-C4)-carbonilamino, halogenalquil (C1-C4)-carbonilamino, alquil (C1-C4)-carbonil-alquil (C1-C 2)-amino, halogenalquil (C1-C4)-carbonil-alquil (C1-C 2)-amino, cicloalquil (C3-C6)-carbonilamino, cicloalquil (C3-Ca)-carbonil-alquil (C1-C 2)-amino, alquenilo (C2-C4), halogenalquenilo (C2-C4), cianoalquenilo (C2-C4) o cicloalquil (C3-C6)-alquenilo (C2),
o en cada caso, representa cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquenilo (C5-C6) mono- o polisustituido igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4), halógeno o ciano,
o fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, tiofenilo, furanilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo o imidazolilo mono- o polisustituido igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: ciano, halógeno,nitro, acetilo, hidroxi, amino, SF5-, cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6), halogencicloalquilo (C3-Ca), alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), cianoalquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C 2), alquenilo (C2-C4), halogenalquenilo (C2-C4), cianoalquenilo (C2-C4), cicloalquil (C3-C6)-alquenilo (C2), alquinilo (C2-C4), halogenalquinilo (C2-C4), cianoalquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4), cianoalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C1-C 2), alcoxi (C1-C4)-imino, halogenalcoxi (C1-C4)imino, alquil (C1-C4)-tio, halogenalquil (C1-C4)-tio, alquil (C1-C4)-tio-alquilo (C1-C 2), alquil (C1-C4)-sulfinilo, halogenalquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, halogenalquil (C1-C4)-sulfonilo, alquil (C1-C4)-sulfoniloxi, halogenalquil (C1-C4)-sulfoniloxi, alquil (C1-C4)-carbonilo, halogenalquil (C1-C4)-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, halogenalquil (C1-C4)-aminocarbonilo, di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C6)-aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alquil (C1-C4)-aminotiocarbonilo, di-alquil (C1-C4)-aminotiocarbonilo, halogenalquil (C1-C4)-aminotiocarbonilo, cicloalquil (C3-C6)-aminotiocarbonilo, alquil (C1-C4)-sulfonilamino, alquil (C1-C4)-amino, di-alquil (C1-C4)-amino, halogenalquil (C1-C4)-amino, cicloalquil (C3-C6)-amino, aminosulfonilo, alquil (C1-C4)-aminosulfonilo, di-alquil (C1-C4)-aminosulfonilo, alquil (C1-C4)-carbonilamino, halogenalquil (C1-C4)-carbonilamino, alquil (C1-C4)-carbonil-alquil (C1-C 2)-amino, halogenalquil (C1-C 2)-carbonil-alquil (C1-C 2)-amino, cicloalquil (C3-C6)-carbonilamino, cicloalquil (C3-C6 )-carbonil-alquil (C1-C 2)-amino, alquil (C1-C4)-tiocarbonilamino, halogenalquil (C1-C4)-tiocarbonilamino, alquil (C1-C4)-tiocarbonil-alquil (C1-C 2)-amino, halogenalquil (C1-C4)-tiocarbonil-alquil (C1-C 2)-amino, cicloalquil (C3-C6)-tiocarbonilamino o cicloalquil (C3-C6)-tiocarbonil-alquil (C1-C 2)-amino.
(Forma de realización 3)
Q representa de forma especialmente preferente un elemento estructural de la serie Q2, Q3, Q4, Q10, Q11, Q13 o Q14, donde
R7 representa de particular preferencia, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y
A significa de particular preferencia, bromo, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2 , CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2 , CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3 , CHFCHF2 , CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3 , CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
W representa de particular preferencia, halógeno o S (O) nR8, donde
R8 representa con especial preferencia metilo, etilo, n-propilo o isopropilo y
n representa con especial preferencia 0, 1 ó 2,
R2 representa con especial preferencia cloro,
X representa de manera particularmente preferida bromo o yodo, en particular yodo,
V representa con especial preferencia metilo, etilo, n-propilo o isopropilo y
Y representa de manera particularmente preferible hidrógeno, bromo, yodo, etenilo, ciclopropiletenilo, i-propenilo, ciclopropilethinilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropiletilo, metoxicarbonilo, trifluoroetilaminocarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, aminotiocarbonilo, metilaminotiocarbonilo, dimetilaminotiocarbonilo,
en cada caso opcionalmente, representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo mono- o disustituido igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclo-propilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, fluoro o cloro,
o en cada caso representa fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5 - ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, 1,3-tiazol-5 - ilo, 1H-imidazol-1 - ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-5-ilo, 1H-pirazol-1 -ilo, 1H-pirazol-3 - ilo, 1H-pirazol-4 - ilo, 1H-pirazol-5 - ilo, 1H-pirrol-1 - ilo, 1H-pirrol-2 - ilo, 1H-pirrol-3 - ilo, o 1-ciclohexenilo mono-, d i- o trisustituido igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: ciano, flúor, cloro, metilo, ciclopropilo, cianometilo, cianoisopropilo, cianociclopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo o aminocarbonilo.
(Forma de realización 4)
Q representa de forma muy especialmente preferente el elemento estructural Q2, Q3 o Q13, donde
R7 representa de forma muy especialmente preferente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, en particular metilo y A representa de forma muy especialmente preferente bromo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o trifluorometiltio, W representa muy de particular preferencia, S (O) nR8, donde
R8 representa de forma muy especialmente preferente etilo y
n representa de forma muy especialmente preferente 0 o 2,
R2 representa muy de particular preferencia, cloro,
X representa de forma muy especialmente preferente yodo,
V representa muy de particular preferencia, metilo y
Y representa de forma muy especialmente preferente hidrógeno, bromo, ciclopropilo, paraclorofenilo, 5 -clorotien-2-ilo o 5 -cloro-2 -piridina.
Las definiciones radicales y las explicaciones dadas anteriormente se aplican en consecuencia tanto a los productos finales e intermedios como a los productos iniciales. Estas definiciones de radicales se pueden combinar entre sí según sea necesario, es decir, también entre las respectivas áreas preferidas.
Se prefieren de acuerdo con la invención aquellos compuestos que contienen una combinación de los significados enumerados anteriormente como preferidos.
Particularmente preferidos según la invención son aquellos compuestos que contienen una combinación de los significados enumerados anteriormente como particularmente preferidos.
Muy particularmente preferidos según la invención son aquellos compuestos que contienen una combinación de los significados enumerados anteriormente como muy particularmente preferidos.
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q1 y R7, A, W, R2, X, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 5).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q2 y R7, A, W, R2, X, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 6).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q3 y R7, A, W, R2, X, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 7).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q4 y A, W, R2, X, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 8).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q5 y A, W, R2, X, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 9).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q6 y A, W, R2, X e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 10).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q7 y A, W, R2, X, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 11).
En una realización preferida adicional de la invención, Q representa Q8 y A, W, R2, X, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 12).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q9 y A, W, R2, X, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 13).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q10 y A, W, R2, X, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 14).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q11 y A, W, R2, X e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 15).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q12 y, A, W, R2, X, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 16).
En otra forma de realización preferida de la invención, Q representa Q13 y R7, A, W, R2, X, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 17).
En una realización preferida adicional de la invención, Q representa Q14 y R7, W, R2, X, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en la forma de realización 4 (forma de realización 18).
En una realización particularmente preferida de la invención, Q es Q2, Q3, Q4, Q10, Q11, Q13 o Q14 y R7, A, W, R2, X, V e Y tienen los de la forma de realización 1 o los de la forma de realización 2 o los de Forma de realización 4 significados indicados (forma de realización 19).
En una realización muy particularmente preferida de la invención, Q representa Q2, Q3 o Q13 y R7, A, W, R2, X, V e Y tienen los significados dados en la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 (forma de realización 20).
En una realización preferida adicional de la invención, W representa S (O) n R8 y Q, n, R7, R8, A, R2, X, V e Y tienen los de la forma de realización 1 o en la forma de realización 2 o en la forma de realización 3 o en significados dados en la forma de realización 4 (forma de realización 21).
Los derivados de imidazol de la fórmula (II) se pueden preparar ventajosamente con buenos rendimientos y con alta pureza utilizando el procedimiento según la invención. Una gran ventaja del procedimiento según la invención es su regioselectividad. Debido a la muy buena tolerancia del grupo funcional de los reactivos de zinc, las bases de zinc son muy atractivas. La posibilidad de poder realizar acoplamientos de Negishi incluso a temperaturas significativamente más bajas es particularmente ventajosa, tolerando grupos funcionales sensibles como ésteres o átomos de flúor en el procedimiento según la invención incluso a temperaturas más altas sin perjudicar la regioselectividad presente. Además, los acoplamientos cruzados de Negishi en el contexto de un procedimiento de acuerdo con la invención pueden dar buenos rendimientos de producto objetivo incluso en presencia de sustituyentes orto en el esqueleto de imidazol, aunque hasta ahora se sabe que tales acoplamientos con derivados de imidazol 2-sustituidos dan bajos rendimientos. Esto permite derivatizaciones adicionales y/o más flexibles de educto y producto sin tener que cambiar o adaptar constantemente las rutas de síntesis.
