TWI820232B - 用於製備咪唑衍生物之方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本發明係關於一種由結構Q-H化合物、經由式(IIIa)或(IIIb)的中間體製備式(II)的咪唑衍生物之方法
式(II)的咪唑衍生物在製藥和農業化學工業中具有重要的工業意義,並且尤其是例如在製備有效用作農藥的化合物中的重要中間體。
文獻中揭示例如可以在酸存在下,在第一步中藉由使咪唑-4-羧酸衍生物與鄰位取代的雙(胺)、胺醇或胺硫醇(雜)芳基衍生物縮合來製備式(II)的化合物(參見WO 2007/042544或Tetrahedron Letters 2012,53,5691-5694)。從文獻中進一步得知,式(II)的化合物可以在咪唑羧酸衍生物與鄰二胺或鄰胺基醇的環化反應中以及在α-鹵代酮與芳族胺的環化反應中獲得(參見WO 2018/130443或WO 2018/130437)。然而,迄今為止在現有技術中揭示用於此類咪唑衍生物的化學合成方法非常頻繁地使用此方法,其從工業角度來看在經濟上不可行和/或具有其他缺點。
缺點是化學產率低、在非常高的溫度(約150℃至250℃)下進行以及縮合的困難的區域選擇性和化學選擇性之可能性,特別是在咪唑并吡啶和咪唑并嗒衍生物的情況下。因此,該製備非常昂貴並且不適用於工業規模的商業方法。此外,相應的化合物幾乎不能商購。特別是針對5-烷硫基(alkylsulfanyl)-1H-咪唑-4-羧酸衍生物。
關於上述缺點,迫切需要一種精簡、在工業上和經濟上皆可實施用於製備咪唑衍生物的方法,尤其是式(II)的咪唑衍生物。可藉由此所尋求的方法獲得之咪唑衍生物較佳係以良好產率、高純度和經濟的方式獲得。
從文獻中已知,可以使用有機鋅鹼製備鹵化的吡啶衍生物(參見WO 2018/033448)。
已驚訝地發現,式(II)的咪唑衍生物可以在使用有機鋅鹼的方法中有利地製備。
因此,本發明提供一種用於製備式(II)化合物的方法
Q 代表結構單元
其中符號#代表至分子其餘部分之鍵結,且
Q1 代表N或CR6,
Q2 代表N或CR6,
Q3 代表N或C,
O4 代表O、S、N、CR6或NR7,
Q5 代表N或C,
Q6 代表N或CH,且
Q7 代表N或CH,
其中變數Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中最多五個同時代表氮,並且Q3和Q5不同時代表N,且
R6 代表氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鹵烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鹵烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-炔氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鹵炔基、(C3-C6)-環烷基、(C3-C6)-環烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環烷基、鹵基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺醯基-(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基,
R7 代表(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鹵烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鹵烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-炔氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鹵炔基、(C3-C6)-環烷基、(C3-C6)-環烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環烷基、鹵基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺醯基-(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基,且
A 代表氫、氰基、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-鹵烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-鹵炔基、(C3-C6)-環烷基、(C3-C6)-環烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-鹵烷氧基、(C1-C4)-烷氧基亞胺基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-鹵烷硫基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯氧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-鹵烷基羰基、胺基羰基、(C1-C4)-烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基胺基、
(C1-C4)-烷基胺基、二-(C1-C4)-烷基胺基、胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基胺基磺醯基或二-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基,或
A 代表-O-CF2-O-,且與Q1和其所連接的碳原子一起形成五員環,其中Q1代表碳,
W 代表鹵素或S(O)nR8,其中
R8 代表(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-鹵烯基、(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-鹵炔基或(C3-C8)-環烷基,且
n 代表0、1或2,
V 代表(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鹵烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鹵烯基、(C2-C6)-氰基烯基、(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-炔氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鹵炔氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鹵炔基、(C2-C6)-氰基炔基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烷基-(C3-C8)-環烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-環烷基、鹵基-(C3-C8)-環烷基、氰基-(C3-C8)-環烷基、(C1-C6)-烷硫基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷硫基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基亞磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷基亞磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷基磺醯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵烷基羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-鹵烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基,且
Y 代表氫、鹵素、氰基、硝基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-鹵烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-鹵烷硫基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基磺醯基、SCN、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-鹵烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-鹵烷氧基羰基、胺基羰基、(C1-C4)-烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C1-C4)-鹵烷基胺基羰基、(C3-C6)-環烷基胺基羰基、胺基硫羰基、(C1-C4)-烷基胺基硫羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基硫羰基、(C1-C4)-鹵烷基胺基硫羰基、(C3-C6)-
