TW202012373A - 製備經取代的ｎ－芳基吡唑之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種製備式(I)化合物之方法，
Figure 108117610-A0202-11-0001-51
 其係從式(II)化合物開始
Figure 108117610-A0202-11-0001-52
 其中R1、R2和R3具有上述意義及其中在任何化合物中R1和R3不同時為氫。
本發明進一步提供式(IVa)、(IVb)、(V)和(VI)之化合物，其中R1、R2、R3、R5、M和n具有上述意義。

Description

製備經取代的N-芳基吡唑之方法
本發明關於一種製備式(I)化合物之方法
Figure 108117610-A0202-12-0001-8
 其係從式(II)化合物開始
Figure 108117610-A0202-12-0001-9
 其中R1、R2和R3具有下述意義。
一種製備式(I)化合物或其前驅物之可能方法係描述於例如US2003/187233、WO2015/067646、WO2016/174052和WO2015/067646中。該製備係如下進行：藉由用亞硝酸鈉在鹽酸水溶液中或在無水條件下在乙酸和硫酸中之重氮化，及接著用氯化錫(II)還原並分離肼鹽酸鹽，其在下一步驟中於酸性條件下環化。在此方法中缺點為還原步驟使用化學計量的重金屬鹽，以及分離可能有毒的和在某種程度上不穩定的肼鹽。
迄今已經描述抗壞血酸用於從富含電子的苯胺開始的Fischer吲哚合成(WO2005/103035,Org.Proc.Res.Dev. 2011, 15,98)和在高水性條件下合成高極性胺基吡唑(US2002/0082274,RSC Adv. 2014, 4,7019)作為重氮鹽的可能 還原劑之用途。此外，Chemistry-A European Journal,23(39),2017,9407 and Molecules,21(918),2016,1，描述抗壞血酸用於在高水性條件下還原芳基重氮鹽之用途。Molecules,21(918),2016,1也另外描述反應方案中的問題並且在較高苯胺濃度下次要組分的形成亦增加。然而，相較於根據本發明之化合物，先前技術中所使用的苯胺在芳基環上具有較不復雜的取代模式與較低的親脂性。結果，根據本發明產生之化合物具有明顯不同的極性且因此，例如，改良溶解度，包括在鹽酸水溶液中或在高水性條件下。此等改良性質決定性地影響反應過程。因此，諸如先前技術中所述之在高含水條件下的反應方案對於根據本發明之方法是不利的，且所述方法不能容易地適用於本發明之目的。
N-芳基吡唑衍生物具有作為合成新穎農業化學活性成分的結構單元之重要意義。因此，本發明之目的為提一種製備通式(I)化合物之方法，該方法可以工業和成本上有效地使用並避免上述缺點。亦需要以高產率和高純度獲得特定的N-芳基吡唑衍生物，而使目標化合物較佳不必進行任何進一步可能是複雜的純化。
根據本發明藉由一種製備式(I)化合物之方法實現該目的。
Figure 108117610-A0202-12-0002-10
 其中R1 為氫、氰基、鹵素，視需要地經鹵素或CN取代的C1-C4烷基、或視需要地經鹵素取代的C1-C4烷氧基，R2 為三氟甲磺醯基、三氟甲亞磺醯基、三氟甲硫基、鹵素，視需要地經鹵素取代的C1-C4烷基、或視需要地經鹵素取代的C1-C4烷氧基及 R3 為氫、氰基、鹵素、視需要地經鹵素或CN取代的C1-C4烷基、或視需要地經鹵素取代的C1-C4烷氧基，其中在任何化合物中R1和R3不同時為氫，其係從式(II)化合物開始，其中R1、R2和R3具有上述意義，且其中在任何化合物中R1和R3不同時為氫，
Figure 108117610-A0202-12-0003-11
 該方法包含下列步驟(1)至(3) (1)用式RNO2或M(NO2)n之化合物(其中R為(C1-C6)-烷基，n為1或2，M為銨、鹼金屬(n=1)或鹼土金屬(n=2))及至少一種選自無機酸、磺酸或羧酸的酸之重氮化，其中該羧酸具有
Figure 108117610-A0202-12-0003-35
2的pKa， (2)用抗壞血酸之還原及 (3)在至少一種選自無機酸、磺酸或羧酸的酸存在下，在極性溶劑中用1,1,3,3-四(C1-C4)烷氧基丙烷之環化，其中該羧酸具有
Figure 108117610-A0202-12-0003-36
2的pKa。
根據本發明之方法具有超越前述方法的優點，即免除使用化學計量的重金屬鹽和由此產生的廢物。此外，肼係於穩定中間物的形式且在反應過程中僅以中間物和少量形成。
下述較佳實施態樣，若適合的話，係指本文所述的所有式子。
在本發明的情況下，術語鹵素較佳表示氯、氟、溴或碘，特佳為氯、氟或溴，非常特佳為氟。
在本發明的一佳實施態樣中，R2 為經鹵素取代的C1-C4-烷基或經鹵素取代的C1-C4-烷氧基，諸如例如二氟甲基、三氯甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2,2,2-四氟乙基、1-氯-1,2,2,2- 四氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、五氟乙基、七氟-正丙基、七氟異丙基、九氟-正丁基、九氟-二級丁基、九氟-三級丁基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基或五氟乙氧基。
特佳地，R2 為經氟取代的C1-C4烷基或經氟取代的C1-C4烷氧基。
非常特佳地，R2 為全氟-C1-C3-烷基(CF3、C2F5或C3F7(正-或異丙基))或全氟-C1-C3-烷氧基(OCF3、OC2F5或OC3F7(正-或異丙氧基))。
尤佳地，R2 全氟-C1-C3-烷基，諸如三氟甲基、五氟乙基、七氟異丙基或七氟正丙基，尤其是七氟異丙基。
在另一個較佳實施態樣中、R1和R3在各情況下彼此獨立地為選自氫、Cl、Br、F、C1-C3-烷基、經鹵素取代的C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或經鹵素取代的C1-C3-烷氧基。
根據本發明，R1和R3為本文所述的取代基，但在任何化合物中R1和R3不同時為氫。換句話說，當化合物中的R1為氫時，R3為本文所述的其他取代基之一，反之亦然。
在一特佳實施態樣中、R1和R3在各情況下彼此獨立地為Cl、Br、C1-C3烷基或經氟取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或經氟取代的C1-C3-烷氧基，諸如，例如Cl、Br、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在一個非常特佳的實施態樣中、R1和R3彼此獨立地為Cl、Br或F，尤其是Cl或Br。
在本發明的一個特別有利的組態中、R1和R3為相同的鹵素，尤其是氯。
在本發明的一較佳組態中，基團R1、R2、R3中之至少一者為經鹵素取代的C1-C4烷基或經鹵素取代的C1-C4烷氧基，特佳為經氟取代的C1-C3烷基或經氟取代的C1-C3-烷氧基。
在本發明的另一特別有利的組態中，R1 為鹵素或C1-C3烷基，尤其是Br、Cl或甲基，R2 為經氟取代的C1-C4烷基或經氟取代的C1-C4烷氧基，尤其是七氟異丙基，及R3 為鹵素、C1-C3烷基或經氟取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或經氟取代的C1-C3烷氧基，尤其是Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
用作起材料的式(II)之苯胺及其製備方法係從文獻(例如EP2319830、US2002/198399、WO2006137395、WO2009030457、WO2010013567、WO2011009540)得知。
較佳者為下列式(II)之苯胺：4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯胺2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯胺2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯胺4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯胺2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺
在此特佳者為下列化合物：2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯胺 2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯胺2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺
非常特佳者為2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯胺，2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺，2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺和2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺。
對應地從此等化合物形成下列較佳式(I)化合物：1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
特佳者為：1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑 1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑。
非常特佳者為：1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑，1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑和1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑。
在本發明的內文下，除非在別處另有定義，否則術語“烷基”，根據本發明，本身或者與其他術語組合(例如鹵烷基)，係理解為意指具有1至12個(較佳1至6個，特佳地1至4個)碳原子且可為支鏈或非支鏈之飽和脂族烴基的基團。C1-C12-烷基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1、2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
術語“烷氧基”，本身或者與其他術語組合(例如鹵烷氧基)，在本案中係理解為意指O-烷基，其中術語“烷基”如上述所定義。
根據本發明，除非在別處另有定義，否則術語“芳基”係理解為意指具有6至14個碳原子的芳族基團，較佳為苯基、萘基、蒽基或菲基，特佳為苯基。
經鹵素取代的基團(例如鹵烷基)為單鹵化或多鹵化高至可能取代基的最大數目。在多鹵化的情況下，鹵素原子可為相同或不同。除非另有說明，否則視需要經取代的基團可經單取代或經多取代，其中取代基在經多取代的情況下可為相同或不同。
上述一般指定或在較佳範圍內的範圍對應地適用於整個方法。此等定義可根據需要彼此組合，即包括各個較佳範圍之間的組合。
根據本發明較佳者為使用其中上述指定為較佳之意義和範圍的組合之方法。