El procedimiento según la invención se puede explicar mediante el siguiente esquema (I):
Esquema (I)
Figure imgf000010_0001
Aquí, Q, W, R2, X, V e Y y cualquier elemento estructural adicional presente dentro de las definiciones respectivas tienen cada uno los significados dados anteriormente. Los compuestos dados entre paréntesis representan el intermedio (fórmula IIIa o IIIb) que además se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (I) para dar el compuesto de la fórmula (II). Por consiguiente, el procedimiento según la invención se puede subdividir en las dos etapas del procedimiento a) y b), donde la etapa a) es la conversión del compuesto Q-H en el intermedio respectivo y la etapa b) es la conversión adicional del intermedio en el compuesto de la fórmula (II).
Definiciones generales
En relación con la presente invención, el término halógeno (Hal), a menos que se defina lo contrario, incluye elementos seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo.
En relación con la presente invención, el término “haluros” describe compuestos entre halógenos y elementos de otros grupos de la tabla periódica, con haluros salinos (compuestos iónicos (sales) que, debido a la gran diferencia de electronegatividad entre los elementos involucrados, consisten en aniones y cationes y debido a interacciones electrostáticas se mantienen juntos) o haluros covalentes (compuestos covalentes en los que la diferencia de electronegatividad no es tan grande como en los compuestos iónicos anteriores, pero los enlaces tienen una polaridad de carga), según el tipo de enlace químico. Los haluros de tipo sal son particularmente preferidos según la invención.
En relación con la presente invención, el término “pivalαlo” describe el residuo desprotonado de ácido piválico (X) con la fórmula empírica (CH3)3CCO2H.
Figure imgf000010_0002
Por consiguiente, “O-pivaloílo” significa que el radical pivaloílo está unido a través del átomo de oxígeno desprotonado del grupo ácido.
Salvo que se defina lo contrario, el término “alquilo”, ya sea solo o en combinación con otros términos como haloalquilo, se entiende en el contexto de la presente invención como un residuo de un grupo hidrocarburo alifático saturado con 1 a 12 átomos de carbono, que puede ser ramificado o no ramificado. Los ejemplos de radicales alquilo C1-C 1 2 son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo, ter.-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neopentilo, ter.-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n -undecilo y n-dodecilo. De estos radicales alquilo, se prefieren en especial los radicales alquilo C1-C 6. Se prefieren especialmente los radicales alquilo C1-C4.
A menos que se defina lo contrario en otra parte, el término "alquenilo", solo o en combinación con otros términos, de acuerdo con la invención es un radical alquenilo C2-C 1 2 lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace, por ejemplo vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1,3-butadienilo, 1-pentenilo, 2 -pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1,3-pentadienilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo y 1,4-hexadienilo. Se prefieren aquí radicales alquenilo C2-C 6 y en especial radicales alquenilo C2-C4.
A menos que se defina lo contrario, el término “alquinilo”, solo o en combinación con otros términos, de acuerdo con la invención es un radical alquinilo C2-C 1 2 lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace, por ejemplo etinilo, 1 -propinilo y propargilo, entendido. De estos, se prefieren los radicales alquinilo C3-C 6 y se prefieren particularmente los radicales alquinilo C3-C4. El radical alquinilo también puede tener al menos un doble enlace.
A menos que se defina lo contrario en otra parte, el término “cicloalquilo”, solo o en combinación con otros términos, se entiende según la invención como un radical cicloalquilo C3-C 8 , por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. De estos, se prefieren los radicales cicloalquilo C3-C 6.
El término “alcoxi”, ya sea solo o en combinación con otros términos, tales como haloalcoxi, se entiende aquí como un radical O-alquilo, teniendo el término “alquilo” el significado dado anteriormente.
A menos que se defina en otra parte, por “arilo” se entiende según la invención un radical aromático de 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente fenilo, naftilo, antrilo o fenantrenilo, de manera particularmente preferida fenilo.
Salvo que se defina lo contrario, se entiende por “arilalquilo” una combinación de radicales “arilo” y “alquilo” definidos según la invención, estando el radical generalmente unido mediante el grupo alquilo, ejemplos de los cuales son bencilo, feniletilo o a-metilbencilo, siendo particularmente preferido el bencilo.
A menos que se defina lo contrario, “hetarilo” o “anillo heteroaromático” significa un grupo heterocíclico mono, bi o tricíclico formado por átomos de carbono y al menos un heteroátomo, siendo al menos un ciclo aromático. El grupo hetarilo contiene preferiblemente 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Se prefieren particularmente los grupos monocíclicos compuestos por 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono y al menos un heteroátomo. El grupo hetarilo se selecciona con especial preferencia de la serie furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, benzofurilo, benzisofurilo, benzotienilo, benzisotienilo, Indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, bencimidazolilo, 2,1,3-benzoxadiazol, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, benzotriazinilo, purinilo, pteridinilo, imidazopiridinilo e indolizinilo.
Radicales sustituidos con halógeno, por ejemplo, haloalquilo (= haloalquilo) se halogenan una o varias veces hasta el número máximo posible de sustituyentes. En el caso de una halogenación múltiple, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes. A menos que se defina de otro modo, halógeno aquí representa flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor, cloro o bromo. Los grupos alquilo sustituidos con uno o más átomos de halógeno (-Hal) se seleccionan, por ejemplo, de trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CF3CH2 , ClCH2 o CFaCCh.
A menos que se indique lo contrario, los radicales opcionalmente sustituidos pueden estar mono- o polisustituidos, y en el caso de la polisustitución los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes.
La síntesis de compuestos Q-H como materiales de partida de un procedimiento según la invención es conocida en principio por el experto en la técnica. Por ejemplo, los compuestos QH con Q = Q1, Q2, Q3, Q13 o Q14 pueden obtenerse a partir de los correspondientes derivados de (het)arildiamina mediante cierre de anillo al compuesto de imidazol respectivo, como se describe, por ejemplo, en WO 2014/100065 o WO 2015/017610, preferiblemente en condiciones ácidas. También son posibles síntesis alternativas, pero son más complejas y, por tanto, habitualmente más desventajosas económicamente. Los compuestos Q-H con Q = Q4, Q5 o Q6 pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de los correspondientes derivados de (het)aril-amino alcohol mediante cierre de anillo con un ortoéster de ácido fórmico para dar el compuesto oxazol respectivo, por ejemplo en el documento WO 2018/037223. Los compuestos Q-H con Q = Q7, Q8 o Q9 pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de los correspondientes derivados de (het)arilaminohalogeno mediante cierre de anillo con un O-alquilcarbonotioato y descarboxilación posterior para dar el compuesto de tiazol respectivo, por ejemplo en el documento WO 2013/066729. Los compuestos QH con Q = Q10, Q11 o Q12 pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de los correspondientes (Het) aril amino derivados mediante cierre de anillo con un haloacetaldehído para dar el respectivo compuesto de imidazol, como por ejemplo en los documentos WO 2003/099816, WO 2010/083145 u Organic Process Research & Development 2006, 10, 398-402.
La conversión de los compuestos QH en compuestos de la fórmula (IIIa) o fórmula (IIIb) en la primera etapa del procedimiento (etapa a)) tiene lugar en presencia de una base organometálica de zinc de estructura (NR3R4)-Zn-R 2 o (NR3R4) 2-Zn, en el cual (forma de realización B-1)
R2 es como se definió anteriormente (forma de realización 1) (por lo tanto representa halógeno u -O-pivaloílo),
R3 y R4 juntos forman un grupo -(CH2)4-, -(CH 2)5- o -(CH 2)2O(CH2)2- , cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 radicales R5 y
R5 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo e i-propilo.
Se prefiere que (forma de realización B-2)
R2 se define como se prefiere anteriormente (forma de realización 2) (por lo tanto, representa halógeno, en particular cloro, bromo o yodo),
R3 y R4 juntos forman un grupo -(CH2) 5, cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 radicales R5 y
R5 se selecciona del grupo que consiste en metilo y etilo.