環烷基胺基硫羰基、胺基、(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基胺基、二-(C1-C4)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基胺基、(C1-C4)-烷基磺醯基胺基、(C1-C4)-烷基羰基胺基、(C1-C4)-鹵烷基羰基胺基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-烷基硫羰基胺基、(C1-C4)-鹵烷基硫羰基胺基、(C1-C4)-烷基硫羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基硫羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基硫羰基胺基、(C3-C6)-環烷基硫羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-鹵烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C3-C6)-環烷基-(C2)-烯基、(C2-C4)-炔基或(C2-C4)-鹵炔基,或代表(C3-C6)-環烷基或(C5-C6)-環烯基,其各視情況經相同或不同的取代基單取代或多取代,在各種情況下可能的取代基微:(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-鹵烷氧基、胺基羰基、胺基硫羰基、鹵素或氰基,或代表芳基或雜芳基,其各視情況經相同或不同的取代基單取代或多取代,其中(就雜芳基而言)視情況可有至少一個羰基存在,並且在各種情況下可能的取代基如下:氰基、羧基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、SCN、SF5、三-(C1-C4)-烷基矽基、(C3-C6)-環烷基、(C3-C6)-環烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-鹵烷基-(C3-C6)-環烷基、鹵基-(C3-C6)-環烷基、氰基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-羥基烷基、羥基羰基-(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-鹵烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C3-C6)-環烷基-(C2)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-鹵炔基、(C2-C4)-氰基炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-鹵烷氧基、(C1-C4)-氰基烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基亞胺基、(C1-C4)-鹵烷氧基亞胺基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-鹵烷硫基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基亞磺醯基、(C1-C4)-烷
基亞磺醯基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基磺醯基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺醯氧基、(C1-C4)-鹵烷基磺醯氧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-鹵烷基羰基、(C1-C4)-烷基羰氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-鹵烷氧基羰基、胺基羰基、(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C1-C4)-鹵烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C2-C4)-烯基胺基羰基、二-(C2-C4)-烯基胺基羰基、(C3-C6)-環烷基胺基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基胺基、(C3-C6)-環烷基胺基、胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、二-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯亞胺基((C1-C4)-alkylsulfoximino)、胺基硫羰基、(C1-C4)-烷基胺基硫羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基硫羰基、(C1-C4)-鹵烷基胺基硫羰基、(C3-C6)-環烷基胺基硫羰基、(C1-C4)-烷基羰基胺基、(C1-C4)-鹵烷基羰基胺基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-烷基硫羰基胺基、(C1-C4)-鹵烷基硫羰基胺基、(C1-C4)-烷基硫羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基硫羰基-(C1-C4)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基硫羰基胺基、(C3-C6)-環烷基硫羰基-(C1-C4)-烷基胺基、雜芳基、側氧雜芳基、鹵雜芳基、鹵側氧雜芳基、氰基雜芳基、氰基側氧雜芳基、(C1-C4)-鹵烷基雜芳基或(C1-C4)-鹵烷基側氧雜芳基,
其特徵在於,在第一程序步驟a)中,化合物Q-H(其中Q係如上定義)與結構(NR3R4)-Zn-R2或(NR3R4)2-Zn的有機鋅鹼反應,其中
R2 代表鹵素或-O-三甲基乙醯基,且
R3和R4一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基團,其中這些基團各可視情況經1、2、3或4個R5取代,且R5是選自由甲基、乙基、正丙基和異丙基所組成之群,
得到式(IIIa)或式(IIIb)的化合物
其中X代表鹵素且V、W和Y分別具有上述含義,得到式(II)的化合物。
較佳地,變數Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中至多四個變數同時代表氮。在此,氮應理解為是指N及/或NR7。
在下文中闡明了本發明方法的上述式(I)、(II)、(IIIa)及(IIIb)中包括的Q、V、W、R1、R2、X和Y基團的較佳和特別較佳的定義,對有機鋅鹼的更具體的說明在後面,因此該鹼的較佳構型是在那時候闡明。
(構型2)
Q 較佳係代表來自Q1至Q14之群的結構單元,
R7 較佳代表(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺醯基-(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基,且
A 較佳代表氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基,
W 較佳代表鹵素或S(O)nR8,其中
R8 較佳代表(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-鹵烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-鹵炔基或(C3-C6)-環烷基,且
n 較佳代表0、1或2,
R2 較佳代表鹵素,尤其是氯、溴或碘,
X 較佳代表鹵素,尤其是溴或碘,
V 較佳代表(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、(C3-C6)-環烷基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環烷基、鹵基-(C3-C6)-環烷基、氰基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基亞磺醯基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺醯基-(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-鹵烷基磺醯基-(C1-C4)-烷基,且