根據本發明特佳者為使用其中上述指定為特佳之意義和範圍的組合之方法。
根據本發明非常特佳者為使用其中上述指定為非常特佳之意義和範圍的組合之方法。
根據本發明尤其使用者為其中上述指定之意義和範圍與術語“尤其”的組合之方法。
根據本發明特別使用者為其中上述指定之意義和範圍與術語“特別”的組合之方法。
方法說明
步驟(1)，重氮化：
根據本發明，使式(II)化合物與式RNO2或M(NO2)n化合物，其中R為(C1-C6)-烷基(較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基或異戊基)，n為1或2，M為銨、鹼金屬(較佳為Li、Na或K)(在各情況下n=1)、或鹼土金屬(較佳為Mg、Ca或Ba)(在各情況下n=2)，和至少一種選自無機酸、磺酸或羧酸的酸反應，其中該羧酸具有
Figure 108117610-A0202-12-0008-37
2之pKa。
根據本發明，在此較佳者為使用以所用式(II)化合物的總莫耳量為基準計介於0.9和2.0當量之間，特佳地介於1.0和1.5當量之間，非常特佳地介於1.0和1.2當量之間的式RNO2或M(NO2)n之化合物。雖然化學上可能使用較大過量，但從經濟觀點來看，這是不適當的。
在此較佳者為使用純形式的亞硝酸鹽，或者在M(NO2)n的情況下，使用純形式或濃度為10-80重量%的水溶液，特佳地純形式或濃度為20-60重量%的水溶液，非常特佳地純形式或濃度為35-50重量%的水溶液之亞硝酸鹽。
適當亞硝酸鹽RNO2或M(NO2)n為例如鹼金屬亞硝酸鹽或鹼土金屬亞硝酸鹽或亞硝酸銨以及亞硝酸(C1-C6)-烷酯。較佳者為LiNO2、NaNO2、KNO2、Mg(NO2)2、Ca(NO2)2、Ba(NO2)2、亞硝酸正丁酯、亞硝酸三級丁酯、亞硝酸正戊酯或亞硝酸異戊酯，特佳者為LiNO2、NaNO2、KNO2、亞硝酸三級丁酯或亞硝酸異戊酯，非常特佳者為NaNO2。
亞硝酸鹽可單獨使用或以二或更多種亞硝酸鹽的組合使用。
根據本發明，較佳者為使用酸，以所用通式(II)化合物的總莫耳量為基準計，其量介於1.0和20.0當量之間，特佳地介於3.0和10.0當量之間，非常特佳地介於2.0和7.0當量之間。
在此較佳者為使用純形式或濃度為10-99重量%的水溶液，特佳地純形式或濃度為20-80重量%的水溶液及非常特佳地純形式或濃度為25-60重量%的水溶液之酸。
適當酸根據本發明較佳係選自無機酸、磺酸和羧酸，其中該羧酸具有
Figure 108117610-A0202-12-0009-38
2的pKa。
根據本發明，術語“無機酸”包括所有不含碳的無機酸，諸如例如HF、HCl、HBr、HI、H2SO4、HNO3和H3PO4。
適當無機酸特佳係選自HI、HBr、HCl、H2SO4和H3PO4，非常特佳地選自H2SO4和H3PO4，及H2SO4為尤佳。
根據本發明，術語“磺酸”包括熟習該項技術者通常已知的視需要經取代的芳磺酸和烷磺酸，諸如例如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。
適當磺酸特佳係選自甲磺酸、三氟甲磺酸和對甲苯磺酸，非常特佳係選自甲磺酸和三氟甲磺酸，及甲磺酸為尤佳。
根據本發明，術語“羧酸”包括熟習該項技術者通常已知的且含有至少一個羧基(-COOH)的所有含碳酸，諸如例如視需要經取代的烷基羧酸和芳基羧酸、以及具有
Figure 108117610-A0202-12-0010-39
2，較佳地
Figure 108117610-A0202-12-0010-40
1的pKa之視需要經取代的烷基二羧酸和芳基二羧酸。
適當羧酸特佳係選自三氟乙酸、二氯乙酸和三氯乙酸，及三氟乙酸為非常特佳的。
在本發明的一特佳組態中，適當酸係選自HCl、H2SO4、H3PO4、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、二氯乙酸或三氯乙酸，非常特佳地選自H2SO4、H3PO4、甲磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸，尤佳地選自H2SO4或甲磺酸。
酸可單獨使用或以二或更多種酸的組合使用。
步驟(1)較佳地在適當溶劑中進行。適當溶劑的實例為：羧酸(例如乙酸、正丙酸、正丁酸)、酯(諸如例如乙酸乙酯、乙酸(正-和異)丙酯、乙酸丁酯)、醚(例如四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF、二甘醇二甲醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,4-二
Figure 108117610-A0202-12-0010-41
烷)、腈(例如乙腈、丙腈)、醯胺溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP))、醇(例如甲醇、乙醇、(正-和異-)丙醇)以及偶極非質子性溶劑(例如DMSO)或此等所述溶劑的混合物。
較佳溶劑為乙腈、乙酸、乙酸乙酯、THF、DMAC、DME、二甘醇二甲醚或1,4-二
Figure 108117610-A0202-12-0010-42
烷。非常特佳者為乙酸和乙腈或乙腈和乙酸的混合物。
重氮化(步驟(1))較佳地在從-10℃至80℃，特佳地在從0℃至60℃的範圍內，非常特佳地在從-5℃至40℃的範圍內之環境溫度下進行。。
重氮化較佳地在標準壓力(1013hPa)的範圍內進行，例如在從300hPa至5000hPa或從500hPa至2000hPa的範圍內，較佳地諸如在1013hPa±200hPa的範圍內進行。
重氮化的反應時間較佳地在亞硝酸鹽的計量時間範圍內。反應為瞬間的。熟習該項技術者可根據經驗毫無問題地估計計量時間。然而，較佳地至少半小時，特佳地計量時間係在從0.5h至3h，非常特佳地從0.25至1.5h範圍。
式(III)的重氮鹽較佳係在步驟(1)之後形成，
Figure 108117610-A0202-12-0011-12
其中R1、R2、R3如上述所定義，其中在任何化合物中R1和R3不同時為氫，且Xn-根據本發明為熟習該項技術者通常已知的來自步驟(1)之根據本發明的酸之對應鹼，例如F3CSO3 -、MeSO3 -、HSO4 -、SO4 2-和H2PO4 -，n為1或2。
步驟(2)，還原：
根據本發明，在步驟(1)之後，在另一步驟(2)中以抗壞血酸進行還原。
特別地，此還原式(III)化合物而產生包含式(IVa)及/或(IVb)化合物的反應混合物
Figure 108117610-A0202-12-0011-13
 其中R1、R2和R3如上述所定義且其中在任何化合物中R1和R3不同時為氫。
在此較佳者為使用抗壞血酸，以所用通式(II)化合物的總莫耳量為基準計，其量為0.9至2.0當量，特佳地介於1.0至1.5當量之間，非常特佳地介於1.0至1.2當量之間。
抗壞血酸在此可以固體或濃度為5-40重量%的水溶液，較佳地以固體或濃度為10-30重量%的水溶液，非常特佳地以固體或濃度為15-25重量%的水溶液使用。
抗壞血酸可以四種立體異構形式存在。根據本發明之方法提供使用四種純異構抗壞血酸中之一者和異構物混合物二者。
根據本發明，將抗壞血酸加至來自步驟(1)的反應混合物較佳可以一次全部或經0.5-6h的時段，特佳地以一次全部或經0.25-4h的時段，非常特佳地以一次全部或經0.5-3h的時段進行。雖然更長的計量時間技術上是可能的，但從經濟觀點來看這是不適當的。根據本發明，還原較佳地進行而不進一步稀釋在步驟(1)已在其中進行的相同溶劑中。
根據本發明，還原較佳可藉由將抗壞血酸加至通式(III)化合物在上述步驟(1)中提到的溶劑中之一者的溶液或藉由反向計量添加而進行。
使用抗壞血酸的還原反應較佳地在從-10℃至80℃的範圍內，特佳地在從0℃至60℃的範圍內，非常特佳地在從-5℃至40℃的範圍內之環境溫度下進行。
該反應較佳地在標準壓力(1013hPa)的範圍內，例如，在從300hPa至5000hPa或從500hPa至2000hPa的範圍內，較佳地諸如在1013hPa±200hPa的範圍內進行。
還原的反應時間較佳地為在從至少5min至5h，特佳地至少15min至3h，非常特佳地至少30min至2h的範圍內。
步驟(2-a)：
在根據本發明之方法的一較佳組態中，在步驟(2)之後，在另一步驟(2-a)中添加鹼，其結果式(V)化合物沈澱出來，
Figure 108117610-A0202-12-0013-14
 其中R1、R2、R3如上述所定義，其中在任何化合物中R1和R3不同時為氫，n為1或2及M為銨、鹼金屬(較佳為Li、Na或K)(在各情況下n=1)、或鹼土金屬(較佳地Mg、Ca或Ba)(在各情況下n=2)。
此方法變形為特別有利的，因為此等化合物在常用溶劑中具有特別有利於進一步加工的溶解特性，且此等因此可以特別高的純度和非常好的產率獲得。
適當鹼為例如碳酸鹽(諸如例如(NH4)2CO3、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、CaCO3、MgCO3)、碳酸氫鹽(諸如諸如例如NH4HCO3、LiHCO3、NaHCO3、KHCO3)、羧酸鹽(KOAc、NaOAc、LiOAc、KOOCH、NaOOCH、LiOOCH)或氫氧化物(諸如例如LiOH、NaOH、KOH)。根據本發明較佳使用者為碳酸氫鹽(尤其是NaHCO3或KHCO3)、碳酸鹽(尤其是Na2CO3或K2CO3)、或氫氧化物(尤其是NaOH或KOH)，特佳為NaHCO3、Na2CO3或NaOH及非常特佳為NaHCO3或NaOH)、或所述鹼的混合物。
鹼較佳係使用於以所用式(II)化合物的總莫耳量為基準計介於1.0和5.0當量之間(單酸鹼)或介於0.5和2.5當量之間(二酸鹼)，特佳介於1.2和3.0當量之間(單酸鹼)或介於0.6和1.5當量之間(二酸鹼)，非常特佳地介於1.1和2.5當量之間(單酸鹼)或介於0.55和1.75當量之間(二酸鹼)的量。
對於其中步驟(2-a)使用步驟(1)和(2)以“一鍋”反應進行的較不佳地的情況，必須調整鹼的量，使得首先中和來自此等步驟之所存在的酸。這導致下列量的鹼：
鹼在該情況下係使用於以所用式(II)化合物的總莫耳量為基準計介於5和200當量(單酸鹼)之間或介於2.5和100當量(二酸鹼)之間，特佳介於10和100當量之間(單酸鹼)或介於5和50當量之間(二酸鹼)，非常特佳地介於20和60當量之間(單酸鹼)或介於10和30當量之間(二酸鹼)的量。
鹼較佳地以純形式或以濃度為1-70重量%的水溶液，特佳地濃度為5-50重量%的水溶液，非常特佳地以濃度為5-30重量%的水溶液的濃度使用。
此外，較佳地將鹼加至來自步驟2的含有產物(IVa)和(IVb)之物質混合物在適當有機溶劑中之溶液。較佳者為從下列群組中選擇水溶性有機溶劑：醚(諸如例如四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF、二甘醇二甲醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,4-二
Figure 108117610-A0202-12-0014-43
烷)、腈(諸如例如乙腈、丙腈)、醯胺溶劑(諸如例如DMF、DMAC、NMP)、醇(諸如例如甲醇、乙醇、(正和異)丙酮)、酮(諸如例如丙酮、乙基甲基酮)以及偶極非質子性溶劑(諸如例如DMSO)或此等所述溶劑的混合物。特佳者為甲醇、異丙醇、丙酮、THF、DMAC和乙腈。非常特佳者為丙酮。
根據本發明，較佳地添加鹼，同時監測pH，檢查介於1至10之間的pH範圍。
與鹼的反應較佳地在從0℃至80℃，特佳地在從15℃至60℃的範圍內及非常特佳地在從10℃至35℃的範圍內的環境溫度下進行。