Se prefiere particularmente que (forma de realización B-3)
R2 se define como particularmente preferido (forma de realización 3) o muy particularmente preferido (forma de realización 4) como antes (por lo tanto representa cloro) y
R3 y R4 juntos forman un grupo -(CH2)5- que está sustituido con 4 grupos metilo.
Las definiciones de radicales dadas anteriormente se pueden combinar entre sí, es decir, también entre los respectivos intervalos preferidos.
En una forma de realización muy particularmente preferida de la base según la invención, el elemento estructural (NR3R4) es tetrametilpiperidina (TMP) según la fórmula (IV).
Figure imgf000012_0001
Las bases organometálicas de zinc, muy particularmente preferidas según la invención, se caracterizan por lo tanto porque el zinc está presente unido a t Mp , en particular como haluro de zinc y muy de particular preferencia, como cloruro de zinc. Tales bases tienen la siguiente estructura de la fórmula (V) (forma de realización B-4)
(V) (TMP)x ZnCl2-x,
donde x representa el número 1 o 2. Entre estas se prefieren las bases con x = 1 (forma de realización B-5) según la fórmula (VI):
Figure imgf000012_0002
En otra forma de realización preferida del procedimiento según la invención, la base organometálica de zinc está presente junto con haluros de metales alcalinos o alcalinotérreos. Esto se aplica en particular a las bases de las fórmulas (V) y (VI). Son particularmente preferidos tales haluros alcalinos o alcalinotérreos el cloruro de litio y el cloruro de magnesio, siendo muy particularmente preferido el cloruro de litio. Las bases organometálicas de zinc que son muy especialmente preferidas según la invención son por lo tanto TMP ZnCl ■ LiCl o (TMP) 2 Zn ■ 2LiCl (forma de realización B-6). El más preferido es TMP ZnClLiCl (VII; forma de realización B-7).
Figure imgf000012_0003
Las combinaciones específicas de compuestos de fórmulas (I), (II) y (IIIa) o (IIIb) con bases según la invención que se pueden utilizar en un procedimiento según la invención se dan a modo de ejemplo en la Tabla 1 siguiente. Dado que el elemento estructural R2 está presente en algunas formas de realización tanto en la base según la invención como en el compuesto de la fórmula (IIIa), la definición más estricta se aplica a R2 en cada caso.
Tabla 1:
Figure imgf000013_0001
(continuación)
Figure imgf000014_0001
La base organometálica de zinc se usa preferiblemente en el procedimiento de acuerdo con la invención en una cantidad total de 0,5 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 0,8 a 2,0 equivalentes, más preferiblemente de 1,0 a 1,5 equivalentes y de particular preferencia, de 1,0 a 1,2 equivalentes, basados en el compuesto Q-H. Una ventaja del procedimiento según la invención es, a este respecto, que la base organometálica se puede utilizar en cantidades casi estequiométricas.
Dependiendo de si el elemento estructural (NR3R4) está presente una o dos veces en la base organometálica de zinc utilizada, los compuestos intermedios de la fórmula (IIIa) o fórmula (IIIb) se forman en la etapa a) del procedimiento.
La conversión de los compuestos de la fórmula (IIIa) o (IIIb) en compuestos de la fórmula (II) en la segunda etapa b) del procedimiento tiene lugar en presencia de un compuesto de la fórmula (I).
Figure imgf000015_0001
(I),
en el que X, V, W e Y tienen cada uno los significados dados anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I) se eligen preferiblemente de modo que X represente el mejor grupo saliente de la molécula. Por tanto, X es preferiblemente bromo o yodo y especialmente yodo. Entonces, la reacción tiene lugar casi exclusivamente en la posición 4 durante el acoplamiento cruzado de Negishi, ya que X es el mejor grupo saliente en el esqueleto de imidazol. Luego entrega el derivado de imidazol correspondiente de la fórmula (II) regioselectivamente.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar, por ejemplo, mediante sustitución selectiva de un compuesto precursor correspondiente, es decir, un derivado de imidazol en el que los radicales W y X representan el mismo halógeno (por ejemplo, yodo). Tal sustitución selectiva puede tener lugar, por ejemplo, mediante intercambio halógeno-metal del compuesto precursor en presencia de bases de litio o magnesio y reacción subsiguiente con halógeno elemental (por ejemplo, bromo) o un disulfuro. Dicho intercambio halógeno-metal se describe, por ejemplo, en Bulletin of the Chemical Society of Japan 2013, 86, 927-939 o Journal of Organic Chemistry 2000, 65, 4618-4634.
El compuesto de la fórmula (I) se utiliza preferiblemente en el procedimiento de acuerdo con la invención en una cantidad total de 0,5 a 10 equivalentes, preferiblemente de 0,8 a 5,0 equivalentes, más preferiblemente de 1,0 a 2,5 equivalentes y de particular preferencia, de 1,0 a 1,5 equivalentes o de forma especialmente preferente de 1,5 a 2,0 equivalentes o de forma especialmente preferente de 1,0 a 2,0 equivalentes, referido al compuesto Q-H.
La reacción en la etapa b) del procedimiento también tiene lugar en presencia de un catalizador. Preferiblemente, el catalizador es un compuesto de paladio o un compuesto de níquel. El catalizador es con especial preferencia un compuesto de paladio. De forma muy especialmente preferente se trata de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), abreviado como Pd(PPh3)4, de la fórmula (IX).
Figure imgf000015_0002
Normalmente se utilizan 2,5-25% en moles y preferiblemente 5-20% en moles de catalizador en un procedimiento de acuerdo con la invención.
La conversión según la invención de los compuestos Q-H en compuestos de la fórmula (IIIa) o (IIIb) y adicionalmente en compuestos de la fórmula (II) se lleva a cabo preferiblemente en cada caso en presencia de un disolvente orgánico. En principio, son adecuados como disolventes todos los disolventes orgánicos inertes en las condiciones de reacción empleadas y en los que los compuestos a reaccionar presentan una solubilidad suficiente. Los disolventes particularmente adecuados son: tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, éter dietílico, diglime, metil terc-butil éter (MTBE), terc-amil metil éter (TAME), 2-metil-THF, tolueno, xilenos, mesitileno, carbonato de etileno, carbonato de propileno, N,N-dimetil-acetamida, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metil-pirrolidona (NMP), N-etil-2-pirrilidona (NEP), N-butil-2-pirrilidona (NBP); N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), hidrocarburos halogenados e hidrocarburos aromáticos, en particular hidrocarburos clorados tales como tetracloroetileno, tetracloroetano, dicloropropano, cloruro de metileno, diclorobutano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tricloro-benceno, tricloro-benceno, tricloro-benceno, diclorobenceno, particularmente 1,2-diclorobenceno, clorotolueno, triclorobenceno; 4 -metoxibenceno, compuestos alifáticos fluorados y aromáticos tales como triclorotrifluoroetano, benzotrifluoruro y 4 -clorobenzotrifluoruro. También es posible utilizar mezclas de disolventes, preferiblemente mezclas de los disolventes mencionados anteriormente tales como tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, éter dietílico, diglima, metil-terc-butil éter (MTBE), terc-amil-metil éter (TAME), 2-metil-THF, tolueno, Se pueden usar xilenos, mesitileno, dimetilformamida (DMF).
Los disolventes preferidos son THF, N,N-dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, diglime, metil terc-butil éter (MTBE), terc-amil metil éter (TAME), 2-metil THF, tolueno y 4-metoxibenceno.
Los disolventes particularmente preferidos son THF y N,N-dimetilformamida (DMF), siendo THF muy particularmente preferido.
El disolvente también se puede desgasificar (sin oxígeno).
Preferiblemente, se usa el mismo disolvente para ambas etapas del procedimiento a) y b). También son posibles configuraciones alternativas según la invención en las que se utilizan diferentes disolventes para las etapas del procedimiento a) y b), en donde los disolventes se seleccionan entonces también preferiblemente entre los disolventes mencionados anteriormente y los disolventes respectivos especificados como preferidos, particularmente preferidos y muy particularmente preferidos deben estar relacionados con la respectiva etapa de proceso a) o b).
La reacción en la etapa a) del procedimiento se lleva a cabo generalmente a una temperatura entre 0 °C y 80 °C y cada vez más preferiblemente entre 10 °C y 70 °C, entre 15 °C y 60 °C, entre 20 °C y 50 °C, entre 20 °C y 40 °C y de manera muy especialmente preferida entre 20 °C y 35 °C, por ejemplo a temperatura ambiente o 25 °C, respectivamente.
La etapa a) tiene lugar generalmente durante un período de 5 minutos a 12 horas, preferiblemente de 15 minutos a 10 horas y de manera particularmente preferida de 30 minutos a 2 horas.