Y 較佳代表氫、鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-鹵烷氧基、胺基羰基、(C1-C4)-烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C1-C4)-鹵烷基胺基羰基、(C3-C6)-環烷基胺基羰基、胺基、(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基胺基、二-(C1-C4)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基胺基、(C1-C4)-烷基磺醯基胺基、(C1-C4)-烷基羰基胺基、(C1-C4)-鹵烷基羰基胺基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-鹵烯基、(C2-C4)-氰基烯基或(C3-C6)-環烷基-(C2)-烯基,或代表(C3-C6)-環烷基或(C5-C6)-環烯基,其各視情況經相同或不同的取代基單取代或多取代,在各情況下可能的取代基是:(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-鹵烷氧基、鹵素或氰基,或代表苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、唑基或咪唑基、其各視情況經相同或不同的取代基單取代或多取代,在各情況下可能的取代基是:氰基、鹵素、硝基、乙醯基、羥基、胺基、
SF5-、(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-環烷基、鹵基-(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-鹵烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C3-C6)-環烷基-(C2)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-鹵炔基、(C2-C4)-氰基炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-鹵烷氧基、(C1-C4)-氰基烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基亞胺基、(C1-C4)-鹵烷氧基亞胺基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-鹵烷硫基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C2)-烷基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基亞磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-鹵烷基磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯氧基、(C1-C4)-鹵烷基磺醯氧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-鹵烷基羰基、胺基羰基、(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C1-C4)-鹵烷基胺基羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、(C3-C6)-環烷基胺基羰基、胺基硫羰基、(C1-C4)-烷基胺基硫羰基、二-(C1-C4)-烷基胺基硫羰基、(C1-C4)-鹵烷基胺基硫羰基、(C3-C6)-環烷基胺基硫羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基胺基、(C3-C6)-環烷基胺基、胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、二-(C1-C4)-烷基胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基羰基胺基、(C1-C4)-鹵烷基羰基胺基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C1-C2)-鹵烷基羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基胺基、(C3-C6)-環烷基羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C1-C4)-烷基硫羰基胺基、(C1-C4)-鹵烷基硫羰基胺基、(C1-C4)-烷基硫羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C1-C4)-鹵烷基硫羰基-(C1-C2)-烷基胺基、(C3-C6)-環烷基硫羰基胺基或(C3-C6)-環烷基硫羰基-(C1-C2)-烷基胺基。
(構型3)
Q 特別較佳代表來自Q2、Q3、Q4、Q10、Q11、Q13和Q14之群的結構單元,其中
R7 特別較佳代表(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基,且
A 特別較佳代表溴、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙
基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基,
W 特別較佳代表鹵素或S(O)nR8,其中
R8 特別較佳代表甲基、乙基、正丙基或異丙基,且
n 特別較佳代表0、1或2,
R2 特別較佳代表氯,
X 特別較佳代表溴或碘,尤其是碘,
V 特別較佳代表甲基、乙基、正丙基或異丙基,且
Y 特別較佳代表氫、溴、碘、氰基、乙烯基、環丙基乙烯基、異丙烯基、環丙基乙炔基、甲基、乙基、異丙基、環丙基乙基、甲氧基羰基、三氟乙基胺基羰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、胺基硫羰基、甲基胺基硫羰基、二甲基胺基硫羰基,或代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基或環己烯基,其各視情況經相同或不同的取代基單取代或雙取代,在各情況下可能的取代基是:甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、氟或氯,或代表苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、嗒-3-基、嗒-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1,3-噻唑-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-5-基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基或1-環己烯基,其各視情況經相同或不同的取代基單取代、雙取代或三取代,在各情況下可能的取代基是:氰基、氟、氯、甲基、環丙基、氰基甲基、氰基異丙基、氰基環丙基、三氟甲基、三氟乙基或胺基羰基。
(構型4)
Q 非常特別較佳代表結構單元Q2、Q3或Q13,其中
R7 非常特別較佳代表甲基、乙基、正丙基或異丙基,尤其是甲基,且
A 非常特別較佳代表溴、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲硫基,
W非常特別較佳代表S(O)nR8,其中
R8 非常特別較佳代表乙基,且
n 非常特別較佳代表0或2,
R2 非常特別較佳代表氯,
X 非常特別較佳代表碘,
V 非常特別較佳代表甲基,且
Y 非常特別較佳代表氫、溴、環丙基、對氯苯基、5-氯噻吩-2-基或5-氯-2-吡啶。
上列基團之定義和說明皆以對應方式適用於最終產物和中間物以及起始物。此等基團之定義可視需要彼此組合,亦即包括各別較佳範圍間之組合。
根據本發明較佳者係具有上列較佳定義之組合的那些化合物。
根據本發明特別較佳者係具有上列更佳定義之組合的那些化合物。
根據本發明非常特別較佳者係具有上列最佳定義之組合的那些化合物。
在本發明另一個較佳具體實例中,Q代表Q1並且R7、A、W、R2、X、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型5)。
在本發明另一個較佳具體實例中,Q代表Q2並且R7、A、W、R2、X、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型6)。
在本發明另一個較佳具體實例中,Q代表Q3並且R7、A、W、R2、X、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型7)。
在本發明另一個較佳具體實例中,Q代表Q4並且A、W、R2、X、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型8)。
在本發明另一個較佳具體實例中,Q代表Q5並且A、W、R2、X、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型9)。
