CN112867713B - 制备咪唑衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式(II)的咪唑衍生物的方法,从Q‑H结构的化合物开始,经由式(IIIa)或(IIIb)的中间体步骤,在式(II)、(IIIa)、(IIIb)中,其中Q为结构要素(A),符号#表示与分子的基团键合的键,并且A、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7以及R2、W、V和Y具有说明书中指出的含义。
Description
本发明涉及一种制备式(II)的咪唑衍生物的方法,
从化合物Q-H开始经由式(IIIa)或(IIIb)的中间体,
其中式(II)、(IIIa)和(IIIb)中所示结构要素具有下文中给出的定义。本发明还涉及此类咪唑衍生物和中间体。
式(II)的咪唑衍生物对于制药工业和农业化学工业具有重要的工业意义,并且是重要的中间体,尤其是在制备例如有效作为农药的化合物中。
文献公开了式(II)的化合物可以例如在第一步中通过使咪唑-4-羧酸衍生物与邻位取代的双(胺)、胺醇或胺硫醇(杂)芳基衍生物在酸的存在下缩合来制备(参见WO 2007/042544或Tetrahedron Letters 2012,53,5691-5694)。此外,从文献中还获知式(II)的化合物可在咪唑羧酸衍生物与邻-二胺或邻-氨基醇的环化反应以及α-卤代酮与芳族胺的环化反应中获得(参见WO 2018/130443或WO 2018/130437)。然而,迄今现有技术中已经记载的此类咪唑衍生物的化学合成方法非常频繁地使用从工业角度看不经济地实施和/或具有其他缺点的方法。
缺点是化学产率低、在非常高的温度(约150℃至250℃)下进行以及缩合反应难以实现区域选择性和化学选择性的可能性,特别是在咪唑并吡啶和咪唑并哒嗪衍生物的情况下。因此,该制备非常昂贵并且不适用于工业规模的商业方法。此外,相应的化合物几乎不可市售获得。这特别适用于5-烷基硫基-1H-咪唑-4-羧酸衍生物。
关于上述缺点,迫切需要一种简化的、工业上和经济上可行的制备咪唑衍生物、特别是式(II)的咪唑衍生物的方法。可通过所寻求的该方法获得的咪唑衍生物优选以良好的产率、高的纯度和以经济的方式获得。
从文献中已知,卤代吡啶衍生物可使用有机锌碱来制备(参见WO2018/033448)。
出人意料地,已经发现式(II)的咪唑衍生物可以在使用有机锌碱的方法中有利地制备。
因此,本发明提供一种制备式(II)的化合物的方法,
其中(构型1)
Q表示结构要素
其中符号#表示与分子的其余部分键合的键,和
Q1表示N或CR6,
Q2表示N或CR6,
Q3表示N或C,
Q4表示O、S、N、CR6或NR7,
Q5表示N或C,
Q6表示N或CH,和
Q7表示N或CH,
其中变量Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中至多五个同时表示氮,并且Q3和Q5不同时表示N,和
R6表示氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-炔氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代炔基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基、卤代-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基-(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基,
R7表示(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-炔氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-卤代炔基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基、卤代-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基-(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基,和
A表示氢、氰基、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-卤代炔基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、(C1-C4)-烷氧基亚氨基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-卤代烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰氧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基或二-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基,或
A表示-O-CF2-O-,并且与Q1以及其连接的碳原子一起形成5元环,其中Q1表示碳,
W表示卤素或S(O)nR8,其中
R8表示(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-卤代烯基、(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-卤代炔基或(C3-C8)-环烷基,和
n表示0、1或2,
V表示(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-卤代烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-卤代烯基、(C2-C6)-氰基烯基、(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-炔氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-卤代炔氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-卤代炔基、(C2-C6)-氰基炔基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基、卤代-(C3-C8)-环烷基、氰基-(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷硫基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-卤代烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基,和
Y表示氢、卤素、氰基、硝基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-卤代烷硫基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰基、SCN、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-卤代烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基羰基、(C3-C6)-环烷基氨基羰基、氨基硫代羰基、(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基硫代羰基、(C3-C6)-环烷基氨基硫代羰基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基硫代羰基氨基、(C3-C6)-环烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C3-C6)-环烷基-(C2)-烯基、(C2-C4)-炔基或(C2-C4)-卤代炔基,
或表示(C3-C6)-环烷基或(C5-C6)-环烯基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代,在每种情况下可能的取代基为:(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、卤素或氰基,