La reacción en la etapa b) del procedimiento se realiza generalmente a una temperatura entre 40 °C y 90 °C y cada vez más preferiblemente entre 50 °C y 85 °C, entre 55 °C y 80 °C, entre 60 °C y 80 °C y de manera muy particularmente preferida entre 65 °C y 75 °C, por ejemplo a 65 °C.
En esta variante de la invención, la etapa b) tiene lugar generalmente durante un período de 5 minutos a 12 horas, preferiblemente de 15 minutos a 10 horas y de manera particularmente preferida de 30 minutos a 4 horas.
La reacción se lleva a cabo normalmente a presión normal, pero también se puede llevar a cabo a presión aumentada o reducida.
Los compuestos deseados de la fórmula (II) pueden aislarse, por ejemplo, mediante tratamiento acuoso en presencia de soluciones saturadas de cloruro de amonio o tiosulfato de sodio y/o cromatografía posterior. Dichos procedimientos son conocidos por el experto en la técnica y también incluyen la cristalización en un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes.
Un ejemplo de una realización particularmente preferida del método de acuerdo con la invención se puede explicar utilizando el siguiente esquema (II):
Esquema II:
Figure imgf000016_0001
Aquí, A, Q1, Q2, V, W e Y tienen los significados dados anteriormente. El compuesto entre paréntesis representa el correspondiente intermedio de la fórmula (IIIa), que se convierte adicionalmente en el producto, un compuesto de la fórmula (II). Ambas reacciones tienen lugar en THF como disolvente. “Equiv” se refiere a la cantidad de equivalentes de TMPZnClLiCl o compuesto de la fórmula (I) utilizado. Pd (0) representa un compuesto de paladio como catalizador, preferiblemente Pd(PPh3)4.
La presente invención se explica con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos, los ejemplos no deben interpretarse de una manera que restrinja la invención.
Determinaciones analíticas
La realización de las determinaciones analíticas descritas a continuación se refiere a toda la información contenida en el documento completo, a menos que la forma de realización de la respectiva determinación analítica se describa por separado en el pasaje de texto correspondiente. .
Espectrometría de masas
La determinación de [M+H]+ o M- por LC-MS en condiciones cromatográficas ácidas se llevó a cabo utilizando 1 ml de ácido fórmico por litro de acetonitrilo y 0,9 ml de ácido fórmico por litro de agua Millipore como eluyentes. Se utilizó la columna Zorbax Eclipse Plus C1 8 50 mm * 2,1 mm, 1,8 μm, con una temperatura del horno de columna de 55 °C.
Instrumentos:
LC-MS3: Waters UPLC con espectrómetro de masas SQD2 y cambiador de muestras SampleManager. Gradiente lineal de 0,0 a 1,70 minutos desde acetonitrilo al 10% hasta acetonitrilo al 95%, desde 1,70 a 2,40 minutos de acetonitrilo constante al 95%, flujo 0,85 ml/min.
LC-MS6 y LC-MS7: Agilent 1290 LC, espectrómetro de masas Agilent MSD, cambiador de muestras HTS PAL. Gradiente lineal de 0,0 a 1,80 minutos desde acetonitrilo al 10% hasta acetonitrilo al 95%, desde 1,80 a 2,50 minutos de acetonitrilo constante al 95%, flujo 1,0 ml/min).
La determinación de [M+H]+ mediante LC-MS en condiciones cromatográficas neutras se realizó con acetonitrilo y agua Millipore con 79 mg/L de carbonato amónico como eluyentes.
Instrumentos:
LC-MS4: Waters IClass Acquity con espectrómetro de masas QDA y cambiador de muestras FTN (columna Waters Acquity 1,7 μm 50 mm * 2,1 mm, temperatura del horno de columna 45 °C). Gradiente lineal de 0,0 a 2,10 minutos desde acetonitrilo al 10% hasta acetonitrilo al 95%, desde 2,10 a 3,00 minutos de acetonitrilo constante al 95%, flujo 0,7 ml/min.
LC-MS5: Sistema LC Agilent 1100 con espectrómetro de masas MSD y cambiador de muestras HTS PAL (columna: Zorbax XDB C1 8 1,8 μm 50 mm * 4,6 mm, temperatura del horno de columna 55 °C). Gradiente lineal de 0,0 a 4,25 minutos desde acetonitrilo al 10% hasta acetonitrilo al 95%, desde 4,25 a 5,80 minutos de acetonitrilo constante al 95%, flujo 2,0 ml/min.
Los índices de tiempo de retención se determinaron en todos los casos a partir de una medida de calibración de una serie homóloga de alcan-2-onas de cadena lineal de 3 a 16 carbonos, con el índice de la primera alcanona fijado en 300, el de la última en 1600 y lineal entre los valores de las alcanonas sucesivas fue interpolado.
valores logP
Los valores de logP se determinaron de acuerdo con la Directiva CEE 79/831 Anexo V.A8 mediante HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) en una columna de inversión de fase (C1 8 ) utilizando los siguientes métodos:
El valor de logP[a] se determina mediante medición LC-UV en el rango ácido, con 0,9 ml/L de ácido fórmico en agua y 1,0 ml/L de ácido fórmico en acetonitrilo como eluyentes (gradiente lineal de acetonitrilo al 10% a acetonitrilo al 95%).
El valor de logP [n] se determina mediante medición LC-UV en el intervalo neutro, con 79 mg/L de carbonato de amonio en agua y acetonitrilo como eluyentes (gradiente lineal de acetonitrilo al 10% a acetonitrilo al 95%).
La calibración se realizó con una serie homóloga de alcan-2-onas de cadena lineal (de 3 a 16 átomos de carbono) con valores de logP conocidos. Los valores entre alcanonas sucesivas se determinan mediante regresión lineal.
Las mediciones de los espectros de 1H-RMN se realizaron con un espectrómetro Bruker Avance III 400 MHz, equipado con un cabezal de sonda TCI de 1,7 mm, con tetrametilsilano como estándar (0,00 ppm) de soluciones en los disolventes CD3CN, CDCb o d6-DMSO. Como alternativa, se utilizó un espectrómetro Bruker Avance III 600 MHz equipado con un cabezal de sonda CPNMP de 5 mm o un espectrómetro Bruker Avance NEO 600 MHz equipado con un cabezal de sonda TCI de 5 mm para las mediciones. Como regla general, las mediciones se realizaron a una temperatura del cabezal de la sonda de 298 K. Si se utilizaron otras temperaturas de medición, esto se anotará por separado.
Los datos de RMN se dan en la forma clásica (valores de ó, división de multiplete, número de átomos de H).
En cada caso se indica el disolvente en el que se registró el espectro de RMN.
Ejemplo 1
Síntesis de 6-[5-(etilsulfanil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-7-metil-3-(trifluorometil)-7H-im idazo[4,5-c]piridazina:
Figure imgf000018_0001
Se colocó 7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (2,00 g, 9,91 pulgadas) en un matraz Schlenk seco lleno de argón equipado con una barra de agitación magnética y un tabique mmol) en THF anhidro (15 ml). Se añadió gota a gota el complejo de cloruro de zinc-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ida-cloruro de litio (TMPZnClLiCl) (1,31 M en THF, 8,33 ml, 10,9 mmol) y la mezcla se dejó agitar durante 10 min a 25 °C. Una solución de 5-(etilsulfanil)-4-yodo-1-metil-1H-imidazol (2,66 g, 9,92 mmol) en THF anhidro (22,5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) se añadieron 1,15 g, 0,991 mmol) y luego se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución de tiosulfato de sodio, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía, lo que dio 6-[5-(etilsulfanil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (1,65 g, 49%) como un sólido blanco.
HPLC-MS: logP[a] = 2,26; logP[n] = 2,37; MH+: 343;
1H-RMN (d6-DMSO): ó 8,52 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 4,32 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,06 (q, 2H), 1,11 (t, 3H).
Ejemplo 2
Síntesis de 6-[2-(4-clorofenil)-5-(etilsulfanil)-1-m etil-1H-im idazol-4-il]-7-m etil-3-(trifluorom etil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina:
Figure imgf000018_0002
Se añadió 7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (220 mg, 1,09 mmol) a un matraz Schlenk seco, lleno de argón, equipado con una barra de agitación magnética y un tabique colocado en THF anhidro (1,5 mL). Se añadió gota a gota el complejo de cloruro de zinc-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ida-cloruro de litio (TMPZnClLiCl) (1,31 M en THF, 0,914 ml, 1,09 mmol) y la mezcla se dejó reposar a 25 °C durante 10 min. °C agitado. Una solución de 2-(4-clorofenil)-5-(etilsulfanil)-4-yodo-1-metil-1H-imidazol (412 mg, 1,20 mmol) en THF anhidro (2,5 ml) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (49,3 mg, 0,109 mmol) se añadió y luego la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución de tiosulfato de sodio, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía, lo que dio 6-[2-(4- clorofenil)- 5-(etilsulfanil)- 1 - metil- 1H- imidazol-4- il]- 7- metil- 3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (420 mg, 85%) dio como un sólido blanco.