該反應較佳地在標準壓力(1013hPa)的範圍內，例如，在從300hPa至5000hPa或從500hPa至2000hPa的範圍內，較佳地諸如在1013hPa±200hPa的範圍內進行。
用於鹽形成以獲得通式(V)化合物的反應時間較佳為從0.5h至48h，特佳為至少3h至24h及非常特佳為2h至12h的範圍。
式(V)化合物較佳地在反應後利用過濾分離，隨後用水及視需要最後使用在特定反應條件下呈惰性的有機非極性非質子性溶劑洗滌。
適當有機非極性非質子性溶劑的實例包括：鹵烴(例如氯烴，諸如四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷)、鹵化芳族烴(例如二氟苯、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯)、脂族、環脂族或芳族烴(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和工業級烴、環己烷、甲基環己烷、石油醚、石油英、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、硝基苯)、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸伸乙酯)、醚(例如乙醚、甲基三級丁基醚、甲基環戊基醚)或所述溶劑的混合物。特佳者為使用二氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、庚烷、甲基環己烷、乙酸乙酯、甲基三級丁基醚或甲基環戊基醚，非常特佳者為庚烷、甲基三級丁基醚、二甲苯或均三甲苯。
溶劑可單獨使用或以二或更多種的組合使用。
步驟(2-b)：
在根據本發明之方法的一較佳組態中，在步驟(2)或步驟(2-a)之後，在另一步驟(2-b)中，添加至少一種式R5-OH之化合物，結果，在至少一種選自無機酸或磺酸的酸存在下，形成式(VI)化合物，
Figure 108117610-A0202-12-0015-15
 其中R1、R2、R3如上述所定義，其中在任何化合物中R1和R3不同時為氫，及R5 為C1-C4-烷基。
步驟(2-b)在至少一種選自無機酸或磺酸的酸存在下進行。若步驟(1)中已經存在適當酸，且在該方法期間沒有藉由中間物之純化或分離將此移除，則不需要再添加酸。除此以外，在步驟(2-b)中重新添加該酸。
根據本發明，適當酸係選自無機酸和磺酸。
根據本發明，術語“無機酸”包括所有不含碳的無機酸，諸如例如HF、HCl、HBr、HI、H2SO4、HNO3和H3PO4。
適當無機酸特佳係選自HI、HBr、HCl、H2SO4和H3PO4，非常特佳係選自H2SO4，HBr和HCl，及H2SO4為尤佳。
根據本發明，術語“磺酸”包括熟習該項技術者通常已知的視需要經取代的芳磺酸和烷磺酸，諸如例如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。
適當磺酸特佳係選自甲磺酸、三氟甲磺酸和對甲苯磺酸，非常特佳係選自甲磺酸和三氟甲磺酸，及甲磺酸為尤佳。
在本發明的一特佳組態中，適當酸係選自HCl、H2SO4、H3PO4、甲磺酸、三氟甲磺酸或對甲苯磺酸，非常特佳係選自H2SO4、HCl、甲磺酸或三氟甲磺酸，尤佳係H2SO4或甲磺酸。
酸可單獨或以二或更多種酸的組合使用。
根據本發明較佳的是酸以純物質或在反應條件下為惰性的適當有機溶劑中(尤其是在先前對於反應為較佳的溶劑中)之溶液，較佳地濃度為>30重量%，特佳地濃度為>60重量%。然而，特佳者為酸以純物質使用，且在無機酸的情況下使用市售濃縮形式而無需進一步稀釋。
較佳者為在步驟(2-b)中添加酸，其使用量以所用通式(II)化合物的總莫耳量為基準計介於1.0和6.0當量之間；特佳地1.5至4.0當量，非常特佳地1.2至3.0當量。
式(VI)化合物中的R5為(C1-C4)-烷基，諸如例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基或三級丁基，較佳為甲基或乙基。
醇R5-OH較佳地同時用作為溶劑和試劑。以式(II)化合物與在反應條件下呈惰性的溶劑(諸如例如甲苯、二甲苯或氯苯)組合的所用總莫耳量為基準計，使用醇R5-OH的化學計量，根據本發明同樣是可能的，但為較不佳的。
步驟(2-b)較佳地在從0℃至150℃的範圍內，特佳地在從10℃至100℃的範圍內及非常特佳地在從30℃至90℃的範圍內之環境溫度下進行。
反應較佳地在標準壓力(1013hPa)的範圍內，例如，在從300hPa至5000hPa或從500hPa至2000hPa的範圍內，較佳地諸如在1013hPa±200hPa的範圍內進行。
步驟(2-b)的反應時間較佳地在從0.5h至12h，特佳地從3h至8h及非常特佳地從2h至7h的範圍內。
反應步驟(2-b)可接在步驟(2)或步驟(2-a)之後。
步驟(3)，環化：
根據本發明之方法包含，在另一步驟(3)中，將得自步驟(2)、(2-a)和(2-b)之化合物與1,1,3,3-四(C1-C4)烷氧基丙烷在極性溶劑中及在至少一種選自無機酸、磺酸或羧酸的酸存在下環化，其中該羧酸具有
Figure 108117610-A0202-12-0017-44
2的pKa。
較佳者為使用1,1,3,3-四甲氧基丙烷或1,1,3,3-四乙氧基丙烷；1,1,3,3-四甲氧基丙烷為特佳地的。1,1,3,3-四(C1-C4)烷氧基丙烷可單獨或可以二或更多種1,1,3,3-四(C1-C4)烷氧基丙烷的組合使用。
較佳地添加1,1,3,3-四(C1-C4)烷氧基丙烷，其量以所用式(II)化合物的總莫耳量為基準計為0.7至2.0當量，特佳為0.9至1.5當量及非常特佳地0.8至1.1當量。從經濟角度來看，使用較大的過量是無利的。
1,1,3,3-四(C1-C4)烷氧基丙烷化合物可以一次全部添加或計量添加。較佳者為一次全部添加1,1,3,3-四(C1-C4)烷氧基丙烷。
用於步驟(3)的適當極性溶劑為熟習該項技術者一般已知的極性溶劑，諸如例如水、水性無機酸(尤其是鹽酸或硫酸)、羧酸(特別是乙酸、正丙酸或正丁酸)、醚(尤其是四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF、二甘醇二甲醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)或1,4-二
Figure 108117610-A0202-12-0018-45
烷)、腈(尤其是乙腈或丙腈)、醯胺溶劑(尤其是N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)或N-甲基吡咯烷酮(NMP))、醇(尤其是甲醇、乙醇或(正和異)丙醇)、以及偶極非質子性溶劑(例如DMSO)。
較佳者為使用鹽酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸、甲醇或乙醇，特佳者為使用甲醇。
溶劑可個別地或以二或更多種的混合物使用。
在根據本發明之方法的一較佳組態中，來自步驟(2-b)之化合物R5-OH用作步驟(2-b)和步驟(3)的溶劑。
步驟(3)在至少一種選自無機酸、磺酸或羧酸的酸存在下進行，其中該羧酸具有
Figure 108117610-A0202-12-0018-46
2的pKa。
若適當酸來自步驟(1)和(2-b)而已經存在，且在該方法期間沒有藉由中間物之純化或分離將此酸移除，則不需要添加另外的酸。此外，若根據本發明步驟(3)在無機酸水溶液中或具有pKa
Figure 108117610-A0202-12-0018-47
2的羧酸作為溶劑進行，則不需要添加另外的酸。
除此以外，在步驟(3)中重新添加酸。根據本發明從無機酸、磺酸和羧酸適當選擇酸，其中該羧酸具有
Figure 108117610-A0202-12-0018-48
2的pKa。
根據本發明，術語“無機酸”包括所有不含碳的無機酸，諸如例如HF、HCl、HBr、HI、H2SO4、HNO3和H3PO4。
適當無機酸特佳係選自HI、HBr、HCl、H2SO4和H3PO4，非常特佳係選自H2SO4、HBr和HCl，及H2SO4為尤佳。
根據本發明，術語“磺酸”包括熟習該項技術者通常已知的視需要經取代的芳磺酸和烷磺酸，諸如例如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。
適當磺酸特佳係選自甲磺酸、三氟甲磺酸和對甲苯磺酸，非常特佳係選自甲磺酸和三氟甲磺酸，及甲磺酸為尤佳。
根據本發明，術語“羧酸”包括熟習該項技術者通常已知的並且含有至少一個羧基(-COOH)的所有含碳酸，諸如例如視需要經取代的烷基羧酸和芳基羧酸以及視需要經取代的烷基二羧酸和芳基二羧酸，具有
Figure 108117610-A0202-12-0019-49
2(較佳地
Figure 108117610-A0202-12-0019-50
1)之pKa。
適當羧酸特佳係選自二氯乙酸、三氯乙酸和三氟乙酸，及三氟乙酸為非常特佳的。
在本發明的一特佳組態中，適當酸係選自HCl、H2SO4、H3PO4、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、三氯乙酸、二氯乙酸和三氟乙酸，非常特佳係選自H2SO4、HCl、甲磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸，尤佳地係選自H2SO4或甲磺酸。
酸可單獨或以二或更多種酸的組合使用。
根據本發明較佳的是酸以純物質或以在適當有機溶劑(其在反應條件下為惰性)中(尤其是在先前對於反應為較佳的溶劑中)之溶液，較佳地濃度為>30重量%，特佳地濃度為>60重量%。然而，特佳者為酸以純物質使用，且在無機酸的情況下使用市售濃縮形式而無需進一步稀釋。
較佳者為在步驟(3)中添加酸，其使用量以所用通式(II)化合物的總莫耳量為基準計介於1.0和6.0當量之間；特佳地1.5至4.0當量，非常特佳地1.2至3.0當量。
使用1,1,3,3-四(C1-C4)烷氧基丙烷化合物的閉環反應較佳在從0℃至100℃的範圍內，更佳地在從20℃至90℃的範圍內，甚至更佳地在從40℃至80℃的範圍內之環境溫度下進行。
反應較佳地在標準壓力(1013hPa)的範圍內，例如，在從300hPa至5000hPa或從500hPa至2000hPa的範圍內，較佳地諸如在1013hPa±200hPa的範圍內進行。
閉環反應的反應時間較佳地在從0.05h至30h的範圍內，特佳地在從0.5h至20h的範圍內，非常特佳地在從2h至15h的範圍內，尤其是在4h至8h的範圍內。
在完成反應後，化合物(I)的後處理和分離可以藉由移除溶劑，用水洗滌並用適當有機溶劑萃取及分離有機相，以及在減壓下移除溶劑來進行。此外殘餘物可使用分流管柱(split-tube column)在0.05-1毫巴下進行真空蒸餾以及可在熟習該項技術者通常已知的溶劑中結晶。
根據本發明之方法可包含步驟(1)、(2)、(2-a)、(2-b)及(3)的下列組合或由彼等組成：步驟(1)、步驟(2)和步驟(3)，步驟(1)、步驟(2)、步驟(2-a)和步驟(3)，步驟(1)、步驟(2)、步驟(2-b)和步驟(3)，步驟(1)、步驟(2)、步驟(2-a)、步驟(2-b)和步驟(3)。
在根據本發明之方法的一較佳組態中，該方法包含步驟(1)、(2)、(2-a)和(3)或由此等步驟組成。
在根據本發明之方法的另一較佳組態中，該方法包含步驟(1)、(2)、(2-b)和(3)或由此等步驟組成。
特佳地，根據本發明之方法包含步驟(1)、(2)、(2-a)、(2-b)和(3)或由此等步驟組成。
在本發明的一較佳組態中，步驟(1)和(2)以“一鍋”反應一起進行。