在本發明另一個較佳具體實例中,Q代表Q6並且A、W、R2、X、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型10)。
在本發明另一個較佳具體實例中,Q代表Q7並且A、W、R2、X、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型11)。
在本發明另一個較佳具體實例中,Q代表Q8並且A、W、R2、X、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型12)。
在本發明另一個較佳具體實例中,Q代表Q9並且A、W、R2、X、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型13)。
在本發明另一個較佳具體實例中,Q代表Q10並且A、W、R2、X、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型14)。
在本發明另一個較佳具體實例中,Q代表Q11並且A、W、R2、X、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型15)。
在本發明另一個較佳具體實例中,Q代表Q12並且A、W、R2、X、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型16)。
在本發明另一個較佳具體實例中,Q代表Q13並且R7、A、W、R2、X、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型17)。
在本發明另一個較佳具體實例中,Q代表Q14並且R7、W、R2、X、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型18)。
在本發明特佳具體實例中,Q代表Q2、Q3、Q4、Q10、Q11、Q13或Q14,並且R7、A、W、R2、X、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型4中所列之含義(構型19)。
在本發明非常特別較佳具體實例中,Q代表Q2、Q3或Q13,並且R7、A、W、R2、X、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義(構型20)。
在本發明的另一個較佳具體實例中,W代表S(O)nR8且Q、n、R7、R8、A、R2、X、V和Y具有構型1中所列之含義或構型2中所列之含義或構型3中所列之含義或構型4中所列之含義(構型21)。
有利地,可以經由根據本發明的方法以良好的產率和高純度製備式(II)的咪唑衍生物。根據本發明的方法的一大優點是其區域選擇性。由於鋅試劑具有很好的官能團耐受性,因此鋅鹼非常有吸引力。此外,特別有利的是即使在明顯較低的溫度下也能夠進行Negishi偶合的可能性,在這種情況下,即使在較高溫度下敏感的官能團,例如酯或氟原子,也可以在根據本發明的方法中耐受而不損害其存在的區域選擇性。而且,在咪唑結構上存在鄰位取代基的情況下,在根據本發明方法範圍內的Negishi交叉偶合也可以在良好產率下產生目標產物,即使迄今為止,這種與2-取代的咪唑衍生物的偶合也是以產量低而聞名。因此,反應物和產物的進一步及/或更靈活的衍生化是可能的,而不必不斷改變或調整合成路線。
根據本發明的方法可以經由以下方案(I)說明:
在此,Q、W、R2、X、V和Y以及在各自的定義內存在的任何其他結構單元均具有以上給出的定義。括號中所示的化合物是中間體(式IIIa或式IIIb),其進一步與式(I)的化合物反應而得到式(II)的化合物。因此,根據本發明的方法可以分為兩個程序步驟a)和b),步驟a)是將化合物Q-H轉化為相應的中間體,且步驟b)是將中間體進一步轉化為式(II)的化合物。
一般定義
在本發明的上下文中,除非另外定義,術語「鹵素(Hal)」涵蓋選自由氟、氯、溴和碘所組成之群的元素。
關於本發明之術語「鹵化物」係描述鹵素與週期表中他族元素之間的化合物,其中視該化學鍵的性質而定,鹵化物鹽(離子化合物(鹽),由於所含元素間之陰電性差異大所以其由陰離子和陽離子組成,並且係藉由靜電交互作用結合在一起)或共價鹵化物(共價化合物,其中陰電性的差異不如上述離子化合物般大,但該等鍵具有電荷極性)可能存在。根據本發明特佳者係鹵化物鹽。
在本發明的上下文中,術語「三甲基乙醯基」描述具有實驗式(CH3)3CCO2H的三甲基乙酸(X)的去質子化基團。
「O-三甲基乙醯基」相應地是指三甲基乙醯基經由酸基的去質子化氧原子連接。
在本發明的上下文中,除非在別處另有定義,否則術語「烷基」單獨或與其他術語(例如鹵烷基)結合使用時,應理解為是指飽和脂族烴基的基
團,其具有1至12個碳原子並且可以是經分支或未經分支。C1-C12-烷基的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基及正十二基。在這些烷基中,較佳者係C1-C6-烷基,特別較佳者係C1-C4-烷基。
根據本發明,除非在其他地方另外定義,否則術語「烯基」單獨或與其他術語組合時,應理解為是指具有至少一個雙鍵的直鏈或經分支C2-C12-烯基,例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基和1,4-己二烯基。其中,較佳者係C2-C6-烯基,特別較佳者係C2-C4-烯基。
根據本發明,除非在其他地方另外定義,否則術語「炔基」單獨或與其他術語組合時,應理解為是指具有至少一個參鍵的直鏈或經分支C2-C12-炔基,例如乙炔基、1-丙炔基和炔丙基。其中,較佳者係C3-C6-炔基且特別較佳者係C3-C4-炔基。該炔基也可包含至少一個雙鍵。
根據本發明,除非在其他地方另外定義,否則術語「環烷基」單獨或與其他術語組合時,應理解為是指C3-C8-環烷基,例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。其中,較佳者係C3-C6-環烷基。
在本發明情況下,術語「烷氧基」單獨或與其他術語組合(例如鹵烷氧基)時,應理解為是O-烷基,其中術語「烷基」是如上所定義。
根據本發明,除非在其他地方另外定義,否則術語「芳基」應理解為是指具有6至14個碳原子的芳族基團,較佳是苯基、萘基、蒽基或菲基,特別較佳是苯基。
除非在其他地方有不同的定義,否則術語「芳基烷基」應理解為是指根據本發明定義的基團「芳基」和「烷基」的組合,其中該基團通常經由烷基連接。這些的實例是芐基、苯乙基或α-甲基芐基,特別較佳是芐基。
除非在別處另有定義,否則「雜芳基」或「雜芳族環」是指由碳原子和至少一個雜原子組成的單環、雙環或三環雜環基,其中至少一個環為芳族。較佳地,該雜芳基包含3、4、5、6、7或8個碳原子。在此特別較佳者係3、4、5、6、7或8個碳原子和至少一個雜原子的單環基團。該雜芳基基團尤其較佳是選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、1,2,3-三基、1,2,4-三基、1,3,5-三基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯咪唑基、2,1,3-苯并二唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔基、喹唑啉基、喹啉基、啶基、苯并三基、嘌呤基、喋啶基、咪唑并吡啶基和吲基(indolizinyl)等系列。
經鹵素取代的基團,例如鹵烷基,是被單鹵化或多鹵化,直至最大可能的取代基數。在多鹵化的情況下,鹵素原子可以相同或不同。除非另有定義,否則鹵素在這裡是指氟、氯、溴或碘,尤其是氟、氯或溴。被一個或多個鹵素原子(-Hal)取代的烷基是例如選自三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、ClCH2或CF3CCl2。
除非另有說明,否則視情況經取代的基團可以是單取代或多取代,其中在多取代的情況下,取代基可以相同或不同。
作為根據本發明方法的反應物的化合物Q-H的合成,原則上是本領域技術人員已知的。例如,可以經由閉環從相應的(雜)芳基二胺衍生物獲得其中Q=Q1、Q2、Q3、Q13或Q14的化合物Q-H,以得到相應的咪唑化合物,例如在WO 2014/100065或WO 2015/017610中所述,較佳是在酸性條件下進行。替代合成同樣是可能的,但是更複雜並且因此通常在經濟上不太有利。其中Q=Q4、Q5或Q6之化合物Q-H可以例如由相應的(雜)芳基胺基醇衍生物藉由用原甲酸酯閉環來製備,以得到相應的唑化合物,例如在WO 2018/037223中所述。
其中Q=Q7、Q8或Q9之化合物Q-H可以例如由相應的(雜)芳基胺基鹵衍生物經由用O-硫代碳酸烷酯閉環且隨後脫羧酸化來製被,以得到相應的噻唑化合物,例如在WO2013/066729中所述。其中Q=Q10、Q11或Q12之化合物Q-H可以例如由相應的(雜)芳基胺基衍生物經由與鹵化乙醛閉環來製備,以得到相應的咪唑化合物,例如在WO 2003/099816或WO 2010/083145或Organic Process Research & Development 2006,10,398-402中所述。