或表示芳基或杂芳基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代,其中(在杂芳基的情况下)任选地可存在至少一个羰基,并且其中在每种情况下可能的取代基如下:氰基、羧基、卤素、硝基、乙酰基、羟基、氨基、SCN、SF5、三-(C1-C4)-烷基甲硅烷基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-卤代烷基-(C3-C6)-环烷基、卤代-(C3-C6)-环烷基、氰基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-羟基烷基、羟基羰基-(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C3-C6)-环烷基-(C2)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-卤代炔基、(C2-C4)-氰基炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、(C1-C4)-氰基烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基亚氨基、(C1-C4)-卤代烷氧基亚氨基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-卤代烷硫基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰氧基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰氧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-卤代烷基羰基、(C1-C4)-烷基羰基氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-卤代烷氧基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C2-C4)-烯基氨基羰基、二-(C2-C4)-烯基氨基羰基、(C3-C6)-环烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基亚砜亚氨基((C1-C4)-alkylsulfoximino)、氨基硫代羰基、(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基硫代羰基、(C3-C6)-环烷基氨基硫代羰基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基硫代羰基氨基、(C3-C6)-环烷基硫代羰基-(C1-C4)-烷基氨基、杂芳基、氧代杂芳基、卤代杂芳基、卤代氧代杂芳基、氰基杂芳基、氰基氧代杂芳基、(C1-C4)-卤代烷基杂芳基或(C1-C4)-卤代烷基氧代杂芳基,
其特征在于在第一个方法步骤a)中,使化合物Q-H,其中Q如上文所定义,
与结构(NR3R4)-Zn-R2或(NR3R4)2-Zn的有机锌碱反应,其中
R2表示卤素或-O-新戊酰基,和
R3和R4一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基团,其中这些基团各自可任选地被1、2、3或4个R5基团取代,并且R5选自甲基、乙基、正丙基和异丙基,
以得到式(IIIa)或式(IIIb)的化合物,
其中Q和R2各自具有上文中给出的定义,
和在第二个方法步骤b)中,使该式(IIIa)或(IIIb)的化合物与式(I)的化合物在催化剂的存在下反应以得到式(II)的化合物,
其中X表示卤素,并且V、W和Y各自具有上述含义。
优选地,变量Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7中至多四个同时表示氮。在本文中,氮应理解为意指N和/或NR7。
在下文中阐明包括在本发明方法的前述式(I)、(II)、(IIIa)和(IIIb)中的Q、V、W、R1、R2、X和Y基团的优选的和特别优选的定义,其中进一步对有机锌碱进行更具体的说明,并且在该处指定所述碱的优选构型。
(构型2)
Q优选表示选自Q1至Q14的结构要素,
其中
R7优选表示(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基-(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C4)-烷基,和
A优选表示氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基,
W优选表示卤素或S(O)nR8,其中
R8优选表示(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-卤代炔基或(C3-C6)-环烷基,和
n优选表示0、1或2,
R2优选表示卤素,特别是氯、溴或碘,
X优选表示卤素,特别是溴或碘,
V优选表示(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基、卤代-(C3-C6)-环烷基、氰基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷硫基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基亚磺酰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基-(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-卤代烷基磺酰基-(C1-C4)-烷基,和
Y优选表示氢、卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基羰基、(C3-C6)-环烷基氨基羰基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基或(C3-C6)-环烷基-(C2)-烯基,
或表示(C3-C6)-环烷基或(C5-C6)-环烯基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代,在每种情况下可能的取代基为:(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、卤素或氰基,
或表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代或多取代,在每种情况下可能的取代基为:氰基、卤素、硝基、乙酰基、羟基、氨基、SF5-、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基、卤代-(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-卤代烷基、(C1-C4)-氰基烷基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-卤代烯基、(C2-C4)-氰基烯基、(C3-C6)-环烷基-(C2)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C2-C4)-卤代炔基、(C2-C4)-氰基炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤代烷氧基、(C1-C4)-氰基烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基亚氨基、(C1-C4)-卤代烷氧基亚氨基、(C1-C4)-烷硫基、(C1-C4)-卤代烷硫基、(C1-C4)-烷硫基-(C1-C2)-烷基、(C1-C4)-烷基亚磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基亚磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰氧基、(C1-C4)-卤代烷基磺酰氧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-卤代烷基