HPLC-MS: logP[a] = 4,23; logP[n] = 4,08; MH+: 453;
1H-RMN (d6-DMSO): ó 8,57 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 4,37 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,09 (q, 2H), 1,18 (t, 3H).
Ejemplo comparativo: Síntesis de 6-[2-(4-clorofenil)-5-(etilsulfanil)-1-m etil-1H-im idazol-4-il]-7-m etil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]pyridazin de acuerdo con el estado de la técnica (WO 2018/130443)
Figure imgf000019_0001
Se añadió N3-metilo a una solución de ácido 2-(4-clorofen¡l)-5-(et¡lsulfan¡l)-1-met¡l-1H-im¡dazol-4-carboxíl¡co (402 mg, 1,35 mmol) en piridina (16,1 ml)-6-(trifluorometil) piridazina-3,4-diamina (200 mg, 1,04 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI, 200 mg, 1,04 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante la noche. Se añadió ácido p-toluenosulfónico (179 mg, 1,04 mmol) y la mezcla se agitó a 120 °C durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se liberó del disolvente al vacío. El producto crudo contiene en HPLC-MS aproximadamente un 1% de 6-[2-(4-clorofenil)-5-(etilsulfanil)-1-m etil-1H-im idazol-4-il]-7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina.
HPLC-MS: logP[a] = 4,35; logP[n] = 4,07; MH+: 453;
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla 2 se prepararon de manera análoga a 6-[2-(4-clorofenil)-5-(etilsulfanil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina.
Tabla 2:
Figure imgf000019_0002
continuación
Figure imgf000020_0003
Ejemplo 3
Síntesis de 6-[5-(etilsulfanil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-7-metil-3-(pentafluoroetil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina:
Figure imgf000020_0001
7-metil-3-(pentafluoroetil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (5,00 g, 19,8 mmol) en THF anhidro (30 ml). Se añadió gota a gota el complejo de cloruro de zinc-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ida-cloruro de litio (TMPZnClLiCl) (1,31 M en THF, 16,7 ml, 21,8 mmol) y la mezcla se dejó agitar durante 10 min. a 25 °C. Una solución de 5-(etilsulfanil)-4-yodo-1-metil-1H-imidazol (5,32 g, 19,8 mmol) en THF anhidro (45 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,29 g, 1,98 mmol) se añadieron y luego la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución de tiosulfato de sodio, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía, dando 6-[5-(etilsulfanil)- 1- metil- 1H-imidazol-4-il]-7-metil-3-(pentafluoroetil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (6,10 g, 77%) como un sólido blanco.
HPLC-MS: logP[a] = 2,88; logP[n] = 2,86; MH+: 393;
1H-RMN (d6-DMSO): ó 8,55 (s, 1H), 8,235 (s, 1H), 4,33 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,07 (q, 2H), 1,115 (t, 3H).
Ejemplo 4
Síntesis de 6-[5-(etilsulfonil)-1-metil-1H-im idazol-4-il]-7-metil-3-(pentafluoretil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina:
Figure imgf000020_0002
En un matraz Schlenk seco, lleno de argón equipado con una barra de agitación magnética y un tabique, se dispusieron 7-metil-3-(pentafluoroetil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (100 mg, 0.397 mmol) en THF anhidro (1,5 ml). Se añadió gota a gota el complejo de cloruro de zinc-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ida-cloruro de litio (TMPZnClLiCl) (1,31 M en THF, 0,333 ml, 0,436 mmol) y la mezcla se dejó reposar a 25 °C durante 10 min. Una solución de 5-(etilsulfonil)-4-yodo-1-metil-1H-imidazol (119 mg, 0,397 mmol) se añadió en THF anhidro (2,5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (45,8 mg), 0,040 mmol) y luego la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución de tiosulfato de sodio, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía, lo que dio 6-[5-(etilsulfonil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-7-metil-3-(pentafluoroetil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (68,2 mg, 38%) como un sólido blanco.
HPLC-MS: logP[a] = 2,20; logP[n] = 2,21; MH+: 425;
1H-RMN (d6-DMSO): ó 8,71 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (q, 2H), 1,285 (t, 3H).
Ejemplo 5
Síntesis de 6-[2-brom o-5-(etilsulfanil)-1-m etil-1H-im idazol-4-il]-7-m etil-3-(pentafluoretil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina:
Figure imgf000021_0001
Se colocó 7-metil-3-(pentafluoroetil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (50,0 mg, 0,198 mmol) en un matraz Schlenk seco, lleno de argón, equipado con una barra de agitación magnética y un tabique colocado en THF anhidro (5 mL). Se añadió gota a gota el complejo de cloruro de zinc-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ida-cloruro de litio (TMPZnClLiCl) (1,31 M en THF, 0,167 ml, 0,218 mmol) y la mezcla se dejó reposar a 25 °C durante 10 min. Una solución de 2-bromo-5-(etilsulfanil)-4-yodo-1-metil-1H-im idazol (68,8 mg, 0,198 mmol) se añadió en THF anhidro (10 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (22,9 mg, 0,020 mmol) y luego la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución de tiosulfato de sodio, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía, lo que dio 6-[2-bromo-5-(etilsulfanil)-1-metil-1H-im idazol-4-il]-7-metil-3-(pentafluoroetil)-7H-im idazo[4.5-c]piridazina (35,8 mg, 34%) como un sólido blanco.
HPLC-MS: logP[a] = 3,76; logP[n] = 3,66; MH+: 471;
1H-RMN (d6-DMSO): ó 8,59 (s, 1H), 4,28 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,06 (q, 2H), 1,13 (t, 3H).
Ejemplo 6
Síntesis de 2-[5-(etilsulfanil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-3-metil-6-(pentafluoretil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina:
Figure imgf000021_0002
En un matraz Schlenk seco lleno de argón, equipado con una barra de agitación magnética y un tabique, se dispuso 3-metil-6-(pentafluoroetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridazina (160 mg, 0,637 mmol) en THF anhidro (5 ml). Se añadió gota a gota el complejo de cloruro de zinc-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ida de cloruro de litio (TMPZnClLiCl) (1,31 M en THF, 0,535 ml, 0,701 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 10 min. Una solución de 5-(etilsulfanil)-4-yodo- 1 -metil-1H-imidazol (171 mg, 0,637 mmol) se añadieron en THF anhidro (10 ml) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (73,6 mg, 0,064 mmol) y luego la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución de tiosulfato de sodio, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía, dando 2-[5-(etilsulfanil)- 1 - metil-1H-imidazol-4-il]-3-metil-6-(pentafluoroetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina (174 mg, 70%) como un sólido blanco.
HPLC-MS: logP[a] = 2,70; logP[n] = 2,71; MH+: 392;
1H-RMN (d6-DMSO): ó 9,15 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,02 (q, 2H), 1,09 (t, 3H).
Ejemplo 7
Síntesis de 6-bromo-2-[2-ciclopropil-5-(etilsulfanil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina:
Figure imgf000022_0001
En un matraz Schlenk seco lleno de argón, equipado con una barra de agitación magnética y un tabique, se dispuso 6-bromo-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (250 mg, 1,18 mmol) en THF anhidro (5 ml). Se añadió gota a gota el complejo de cloruro de zinc-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-id-cloruro de litio (TMPZnClLiCl) (1,31 M en THF, 0,990 ml, 1,30 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 30 min. Una solución de 2- ciclopropil- 5-(etilsulfanil)-4-yodo- 1 -metil-1H-imidazol (436 mg, 1,41 mmol) en THF anhidro (10 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) se añadieron (136 mg, 0,118 mmol) y luego la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución de tiosulfato de sodio, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía, lo que dio 6 -brom o-2-[2-ciclopropil- 5-(etilsulfanil)- 1 - metil- 1H- imidazol-4- il]- 3- metil-3H- imidazo [4,5-b ] piridina (350 mg, 73%) como un sólido blanco.
HPLC-MS: logP[a] = 2,92; logP[n] = 3,23; MH+: 392;
1H-RMN (d6-DMSO): ó 8,42 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,94 (q, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,08 (t, 3H), 1,02 (m, 2H), 0,97 (m, 2H).