在第一程序步驟(步驟a))中,化合物Q-H至式(IIIa)或(IIIb)的化合物之轉化,是在結構(NR3R4)-Zn-R2或(NR3R4)2-Zn的有機鋅鹼的存在下進行,其中(構型B-1)
R2的定義同上(構型1)(因此是鹵素或-O-三甲基乙醯基),
R3和R4一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基團,其中這些基團各可
視情況經1、2、3或4個R5基團取代,且
R5是選自由甲基、乙基、正丙基和異丙基所組成之群。
較佳是(構型B-2)
R2如上述的優選定義(構型2)(因此是鹵素,尤其是氯、溴或碘),
R3和R4一起形成-(CH2)5-基團,其中這些基團各可視情況經1、2、3或4個R5基團取代,且
R5是選自由甲基和乙基所組成之群。
特別較佳是(構型B-3)
R2是如上文所定義,更佳是(構型3)或最佳是(構型4)(因此是氯),且
R3和R4一起形成經4個甲基取代的-(CH2)5-基團。
上面給出的基團定義可以根據需要彼此組合,即包括各個較佳範圍之間的組合。
在根據本發明的鹼的一個非常特別較佳的構型中,結構單元(NR3R4)是式(IV)的四甲基哌啶(TMP)。
因此,根據本發明非常特別較佳的有機鋅鹼的特徵在於鋅是鍵結至TMP,尤其是以鹵化鋅的形式,最佳係以氯化鋅的形式。這種鹼具有以下式(V)的結構(構型B-4)
(V) (TMP)x ZnCl2-x,其中x代表數字1或2。其中,結果較佳係式(VI)的其中x=1的鹼(構型B-5):
在根據本發明方法的另一個較佳具體實例中,有機鋅鹼與鹼金屬或鹼土金屬鹵化物結合存在。對於式(V)和(VI)的鹼尤其如此。這種特別較佳的鹼金屬鹵化物或鹼土金屬鹵化物是氯化鋰和氯化鎂,非常特別較佳是氯化鋰。因此,根據本發明非常特別較佳的有機鋅鹼為TMP ZnCl.LiCl或(TMP)2Zn.2LiCl(構型B-6)。最佳的是TMP ZnCl.LiCl(VII;構型B-7)。
式(I)、(II)及(IIIa)或(IIIb)的化合物與根據本發明的鹼的特定組合在下文中以舉例的方式列於表1中,它們可在根據本發明的方法中使用。由於在某些構型中,結構單元R2既存在於根據本發明的鹼中也存在於式(IIIa)的化合物中,因此在每種情況下最狹義的定義適用於R2。
較佳地,根據本發明的方法,有機鋅鹼的使用總量為0.5至5.0當量,較佳是0.8至2.0當量,進一步較佳是1.0至1.5當量且更佳是1.0至1.2當量,以化合物Q-H為基準。在這方面,根據本發明的方法的一個優點是可以以實際化學計量的量使用有機金屬鹼。
取決於根據結構單元(NR3R4)在所使用的有機鋅鹼中是存在一次還是兩次,在程序步驟a)中形成式(IIIa)或式(IIIb)的中間體化合物。
在第二程序步驟b)中,式(IIIa)或(IIIb)的化合物至式(II)的化合物之轉化是在式(I)的化合物存在下進行
較佳選擇式(I)的化合物,使得X是分子中最好的離去基。因此,X較佳是溴或碘,特別是碘。在這種情況下,由於X是在咪唑結構上最好的離去
基,因此在Negishi交叉偶聯過程中,反應實際上僅在4號位發生。然後區域選擇性地得到相應的式(II)的咪唑衍生物。
式(I)化合物可以例如經由選擇性取代相應的前驅體,也就是咪唑衍生物,而獲得,其中基團W和X表示相同的鹵素(例如碘)。這樣的選擇性取代可以例如經由在鋰鹼或鎂鹼的存在下對前驅體進行鹵素-金屬交換且隨後與元素鹵素(例如溴)或二硫化物反應來達成。這種鹵素-金屬交換是揭示在例如Bulletin of the Chemical Society of Japan 2013,86,927-939或Journal of Organic Chemistry 2000,65,4618-4634。
較佳地,式(I)化合物的使用總量是0.5至10當量,較佳是0.8至5.0當量,進一步較佳是1.0至2.5當量且更佳是1.0至1.5當量或更佳是1.5至2.0當量或更佳是1.0至2.0當量,以化合物Q-H為基準。
程序步驟b)中的轉化進一步在催化劑的存在下進行。較佳地,催化劑是鈀化合物或鎳化合物。更佳地,催化劑是鈀化合物。最佳是式(IX)的肆(三苯基膦)鈀(0),縮寫為Pd(PPh3)4。
通常,在根據本發明的方法中,使用2.5-25莫耳%且較佳是5-20莫耳%的催化劑。
化合物Q-H至式(IIIa)或(IIIb)的化合物並且進一步至式(II)的化合物之本發明轉化,較佳分別是在有機溶劑存在下進行。有用的溶劑原則上包括在所使用的反應條件下為惰性的所有有機溶劑,並且其中待轉化的化合物在其中具有足夠的溶解度。合適的溶劑尤其包括:四氫呋喃(THF)、1,4-二烷、乙醚、二甘醇二甲醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、第三戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮
(NEP)、N-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、鹵烴類和芳香烴類,特別是氯烴類,例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯,尤其是1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯;4-甲氧基苯、氟化的脂族和芳族化合物,例如三氯三氟乙烷、三氟甲基苯和4-氯三氟甲基苯。也可以使用溶劑混合物,較佳是上述溶劑的混合物,例如四氫呋喃(THF)、1,4-二烷、乙醚、二甘醇二甲醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、第三戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)。
特別較佳的溶劑是THF和N,N-二甲基甲醯胺(DMF),非常特別較佳是THF。
該溶劑也可以脫氣(無氧)。
對於程序步驟a)和b),較佳是使用相同的溶劑。同樣也可以採用本發明的替代方案,其中不同的溶劑用於程序步驟a)和b),但是在這種情況下,則同樣較佳是從上述溶劑中選擇溶劑,並指定為較佳、特別較佳和尤其較佳的各自溶劑應用於各自的程序步驟a)或b)。
程序步驟a)中的轉化通常是在0℃至80℃之間的溫度下進行,並且越來越佳是在10℃至70℃之間,在15℃至60℃之間,在20℃至50℃之間,在20℃至40℃之間,且最佳是在20℃至35℃之間進行,例如在室溫或25℃。
步驟a)通常進行5分鐘至12小時,較佳是15分鐘至10小時,特別較佳是30分鐘至2小時。
程序步驟b)中的轉化通常是在40℃至90℃之間的溫度下進行,並且越來越佳是在50℃至85℃之間,在55℃至80℃之間,在60℃至80℃之間進行,且最佳是在65℃和75℃之間,例如在65℃。
在本發明的變體中,步驟b)通常是在5分鐘至12小時,較佳是15分鐘至10小時,特別較佳是30分鐘至4小時的時間內進行。
該反應通常在標準壓力下進行,但是也可以在升高或降低的壓力下進行。
所需的式(II)化合物可以例如經由在飽和氯化銨或硫代硫酸鈉溶液存在下進行水性處理及/或隨後的層析法而分離。這樣的方法是本領域技術人員已知的,並且還包括從有機溶劑或溶劑混合物中結晶。
根據本發明方法的一個特別較佳的具體實例的例子可以參考以下方案(II)闡明:
在此,A、Q1、Q2、V、W和Y具有以上給出的定義。括號中所示的化合物代表相應的式(IIIa)的中間體,其進一步轉化為產物,即式(II)的化合物。兩種反應均在作為溶劑之THF中進行。「當量(equiv.)」是指所用的TMPZnCl.LiCl或式(I)化合物的當量。Pd(0)表示作為催化劑的鈀化合物,較佳是Pd(PPh3)4。
本發明係藉由下列實施例更詳細地說明,儘管不應以限制本發明的方式解釋該等實施例。
分析測定
除非該各別分析測定方法係特別描述於有關文字段落中,否則下列所述之分析測定方法係適用於整個文件之所有陳述。
質譜法
藉由LC-MS在酸性層析條件下測定[M+H]+或M-係利用每升乙腈1ml甲酸和每升Millipore水0.9ml甲酸作為移動相地進行。Zorbax Eclipse Plus C18 50mm *2.1mm,1.8μm管柱係用於55℃之管柱烘箱溫度下。
儀器:
LC-MS3:具有SQD2質譜儀和SampleManager樣品轉換裝置之Waters UPLC。從0.0至1.70分鐘係由10%乙腈線性梯度增加至95%乙腈,從1.70至2.40分鐘係保持在95%乙腈,流速為0.85ml/min。
LC-MS6和LC-MS7:Agilent 1290 LC,Agilent MSD質譜儀,HTS PAL樣品轉換裝置。從0.0至1.80分鐘係由10%乙腈線性梯度增加至95%乙腈,從1.80至2.50分鐘係保持在95%乙腈,流速為1.0ml/min。
藉由LC-MS在中性層析條件下測定[M+H]+係利用乙腈和含79mg/1碳酸銨之Millipore水作為移動相地進行。
儀器:
LC-MS4:具有QDA質譜儀和FTN樣品轉換裝置之Waters IClass Acquity(管柱Waters Acquity 1.7μm 50mm * 2.1mm,管柱烘箱溫度45℃)。從0.0至2.10分鐘係由10%乙腈線性梯度增加至95%乙腈,從2.10至3.00分鐘係保持在95%乙腈,流速為0.7ml/min。