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C3-C6)-环烷基氨基羰基、氨基硫代羰基、(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基硫代羰基、(C1-C4)-卤代烷基氨基硫代羰基、(C3-C6)-环烷基氨基硫代羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基氨基、(C3-C6)-环烷基氨基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、二-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C1-C2)-卤代烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基氨基、(C3-C6)-环烷基羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基氨基、(C1-C4)-烷基硫代羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C1-C4)-卤代烷基硫代羰基-(C1-C2)-烷基氨基、(C3-C6)-环烷基硫代羰基氨基或(C3-C6)-环烷基硫代羰基-(C1-C2)-烷基氨基。
(构型3)
Q特别优选表示选自Q2、Q3、Q4、Q10、Q11、Q13和Q14的结构要素,其中
R7特别优选表示(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基,和
A特别优选表示溴、三氟甲基、氟乙基(CH2CFH2、CHFCH3)、二氟乙基(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、三氟乙基(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、四氟乙基(CHFCF3、CF2CHF2)、五氟乙基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基,
W特别优选表示卤素或S(O)nR8,其中
R8特别优选表示甲基、乙基、正丙基或异丙基,和
n特别优选表示0、1或2,
R2特别优选表示氯,
X特别优选表示溴或碘,特别是碘,
V特别优选表示甲基、乙基、正丙基或异丙基,和
Y特别优选表示氢、溴、碘、氰基、乙烯基、环丙基乙烯基、异丙烯基、环丙基乙炔基、甲基、乙基、异丙基、环丙基乙基、甲氧基羰基、三氟乙基氨基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、氨基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、二甲基氨基硫代羰基,
或表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基或环己烯基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代或二取代,在每种情况下可能的取代基为:甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、氟或氯,
或表示苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1,3-噻唑-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-5-基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基或1-环己烯基,其各自任选地被相同或不同的取代基单取代、二取代或三取代,在每种情况下可能的取代基为:氰基、氟、氯、甲基、环丙基、氰基甲基、氰基异丙基、氰基环丙基、三氟甲基、三氟乙基或氨基羰基。
(构型4)
Q非常特别优选表示结构要素Q2、Q3或Q13,其中
R7非常特别优选表示甲基、乙基、正丙基或异丙基,特别是甲基,和
A非常特别优选表示溴、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲硫基,W非常特别优选表示S(O)nR8,其中
R8非常特别优选表示乙基,和
n非常特别优选表示0或2,
R2非常特别优选表示氯,
X非常特别优选表示碘,
V非常特别优选表示甲基,和
Y非常特别优选表示氢、溴、环丙基、对氯苯基、5-氯噻吩-2-基或5-氯-2-吡啶。
上文给出的基团定义和说明适用于终产物和中间体,并且以相应的方式适用于原料。这些基团定义可根据需要彼此组合,即包括在各优选范围之间的组合。
根据本发明,优选其中存在上文列为优选的定义的组合的那些化合物。
根据本发明,特别优选其中存在上文列为更优选的定义的组合的那些化合物。
根据本发明,非常特别优选其中存在上文列为最优选的定义的组合的那些化合物。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q1,并且R7、A、W、R2、X、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型5)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q2,并且R7、A、W、R2、X、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型6)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q3,并且R7、A、W、R2、X、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型7)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q4,并且A、W、R2、X、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型8)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q5,并且A、W、R2、X、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型9)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q6,并且A、W、R2、X和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型10)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q7,并且A、W、R2、X、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型11)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q8,并且A、W、R2、X、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型12)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q9,并且A、W、R2、X、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型13)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q10,并且A、W、R2、X、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型14)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q11,并且A、W、R2、X和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型15)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q12,并且A、W、R2、X、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型16)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q13,并且R7、A、W、R2、X、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型17)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,Q表示Q14,并且R7、W、R2、X、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型18)。