在根據本發明呈“一鍋”反應之方法的此組態中，較佳的是不分離或純化在步驟(1)之後從化合物(II)形成的重氮鹽(III)。
在根據本發明呈“一鍋”反應之方法的此組態中，此外較佳的是不分離或純化在步驟(1)之後從化合物(II)形成的重氮鹽(III)，也沒有溶劑之任何必要移除及/或交換。
在根據本發明呈“一鍋”反應之方法的此組態中，此外較佳的是不分離或純化在步驟(1)之後從化合物(II)形成的重氮鹽(III)，也沒有溶劑之任何必要移除及/或交換，且步驟(1)和(2)在同一反應容器中進行。在此情況下，熟習該項技術者將從一開始就選擇可容納反應(1)和(2)之全部體積的反應容器。
根據本發明，步驟(2-a)可在分離和視需要地純化來自步驟(2)之物質混合物之後進行，或者步驟(1)、(2)和(2-a)一起以“一鍋”反應進行。較佳地，步驟(2-a)在分離和視需要地純化來自步驟(2)之物質混合物之後進行。
在根據本發明呈“一鍋”反應之方法的較不較佳組態之情況中，不分離或純化步驟(1)之後從化合物(II)形成的重氮鹽(III)和步驟(2)之後所形成的產物混合物。
在根據本發明呈“一鍋”反應之方法的此組態中，較佳的是沒有分離或純化在步驟(1)之後從化合物(II)形成的重氮鹽(III)和步驟(2)之後所形成的產物混合物，也沒有任何溶劑之必要移除及/或交換。
在根據本發明呈“一鍋”反應之方法的此組態中，此外較佳的是沒有分離或純化在步驟(1)之後從化合物(II)形成的重氮鹽(III)和步驟(2)之後所形成的產物混合物，也沒有任何溶劑之必要移除及/或交換，且步驟(1)、(2)和(2-a)在同一反應容器中進行。在此情況下，熟習該項技術者將從一開始就選擇可容納反應(1)、(2)和(2-a)之全部體積的反應容器。
在本發明之另一較佳組態中，步驟(2-b)和(3)一起以“一鍋”反應進行。
在根據本發明之方法的此組態中較佳者為不分離或純化在步驟(2-b)之後所形成的化合物(VI)。
在一具體的組態中，根據本發明之方法特徵在於，在步驟(2)或步驟(2-a)之後，在另一步驟(2-b)中，添加至少一種式R5-OH之化合物，其結果，在至少一種選自無機酸或磺酸的酸存在下，形成式(VI)化合物，
Figure 108117610-A0202-12-0022-16
 其中R1、R2、R3係根據申請專利範圍第1項定義，其中在任何化合物中R1和R3不同時為氫及R5為C1-C4-烷基且此外，步驟(2-b)和(3)以“一鍋”反應一起進行，其中不分離或純化在步驟(2-b)之後所形成的化合物(VI)。
在根據本發明之方法的上述組態中，此外較佳的是沒有分離或純化在步驟(2-b)之後所形成的化合物(VI)，也沒有任何溶劑之必要移除及/或交換。
在根據本發明之方法的上述組態中，此外較佳的是沒有分離或純化在步驟(2-b)之後所形成的化合物(VI)，也沒有任何溶劑之必要移除及/或交換， 且步驟(2-b)和(3)在同一反應容器中進行。在此情況下，熟習該項技術者將從一開始就選擇可容納反應(2-b)和(3)之全部體積的反應容器。
在本發明之一特佳組態中，步驟(1)和(2)係以“一鍋”反應進行，及步驟(2-b)和(3)也以“一鍋”反應進行。上述分別指定為各個“一鍋”反應之較佳組態類似地適用。
在根據本發明之方法中，較佳的是在其進一步轉化之前，分離和視需要地純化來自步驟(2)的產物混合物及/或步驟(2-a)之後的式(V)化合物。
在“一鍋”反應的反應順序期間，可能以固體、液體或懸浮液的形式添加反應體積，例如，以固體、溶解或懸浮的還原劑或溶劑(與第一步驟中相同的溶劑或另一種溶劑)的形式，但由於反應順序之目的沒有必要/沒有溶劑的交換或溶劑的主動移除(active removal)。
換句話說，反應順序較佳為在一個或多個容器(較佳地一個容器)中的縮短(telescoped)反應。
在本發明的情況下，術語“純化”意指將物質富集(並因此耗盡其他物質)至至少20重量%(以所測總質量為基準計之物質的重量百分比。該比例可以層析例如(例如HPLC或氣相層析或重量分析)測定)，較佳地至少50重量%，甚至更佳地至少75重量%，例如，90重量%，98重量%或大於99重量%的純度。
在根據本發明之方法的另一較佳組態中，來自步驟(2-b)之化合物R5-OH用作步驟(2-b)和步驟(3)的溶劑。在此特佳者為使用從步驟2獲得之產物混合物或式(V)化合物溶解在R5-OH中之形式，其中R5如上述所定義。
流程1：
Figure 108117610-A0202-12-0024-17
流程1給出根據本發明之方法的示意性整體表現，使用所有必需和視需要的步驟。在此情況下，根據上述本發明和較佳組態選擇反應條件和反應物。式(I)、(II)、(III)、(IVa)、(IVb)、(V)和(VI)中的所有變數係如上所述定義。在式(VII)中、R6在各情況下彼此獨立地為(C1-C4)-烷基，較佳為甲基或乙基。
根據本發明之方法的較佳實施態樣如下：
首先將式(II)化合物加料至有機溶劑中，及添加根據本發明的酸(例如硫酸)之後，與亞硝酸鈉(例如，溶於水中)，較佳在-10℃至80℃，特佳0℃至60℃下摻和0.5h至3h。添加完成後，將作為還原劑的抗壞血酸(例如呈固體或水溶液)加至反應混合物中。較佳地在-10℃至80℃下0.5h至6h，特佳地在0℃至60℃下0.5h至4h之後，例如在將反應混合物引入水中並隨後過濾或用有機溶劑萃取之後，分離含有式(IVa)及/或(IVb)化合物之物質混合物。(步驟(1)和(2))
較佳地，隨後將含有化合物(IVa)和(IVb)的經分離之物質混合物在有機溶劑(例如甲醇或乙醇，特佳為甲醇)中，且添加強酸(例如鹽酸、硫酸或甲磺酸，特佳為硫酸)，與通式(VII)之化合物(例如1,1,3,3-四甲氧基丙烷)摻和。隨後，較佳地將反應混合物在20℃至100℃的溫度範圍內，特佳地在40℃至80℃的溫度範圍內，在良好攪拌下醞釀為期2至15小時，直至轉化為完成。(步驟(3))。接著可藉由上述方法分離和純化所形成的式(I)化合物。
根據本發明之方法的特佳實施態樣如下：
首先將式(II)化合物加料至乙酸中，及在添加濃硫酸或硫酸水溶液之後，在0℃至60℃下與亞硝酸鈉摻和0.5h至3h。添加完成後，將作為還原劑的抗壞血酸(例如呈固體或水溶液)加至反應混合物中。較佳地在-10℃至80℃下0.5h至6h，特佳地在0℃至60℃下0.5h至4h，及完全轉化(HPLCa)之後，例如藉由將反應混合物引入水中且隨後過濾或用甲基三級丁基醚萃取，分離含有式(IVa)及/或(IVb)化合物之物質混合物。(步驟(1)和(2))
較佳地，隨後在添加濃硫酸之後，將含有化合物(IVa)及/或(IVb)的經分離之物質混合物在甲醇中與通式(VII)化合物(例如1,1,3,3-四甲氧基丙烷)摻和。隨後，較佳地將反應混合物在20℃至100℃的溫度範圍內，特佳地在40℃至80℃的溫度範圍內與良好攪拌下醞釀為期2至15小時，直至轉化為完成(HPLCa)。(步驟(3))。接著可藉由上述方法分離和純化所形成的式(I)化合物。
在根據本發明之方法的另一較佳組態中，式(I)化合物的製備經步驟(1)、(2)、(2-a)和(3)或(1)、(2)、(2-a)、(2-b)和(3)進行。
將含有通式(IVa)及/或(IVb)化合物的經分離之物質混合物，在其根據本發明製備之後，如上述關於步驟(1)和(2)，較佳地以在有機溶劑(例如丙酮)中之溶液，與鹼(例如氫氧化鈉或碳酸氫鈉)的水溶液摻和。較佳地將反應混合物在10℃至35℃的溫度範圍內且良好攪拌下醞釀3至12小時。(步驟(2-a))
在根據本發明之方法的一特佳實施態樣中，含有通式(IVa)和(IVb)化合物之物質混合物，在其根據本發明如上述關於步驟(1)和(2)製備之後，以在丙酮中之溶液與碳酸氫鈉或氫氧化鈉水溶液或此等的混合物摻和。較佳地將反應混合物在10℃至35℃的溫度範圍內且良好攪拌下醞釀3至12小時。(步驟(2-a))
例如，藉由過濾，較佳地隨後用水洗滌並視需要隨後用有機溶劑洗滌，可進行通式(V)化合物之分離。
通式(V)中間物可直接使用於步驟(3)而無需進一步後處理。作為替代方案，式(V)化合物可在本發明之方法的步驟(2-b)中轉化為通式(VI)化合物。步驟(2-b)的較佳組態係描述於下。
所得式(V)和(VI)化合物可根據上述關於步驟(3)的較佳組態進一步反應以產生式(I)化合物，其接著可根據本發明藉由上述方法分離和純化。
在根據本發明之方法的另一較佳組態中，式(I)化合物係經步驟(1)、(2-b)和(3)製備。
在根據本發明之方法的可選較佳實施態樣中，首先將含有通式(IVa)及/或(IVb)化合物之物質混合物加料至式R5-OH的有機溶劑(例如甲醇)中，並與濃硫酸摻和。較佳地將反應混合物在30℃至90℃的溫度範圍內且良好攪拌下醞釀1至8小時。
如此獲得之通式(VI)中間物可直接使用於步驟(3)中而無需進一步後處理。作為替代方案，式(VI)化合物可藉由熟習該項技術者通常已知的適當後處理步驟來分離和進一步示性，及隨後使用於步驟(3)中。
所得式(VI)化合物可根據上述關於步驟(3)的較佳組態進一步反應以產生式(I)化合物，其接著可藉由上述方法分離和純化。
在根據本發明之方法的另一組態中，式(I)化合物經步驟(1)、(2)和(3)以及視需要的(2-b)以一鍋反應製備。
術語“一鍋反應”係理解為意指式(II)化合物經步驟(1)、(2)和(3)以及視需要的(2-b)轉化為式(I)化合物，符合下列條件中之至少一者：i)沒有從步驟(1)的反應混合物中分離出重氮鹽(III)；ii)沒有從步驟(1)的反應混合物中純化重氮鹽(III)；iii)沒有分離式(IVa)、(IVb)、(VI)化合物或從步驟(2)和(2-b)之反應混合物形成的任何式(VIII)化合物；
Figure 108117610-A0202-12-0027-18
 iv)沒有純化式(IVa)、(IVb)、(VI)化合物或從步驟(2)和(2-b)之反應混合物形成的任何式(VIII)化合物；v)所有步驟(1)、(2)和(3)以及視需要的(2-b)在同一反應容器中進行；vi)在步驟(2)開始之前或在步驟(2-b)和(3)開始之前，僅從步驟(1)的溶劑中移除一小部分溶劑，較佳小於50體積%(以所用的溶劑體積為基準計之體積百分比)，較佳小於30%體積，更佳小於10%體積，甚至更佳至多5%體積的溶劑(例如藉由蒸發，例如，在約40℃的反應溫度下，或主動移除，例如藉由蒸餾及/或基於1013hPa的減壓)，較佳在步驟(1)和步驟(2)之間，在步驟(2)、 任何步驟(2-b)和(3)之間，以及若存在的話，在步驟(2)和(2-b)之間沒有溶劑藉由溶劑交換主動移除(例如藉由蒸餾及/或基於1013hPa的減壓)；vii)在步驟(1)和(2)之間及步驟(2)和(3)之間以及若存在的話，在步驟(2)和(2-b)之間以及在步驟(2-b)和(3)之間，溶劑只有少量交換，較佳沒有交換，特佳至多50體積%，較佳至多40體積%，更佳至多30體積%，甚至更佳至多20體積%之步驟1中所使用的溶劑係以新溶劑代替(新溶劑可為相同的溶劑或另一種溶劑)。
在“一鍋”反應的反應順序期間，可能以固體、液體或懸浮液的形式添加反應體積，例如，以固體、溶解或懸浮的還原劑或溶劑(與第一步驟中相同的溶劑或另一種溶劑)的形式，但由於反應順序之目的沒有必要/沒有溶劑的交換，如使用於步驟(1)中或溶劑主動移除，如使用於步驟(1)之前。
在根據本發明之方法的此組態中，較佳的是在導致化合物(I)之反應順序期間沒有分離或純化在步驟(1)之後從化合物(II)所形成的重氮鹽(III)或式(IVa)、(IVb)、(VI)化合物或任何所形成的式(VIII)化合物。
在根據本發明之方法的此組態中，此外較佳的是在導致化合物(I)之反應順序期間沒有分離或純化在步驟(1)之後從化合物(II)所形成的重氮鹽(III)或式(IVa)、(IVb)、(VI)化合物或任何所形成的式(VIII)化合物，也沒有溶劑之任何必要移除及/或交換。