LC-MS5:具有MSD質譜儀和HTS PAL樣品轉換裝置之Agilent 1100 LC系統(管柱:Zorbax XDB C18 1.8μm 50mm * 4.6mm,管柱烘箱溫度55℃)。從0.0至4.25分鐘係由10%乙腈線性梯度增加至95%乙腈,從4.25至5.80分鐘係保持在95%乙腈,流速為2.0ml/min。
在所有情況下,滯留時間指數皆係由具有3至16個碳原子之直鏈烷-2-酮同系物系列的校準測量測得,其中第一個烷酮之指數係設為300,最後一個烷酮之指數係設為1600,並且在該等連續烷酮的指數值之間進行線性內插。
logP值
logP值係根據EEC Directive 79/831 Annex V.A8藉由HPLC(高效液相層析法)在逆相管柱(C18)上利用下列方法測得:
該logP[a]值係藉由在酸性範圍內利用0.9ml/l甲酸之水溶液和1.0ml/l甲酸之乙腈溶液作為移動相(從10%乙腈線性梯度增加至95%乙腈)地進行LC-UV測量所測得。
logP[n]值係藉由在中性範圍內利用在水和乙腈中的79mg/l碳酸銨作為移動相(從10%乙腈線性梯度增加至95%乙腈)地進行LC-UV測量所測得。
校準係利用具有已知logP值之直鏈烷-2-酮(具有3至16個碳原子)的同系物系列進行。在連續烷酮間之值係藉由線性迴歸所測得。
該1H NMR光譜係以安裝有1.7mm TCI樣品頭之Bruker Avance III 400MHz光譜儀利用四甲基矽烷作為標準品(0.00ppm)溶於溶劑CD3CN、CDCl3或d6-DMSO之溶液所測得。或者,使用安裝有5mm CPNMP樣品頭之Bruker Avance III 600MHz光譜儀或安裝有5mm TCI樣品頭之Bruker Avance NEO 600MHz光譜儀進行測量。一般而言,該等測量係在298K之樣品頭溫度下進行。若使用其他測量溫度,則應特別提及之。
NMR數據係以經典形式(δ值、多重譜線分裂、氫原子數目)說明。
在各種情況下,說明用於記錄NMR光譜之溶劑。
實施例1
將在無水THF(15ml)中的7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒(2.00g,9.91mmol)先加入至乾燥、充滿氬氣並配有磁力攪拌棒和隔墊的Schlenk燒瓶中。逐滴加入氯化鋅-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-化物氯化鋰錯合物
(TMPZnCl.LiCl)(1.31M之THF溶液,8.33ml,10.9mmol)並將混合物在25℃攪拌10分鐘。加入5-(乙硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(2.66g,9.92mmol)在無水THF(22.5ml)中的溶液及肆(三苯基膦)鈀(0)(1.15g,0.991mmol),然後將反應混合物在80℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至25℃,加入飽和氯化銨水溶液和硫代硫酸鈉溶液,將混合物用醋酸乙酯萃取3次,並將萃取液用無水硫酸鈉乾燥。過濾後,在減壓下除去溶劑。粗產物經由層析純化,得到6-[5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒(1.65g,49%)之白色固體。
HPLC-MS:logP[a]=2.26;logP[n]=2.37;MH+:343;
1H-NMR(d6-DMSO):δ 8.52(s,1H),8.23(s,1H),4.32(s,3H),3.80(s,3H),3.06(q,2H),1.11(t,3H)。
實施例2
將在無水THF(1.5ml)中的7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒(220mg,1.09mmol)先加入至乾燥、充滿氬氣並配有磁力攪拌棒和隔墊的Schlenk燒瓶中。逐滴加入氯化鋅-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-化物氯化鋰錯合物(TMPZnCl.LiCl)(1.31M之THF溶液,0.914ml,1.09mmol)並將混合物在25℃攪拌10分鐘。加入2-(4-氯苯基)-5-(乙硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(412mg,1.20mmol)在無水THF(2.5ml)中的溶液及肆(三苯基膦)鈀(0)(49.3mg,0.109mmol),然後將反應混合物在80℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至25℃,加入飽和氯化銨水溶液和硫代硫酸鈉溶液,將混合物用醋酸乙酯萃取3次,並將萃取液用無水硫酸
鈉乾燥。過濾後,在減壓下除去溶劑。粗產物經由層析純化,得到6-[2-(4-氯苯基)-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒(420mg,85%)之白色固體。
HPLC-MS:logP[a]=4.23;logP[n]=4.08;MH+:453;
1H-NMR(d6-DMSO):δ 8.57(s,1H),7.91(d,2H),7.66(d,2H),4.37(s,3H),3.90(s,3H),3.09(q,2H),1.18(t,3H)。
N3-甲基-6-(三氟甲基)嗒-3,4-二胺(200mg,1.04mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI,200mg,1.04mmol)添加至2-(4-氯苯基)-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(402mg,1.35mmol)在吡啶(16.1ml)的溶液中。將混合物在25℃攪拌過夜。加入對甲苯磺酸(179mg,1.04mmol)並將混合物在120℃下攪拌3小時。隨後,將反應混合物冷卻至室溫。在減壓下除去混合物中的溶劑。根據HPLC-MS,該粗產物含約1%的6-[2-(4-氯苯基)-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒。
HPLC-MS:logP[a]=4.35;logP[n]=4.07;MH+:453;
實施例3
將在無水THF(30ml)中的7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒(5.00g,19.8mmol)先加入至乾燥、充滿氬氣並配有磁力攪拌棒和隔墊的Schlenk燒瓶中。逐滴加入氯化鋅-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-化物氯化鋰錯合物(TMPZnCl.LiCl)(1.31M之THF溶液,16.7ml,21.8mmol)並將混合物在25℃攪拌10分鐘。加入5-(乙硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(5.32g,19.8mmol)在無水THF(45ml)中的溶液及肆(三苯基膦)鈀(0)(2.29g,1.98mmol),然後將反應混合物在80℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至25℃,加入飽和氯化銨水溶液和硫代硫酸鈉溶液,將混合物用醋酸乙酯萃取3次,並將萃取液用無水硫酸鈉乾燥。過濾後,在減壓下除去溶劑。粗產物經由層析純化,得到6-[5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒(6.10g,77%)之白色固體。
HPLC-MS:logP[a]=2.88;logP[n]=2.86;MH+:393;
1H-NMR(d6-DMSO):δ 8.55(s,1H),8.235(s,1H),4.33(s,3H),3.80(s,3H),3.07(q,2H),1.115(t,3H)。
實施例4
將在無水THF(1.5ml)中的7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒(100mg,0.397mmol)先加入至乾燥、充滿氬氣並配有磁力攪拌棒和隔墊的Schlenk燒瓶中。逐滴加入氯化鋅-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-化物氯化鋰錯合物(TMPZnCl.LiCl)(1.31M之THF溶液,0.333ml,0.436mmol)並將混合物在25℃攪拌10分鐘。加入5-(乙基磺醯基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(119mg,0.397mmol)在無水THF(2.5ml)中的溶液及肆(三苯基膦)鈀(0)(45.8mg,0.040mmol),然後將反應混合物在80℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至25℃,加入飽和氯化銨水溶液和硫代硫酸鈉溶液,將混合物用醋酸乙酯萃取3次,並將萃取液用無水硫酸鈉乾燥。過濾後,在減壓下除去溶劑。粗產物經由層析純化,得到6-[5-(乙基磺醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒(68.2mg,38%)之白色固體。