在本发明的一个特别优选的实施方案中,Q表示Q2、Q3、Q4、Q10、Q11、Q13或Q14,并且R7、A、W、R2、X、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型19)。
在本发明的一个非常特别优选的实施方案中,Q表示Q2、Q3或Q13,并且R7、A、W、R2、X、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义(构型20)。
在本发明的另一个优选的实施方案中,W表示S(O)nR8,并且Q、n、R7、R8、A、R2、X、V和Y具有在构型1中给出的含义或在构型2中给出的那些含义或在构型3中给出的那些含义或在构型4中给出的那些含义(构型21)。
有利地,式(II)的咪唑衍生物可以通过本发明的方法以良好的产率和高的纯度制备。本发明方法的一个很大优势是其区域选择性。由于锌试剂具有非常好的官能团耐受性,锌碱非常有吸引力。此外,尤其有利的是即使在明显较低的温度下也能够进行Negishi偶联,在这种情况下,即使在较高的温度下敏感的官能团如酯或氟原子,也在本发明的方法中耐受,而不损害存在的区域选择性。此外,在本发明方法的上下文中,Negishi交叉偶联在咪唑骨架邻位取代基的存在下还可产生良好的目标产物收率,即使迄今已知这种与2-取代的咪唑衍生物的偶联产生了低收率。因此,可进一步和/或更灵活地进行反应物和产物的衍生化,而不必不断地改变或调节合成路线。
本发明的方法可通过以下方案(I)说明:
方案(I)
在此,Q、W、R2、X、V和Y以及各定义内存在的任何其他结构要素各自具有上文中给出的定义。括号中所示化合物为中间体(式IIIa或式IIIb),其进一步与式(I)的化合物反应以得到式(II)的化合物。因此,本发明的方法可以分成两个方法步骤a)和b),步骤a)为将化合物Q-H转化成相应的中间体,步骤b)为将中间体进一步转化成式(II)的化合物。
一般定义
在本发明的上下文中,除非另有限定,术语卤素(Hal)涵盖选自氟、氯、溴和碘的那些元素。
与本发明有关的术语“卤化物”是指卤素与周期表的其他族元素的化合物,其中可存在卤化物盐(离子化合物(盐),其由于所涉及元素之间电负性的巨大差异而由阴离子和阳离子组成,并且通过静电相互作用结合在一起)或共价卤化物(共价化合物,其中电负性差异不如前述离子化合物大,但键具有电荷极性),这取决于化学键的性质。根据本发明,特别优选卤化物盐。
在本发明上下文中,术语“新戊酰基”描述了具有经验式(CH3)3CCO2H的新戊酸(X)的去质子化基团。
相应地,“O-新戊酰基”是指新戊酰基基团通过酸基团的去质子化的氧原子连接。
在本发明上下文中,除非另有不同定义,术语“烷基”——其本身或与其他术语结合,例如卤代烷基——应理解为意指饱和脂族烃基基团,其具有1至12个碳原子并且可以是支链或直链。C1-C12-烷基基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。在这些烷基基团中,特别优选C1-C6-烷基基团。特别优选C1-C4-烷基基团。
根据本发明,除非另有不同定义,术语“烯基”——其本身或与其他术语结合——应理解为意指具有至少一个双键的直链或支链的C2-C12-烯基基团,例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基和1,4-己二烯基。在这些基团中,优选C2-C6-烯基基团且特别优选C2-C4-烯基基团。
根据本发明,除非另有不同定义,术语“炔基”——其本身或与其他术语结合——应理解为意指具有至少一个三键的直链或支链的C2-C12-炔基基团,例如乙炔基、1-丙炔基和炔丙基。在这些基团中,优选C3-C6-炔基基团且特别优选C3-C4-炔基基团。炔基基团还可含有至少一个双键。
根据本发明,除非另有不同定义,术语“环烷基”——其本身或与其他术语结合——应理解为意指C3-C8-环烷基基团,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在这些基团中,优选C3-C6-环烷基基团。
术语“烷氧基”——其本身或与其他术语结合,例如卤代烷氧基——在本文中理解为意指O-烷基基团,其中术语“烷基”如上文所定义。
根据本发明,除非另有不同定义,术语“芳基”应理解为意指具有6至14个碳原子的芳族基团,优选为苯基、萘基、蒽基或菲基,特别优选苯基。
除非另有不同定义,术语“芳基烷基”应理解为意指根据本发明定义的“芳基”和“烷基”基团的组合,其中所述基团通常通过烷基基团连接。这些基团的实例是苄基、苯乙基或α-甲基苄基,特别优选苄基。
除非另有不同定义,“杂芳基”或“杂芳族环”表示由碳原子和至少一个杂原子组成的单环、双环或三环杂环基团,其中至少一个环是芳族的。优选地,杂芳基含有3、4、5、6、7或8个碳原子。本文中特别优选3、4、5、6、7或8个碳原子和至少一个杂原子的单环基团。杂芳基特别优选选自以下系列:呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、苯并三嗪基、嘌呤基、蝶啶基、咪唑并吡啶基和吲嗪基。
卤素取代的基团例如卤代烷基为单卤代的或多卤代的,最高达可能的取代基的最大数量。在多卤代的情况下,卤素原子可以是相同的或不同的。除非另有限定,本文中的卤素是氟、氯、溴或碘,尤其是氟、氯或溴。被一个或多个卤素原子(-Hal)取代的烷基例如选自三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、ClCH2或CF3CCl2。
除非另有说明,任选地取代的基团可以是单取代的或多取代的,其中在多取代的情况下,取代基可以相同或不同。
作为本发明方法的反应物,化合物Q-H的合成原则上是本领域技术人员已知的。例如,其中Q=Q1、Q2、Q3、Q13或Q14的化合物Q-H可以由相应的(杂)芳基二胺衍生物通过闭环反应获得,以得到相应的咪唑化合物,例如WO 2014/100065或WO 2015/017610中所记载,优选在酸性条件下。替代合成同样是可行的,但更复杂,并因此通常在经济上不太有利。其中Q=Q4、Q5或Q6的化合物Q-H可例如由相应的(杂)芳基氨基醇衍生物通过与原甲酸酯的闭环反应获得,以得到相应的噁唑化合物,例如WO 2018/037223中所述。其中Q=Q7、Q8或Q9的化合物Q-H可例如由相应的(杂)芳基氨基卤素衍生物通过与O-烷基硫代碳酸酯(O-alkylcarbonothioate)的闭环反应以及随后的脱羧反应获得,以得到相应的噻唑化合物,例如WO 2013/066729中所述。其中Q=Q10、Q11或Q12的化合物Q-H可例如由相应的(杂)芳基氨基衍生物通过与卤代乙醛的闭环反应获得,以得到相应的咪唑化合物,例如WO 2003/099816、WO 2010/083145或Organic Process Research&Development 2006,10,398-402中所述。
在第一个方法步骤(步骤a))中,化合物Q-H转化为式(IIIa)或(IIIb)的化合物在结构(NR3R4)-Zn-R2或(NR3R4)2-Zn的有机锌碱的存在下进行,其中(构型B-1)
R2如上文所定义(构型1)(并且因此为卤素或–O-新戊酰基),
R3和R4一起形成-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2O(CH2)2-基团,其中这些基团各自可任选地被1、2、3或4个R5基团取代,和
R5选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
优选(构型B-2)
R2如上文所定义的优选的(构型2)(并且因此为卤素,尤其是氯、溴或碘),
R3和R4一起形成-(CH2)5-基团,其中这些基团各自可任选地被1、2、3或4个R5基团取代,和
R5选自甲基和乙基。
特别优选(构型B-3)