在根據本發明之方法的此組態中，此外較佳的是在導致化合物(I)之反應順序期間沒有分離或純化步驟(1)之後從化合物(II)所形成的重氮鹽(III)或式(IVa)、(IVb)、(VI)之化合物或所形成的任何式(VIII)化合物，也沒有溶劑之任何必要移除及/或交換，且所有步驟(1)、(2)和(3)在同一反應容器中進行。在此情況下，熟習該項技術者將從一開始就選擇可容納反應(1)、(2)和(3)之全部體積的反應容器。
換句話說，反應順序較佳為在一個或多個容器(較佳地一個容器)中的縮短(telescoped)反應。
在本發明的情況下，術語“純化”意指將物質富集(並因此耗盡其他物質)至至少20重量%(以所測總質量為基準計之物質的重量百分比。該比例可以層析例如(例如HPLC或氣相層析或重量分析)測定)，較佳地至少50重量%，甚至更佳地至少75重量%，例如，90重量%，98重量%或大於99重量%的純度。
本發明此外關於式(IVa)、(IVb)、(V)和(VI)之中間化合物。
本發明提供式(V)化合物
Figure 108117610-A0202-12-0029-19
 其中R1、R2、R3如上述所定義，其中在任何化合物中R1和R3不同時為氫，n為1或2，M為銨、鹼金屬(較佳為Li、Na或K)(n=1)、或鹼土金屬(較佳為Mg、Ca或Ba)(n=2)。
本發明進一步提供式(VI)化合物
Figure 108117610-A0202-12-0029-20
 其中R1和R3如上述所定義，其中在任何化合物中R1和R3不同時為氫，R2為經鹵素取代的C1-C4-烷基或經鹵素取代的C1-C4-烷氧基及R5為C1-C4-烷基，尤其是甲基或乙基。
本發明進一步提供式(IVa)和(IVb)之化合物
Figure 108117610-A0202-12-0029-21
 其中R1和R3如上述所定義，其中在任何化合物中R1和R3不同時為氫，R2為經鹵素取代的C1-C4烷基或經鹵素取代的C1-C4烷氧基。
實施例
下列實施例更詳細地解釋根據本發明之方法，而不將本發明限制於此。
方法：
實施例的NMR數據以習知形式列出(δ值，多重分裂，氫原子數)。
在各情況下說明溶劑和其中記錄NMR光譜的頻率。
a)在逆相管柱(C18)上的HPLC(高效液相層析法)，Agilent 1100LC系統；Phenomenex Prodigy 100 x 4mm ODS3；溶析液A：乙腈(0.25ml/l)；溶析液B：水(0.25ml TFA/l)；線性梯度在7.00min內從5%乙腈至95%乙腈，接著95%乙腈進行另外1.00min；烘箱溫度40℃；流速：2.0ml/min。
1)步驟1和2：含有N-芳基肼基-2-乙醛酸(IVa)之產物混合物的製備 實施例1-1)2-[2-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-乙醛酸(從通式(II)之前驅物)(IVa-1)
首先將25.0g(74.5mmol，1.0eq)的2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺加料至75ml的乙腈中和75ml的50重量%的硫酸並在0-5℃下與5.65g的亞硝酸鈉(82.0mmol，1.1eq)在10.0ml水中之溶液摻和30min。添加完成後，將反應混合物在此溫度下攪拌15min，並經1h計量添加14.4g(82.0mmol，1.1eq)的抗壞血酸在50ml水中之溶液。添加完成後，經1.5h將反應混合物加熱至室溫。隨後將反應混合物在40℃下攪拌5h，冷卻至室溫並添加150 ml水後，過濾產物，及在40℃下減壓乾燥後，獲得為黃橙色固體：產量26.4g的(理論值的65%)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=9.21(d,J=4.0Hz,1H),7.54(s,2H),6.82(d,J=4.8Hz,1H)。
實施例1-2)2-[2-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-乙醛酸(從式(II)之前驅物)(IVa-1)
首先將53.4g(136.0mmol，1.0eq)的2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺加料至300ml的冰醋酸和150ml的50重量%的硫酸中，並在0-5℃下與11.3g的亞硝酸鈉(163.0mmol，1.2eq)在20.0ml的水中之溶液摻和30min。添加完成後，將反應混合物在此溫度下攪拌15min，並經1h計量添加28.7g(163.0mmol，1.2eq)的抗壞血酸在100ml水中之溶液。添加完成後，經1.5h將反應混合物加熱至室溫並用200ml正庚烷洗滌。添加500ml的水後，將產物混合物用500ml的甲基三級丁基醚萃取，將有機相用20重量%NaCl溶液洗滌且將粗製產物在減壓下移除溶劑後，直接用於下一階段。
實施例1-3)2-[2-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-乙醛酸(從式(II)之前驅物)(IVa-1)
首先將53.4g(136.0mmol，1.0eq)的2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺加料至300ml冰醋酸和150ml的50重量%的硫酸中，並在0-5℃下與11.3g的亞硝酸鈉(163.0mmol，1.2eq)在20.0ml的水中之溶液摻和經30min。添加完成後，將反應混合物在此溫度下攪拌15min，並經1h計量添加28.7g(163.0mmol，1.2eq)的抗壞血酸在100ml水中之溶液。添加完成後，將反應混合物經1.5h加熱至室溫並用200ml正庚烷洗滌。添加500ml的水後，過濾產物混合物，粗製產物在40℃減壓乾燥後直接用於下一步驟。
步驟2-a：N-芳基肼基-2-乙醛酸鈉(V)的製備 實施例1-4)2-[2-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-乙醛酸鈉(從來自步驟2的含有通式(IVa)及/或(IVb)化合物之前驅物)(V-1)
2.84g(68.0mmol，1.0eq)的來自步驟(2)之2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼衍生物產物混合物溶解在40ml的丙酮中並在室溫下與100ml的水摻和。在利用pH計監測pH的同時，將懸浮液與NaOH水溶液(10重量%，約37ml)逐滴摻和，同時劇烈攪拌直至達到7.0之pH。藉由添加45.0ml的飽和NaHCO3水溶液，將pH調整至7.5並將懸浮液在此pH和室溫下攪拌12h。添加另外100ml的水後，過濾固體並將濾餅用200ml的水洗滌及接著在各情況下用50ml的甲基三級丁基醚洗滌三次。在減壓下於40℃乾燥後，獲得產物，呈淺米色固體：產量11.6g(理論值的78%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=9.8(br s,1H),7.70(s,1H),7.49(s,2H)。
2)步驟2-b：N-芳基肼基-2-乙醛酸酯(VI)的製備 實施例2-1)2-[2-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-乙醛酸甲酯(從來自步驟2-a的通式(V)之前驅物)(VI-1)
在0-5℃下將0.25g的(0.57mmol，1.0eq)的2-[2-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-乙醛酸鈉酯溶於2.5ml的甲醇中並與0.06g(0.57mmol，1.0eq)的96重量%硫酸逐滴摻和。添加完成後，將溶液加熱至65℃並在此溫度下攪拌3.5h。冷卻至室溫後，將溶液拌入5ml的水中，濾出所形成的固體及在減壓下於40℃乾燥後，分離產物，呈無色固體：產量0.24g(理論值的89%))。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=9.05(br d,J=5.0Hz,1H),7.51(s,2H),6.85(d,J=5.0Hz,1H),3.93(s,3H)。
實施例2-2)2-[2-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-乙醛酸甲酯(從來自步驟2的含有通式(IVa)及/或(IVb)化合物之前驅物)(VI-1)
在0-5℃下將2.83g(6.8mmol，1.0eq)的來自步驟(2)之2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼衍生物產物混合物溶於15ml的甲醇中並與0.74g 96重量%硫酸(6.8mmol，1.0eq)逐滴摻和。添加完成後，將溶液加熱至65℃並在此溫度下攪拌3.5h。冷卻至室溫後，將溶液拌入50ml的水中，濾出所形成的固體及在減壓下於40℃乾燥後，分離產物，呈無色固體：產量2.3g(理論值的80%)。
3)步驟3：N-芳基吡唑(I)的製備 實施例3-1)1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑(從來自步驟2的含有通式(IVa)及/或(IVb)化合物之前驅物)(I-1)
首先在0-5℃下將1.25g(3.0mmol，1.0eq)的來自步驟(2)之2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼衍生物產物混合物加料至2.5ml的乙腈和2.0ml的水中並與1.8g的50重量%的硫酸(79.2mmol，3.0eq)逐滴摻和。添加完成後，將懸浮液加熱至40℃，接著與0.54g(3.3mmol，1.1eq)的1,1,3,3-四甲氧基丙烷摻和並將反應在60℃下攪拌6h。冷卻至室溫後，將混合物用20ml的正庚烷萃取兩次，將合併的有機相用20ml的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，及在減壓下移除溶劑後，獲得產物，呈黃色油狀物：產量：0.5g(理論值的30%)。
實施例3-2)1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑(從來自步驟2-a的通式(V)之前驅物)(I-1)
首先在0-5℃下將11.6g(26.4mmol，1.0eq)的2-[2-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基2-乙醛酸鈉加料至80ml的甲醇中，並與8.10g(79.2mmol，3.0eq)的96重量%硫酸逐滴摻和。添加完成後，將懸浮 液加熱至65℃，在此溫度下攪拌1h後，與4.34g(26.4mmol，1.0eq)的1,1,3,3-四甲氧基丙烷摻和。將反應在此溫度下攪拌另外7h。冷卻至室溫後，添加80ml的水後，將混合物用80ml的正庚烷萃取一次，及再次用40ml的正庚烷萃取，將合併的有機相用80ml的水洗滌。在減壓下移除溶劑後，獲得產物，呈黃橙色油狀物：產量：9.6g(理論值的92%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.71(s,2H),7.61(d,J=2.5Hz,1H),6.55(dd,J=1.8/2.5Hz,1H)。
實施例3-3)1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑(從來自步驟2-b的通式(VI)之前驅物)(I-1)