HPLC-MS:logP[a]=2.20;logP[n]=2.21;MH+:425;
1H-NMR(d6-DMSO):δ 8.71(s,1H),8.37(s,1H),4.12(s,3H),3.99(s,3H),3.85(q,2H),1.285(t,3H)。
實施例5
將在無水THF(5ml)中的7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒(50.0mg,0.198mmol)先加入至乾燥、充滿氬氣並配有磁力攪拌棒和隔墊的Schlenk燒瓶中。逐滴加入氯化鋅-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-化物氯化鋰錯合物(TMPZnCl.LiCl)(1.31M之THF溶液,0.167ml,0.218mmol)並將混合物在25℃攪拌10分鐘。加入2-溴-5-(乙硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(68.8mg,0.198mmol)在無水THF(10ml)中的溶液及肆(三苯基膦)鈀(0)(22.9mg,0.020mmol),然後將反應混合物在80℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至25℃,加入飽和氯化銨水溶液和硫代硫酸鈉溶液,將混合物用醋酸乙酯萃取3次,並將萃取液用無水硫酸鈉乾燥。過濾後,在減壓下除去溶劑。粗產物經由層析純化,得到6-[2-溴-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒(35.8mg,34%)之白色固體。
HPLC-MS:logP[a]=3.76;logP[n]=3.66;MH+:471;
1H-NMR(d6-DMSO):δ 8.59(s,1H),4.28(s,3H),3.78(s,3H),3.06(q,2H),1.13(t,3H)。
實施例6
2-[5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(五氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶合成:
將在無水THF(5ml)中的3-甲基-6-(五氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]嗒(160mg,0.637mmol)先加入至乾燥、充滿氬氣並配有磁力攪拌棒和隔墊的Schlenk燒瓶中。逐滴加入氯化鋅-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-化物氯化鋰錯合物(TMPZnCl.LiCl)(1.31M之THF溶液,0.535ml,0.701mmol)並將混合物在25℃攪拌10分鐘。加入5-(乙硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(171mg,0.637mmol)在無水
THF(10ml)中的溶液及肆(三苯基膦)鈀(0)(73.6mg,0.064mmol),然後將反應混合物在80℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至25℃,加入飽和氯化銨水溶液和硫代硫酸鈉溶液,將混合物用醋酸乙酯萃取3次,並將萃取液用無水硫酸鈉乾燥。過濾後,在減壓下除去溶劑。粗產物經由層析純化,得到2-[5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(五氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(174mg,70%)之白色固體。
HPLC-MS:logP[a]=2.70;logP[n]=2.71;MH+:392;
1H-NMR(d6-DMSO):δ 9.15(s,1H),8.18(s,1H),8.16(s,1H),4.20(s,3H),3.78(s,3H),3.02(q,2H),1.09(t,3H)。
實施例7
6-溴-2-[2-環丙基-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成:
將在無水THF(5ml)中的6-溴-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(250mg,1.18mmol)先加入至乾燥、充滿氬氣並配有磁力攪拌棒和隔墊的Schlenk燒瓶中。逐滴加入氯化鋅-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-化物氯化鋰錯合物(TMPZnCl.LiCl)(1.31M之THF溶液,0.990ml,1.30mmol)並將混合物在25℃攪拌30分鐘。加入2-環丙基-5-(乙硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(436mg,1.41mmol)在無水THF(10ml)中的溶液及肆(三苯基膦)鈀(0)(136mg,0.118mmol),然後將反應混合物在80℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至25℃,加入飽和氯化銨水溶液和硫代硫酸鈉溶液,將混合物用醋酸乙酯萃取3次,並將萃取液用無水硫酸鈉乾燥。過濾後,在
減壓下除去溶劑。粗產物經由層析純化,得到6-溴-2-[2-環丙基-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(350mg,73%)之白色固體。
HPLC-MS:logP[a]=2.92;logP[n]=3.23;MH+:392;
1H-NMR(d6-DMSO):δ 8.42(d,1H),8.32(d,1H),3.97(s,3H),3.79(s,3H),2.94(q,2H),2.16(m,1H),1.08(t,3H),1.02(m,2H),0.97(m,2H)。
實施例8
2-[2-溴-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶之合成:
將在無水THF(35ml)中的4,5-二碘-1-甲基-1H-咪唑(5.00g,15.0mmol)先加入至乾燥、充滿氬氣並配有磁力攪拌棒和隔墊的Schlenk燒瓶中。在0℃逐滴加入異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物(i-PrMgCl.LiCl)(1.3M之THF溶液,12.7ml,16.5mmol)並將混合物在0℃攪拌45分鐘。在-20℃逐滴加入二乙基二硫醚(2.21ml,18.0mmol)並將反應混合物在室溫攪拌4小時。加入飽和氯化銨水溶液至反應混合物並用二氯甲烷萃取,然後將萃取液用無水硫酸鈉乾燥。過濾後,在減壓下除去溶劑。粗產物經由層析純化,得到5-(乙硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(2.60g,81%)之無色油。
HPLC-MS:logP[a]=1.61;logP[n]=1.91;MH+:269;
1H-NMR(d6-DMSO):δ 7.88(s,1H),3.69(s,3H),2.68(q,2H),1.10(t,3H)。
將在無水THF(5ml)中的5-(乙硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(336mg,1.25mmol)先加入至乾燥、充滿氬氣並配有磁力攪拌棒和隔墊的Schlenk燒瓶中。逐滴加入氯化鋅-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-化物氯化鋰錯合物(TMPZnCl.LiCl)(1.31M之THF溶液,1.06ml,1.38mmol)並將混合物在25℃攪拌10分鐘。在0℃逐滴加入N-溴代琥珀醯亞胺(223mg,1.25mmol)在無水THF(7.4ml)中的溶液,然後將反應混合物在室溫攪拌20分鐘。加入飽和氯化銨水溶液和硫代硫酸鈉溶液,將混合物用醋酸乙酯萃取3次,並將萃取液用無水硫酸鈉乾燥。過濾後,在減壓下除去溶劑。粗產物經由層析純化,得到2-溴-5-(乙硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(328mg,75%)之白色固體。
HPLC-MS:logP[a]=2.77;logP[n]=2.68;MH+:347;
1H-NMR(d6-DMSO):δ 3.66(s,3H),2.70(q,2H),1.12(t,3H)。