R2如上文所定义的更优选的(构型3)或最优选的(构型4)(并且因此为氯),和
R3和R4一起形成被4个甲基取代的-(CH2)5-基团。
上文中给出的基团定义可根据需要彼此组合,即包括在各优选范围之间的组合。
在本发明的碱的一个非常特别优选的构型中,结构要素(NR3R4)为式(IV)的四甲基哌啶(TMP)。
因此,根据本发明的非常特别优选的有机锌碱的特征在于锌与TMP结合,尤其是以卤化锌的形式,并且最优选以氯化锌的形式。这种类型的碱具有以下式(V)的结构(构型B-4)
(V)(TMP)x ZnCl2-x,
其中x表示数值1或2。其中,进一步优选式(VI)的x=1的碱(构型B-5):
在本发明方法的另一个优选的实施方案中,有机锌碱与碱金属或碱土金属卤化物结合存在。式(V)和(VI)的碱尤其如此。这种类型的特别优选的碱金属卤化物或碱土金属卤化物为氯化锂和氯化镁,非常特别优选氯化锂。因此,根据本发明的非常特别优选的有机锌碱为TMP ZnCl·LiCl或(TMP)2Zn·2LiCl(构型B-6)。最优选TMP ZnCl·LiCl(VII;构型B-7)。
下文中以示例的方式在表1中列出了式(I)、(II)和(IIIa)或(IIIb)的化合物与本发明的碱的具体组合,这些组合可用于本发明的方法中。由于在一些构型中,结构要素R2同时存在于本发明的碱和式(IIIa)的化合物中,因此在每种情况下最窄定义适用于R2。
表1:
优选地,有机锌碱以0.5至5.0当量、优选0.8至2.0当量、进一步优选1.0至1.5当量且更优选1.0至1.2当量的总量用于本发明的方法中,基于化合物Q-H计。在这方面,本发明方法的一个优点是有机金属碱可基本上以化学计量的量使用。
取决于结构要素(NR3R4)在使用的有机锌碱中存在一次还是两次,在方法步骤a)中形成式(IIIa)或式(IIIb)的中间体化合物。
在第二个方法步骤b)中,式(IIIa)或(IIIb)的化合物转化为式(II)的化合物在式(I)的化合物的存在下进行,
其中X、V、W和Y各自具有上文所述的含义。
优选选择式(I)的化合物,使得X为分子中最好的离去基团。因此,X优选为溴或碘,特别是碘。在这种情况下,在Negishi交叉偶联期间,反应基本上只在4位发生,因为X是咪唑骨架上最好的离去基团。然后区域选择性地得到相应的式(II)的咪唑衍生物。
式(I)的化合物可例如通过相应前体——即咪唑衍生物,其中基团W和X表示相同的卤素(例如碘)——的选择性取代获得。这样的选择性取代可例如通过前体在锂碱或镁碱的存在下的卤素金属交换以及随后与元素卤素(例如溴)或二硫化物的反应实现。这样的卤素金属交换记载于例如Bulletin of the Chemical Society of Japan 2013,86,927-939或Journal of Organic Chemistry 2000,65,4618-4634中。
优选地,式(I)的化合物以0.5至10当量、优选0.8至5.0当量、进一步优选1.0至2.5当量且更优选1.0至1.5当量或更优选1.5至2.0当量或更优选1.0至2.0当量的总量用于本发明的方法中,基于化合物Q-H计。
方法步骤b)中的转化进一步在催化剂的存在下进行。优选地,催化剂为钯化合物或镍化合物。更优选地,催化剂为钯化合物。最优选式(IX)的四(三苯基膦)钯(0),缩写为Pd(PPh3)4。
通常,在本发明的方法中,使用2.5-25mol%且优选5-20mol%的催化剂。
本发明的化合物Q-H转化为式(IIIa)或(IIIb)的化合物以及进一步转化为式(II)的化合物在每种情况下优选在有机溶剂的存在下进行。有用的溶剂原则上包括在使用的反应条件下为惰性并且待转化的化合物在其中具有足够溶解度的所有有机溶剂。合适的溶剂尤其包括:四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、N-丁基-2-吡咯烷酮(NBP);N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、卤代烃和芳族烃,尤其是氯代烃如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯,尤其是1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯;4-甲氧基苯、氟代脂族和芳族化合物,如三氯三氟乙烷、三氟甲苯和4-氯三氟甲苯。还可使用溶剂混合物,优选上述溶剂如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)的混合物。
优选的溶剂为THF、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二噁烷、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚(TAME)、2-甲基-THF、甲苯和4-甲氧基苯。
特别优选的溶剂为THF和N,N-二甲基甲酰胺(DMF),非常特别优选THF。
还可将溶剂脱气(无氧)。
对于方法步骤a)和b),优选使用相同的溶剂。然而,其中方法步骤a)和b)使用不同的溶剂的本发明的替代方案同样是可行的,在这种情况下,溶剂则同样优选选自前述溶剂,并且指定为优选的、特别优选的和尤其优选的的各溶剂可适用于各方法步骤a)或b)。
方法步骤a)中的转化通常在以下温度下进行:0℃至80℃并且更优选10℃至70℃、15℃至60℃、20℃至50℃、20℃至40℃并且最优选20℃至35℃,例如室温或25℃。
步骤a)通常进行5分钟至12小时、优选15分钟至10小时并且特别优选30分钟至2小时。
方法步骤b)中的转化通常在以下温度下进行:40℃至90℃并且更优选50℃至85℃、55℃至80℃、60℃至80℃并且最优选65℃至75℃,例如65℃。
在本发明的该变型中,步骤b)通常进行5分钟至12小时、优选15分钟至10小时并且特别优选30分钟至4小时。
反应通常在标准压力下进行,但还可在升高的压力或降低的压力下进行。
所需的式(II)的化合物可例如通过在饱和氯化铵或硫代硫酸钠溶液存在下的水性后处理和/或随后的色谱法进行分离。这样的方法是本领域技术人员已知的,并且还包括从有机溶剂或溶剂混合物中结晶。
本发明方法的特别优选的实施方案的一个实例可参考以下方案(II)来阐述:
方案II:
此处,A、Q1、Q2、V、W和Y具有上文中给出的定义。括号中所示化合物表示式(IIIa)的相应的中间体,将其进一步转化成产物——式(II)的化合物。两个反应均在作为溶剂的THF中进行。“当量”是指所用的TMPZnCl·LiCl或式(I)的化合物的当量。Pd(0)表示作为催化剂的钯化合物,优选Pd(PPh3)4。
通过随后的实施例更详细地阐述本发明,尽管所述实施例不应以限制本发明的方式进行解释。
分析测定
下文中描述的分析测定方法适用于整篇文档中的所有说明,除非在相关的文本段落中特别描述了相应的分析测定方法。
质谱
通过LC-MS在酸性色谱条件下,使用每升乙腈1ml甲酸和每升Millipore水0.9ml甲酸作为流动相测定[M+H]+或M-。使用Zorbax Eclipse Plus C18 50mm*2.1mm,1.8μm柱,柱箱温度55℃。
仪器:
LC-MS3:Waters UPLC,具有SQD2质谱仪和SampleManager样品转换器。线性梯度:0.0至1.70分钟,从10%乙腈至95%乙腈;1.70至2.40分钟,恒定为95%乙腈,流速0.85ml/分钟。
LC-MS6和LC-MS7:Agilent 1290LC,Agilent MSD质谱仪,HTS PAL样品转换器。线性梯度:0.0至1.80分钟,从10%乙腈至95%乙腈;1.80至2.50分钟,恒定为95%乙腈,流速1.0ml/分钟。
通过LC-MS在中性色谱条件下,使用乙腈和具有79mg/l碳酸铵的Millipore水作为流动相测定[M+H]+。
仪器:
LC-MS4:Waters IClass Acquity,具有QDA质谱仪和FTN样品转换器(WatersAcquity 1.7μm 50mm*2.1mm柱,柱箱温度45℃)。线性梯度:0.0至2.10分钟,从10%乙腈至95%乙腈;2.10至3.00分钟,恒定为95%乙腈,流速0.7ml/分钟。
LC-MS5:Agilent 1100LC系统,具有MSD质谱仪和HTS PAL样品转换器(柱:ZorbaxXDB C18 1.8μm 50mm*4.6mm,柱箱温度55℃)。线性梯度:0.0至4.25分钟,从10%乙腈至95%乙腈;4.25至5.80分钟,恒定为95%乙腈,流速2.0ml/分钟。