首先將25.6g(45%，27.0mmol，1.0eq)的來自步驟(2-b)之2-[2-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-乙醛酸酯加料至100ml的乙腈中，並與1.3g(13.5mmol，0.5eq)的96重量%硫酸和1.7g(54.0mmol，2.0eq)的甲醇逐滴摻和。添加完成後，添加4.4g(27.0mmol，1.0eq)的1,1,3,3-四甲氧基丙烷並將反應加熱至60℃。將反應在此溫度下攪拌8h。冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑及將殘餘物分離在150ml的正庚烷和100ml的10重量%NaOH之間。將水相用50ml的正庚烷萃取兩次，合併的有機相用100ml的10重量%HCl洗滌，在減壓下移除溶劑後，獲得產物，呈深黃色油狀物：產量：10.1g(理論值的90%)。
4)N-芳基吡唑(I)的製備，步驟2-b與步驟3一起： 實施例4-1)1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑(從來自步驟2)之含有通式(IVa)及/或(IVb)化合物之前驅物)(I-1)
首先將28.4g(68.0mmol，1.0eq)的來自步驟(2)之2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼衍生物產物混合物加料至加150ml的甲醇中並在0-5℃下與13.89g的96重量%硫酸(136.0mmol，2.0eq)逐滴摻和。 添加完成後，將溶液加熱至65℃，在此溫度下攪拌0.5h後，與10.05g的(61.2mmol，0.9eq)的1,1,3,3-四甲氧基丙烷摻和。將反應混合物在此溫度下攪拌另外7h。冷卻至室溫後，添加100ml的水後，將混合物用100ml的正庚烷萃取一次且再次用40ml的正庚烷萃取一次。將合併的有機相用150ml的NaOH水溶液(10重量%)洗滌，及在減壓下移除溶劑後，獲得產物，呈黃色油狀物：產量：21.8g(理論值的80%)。
實施例4-2)1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑(從通式(II)之前驅物：使用步驟1、步驟2和步驟3的一鍋反應)(I-1)
首先將27.9g(68.0mmol，1.0eq)的2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺加料至150ml的冰醋酸和75ml的硫酸(50重量%)中及在0-5℃下與5.4g的亞硝酸鈉(78.2mmol，1.15eq)在10.0ml的水中之溶液摻和30min。添加完成後，將反應混合物在此溫度下攪拌15min，接著一次全部添加14.0g(78.2mmol，1.15eq)的抗壞血酸。將反應混合物加熱至室溫經2h，接著加熱至65℃並在此溫度下添加11.3g(68.0mmol，1.0eq)的1,1,3,3-四甲氧基丙烷。將反應在此溫度下攪拌另外5h。冷卻至室溫並添加250ml的水後，將混合物用200ml的正庚烷萃取一次及用100ml的正庚烷萃取一次，將合併的有機相用150ml的10重量%NaOH水溶液洗滌。在減壓下移除溶劑後，獲得和產物，呈橙紅色油狀物：產量22.6g(理論值的85%)。
下列通式(I)之N-芳基吡唑係可類似於實施例(4-1)製備：
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑(I-2)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.92(d,J=1.8Hz,1H),7.84(d,J=1.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.61(d,J=2.5Hz,1H),6.54(dd,J=1.8/2.5Hz,1H)。
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑(I-3)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.85(d,J=1.9Hz,1H),7.76(d,J=1.9Hz,1H),7.62(d,J=2.5Hz,1H),7.59(s,1H),6.54(dd,J=1.9/2.5Hz,1H)。
1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(I-4)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=8.43(br s,1H),8.14(d,J=2.5Hz,1H),8.03(br s,1H),7.86(d,J=1.8Hz,1H),6.69(dd,J=1.8/2.5Hz,1H)。
1-[2-溴-6-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-1H-吡唑(I-5)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=8.12(dd,=J=0.6/2.5Hz,1H),8.10(br d,J=1.8Hz,1H),8.06(br d,J=1.8Hz,1H),7.84(dd,J=0.6/2.5Hz,1H),6.59(dd,J=1.8/2.5Hz,1H)。
1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(I-6)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=8.50(br s,1H),8.13(d,J=2.5Hz,1H),8.06(br s,1H),7.84(dd,J=1.8/2.5Hz,1H),6.59(dd,J=1.8/2.5Hz,1H)。
1-[2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(I-7)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.87(br s,1H),7.80(d,J=1.8Hz,1H),7.77(br s,1H),7.56(dd,J=0.7/1.8Hz,1H),6.52(dd,J=0.7/1.8Hz,1H),2.09(s,3H)。
下列通式(IVa)之中間物係可類似於實施例(4-1)製備：
2-[2-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]肼基]-2-乙醛酸(IVa-2)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=14.2(br s,1H),11.04(s,1H),8.42(s,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.39(s,1H)。
2-[2-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]肼基]-2-乙醛酸(IVa-3)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=14.1(br s,1H),11.04(s,1H),8.23(s,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.42(s,1H)。
2-[2-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-乙醛酸(IVa-4)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=8.07(br s,1H),7.84(d,J=1.9Hz,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H)。
2-[2-[2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-羧酸(IVa-5)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=10.84(s,1H),7.75(s,1H),7.60(s,1H),7.51(s,1H)。
2-[2-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-乙醛酸(IVa-6)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=11.0(s,1H),8.13(s,1H),8.01(s,1H),7.66(s,1H)。
下列通式(V)之中間物係可類似於實施例(1-4)製備：
2-[2-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]肼基]-2-乙醛酸鈉(V-2)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=9.92(br s,1H),8.10(s,1H),7.56(s,1H),7.34(s,1H)。
2-[2-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]肼基]-2-乙醛酸鈉(V-3)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=9.90(br s,1H),7.88(s,1H),7.69(s,1H),7.38(s,1H)。
2-[2-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-乙醛酸鈉(V-4)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=11.00(s,1H),8.38(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H)。
2-[2-[2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-乙醛酸鈉(V-5)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=7.53(s,1H),7.47(s,1H),7.41(s,1H)。
2-[2-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-乙醛酸鈉(V-6)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=7.97(s,1H),7.84(s,1H),7.63(s,1H)。
下列通式(VI)之中間物係可類似於實施例(2-1)和(2-2)製備：
2-[2-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-乙醛酸乙酯(VI-2)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=11.15(d,J=1.1Hz,1H),8.12(d,J=1.1Hz,1H),7.56(s,2H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