Ejemplo 8
Síntesis de 2-[2-bromo-5-(etilsulfanil)-1-m etil-1H-im idazol-4-il]-3-m etil-6-(trifluorom etil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina:
Etapa 1
Figure imgf000022_0002
En un matraz Schlenk seco lleno de argón, equipado con una barra de agitación magnética y un tabique, 4,5-diyodo-1-metil-1H-imidazol (5,00 g, 15,0 mmol) en THF anhidro (35 ml) presentada. Se añadió gota a gota un complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (i-PrMgCl ■ LiCl) (1,3 M en THF, 12,7 ml, 16,5 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 45 min. Se añadió gota a gota disulfuro de dietilo (2,21 ml, 18,0 mmol) a -20 °C y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía para dar 5 -(etilsulfanil)-4-yodo-1-metil-1H-imidazol (2,60 g, 81%) como un aceite incoloro.
HPLC-MS: logP[a] = 1,61; logP[n] = 1,91; MH+: 269;
1H-RMN (d6-DMSO): ó 7,88 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,68 (q, 2H), 1,10 (t, 3H).
Etapa 2
Figure imgf000023_0001
5-(Etilsulfanil)-4-yodo-1-metil-1H-imidazol (336 mg, 1,25 mmol) en THF anhidro (5 ml). Se añadió gota a gota el complejo de cloruro de zinc-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ida-cloruro de litio (TMPZnClLiCl) (1,3 M en THF, 1,06 ml, 1,38 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min a 25 °C. Se añadió gota a gota una solución de N-bromosuccinimida (223 mg, 1,25 mmol) en THF anhidro (7,4 ml) a 0 °C y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se mezcló con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución de tiosulfato de sodio, se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía para dar 2-bromo-5-(etilsulfanil)-4-yodo-1-metil-1H-im idazol (328 mg, 75%) como un sólido blanco.
HPLC-MS: logP[a] = 2,77; logP[n] = 2,68; MH+: 347;
1H-RMN (d6-DMSO): ó 3,66 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 1,12 (t, 3H).
Etapa 3
Figure imgf000023_0002
Una solución de N3-metil-6-(trifluorometil) piridin-3,4-diamina (1,50 g, 7,85 mmol) en ácido fórmico (4 ml) se agitó en el microondas a 150 °C durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y el disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía, lo que dio 3-metil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina (1,80 g, cuant.) en forma de un sólido blanco.
HPLC-MS: logP[a] = 1,04; logP[n] = 1,10; MH+: 202;
1H-RMN (d6-DMSO): ó 9,14 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 4,02 (s, 3H).
Etapa 4
Figure imgf000024_0001
En un matraz Schlenk seco, lleno de argón, equipado con una barra de agitación magnética y un tabique, se dispuso 3-metil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridazina (200 mg, 0,994 mmol) en THF anhidro (4 ml). Se añadió gota a gota el complejo de cloruro de zinc-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-ida-cloruro de litio (TMPZnClLiCl) (1,18 M en THF, 0,927 ml, 1,09 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min a 25 °C. Una solución de 2-bromo-5-(etilsulfanil)-4-yodo-1-metil-1H-imidazol (345 mg, 0,994 mmol) en THF anhidro (9 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (115 mg, 0,099 mmol) y luego la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución de tiosulfato de sodio, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía, lo que dio 2-[2-brom o-5-(etilsulfanil)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-3-metil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina (274 mg, 61%) en forma de un sólido blanco.
HPLC-MS: logP[a] = 3,04; logP[n] = 2,85; MH+: 420;
1H-RMN (d6-DMSO): ó 9,15 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,00 (q, 2H), 1,11 (t, 3H).
Por medio de este método, se puede preparar 2-[2-brom o-5-(etilsulfanil)-1-m etil-1H-im idazol-4-il]-3-m etil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina a partir de 4,5-diyodo-1-metil-1H-imidazol en 4 pasos con un rendimiento total del 37%.
Ejemplo comparativo: por este medio a partir del estado de la técnica (documento WO 2018/130443) se puede preparar la 2-[2-bromo-5-(etilsulfanil)-1-metil-1H-im idazol-4-il]-3-metil-6-(trifluorometil)-3H-im idazo[4,5-c]piridina a partir de etil-1-metil-1H-imidazol-4-carboxilato en 4 etapas con un rendimiento total del 21%:
Figure imgf000024_0002

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (II)
Figure imgf000025_0001
(II),
en el cual
Q para un elemento estructural
Figure imgf000025_0002
donde el signo # indica el enlace con el resto de la molécula y
Q1 representa N o CR6,
Q2 representa N o CR6,
Q3 representa N o C,
Q4 representa O, S, N, CR6 o NR7,
Q5 representa N o C,
Q6 representa N o CH y
Q7 representa N o CH,
donde un máximo de cinco de las variables Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y Q7 representan simultána y Q5 no representan simultáneamente N y
R6 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), cianoalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquenil (C2-C4)-oxi-alquilo (C1-C4), halogenalquenil (C2-C4)-oxi-alquilo (C1-C4), halogenalquenilo (C2-C4), cianoalquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alquinil (C2-C4)-oxi-alquilo (C1-C4), halogenalquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C 6), cicloalquil (C3-C6)-cicloalquilo
(C3-C 6), alquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C 6), halogencicloalquilo (C3-C 6), alquil (C1- C4)-tio- alquilo (C1-C4), alquil
(C1- C4)- sulfinil- alquilo (C1-C4), alquil (C1- C4)- sulfonil- alquilo (C1-C4) o alquil (C1-C4)-carbonil-alquilo (C1-C4),
R7 significa alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), cianoalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4)- alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquenil (C2-C4)-oxi-alquilo (C1-C4), halogenalquenil
(C2-C4)-oxi-alquilo (C1-C4), halogenalquenilo (C2-C4), cianoalquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alquinil (C2-C4)-oxi- alquilo (C1-C4), halogenalquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C 6), cicloalquil (C3-C6)-cicloalquilo (C3-C 6), alquil
(C1-C4)-cicloalquilo (C3-C 6), halogencicloalquilo (C3-C 6), alquil (C1- C4)-tio- alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfinil- alquilo (C1-C4), alquil (C1- C4)- sulfonil- alquilo (C1-C4) o alquil (C1-C4)-carbonil-alquilo (C1-C4) y
A significa hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), halogenalquenilo
(C2-C4), alquinilo (C2-C4), halogenalquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C 6), cicloalquil (C3-C6)-cicloalquilo (C3-C 6), alquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C 6), alcoxi (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-imino, alquil (C1-C4)-tio, halogenalquil (C1-C4)-tio, alquil (C1-C4)-sulfinilo, halogenalquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, halogenalquil (C1-C4)-sulfonilo, alquil (C1-C4)-sulfoniloxi, alquil (C1-C4)-carbonilo, halogenalquil (C1-C4)-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, alquil (C1-C4)-sulfonilamino, alquil (C1-C4)-amino, di-alquil (C1-C4)-amino, aminosulfonilo, alquil (C1-C4)-aminosulfonilo o di­ alquil (C1-C4)-aminosulfonilo, o
A representa -O -C F 2-O - y junto con Q1 y el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de cinco miembros, donde Q1 representa carbono,
W representa halógeno o S(O)nR8, en donde