在所有情况下,对同源系列的具有3至16个碳的直链烷-2-酮进行校准测量以确定保留时间指数,其中将第一种烷酮的指数设为300,将最后一种烷酮的指数设为1600,并且在连续烷酮的值之间进行线性内插。
logP值
logP值根据EEC Directive 79/831Annex V.A8通过HPLC(高效液相色谱法)在反向柱(C 18)上使用以下方法进行测定:
logP[a]值通过LC-UV测量法在酸性范围内使用0.9ml/l甲酸水溶液和1.0ml/l甲酸的乙腈溶液作为流动相(线性梯度:从10%乙腈至95%乙腈)进行测定。
logP[n]值通过LC-UV测量法在中性范围内使用79mg/l碳酸铵水溶液和乙腈作为流动相(线性梯度:从10%乙腈至95%乙腈)进行测定。
使用具有已知logP值的同源系列的直链烷-2-酮(具有3至16个碳原子)进行校准。通过线性回归法测定连续烷酮之间的值。
使用配备有1.7mm TCI样品头的Bruker Avance III 400MHz光谱仪,在溶剂CD3CN、CDCl3或d6-DMSO中的溶液中,使用四甲基硅烷作为标准物(0.00ppm),测量1H NMR光谱。或者,使用配备有5mm CPNMP样品头的Bruker Avance III 600MHz光谱仪或配备有5mmTCI样品头的Bruker Avance NEO 600MHz光谱仪进行测量。通常,在298K的样品头温度下进行测量。如果使用了其他测量温度,则对此明确提及。
NMR数据以经典形式(δ值,多峰分裂,氢原子数)表示。
在每种情况下,说明所记录的NMR光谱的溶剂。
实施例1
6-[5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪的合成:
首先将7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(2.00g,9.91mmol)的无水THF(15ml)溶液加入到配有磁力搅拌棒和隔膜的干燥的、充满氩气的Schlenk瓶中。滴加氯化锌-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基氯化锂络合物(TMPZnCl·LiCl)(1.31M的THF溶液,8.33ml,10.9mmol),并将混合物在25℃下搅拌10分钟。加入5-(乙基硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(2.66g,9.92mmol)的无水THF(22.5ml)溶液和四(三苯基膦)钯(0)(1.15g,0.991mmol),然后将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至25℃,加入饱和氯化铵水溶液和硫代硫酸钠水溶液,将混合物用乙酸乙酯萃取三次,并将萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化,得到白色固体6-[5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(1.65g,49%)。
HPLC-MS:logP[a]=2.26;logP[n]=2.37;MH+:343;
1H-NMR(d6-DMSO):δ8.52(s,1H),8.23(s,1H),4.32(s,3H),3.80(s,3H),3.06(q,2H),1.11(t,3H)。
实施例2
6-[2-(4-氯苯基)-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪的合成:
首先将7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(220mg,1.09mmol)的无水THF(1.5ml)溶液加入到配有磁力搅拌棒和隔膜的干燥的、充满氩气的Schlenk瓶中。滴加氯化锌-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基氯化锂络合物(TMPZnCl·LiCl)(1.31M的THF溶液,0.914ml,1.09mmol),并将混合物在25℃下搅拌10分钟。加入2-(4-氯苯基)-5-(乙基硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(412mg,1.20mmol)的无水THF(2.5ml)溶液和四(三苯基膦)钯(0)(49.3mg,0.109mmol),然后将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至25℃,加入饱和氯化铵水溶液和硫代硫酸钠水溶液,将混合物用乙酸乙酯萃取三次,并将萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化,得到白色固体6-[2-(4-氯苯基)-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(420mg,85%)。
HPLC-MS:logP[a]=4.23;logP[n]=4.08;MH+:453;
1H-NMR(d6-DMSO):δ8.57(s,1H),7.91(d,2H),7.66(d,2H),4.37(s,3H),3.90(s,3H),3.09(q,2H),1.18(t,3H)。
比较实施例:6-[2-(4-氯苯基)-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪的合成,根据现有技术(WO 2018/130443)
将N3-甲基-6-(三氟甲基)哒嗪-3,4-二胺(200mg,1.04mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,200mg,1.04mmol)加入到2-(4-氯苯基)-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(402mg,1.35mmol)在吡啶(16.1ml)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌过夜。加入对甲苯磺酸(179mg,1.04mmol),并将混合物在120℃下搅拌3小时。随后,将反应混合物冷却至室温。在减压下除去混合物中的溶剂。根据HPLC-MS,粗产物含有约1%的6-[2-(4-氯苯基)-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪。
HPLC-MS:logP[a]=4.35;logP[n]=4.07;MH+:453;
在表2中列出的以下化合物类似于6-[2-(4-氯苯基)-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(三氟甲基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪制备。
表2:
实施例3
6-[5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪的合成:
首先将7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(5.00g,19.8mmol)的无水THF(30ml)溶液加入到配有磁力搅拌棒和隔膜的干燥的、充满氩气的Schlenk瓶中。滴加氯化锌-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基氯化锂络合物(TMPZnCl·LiCl)(1.31M的THF溶液,16.7ml,21.8mmol),并将混合物在25℃下搅拌10分钟。加入5-(乙基硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(5.32g,19.8mmol)的无水THF(45ml)溶液和四(三苯基膦)钯(0)(2.29g,1.98mmol),然后将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至25℃,加入饱和氯化铵水溶液和硫代硫酸钠水溶液,将混合物用乙酸乙酯萃取三次,并将萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化,得到白色固体6-[5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(6.10g,77%)。