將N3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3,4-二胺(1.50g,7.85mmol)在甲酸(4ml)中的溶液在150℃的微波烘箱中攪拌1小時。將反應混合物冷卻至25℃並在減壓下除去溶劑。粗產物經由層析純化,得到3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.80g,定量)之白色固體。
HPLC-MS:logP[a]=1.04;logP[n]=1.10;MH+:202;
1H-NMR(d6-DMSO):δ 9.14(s,1H),8.61(s,1H),8.18(s,1H),4.02(s,3H)。
將在無水THF(4ml)中的3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]嗒(200mg,0.994mmol)先加入至乾燥、充滿氬氣並配有磁力攪拌棒和隔墊的Schlenk燒瓶中。逐滴加入氯化鋅-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-化物氯化鋰錯合物(TMPZnCl.LiCl)(1.18M之THF溶液,0.927ml,1.09mmol)並將混合物在25℃攪拌10分鐘。加入2-溴-5-(乙硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(345mg,0.994mmol)在無水THF(9ml)中的溶液及肆(三苯基膦)鈀(0)(115mg,0.099mmol),然後將反應混合物在80℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至25℃,加入飽和氯化銨水溶液和硫代硫酸鈉溶液,將混合物用醋酸乙酯萃取3次,並將萃取液用無水硫酸鈉乾燥。過濾後,在減壓下除去溶劑。粗產物經由層析純化,得到2-[2-溴-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(274mg,61%)之白色固體。
HPLC-MS:logP[a]=3.04;logP[n]=2.85;MH+:420;
1H-NMR(d6-DMSO):δ 9.15(s,1H),8.18(s,1H),4.15(s,3H),3.76(s,3H),3.00(q,2H),1.11(t,3H)。
此方法可以在4個步驟以37%的總產率從4,5-二碘-1-甲基-1H-咪唑製備2-[2-溴-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
比較實例:從現有技術(WO 2018/130443)的路徑,可以在4個步驟以21%的總產率從1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯製備2-[2-溴-5-(乙硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
Claims (18)
- 一種用於製備式(II)化合物的方法
- 根據申請專利範圍第1項之方法,其特徵在於Q 代表來自Q1至Q14之群的結構單元,
- 根據申請專利範圍第2項之方法,其特徵在於Q 代表來自Q2、Q3、Q4、Q10、Q11、Q13或Q14之群的結構單元,其中R7 代表(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基,且A 代表溴、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基,W 代表鹵素或S(O)nR8,其中R8 代表甲基、乙基、正丙基或異丙基,且n 代表0、1或2, R2 代表氯,X 代表溴或碘,V代表甲基、乙基、正丙基或異丙基,且Y 代表氫、溴、碘、氰基、乙烯基、環丙基乙烯基、異丙烯基、環丙基乙炔基、甲基、乙基、異丙基、環丙基乙基、甲氧基羰基、三氟乙基胺基羰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、胺基硫羰基、甲基胺基硫羰基、二甲基胺基硫羰基,或代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基或環己烯基,其各視情況經相同或不同的取代基單取代或雙取代,在各情況下可能的取代基是:甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、氟或氯,或代表苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、嗒-3-基、嗒-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1,3-噻唑-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-5-基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基或1-環己烯基,其各視情況經相同或不同的取代基單取代、雙取代或三取代,在各情況下可能的取代基是:氰基、氟、氯、甲基、環丙基、氰基甲基、氰基異丙基、氰基環丙基、三氟甲基、三氟乙基或胺基羰基。
- 根據申請專利範圍第2項之方法,其特徵在於Q 代表結構單元Q2、Q3或Q13,其中R7 代表甲基、乙基、正丙基或異丙基,且A 代表溴、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲硫基,W 代表S(O)nR8,其中R8 代表乙基,且n 代表0或2,R2 代表氯,X 代表碘,V 代表甲基,且Y 代表氫、溴、環丙基、對氯苯基、5-氯噻吩-2-基或5-氯-2-吡啶。
- 根據申請專利範圍第1項之方法,其特徵在於Q代表Q3且R7、A、W、R2、X、V和Y具有在申請專利範圍第1項或第2項或第3項或第4項中給出的含義。
- 根據申請專利範圍第1項的方法,其特徵在於Q代表Q13且R7、A、W、R2、X、V和Y具有在申請專利範圍第1項或第2項或第3項或第4項中給出的含義。
- 根據申請專利範圍第1項的方法,其特徵是W代表S(O)nR8且Q、n、R7、R8、A、R2、X、V和Y具有在申請專利範圍第1項或第2項或第3項或第4項中給出的含義。
- 根據申請專利範圍第1至4項中任一項的方法,其特徵在於R3和R4一起形成經4個甲基取代的-(CH2)5-基團。
- 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的方法,其特徵在於該有機鋅鹼是式(V)的化合物(V) (TMP)x ZnCl2-x,其中x代表數字1或2。
- 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的方法,其特徵在於該有機鋅鹼是與鹼金屬鹵化物或鹼土金屬鹵化物結合存在。
- 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的方法,其特徵在於該有機鋅鹼係以基於化合物Q-H計0.5至5.0當量的總量使用。
- 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的方法,其特徵在於該式(I)化合物係以基於化合物Q-H計0.5至10當量的總量使用。
- 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的方法,其特徵在於該催化劑是鈀化合物。
- 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的方法,其特徵在於該催化劑是肆(三苯基膦)鈀(0)。
- 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的方法,其特徵在於其係在選自由以下所組成之群的溶劑存在下進行:四氫呋喃(THF)、1,4-二烷、乙醚、二甘醇二甲醚、甲基第三丁基醚(MTBE)、第三戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、碳酸伸乙酯、碳酸伸丙酯、N,N-二甲基乙醯 胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、N-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、鹵烴、芳香烴、氯烴、四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯、4-甲氧基苯、氟化的脂族化合物、氟化的芳族化合物、三氯三氟乙烷、三氟甲基苯和4-氯三氟甲基苯,或至少兩種這些溶劑與其他的混合物。
- 根據申請專利範圍第15項的方法,其特徵在於該溶劑是THF或N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
- 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的方法,其特徵在於程序步驟a)是在0℃及80℃之間的溫度進行。
- 根據申請專利範圍第1至7項中任一項的方法,其特徵在於程序步驟b)是在40℃及90℃之間的溫度進行。
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