R8 representa alquilo (C1-C 6), cianoalquilo (C1-C 6), alcoxi (C1-C 6)-alquilo (C1-C 6), halogenalquilo (C1-C 6), alquenilo (C2-C 6), halogenalquenilo (C2-C 6), alquinilo (C2-C 6), halogenalquinilo (C2-C 6) o cicloalquilo (C3-C 8) y
n representa 0, 1 o 2,
V representa alquilo (C1-C 6), halogenalquilo (C1-C 6), cianoalquilo (C1-C 6), alcoxi (C1-C 6)-alquilo (C1-C 6), halogenalcoxi (C1-C 6)-alquilo (C1-C 6), alquenilo (C2-C 6), alquenil (C2-C 6)-oxi-alquilo (C1-C 6), halogenalquenil
(C2-C 6)-oxi-alquilo (C1-C 6), halogenalquenilo (C2-C 6), cianoalquenilo (C2-C 6), alquinilo (C2-C 6), alquinil (C2-C 6)-oxi-alquilo (C1-C 6), halogenalquinil (C2-C 6)-oxi-alquilo (C1-C 6), halogenalquinilo (C2-C 6), cianoalquinilo (C2-C 6), cicloalquilo (C3-C 8), cicloalquil (C3-C8)-cicloalquilo (C3-C 8), alquil (C1-C 6)-cicloalquilo (C3-C 8), halogencicloalquilo (C3-C 8), cianocicloalquilo (C3-C 8), alquil (C1-C6)-tio- alquilo (C1-C6), halogenalquil (C1-C6)-tio- alquilo (C1-C6), alquil(C1-C6)-sulfinil-alquilo (C1-C6), halogenalquil (C1-C6)-sulfinil-alquilo (C1-C6), alquil (C i-Ca)- sulfonil- alquilo (C1-C6), halogenalquil (C1-C6)-sulfonil-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-carbonil-alquilo (Ci­ Ca), halogenalquil (C1-C6)-carbonil-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonil-alquilo (C1-C6) o halogenalcoxi (C i-Ca)carbonil-alquilo (C1-C6) e
Y significa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-tio, halogenalquil (C1-C4)-tio, alquil (C1-C4)-sulfinilo, halogenalquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, halogenalquil (C1-C4)-sulfonilo, SCN, alquil (C1-C4)-carbonilo, halogenalquil (C1-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo, halogenalcoxi (C1-C4)carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, di-alquil (C i-C4)-aminocarbonilo, halogenalquil (C1-C4)-aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C6)-aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alquil (C1-C4)-aminotiocarbonilo, di-alquil (C1-C4)-aminotiocarbonilo, halogenalquil (C1-C4)-aminotiocarbonilo, cicloalquil (C3-C6)-aminotiocarbonilo, amino, alquil (C1-C4)-amino, halogenalquil (C1-C4)-amino, di-alquil (C1-C4)-amino, cicloalquil (C3-C6)-amino, alquil (C1-C4)-sulfonilamino, alquil (C1-C4)-carbonilamino, halogenalquil (C1-C4)-carbonilamino, alquil (C1-C4)-carbonil-alquil (C1-C4)-amino, halogenalquil (C1-C4)-carbonil-alquil (C1-C4)-amino, cicloalquil (C3-C6)-carbonilamino, cicloalquil (C3-C6)-carbonil-alquil (C i-C4)-amino, alquil (C1-C4)-tiocarbonilamino, halogenalquil (C1-C4)-tiocarbonilamino, alquil (C1-C4)-tiocarbonilalquil (C1-C4)-amino, halogenalquil (C1-C4)-tiocarbonil-alquil (C1-C4)-amino, cicloalquil (C3-C6)-tiocarbonilamino, cicloalquil (C3-C6)-tiocarbonil-alquil (C1-C4)-amino, alquenilo (C2-C4), halogenalquenilo (C2-C4), cianoalquenilo (C2-C4), cicloalquil (C3-C6)-alquenilo (C2 ), alquinilo (C2 ) o halogenalquinilo (C2-C4),
o representa en cada caso cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquenilo (C5-C6) opcionalmente mono- o polisustituido, igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4), aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, halógeno o ciano,
o representa en cada caso arilo o hetarilo opcionalmente mono- o polisustituido, igual o distinto, en donde (en el caso del hetarilo) puede estar contenido al menos un grupo carbonilo y en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: ciano, carboxilo, halógeno, nitro, acetilo, hidroxi, amino, SCN, SF5 , trialquil (C1-C4)-sililo, cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6), halogenalquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6), halogen-cicloalquilo (C3-C6), ciano-cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), cianoalquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), hidroxicarbonil-alcoxi (C1-C4), alcoxi (C i-C4)-carbonil-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C i-C4), alquenilo (C2-C4), halogenalquenilo (C2-C4), cianoalquenilo (C2-C4), cicloalquil (C3-C6)-alquenilo (C2 ), alquinilo (C2-C4), halogenalquinilo (C2-C4), cianoalquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4), cianoalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-carbonilalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-imino, halogenalcoxi (C1-C4)imino, alquil (C1-C4)-tio, halogenalquil (C1-C4)-tio, alcoxi (C1-C4)-alquil (C1-C4)-tio, alquil (C1-C4)-tio-alquilo (C1-C4), alquil (C i-C4)-sulfinilo, halogenalquil (C1-C4)-sulfinilo, alcoxi (C1-C4)-alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfinilalquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfonilo, halogenalquil (C1-C4)-sulfonilo, alcoxi (C1-C4)-alquil (C1-C4)-sulfonilo, alquil (C1-C4)-sulfonil-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfoniloxi, halogenalquil (C1-C4)-sulfoniloxi, alquil (C1-C4)-carbonilo, halogenalquil (C1-C4)-carbonilo, alquil (C1-C4)-carboniloxi, alcoxi (C1-C4)-carbonilo, halogenalcoxi (C1-C4)carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, halogenalquil (C1-C4)-aminocarbonilo, di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, alquenilo (C2-C4)aminocarbonilo, di-alquenil (C2-C4)-aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C6)-aminocarbonilo, alquil (C1-C4)-sulfonilamino, alquil (C1-C4)-amino, di­ alquil (C1-C4)-amino, halogenalquil (C1-C4)-amino, cicloalquil (C3-C6)-amino, aminosulfonilo, alquil (C1-C4)-aminosulfonilo, di-alquil (C1-C4)-aminosulfonilo, alquil (C1-C4)-sulfoximino, aminotiocarbonilo, alquil (C1-C4)-aminotiocarbonilo, di-alquil (C1-C4)-aminotiocarbonilo, halogenalquil (C1-C4)-aminotiocarbonilo, cicloalquil (C3-C6)-aminotiocarbonilo, alquil (C1-C4)-carbonilamino, halogenalquil (C1-C4)-carbonilamino, alquil (C1-C4)-carbonil-alquil (C1-C4)-amino, halogenalquil (C1-C4)-carbonil-alquil (C1-C4)-amino, cicloalquil (C3-C6)-carbonilamino, cicloalquil (C3-C6)-carbonil-alquil (C1-C4)-amino, alquil (C1-C4)-tiocarbonilamino, halogenalquil (C1-C4)-tiocarbonilamino, alquil (C1-C4)-tiocarbonil-alquil (C1-C4)-amino, halogenalquil (C i-C4)-tiocarbonil-alquil (C1-C4)-amino, cicloalquil (C3-C6)-tiocarbonilamino, cicloalquil (C3-C6)-tiocarbonilalquil (C1-C4)-amino, hetarilo, oxo-hetarilo, halogen-hetarilo, halogen-oxo-hetarilo, ciano-hetarilo, cianooxo-hetarilo, halogenalquil (C1-C4)-hetarilo o halogenalquil (C1-C4)-oxo-hetarilo,
caracterizado porque en una primera etapa del procedimiento a) un compuesto Q-H, en el que Q tiene el significado dado anteriormente,
con una base organometálica de zinc de estructura (NR3R4)-Zn-R 2 o (NR3R4) 2-Zn, en la que
R2 representa halógeno u -O-pivaloilo y
R3 y R4 juntos forman un grupo -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH 2)2O(CH2)2- , en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido por i, 2, 3 o 4 radicales R5, y R5 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo e i-propilo,
se convierte en un compuesto de la fórmula (IIla) o de la fórmula (IlIb),
Figure imgf000027_0001
en el que Q y R2 tienen cada uno los significados dados anteriormente,
y este compuesto de la fórmula (IIIa) o (IIIb) en una segunda etapa b) del procedimiento con un compuesto de la fórmula (I)
Figure imgf000027_0002
en el que X representa halógeno y V, W e Y tienen cada uno los significados dados anteriormente, se hace reaccionar en presencia de un catalizador para dar el compuesto de la fórmula (II).