HPLC-MS:logP[a]=2.88;logP[n]=2.86;MH+:393;
1H-NMR(d6-DMSO):δ8.55(s,1H),8.235(s,1H),4.33(s,3H),3.80(s,3H),3.07(q,2H),1.115(t,3H)。
实施例4
6-[5-(乙基磺酰基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪的合成:
首先将7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(100mg,0.397mmol)的无水THF(1.5ml)溶液加入到配有磁力搅拌棒和隔膜的干燥的、充满氩气的Schlenk瓶中。滴加氯化锌-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基氯化锂络合物(TMPZnCl·LiCl)(1.31M的THF溶液,0.333ml,0.436mmol),并将混合物在25℃下搅拌10分钟。加入5-(乙基磺酰基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(119mg,0.397mmol)的无水THF(2.5ml)溶液和四(三苯基膦)钯(0)(45.8mg,0.040mmol),然后将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至25℃,加入饱和氯化铵水溶液和硫代硫酸钠水溶液,将混合物用乙酸乙酯萃取三次,并将萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化,得到白色固体6-[5-(乙基磺酰基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(68.2mg,38%)。
HPLC-MS:logP[a]=2.20;logP[n]=2.21;MH+:425;
1H-NMR(d6-DMSO):δ8.71(s,1H),8.37(s,1H),4.12(s,3H),3.99(s,3H),3.85(q,2H),1.285(t,3H)。
实施例5
6-[2-溴-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪的合成:
首先将7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(50.0mg,0.198mmol)的无水THF(5ml)溶液加入到配有磁力搅拌棒和隔膜的干燥的、充满氩气的Schlenk瓶中。滴加氯化锌-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基氯化锂络合物(TMPZnCl·LiCl)(1.31M的THF溶液,0.167ml,0.218mmol),并将混合物在25℃下搅拌10分钟。加入2-溴-5-(乙基硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(68.8mg,0.198mmol)的无水THF(10ml)溶液和四(三苯基膦)钯(0)(22.9mg,0.020mmol),然后将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至25℃,加入饱和氯化铵水溶液和硫代硫酸钠水溶液,将混合物用乙酸乙酯萃取三次,并将萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化,得到白色固体6-[2-溴-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-7-甲基-3-(五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(35.8mg,34%)。
HPLC-MS:logP[a]=3.76;logP[n]=3.66;MH+:471;
1H-NMR(d6-DMSO):δ8.59(s,1H),4.28(s,3H),3.78(s,3H),3.06(q,2H),1.13(t,3H)。
实施例6
2-[5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(五氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成:
首先将3-甲基-6-(五氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(160mg,0.637mmol)的无水THF(5ml)溶液加入到配有磁力搅拌棒和隔膜的干燥的、充满氩气的Schlenk瓶中。滴加氯化锌-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基氯化锂络合物(TMPZnCl·LiCl)(1.31M的THF溶液,0.535ml,0.701mmol),并将混合物在25℃下搅拌10分钟。加入5-(乙基硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(171mg,0.637mmol)的无水THF(10ml)溶液和四(三苯基膦)钯(0)(73.6mg,0.064mmol),然后将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至25℃,加入饱和氯化铵水溶液和硫代硫酸钠水溶液,将混合物用乙酸乙酯萃取三次,并将萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化,得到白色固体2-[5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(五氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(174mg,70%)。
HPLC-MS:logP[a]=2.70;logP[n]=2.71;MH+:392;
1H-NMR(d6-DMSO):δ9.15(s,1H),8.18(s,1H),8.16(s,1H),4.20(s,3H),3.78(s,3H),3.02(q,2H),1.09(t,3H)。
实施例7
6-溴-2-[2-环丙基-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的合成:
首先将6-溴-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(250mg,1.18mmol)的无水THF(5ml)溶液加入到配有磁力搅拌棒和隔膜的干燥的、充满氩气的Schlenk瓶中。滴加氯化锌-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基氯化锂络合物(TMPZnCl·LiCl)(1.31M的THF溶液,0.990ml,1.30mmol),并将混合物在25℃下搅拌30分钟。加入2-环丙基-5-(乙基硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(436mg,1.41mmol)的无水THF(10ml)溶液和四(三苯基膦)钯(0)(136mg,0.118mmol),然后将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至25℃,加入饱和氯化铵水溶液和硫代硫酸钠水溶液,将混合物用乙酸乙酯萃取三次,并将萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化,得到白色固体6-溴-2-[2-环丙基-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(350mg,73%)。
HPLC-MS:logP[a]=2.92;logP[n]=3.23;MH+:392;
1H-NMR(d6-DMSO):δ8.42(d,1H),8.32(d,1H),3.97(s,3H),3.79(s,3H),2.94(q,2H),2.16(m,1H),1.08(t,3H),1.02(m,2H),0.97(m,2H)。
实施例8