2-[2-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-乙醛酸異丙酯(VI-3)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=11.11(br s,1H),8.11(br s,1H),7.56(s,1H),5.05(sept.,J=6.2Hz,,1H),1.27(d,J=6.2Hz,6H)。
2-[2-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]肼基]-2-乙醛酸甲酯(VI-4)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.95(d,J=4.6Hz,1H),7.54(d,J=1.9Hz,1H),7.38(s,1H),6.75(d,J=4.6Hz,1H),3.94(s,3H)。
2-[2-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]肼基]-2-乙醛酸乙酯(VI-5)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.98(br s,1H),7.54(s,1H),7.38(s,1H),6.75(s,1H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。
2-[2-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]肼基]-2-乙醛酸甲酯(VI-6)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.99(d,J=4.6Hz,1H),7.65(d,J=1.9Hz,1H),7.42(s,1H),6.75(d,J=4.6Hz,1H),3.94(s,3H)。
2-[2-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯基]肼基]-2-乙醛酸乙酯(VI-7)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.98(d,J=4.6Hz,1H),7.69(d,J=1.9Hz,1H),7.42(s,1H),6.75(d,J=4.6Hz,1H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H)。
2-[2-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-乙醛酸甲酯(呈旋轉異構體的1：1混合物)(VI-8)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=11.21(s,1H),8.43(s,1H),7.90(d,J=1.9Hz,1H),7.70(d,J=1.9Hz,1H),7.62(d,J=1.9Hz,1H),7.58(d,J=1.9Hz,1H),3.82(s,3H)。
2-[2-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-乙醛酸乙酯(VI-9)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=11.12(s,1H),8.42(s,1H),7.91(d,J=1.9Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.15(q,J=7.2Hz,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
2-[2-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-乙醛酸甲酯(VI-10)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=11.02(s,1H)8.18(s,1H),8.02(s,1H),7.66(s,1H),3.82(s,3H)。
2-[2-[2-溴-6-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-乙醛酸甲酯(VI-11)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=11.12(s,1H)7.88(s,1H),7.68(s,1H),7.59(s,1H),3.82(s,3H)。
2-[2-[2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-乙醛酸甲酯(VI-12)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.74(br s,1H),7.68(s,1H),7.55(s,1H),6.27(br s,1H),3.93(s,3H)。
2-[2-[2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-乙醛酸乙酯(VI-13)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.75(br d,J=3.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.52(s,1H),6.27(br d,J=3.0Hz,1H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。
2-[2-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]肼基]-2-乙醛酸乙酯(VI-14)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=7.95(s,1H),7.68(s,1H),7.42(br s,1H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)。
關於在少量酸的情況下水的副作用之比較例
2-[2-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-乙醛酸(從通式(II)之前驅物)(IVa-1)
將6.2g(13.6mmol，1.0eq)的2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺首先加料至30ml的乙腈和30ml的10重量%硫酸中，並在0-5℃下與1.3g的亞硝酸鈉(16.3mmol，1.2eq)在2.0ml的水中之溶液摻和15min。添加完成後，將反應混合物在此溫度下攪拌15min，並經1h計量添加2.8g(16.3mmol，1.2eq)的抗壞血酸在10ml的水中之溶液。添加完成後，將反應混合物經1.5h加熱至室溫。利用HPLCa仍然檢測到37%的未反應的起始材料，如形成大約30%的不要的次要組分。未分離產物。
2-[2-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]肼基]-2-乙醛酸(從式(II)之前驅物)(IVa-1)
首先將8.0g(17.2mmol，1.0eq)的2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺加料至20ml的乙腈和8.0g(41.3mmol，2.4eq)的50重量%硫酸，並在0-5℃下與1.4g亞硝酸鈉(19.7mmol，1.15eq)在2.5ml的水中之溶液摻和15min。添加完成後，將反應混合物在此溫度下攪拌15min，接著添加3.8g(21.5mmol，1.25eq)的抗壞血酸。添加完成後，將反應混合物經1.5h加熱至室 溫。利用HPLCa仍然檢測到17%未反應的起始材料，如形成大約8%的次要組分。未分離產物。
式(II)之前驅物的製備： 4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺
首先將60.0g(0.64mol，1.0eq)的苯胺加料至各450ml的水和乙酸乙酯中，並依次與4.5g(13.0mmol，0.02eq)的四正丁基硫酸氫銨和144.0g(0.70mol，1.1eq)的二硫亞磺酸鈉摻和。在室溫下經3h計量添加214.0g(0.70mol，1.1eq)的碘化七氟異丙基，並在計量添加期間以40重量%的K2CO3水溶液將pH維持在6.0-7.0。添加完成後，在約21℃下進行攪拌另外3h，接著分離各相並用各40ml的的20%重量NaCl和2.5%重量HCl的溶液洗滌有機相。在減壓下移除溶劑後，獲得產物，呈微紅色油狀物：產量：180.0g(理論值的98%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.35(d,J=8.9Hz,2H),6.72(d,J=7.7Hz,2H),3.91(br s,2H)。
2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氯-1-(三氟甲基)乙基]苯胺
首先將180.0g(0.64mmol，1.0eq)的4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺加料至600ml的乙酸乙酯和100ml的水中並與在0-5℃下96.0g(128.0mmol，2.0eq)的氯氣摻和5h。隨後分離各相並依次用100ml的乙酸乙酯和50ml的正庚烷以及50ml的乙酸乙酯和25ml的正庚烷之混合物萃取水相。將合併的有機相每次用100ml的20重量%NaCl溶液洗滌兩次及移除溶劑後，獲得產物，呈紅棕色油狀物：產量200.0g(理論值的95%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.41(s,2H),4.76(br s,2H)。
4-[1,2,2,2-四氯-1-(三氟甲基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯胺
首先將40.0g(0.22mol，1.0eq)的2-三氟甲氧基苯胺加料至400ml的水和250ml的乙酸乙酯中，並依次與1.55g(4.4mmol，0.02eq)的四正丁基硫 酸氫銨和68.0g(0.33mol，1.5eq)的二硫亞磺酸鈉摻和。在室溫下經2.5h計量添加100.2g(0.33mol，1.5eq)的碘化七氟異丙基，並在計量期間藉由添加40重量%的K2CO3水溶液將pH維持在4.0-5.0。添加完成後，在約21℃下攪拌另外1h，接著分離各相。將有機相用100ml的正庚烷稀釋，接著用250ml的20重量%HCl、250ml的飽和NaCl溶液和250ml的水洗滌。在減壓下移除溶劑後，獲得產物，呈黃色油狀物：產量76.4g(理論值的92%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.36(s,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),6.85(d,J=8.6Hz,1H),4.18(br s,2H)。
2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯胺
將30.0g(79.7mmol，1.0eq)的4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯胺溶於120ml的DMF中並加熱至80℃。在此溫度下經2h分批添加14.2g(79.7mmol，1.0eq)的N-氯基琥珀醯亞胺。添加完成後，在此溫度下進行進一步攪拌30min，及冷卻至室溫後，將混合物分離在200ml的水和100ml的正庚烷之間，隨後用100ml的水洗滌有機相。在減壓下移除溶劑後，獲得產物，呈棕色油狀物：產量30.3g(理論值的99%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.45(s,1H),7.30(s,1H),4.59(s,2H)。
2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲氧基)苯胺
將30.0g(79.7mmol，1.0eq)的4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯胺溶於120ml的DMF中並加熱至80℃。在此溫度下經2h分批添加10.9g(79.7mmol，1.0eq)的N-溴代琥珀醯亞胺。添加完成後，在此溫度下進行進一步攪拌30min，冷卻至室溫後，將混合物分離在200ml的水和100ml的正庚烷之間，隨後用100ml的水洗滌有機相。在減壓下移除溶劑後，獲得產物，呈棕色油狀物：產量31.6g(理論值的93%)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.59(s,1H),7.34(s,1H),4.65(br s,2H)。

Claims (22)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法，
    Figure 108117610-A0202-13-0001-57
    其中
    R 1 為氫、氰基、鹵素，視需要地經鹵素或CN取代的C 1-C 4烷基、或視需要地經鹵素取代的C 1-C 4烷氧基，
    R 2 為三氟甲磺醯基、三氟甲亞磺醯基、三氟甲硫基、鹵素、視需要地經鹵素取代的C 1-C 4烷基，或視需要地經鹵素取代的C 1-C 4烷氧基，及
    R 3 為氫、氰基、鹵素、視需要地經鹵素或CN取代的C 1-C 4烷基，或視需要地經鹵素取代的C 1-C 4烷氧基，
    其中在任何化合物中R 1和R 3不同時為氫，
    其係從式(II)化合物開始，其中R 1、R 2和R 3具有上述意義，且其中在任何化合物中R 1和R 3不同時為氫，
    Figure 108117610-A0202-13-0001-58
    該方法包含下列步驟(1)至(3)
    (1)用式RNO 2或M(NO 2) n之化合物(其中R為(C 1-C 6)-烷基，n為1或2，M為銨、鹼金屬(n=1)或鹼土金屬(n=2))及至少一種選自無機酸、磺酸或羧酸的酸之重氮化，其中該羧酸具有
    Figure 108117610-A0202-13-0001-33
    2的pKa，
    (2)用抗壞血酸之還原及
    (3)在至少一種選自無機酸、磺酸或羧酸的酸存在下，在極性溶劑中用1,1,3,3-四(C 1-C 4)烷氧基丙烷之環化，其中該羧酸具有
    Figure 108117610-A0202-13-0001-34
    2的pKa。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於，在步驟(2)之後，在另一步驟(2-a)中添加鹼，且結果式(V)化合物沈澱出來
    Figure 108117610-A0202-13-0002-59
    其中R 1、R 2、R 3係根據申請專利範圍第1項定義，其中在任何化合物中R 1和R 3不同時為氫，n為1或2，M為銨、鹼金屬(n=1)或鹼土金屬(n=2)。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於，在步驟(2)或步驟(2-a)之後，在另一步驟(2-b)中，添加至少一種式R 5-OH之化合物，其結果，在至少一種選自無機酸或磺酸的酸存在下，形成式(VI)化合物，
    Figure 108117610-A0202-13-0002-60
    其中R 1、R 2、R 3係根據申請專利範圍第1項定義，其中在任何化合物中R 1和R 3不同時為氫及R 5為C 1-C 4-烷基。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其特徵在於，在步驟(1)之後，形成式(III)之重氮鹽，及此等接著在步驟(2)中進一步反應，
    Figure 108117610-A0202-13-0002-61
    其中R 1、R 2、R 3係根據申請專利範圍第1項定義，其中在任何化合物中R 1和R 3不同時為氫及X n-為根據申請專利範圍第1項步驟(1)之酸的對應鹼，且n為1或2。
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其特徵在於，在步驟(2)之後，形成包含式(IVa)及/或(IVb)的中間化合物的反應混合物，及此接著 在步驟(3)、(2-a)和(2-b)中進一步反應
    Figure 108117610-A0202-13-0003-62
    其中R 1、R 2、R 3係根據申請專利範圍第1項定義，其中在任何化合物中R 1和R 3不同時為氫。
  6. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其特徵在於R 2為經鹵素取代的C 1-C 4烷基或經鹵素取代的C 1-C 4烷氧基。
  7. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其特徵在於R 1和R 3在各情況下彼此獨立地為選自氫、Cl、Br、F、C 1-C 3-烷基、經鹵素取代的C 1-C 3-烷基、C 1-C 3-烷氧基或經鹵素取代的C 1-C 3-烷氧基之取代基。
  8. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其特徵在於R 1 為鹵素或(C 1-C 3)-烷基，R 2 為經氟取代的C 1-C 4-烷基或經氟取代的C 1-C 4-烷氧基及R 3 為鹵素、C 1-C 3烷基或經氟取代的C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或經氟取代的C 1-C 3烷氧基。
  9. 根據申請專利範圍第2至8項中任一項之方法，其特徵在於步驟(2-a)中的鹼係選自碳酸氫鹽(特別是NaHCO 3或KHCO 3)、碳酸鹽(特別是Na 2CO 3或K 2CO 3)、或氫氧化物(特別是NaOH或KOH)。
  10. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之方法，其特徵在於步驟(1)中的酸以純形式或以濃度從10-99重量%的水溶液使用。
  11. 根據申請專利範圍第3至10項中任一項之方法，其特徵在於步驟(2-b)中的醇R 5-OH同時用作為溶劑和試劑。
  12. 根據申請專利範圍第3至11項中任一項之方法，其特徵在於來自步驟(2-b)之化合物R 5-OH係用作為步驟(2-b)和步驟(3)的溶劑。
  13. 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之方法，其特徵在於該方法包含步驟(1)、(2)、(2-a)、(2-b)和(3)或由彼等組成。
  14. 根據申請專利範圍第1至13項中任一項之方法，其特徵在於該方法包含步驟(1)、(2)、(2-b)和(3)或由彼等組成。
  15. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之方法，其特徵在於步驟(1)和(2)係以“一鍋”反應一起進行，其中在步驟(1)之後從化合物(II)所形成的重氮鹽(III)不分離或純化。
  16. 根據申請專利範圍第3至15項中任一項之方法，其特徵在於步驟(2-b)和(3)係以“一鍋”反應一起進行，其中在步驟(2-b)之後所形成的(VI)化合物不分離或純化。
  17. 根據申請專利範圍第1或3至12或14項中任一項之方法，其特徵在於該方法係以“一鍋”反應進行。
  18. 根據申請專利範圍第17項之方法，其特徵在於式(II)化合物在符合下列條件中之至少一者下經步驟(1)、(2)和(3)以及視需要的(2-b)轉化成式(I)化合物：
    i)沒有從步驟(1)的反應混合物中分離出重氮鹽(III)；
    ii)沒有從步驟(1)的反應混合物中純化重氮鹽(III)；
    iii)沒有分離式(IVa)、(IVb)、(VI)化合物或從步驟(2)和(2-b)之反應混合物形成的任何式(VIII)化合物；
    Figure 108117610-A0202-13-0004-63
    iv)沒有純化式(IVa)、(IVb)、(VI)化合物或從步驟(2)和(2-b)之反應混合物形成的任何式(VIII)化合物；
    v)所有步驟(1)、(2)和(3)以及視需要的(2-b)在同一反應容器中進行；
    vi)在步驟(2)開始之前或在步驟(2-b)和(3)開始之前，從步驟(1)的溶劑中僅移除一小部分溶劑，較佳小於50體積%(以所用的溶劑體積為基準計之體積百分比)，較佳小於30%體積，更佳小於10%體積，甚至更佳至多5%體積的溶劑(例如藉由蒸發，例如，在約40℃的反應溫度下，或主動移除，例如藉由蒸餾及/或基於1013hPa的減壓)，較佳在步驟(1)和步驟(2)之間，在步驟(2)、任何步驟(2-b)和(3)之間，以及若存在的話，在步驟(2)和(2-b)之間沒有溶劑藉由溶劑交換主動移除(例如藉由蒸餾及/或基於1013hPa的減壓)；
    vii)在步驟(1)和(2)之間及步驟(2)和(3)之間以及若存在的話，在步驟(2)和(2-b)之間以及在步驟(2-b)和(3)之間，溶劑只有少量交換，較佳不交換，特佳至多50體積%，較佳至多40體積%，更佳至多30體積%，甚至更佳至多20體積%之步驟1中所使用的溶劑係以新溶劑代替(新溶劑可為相同的溶劑或另一種溶劑)。
  19. 根據申請專利範圍第17項之方法，其特徵在於在導致化合物(I)之反應順序期間沒有分離或純化在步驟(1)之後從化合物(II)所形成的重氮鹽(III)或式(IVa)、(IVb)、(VI)化合物或任何所形成的式(VIII)化合物。
  20. 一種式(V)化合物
    Figure 108117610-A0202-13-0005-64
    其中R 1、R 2、R 3如申請專利範圍第1或6至8項中任一項所定義，其中在任何化合物R 1和R 3中不同時為氫，n為1或2，M為銨、鹼金屬(n=1)或鹼土金屬(n=2)。
  21. 一種式(VI)化合物
    Figure 108117610-A0202-13-0006-65
    其中R 1和R 3係根據申請專利範圍第1或7至8項中任一項定義，其中在任何化合物中R 1和R 3不同時為氫，R 2為經鹵素取代的C 1-C 4烷基或經鹵素取代的C 1-C 4烷氧基及R 5為C 1-C 4-烷基。
  22. 一種式(IVa)和(IVb)化合物，
    Figure 108117610-A0202-13-0006-66
    其中R 1和R 3係根據申請專利範圍第1或7至8項中任一項定義，其中在任何化合物中R 1和R 3不同時為氫及R 2為經鹵素取代的C 1-C 4烷基或經鹵素取代的C 1-C 4烷氧基。
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