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
Q representa un elemento estructural de la serie Q1 a Q14,
Figure imgf000028_0001
en donde
R7 representa alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alqu¡lo (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-tio- alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)- sulfinil-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfonilalquilo (C1-C4) o alquil (C1-C4)-carbonil-alquilo (C1-C4) y
A representa flúor, cloro, bromo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2 , CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2 , CHFCFH2), trifluoroetilo (CH2CF3 , CHFCHF2 , CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3 , CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluoroclorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
W representa halógeno o S(O)nR8, en donde
R8 representa alquilo (C1-C 6), cianoalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C 6), alquenilo (C2-C4), haloalquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), haloalquinilo (C2-C4) o cicloalquilo (C3-C 6) y
n representa 0, 1 o 2,
R2 representa halógeno, en particular cloro, bromo o yodo,
X representa halógeno, en particular bromo o yodo,
V representa alquilo (C1-C 6), halogenalquilo (C1-C4), cianoalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C 6), cicloalquil (C3-C6)-cicloalquilo (C3-C 6), alquil (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C 6), halogencicloalquilo (C3-C 6), cianocicloalquilo (C3-C 6), alquil (C1-C4)-tio-alquilo (C1-C4), halogenalquil (C1-C4)-tio-alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfinil-alquilo (C1-C4), halogenalquil (C1-C4)-sulfinilalquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfonil-alquilo (C1-C4) o halogenalquil (C1-C4)-sulfonil-alquilo (C1-C4) y Y representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4), aminocarbonilo, alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, halogenalquil (C1-C4) aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C 6)-aminocarbonilo, amino, alquil (C1-C4)-amino, halogenalquil (C1-C4)-amino, di-alquil (C1-C4)-amino, cicloalquil (C3-C6)-amino, alquil (C1-C4)-sulfonilamino, alquil (C1-C4)-carbonilamino, halogenalquil (C1-C4)-carbonilamino, alquil (C1-C4)-carbonil-alquil (C1-C 2)-amino, halogenalquil (C1-C4)-carbonil-alquil (C1-C 2)-amino, cicloalquil (C3-C6)-carbonilamino, cicloalquil (C3-C6)-carbonil-alquil (C1-C 2) -amino, alquenilo (C2-C4), halogenalquenilo (C2-C4), cianoalquenilo (C2-C4) o cicloalquil (C3-C 6)-alquenilo (C2),
o representa en cada caso cicloalquilo (C3-C 6) o cicloalquenilo (C5-C 6) mono- o polisustituido, igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: cicloalquilo (C3-C 6), alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4), halógeno o ciano,
o en cada caso, representa fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, tiofenilo, furanilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo o imidazolilo opcionalmente mono- o polisustituido, igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: ciano, halógeno, nitro, acetilo, hidroxi, amino, SF5- , cicloalquilo (C3-C 6), alquil (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C 6), halogencicloalquilo (C3-C 6), alquilo (C1-C4), halogenalquilo (C1-C4), cianoalquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C 2), alquenilo (C2-C4), halogenalquenilo (C2-C4), cianoalquenilo (C2-C4), cicloalquil (C3-C 6)-alquenilo (C2), alquinilo (C2-C4), halogenalquinilo (C2-C4), cianoalquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), halogenalcoxi (C1-C4), cianoalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C1-C2), alcoxi (C1-C4)-imino, halogenalcoxi (C1-C4)imino, alquil (C1-C4)-tio, halogenalquil (C1-C4)-tio, alquil (C1-C4)-tio-alquilo (C1-C 2), alquil (C1-C4)-sulfinilo, halogenalquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, halogenalquil (C1-C4)-sulfonilo, alquil (C1-C4)-sulfoniloxi, halogenalquil (C1-C4)-sulfoniloxi, alquil (C1-C4) -carbonilo, halogenalquil (C1-C4)-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, halogenalquil (C1-C4)-aminocarbonilo, di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C6)-aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alquil (C1-C4)-aminotiocarbonilo, di-alquil (C1-C4)-aminotiocarbonilo, halogenalquil (C1-C4)-aminotiocarbonilo, cicloalquil (C3-C6)-aminotiocarbonilo, alquil (C1-C4)-sulfonilamino, alquil (C1-C4)-amino, di-alquil (C1-C4)-amino, halogenalquil (C1-C4)-amino, cicloalquil (C3-C6)-amino, aminosulfonilo, alquil (C1-C4)-aminosulfonilo, di-alquil (C1-C4)-aminosulfonilo, alquil (C1-C4)-carbonilamino, halogenalquil (C1-C4)-carbonilamino, alquil (C1-C4)-carbonil-alquil (C1-C 2)-amino, halogenalquil (C1-C 2)-carbonil-alquil (C1-C 2)-amino, cicloalquil (C3-C 6)-carbonilamino, cicloalquil (C3-C 6)-carbonil-alquil (C1-C 2)-amino, alquil (C1-C4)-tiocarbonilamino, halogenalquil (C1-C4)-tiocarbonilamino, alquil (C1-C4)-tiocarbonil-alquil (C1-C 2)-amino, halogenalquil (C1-C4)-tiocarbonil-alquil (C1-C 2)-amino, cicloalquil (C3-C 6)-tiocarbonilamino o cicloalquil (C3-C6)-tiocarbonil-alquil (C1-C 2)-amino.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
Q representa un elemento estructural de la serie Q2, Q3, Q4, Q10, Q11, Q13 o Q14, donde
R7 representa alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4) y
A representa bromo, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2 , CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2 , CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3 , CHFCHF2 , CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3 , CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
W representa halógeno o S (O) nR8, donde
R8 representa metilo, etilo, n-propilo o isopropilo y
n representa 0, 1 o 2,
R2 representa cloro,
X representa bromo o yodo, en particular yodo,
V representa metilo, etilo, n-propilo o isopropilo e
Y representa hidrógeno, bromo, yodo, etenilo, ciclopropiletenilo, i-propenilo, ciclopropilethinilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropiletilo, metoxicarbonilo, trifluoroetilaminocarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, aminotiocarbonilo, metilaminotiocarbonilo, dimetilaminotiocarbonilo,
o en cada caso representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo opcionalmente mono- o disustituido, igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclo-propilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, fluoro o cloro,
o en cada caso representa fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, 1,3-tiazol-5 - ilo, 1H-imidazol-1 - ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 1H-imidazol-5-ilo, 1H-pirazol-1 - ilo, 1H-pirazol-3 - ilo, 1H-pirazol-4 - ilo, 1H-pirazol-5 - ilo, 1H-pirrol-2 - ilo, 1H-pirrol-3 - ilo o 1-ciclohexenilo opcionalmente mono-, di-o trisustituido igual o distinto, en donde como sustituyentes se tienen en cuenta: ciano, flúor, cloro, metilo, ciclopropilo, cianometilo, cianoisopropilo, cianociclopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo o aminocarbonilo.
4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
Q representa el elemento estructural Q2, Q3 o Q13, donde
R7 representa metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, en particular metilo y
A representa bromo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o trifluorometiltio,
W representa S (O) nR8, donde
R8 representa etilo y
n representa 0 o 2,
R2 representa cloro,
X representa yodo,
V representa metilo y
Y representa hidrógeno, bromo, ciclopropilo, paraclorofenilo, 5-clorotien-2-ilo o 5-cloro-2- piridina.
5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque Q representa Q3 y R7, A, W, R2, X, V e Y tienen los significados dados en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2 o en la reivindicación 3 o en la reivindicación 4.
6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque Q representa Q13 y R7, A, W, R2, X, V e Y tienen los significados dados en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2 o en la reivindicación 3 o en la reivindicación 4.
7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque W representa S(O)nR8 y Q, n, R7, R8, A, R2, X, V e Y tienen los significados dados en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2 o en la reivindicación 3 o en la reivindicación 4.
8. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 y R4 juntos forman un grupo -(CH2)5- que está sustituido con 4 grupos metilo.
9. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la base organometálica de zinc es un compuesto de la fórmula (V)
(V) (TMP)x ZnCl2-x,
donde x representa el número 1 o 2.
10. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la base organometálica de zinc está presente junto con un haluro de metal alcalino o alcalinotérreo, preferiblemente cloruro de litio o cloruro de magnesio.
11. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la base organometálica de zinc se utiliza en una cantidad total de 0,5 a 5,0 equivalentes, referido al compuesto Q-H.
12. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) se usa en una cantidad total de 0,5 a 10 equivalentes, referido al compuesto Q-H.
13. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el catalizador es un compuesto de paladio.
14. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el catalizador es tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0).
15. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se lleva a cabo en presencia de un disolvente que se selecciona del grupo formado por tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, dietiléter, diglima, metil terc-butiléter (MTBE), terc-amil metil éter (TAME), 2-metil-THF, tolueno, xilenos, mesitileno, carbonato de etileno, carbonato de propileno, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), N-etil-2-pirrolidona (NEP), N-butil-2-pirrolidona (NBP); N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos clorados, tetracloroetileno, tetracloroetano, dicloropropano, cloruro de metileno, diclorobutano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tricloroetileno, diclorobenceno, 1,2-diclorobenceno, clorotolueno, triclorobenceno; 4-metoxibenceno, alifático fluorado, aromático fluorado, triclorotrifluoroetano, benzotrifluoruro y 4-clorobenzotrifluoruro, o una mezcla de al menos dos de estos disolventes entre sí.
16. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque el disolvente es THF o N,N-dimetilformamida (DMF).
17. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque la etapa a) del procedimiento se lleva a cabo a una temperatura entre 0 °C y 80 °C.
18. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque la etapa b) del procedimiento se lleva a cabo a una temperatura entre 40 °C y 90 °C.
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