2-[2-溴-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成:
步骤1
首先将4,5-二碘-1-甲基-1H-咪唑(5.00g,15.0mmol)的无水THF(35ml)溶液加入到配有磁力搅拌棒和隔膜的干燥的、充满氩气的Schlenk瓶中。在0℃下滴加异丙基氯化镁氯化锂络合物(i-PrMgCl·LiCl)(1.3M的THF溶液,12.7ml,16.5mmol),并将混合物在0℃下搅拌45分钟。在-20℃下滴加二乙基二硫醚(2.21ml,18.0mmol),然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液,将其用二氯甲烷萃取,并将萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化,得到无色油状物5-(乙基硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(2.60g,81%)。
HPLC-MS:logP[a]=1.61;logP[n]=1.91;MH+:269;
1H-NMR(d6-DMSO):δ7.88(s,1H),3.69(s,3H),2.68(q,2H),1.10(t,3H)。
步骤2
首先将5-(乙基硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(336mg,1.25mmol)的无水THF(5ml)溶液加入到配有磁力搅拌棒和隔膜的干燥的、充满氩气的Schlenk瓶中。滴加氯化锌-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基氯化锂络合物(TMPZnCl·LiCl)(1.3M的THF溶液,1.06ml,1.38mmol),并将混合物在25℃下搅拌10分钟。在0℃下滴加N-溴代丁二酰亚胺(223mg,1.25mmol)的无水THF(7.4ml)溶液,然后将反应混合物在室温下搅拌20分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和硫代硫酸钠水溶液,将其用乙酸乙酯萃取三次,并将萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化,得到白色固体2-溴-5-(乙基硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(328mg,75%)。
HPLC-MS:logP[a]=2.77;logP[n]=2.68;MH+:347;
1H-NMR(d6-DMSO):δ3.66(s,3H),2.70(q,2H),1.12(t,3H)。
步骤3
将N3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3,4-二胺(1.50g,7.85mmol)在甲酸(4ml)中的溶液在微波炉中在150℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至25℃,并在减压下除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化,得到白色固体3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.80g,定量)。
HPLC-MS:logP[a]=1.04;logP[n]=1.10;MH+:202;
1H-NMR(d6-DMSO):δ9.14(s,1H),8.61(s,1H),8.18(s,1H),4.02(s,3H)。
步骤4
首先将3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(200mg,0.994mmol)的无水THF(4ml)溶液加入到配有磁力搅拌棒和隔膜的干燥的、充满氩气的Schlenk瓶中。滴加氯化锌-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基氯化锂络合物(TMPZnCl·LiCl)(1.18M的THF溶液,0.927ml,1.09mmol),并将混合物在25℃下搅拌10分钟。加入2-溴-5-(乙基硫基)-4-碘-1-甲基-1H-咪唑(345mg,0.994mmol)的无水THF(9ml)溶液和四(三苯基膦)钯(0)(115mg,0.099mmol),然后将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至25℃,加入饱和氯化铵水溶液和硫代硫酸钠水溶液,将混合物用乙酸乙酯萃取三次,并将萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤后,减压除去溶剂。将粗产物通过色谱法纯化,得到白色固体2-[2-溴-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(274mg,61%)。
HPLC-MS:logP[a]=3.04;logP[n]=2.85;MH+:420;
1H-NMR(d6-DMSO):δ9.15(s,1H),8.18(s,1H),4.15(s,3H),3.76(s,3H),3.00(q,2H),1.11(t,3H)。
该方法能够由4,5-二碘-1-甲基-1H-咪唑分4步制备2-[2-溴-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶,总产率37%。
比较实施例:现有技术(WO 2018/130443)中的路线能够由1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯分4步制备2-[2-溴-5-(乙基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶,总产率21%。
Claims (11)
1.制备式(II)的化合物的方法
其中
Q表示结构要素Q2、Q3或Q13
R7表示甲基、乙基、正丙基或异丙基,
A表示溴、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲硫基
W表示S(O)nR8,其中
R8表示乙基,和
n表示0,
V表示甲基,和
Y表示氢、溴、环丙基、对氯苯基、5-氯噻吩-2-基或5-氯-2-吡啶
其特征在于在第一个方法步骤a)中,使化合物Q-H,其中Q如上文所定义,
与式(V)的有机锌碱反应,
(V)(TMP)x ZnCl2-x,
其中x代表数字1,
以得到式(IIIa)的化合物,
其中Q与式(II)化合物中相关基团的定义相同,R2是氯,
和在第二个方法步骤b)中,使该式(IIIa)的化合物与式(I)的化合物在催化剂的存在下反应以得到式(II)的化合物,
其中X表示碘,并且V、W和Y各自与式(II)化合物中相关基团的含义相同。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于R7是甲基。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于有机锌碱与碱金属卤化物或碱土金属卤化物结合存在。
4.根据权利要求3的方法,其特征在于碱金属卤化物是氯化锂或氯化镁。
5.根据权利要求1或3所述的方法,其特征在于有机锌碱以0.5至5.0当量的总量使用,基于化合物Q-H计。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于式(I)的化合物以0.5至10当量的总量使用,基于化合物Q-H计。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于催化剂为钯化合物。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于催化剂为四(三苯基膦)钯(0)。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述方法在溶剂的存在下进行,所述溶剂为THF或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于方法步骤a)在0℃至80℃的温度下进行。
11.根据权利要求1所述的方法,其特征在于方法步骤b)在40℃至90℃的温度下进行。
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