TW202005957A - 雙取代的３－吡唑羧酸酯及其經由烯醇酯醯化的製備方法 - Google Patents

雙取代的３－吡唑羧酸酯及其經由烯醇酯醯化的製備方法 Download PDF

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安東 里斯奇斯基
茱莉亞 漢恩
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Abstract

本發明關於式(I)雙取代的3-吡唑羧酸酯及其製備方法，
Figure 108120623-A0202-11-0001-32
 其中R1、R2、R3、R4和n定義如後述。

Description

雙取代的3-吡唑羧酸酯及其經由烯醇酯醯化的製備方法
本發明係關於雙取代的3-吡唑羧酸酯及其新穎的製備方法。
由WO 2012/126766已知N-烷基-3-鹵烷基-4-(甲基亞磺醯基)-5-吡唑羧酸酯是合成具有強殺蟲活性之吡唑羧醯胺的重要前驅物。位置3具有C2F5-基團和位置4具有SMe-基團之吡唑的化學合成是描述於WO 2012/126766中。然而，此合成需要多步驟轉變(中等產率)及冗長的分離和純化。
利用醯化反應合成經單鹵烷基取代之吡唑羧酸酯是已記載於WO 2018/054807和WO 2009/106230中。
基於上述先前技術，本發明目的是提供一種不具上述缺點，並因此提供有高產率之雙取代的5-吡唑羧酸酯衍生物之途徑的方法。
上述目的是藉由一種製備式(I)雙取代的3-吡唑羧酸酯的方法達到，
Figure 108120623-A0202-12-0001-4
 其中 R1 是選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、苯基或2-吡啶基，R2 是選自H、(C1-C12)烷基或(C3-C8)環烷基，R3 是選自(C1-C12)烷基、(C1-C3)鹵烷基、(C3-C8)環烷基、(C6-C12)芳基、(C1-C3)烷基(C6-C12)芳基和(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基，R4 是選自(C1-C6)鹵烷基和(C1-C3)鹵烷氧基(C1-C6)鹵烷基，且n 是0、1或2，該方法包含步驟(A)，其中式(II)之酸衍生物，
Figure 108120623-A0202-12-0002-5
 其中R4 定義如上，且X 是選自F、Cl、Br或-OC(O)R4，在鹼的存在下與式(III)之烯醇酯反應，
Figure 108120623-A0202-12-0002-6
 其中R5 是選自(C1-C12)烷基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基或(C3-C8)環烷基，n和R3 定義如上，m 是1或2，且Catm+ 是選自鹼金屬陽離子(其中m=1)、鹼土金屬陽離子(其中m=2)、有機銨陽離子(其中m=1)或有機鏻陽離子(其中m=1))，以形成式(IV)化合物，
Figure 108120623-A0202-12-0003-7
 其中n、R3、R4和R5定義如上且Cat1+ 是選自鹼金屬陽離子、N-甲基咪唑鎓陽離子(N-methylimidazolium cation)、N-丁基咪唑鎓陽離子(N-butylimidazolium cation)、吡啶鎓陽離子(pyridinium cation)、(C1-C4)烷基吡啶鎓陽離子((C1-C4)alkylpyridinium cation)、二甲基胺基吡啶鎓陽離子(dimethylaminopyridinium cation)、4-氮雜-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷陽離子(4-aza-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane cation)、1-甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]吖呯-1-季銨陽離子(1-methyl-2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepin-1-ium cation)或通式(R6)3NH+之有機銨陽離子，其中，R6 是各自獨立地選自(C1-C6)烷基或(C3-C8)環烷基)，且該方法另外包括步驟(B)，其中使用式(V)之肼進行環化，NH 2 NHR 1 (V)以形成式(I)化合物。
較佳係根據本發明方法，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中之基團定義如下：R1 是選自H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)環烷基、苯基或2-吡啶基，R2 是選自H、(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基，R3 是選自(C1-C6)烷基、(C1-C3)鹵烷基、(C3-C6)環烷基、(C6-C9)芳基、(C1-C3)烷基(C6-C9)芳基和(C6-C9)芳基(C1-C3)烷基， R4 是選自(C1-C6)鹵烷基和(C1-C3)鹵烷氧基(C1-C6)鹵烷基，其中該鹵素是選自氟和/或氯，R5 是選自(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基，n 是0、1或2，m 是1，Catm+ 是選自鹼金屬陽離子(較佳係選自Li+、Na+、K+和Cs+)、有機銨陽離子(較佳係(R7)4N+)或有機鏻陽離子(較佳係(苯基)4P+)，其中R7 是各自獨立地選自(C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基，且X 是選自F、Cl、Br或-OC(O)R4。
更佳係根據本發明方法，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中之基團定義如下：R1 是選自H或(C1-C6)烷基，R2 是選自H或(C1-C6)烷基，R3 是選自(C6-C9)芳基或(C1-C6)烷基，R4 是選自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2,2,2-四氟乙基(CF3CFH)、五氟乙基、七氟丙基、三氟甲氧基氟甲基(CF3OCFH)和1,1,1-三氟丙-2-基；R5 是選自(C1-C6)烷基，n 是0、1或2，M 是1，Catm+ 是選自Li+、Na+、K+和Cs+和(R7)4N+，其中R7 是各自獨立地選自(C1-C2)烷基，且X 是獨立地選自F、Cl、Br或-OC(O)R4。
再更佳係根據本發明方法，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中之基團定義如下：R1 是選自H、甲基、乙基或異丙基，R2 是選自H、甲基或乙基，R3 是選自甲基、乙基或苯基，R4 是選自二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基或七氟丙基，R5 是選自甲基、乙基、丙基或異丙基，n 是2，m 是1，Catm+ 是選自Li+、Na+、K+和Cs+，且X 是F、Cl或-OC(O)R4。
最佳係根據本發明方法，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中之基團定義如下：R1 是選自H或甲基，R2 是選自H、甲基或乙基，R3 是甲基，R4 是選自三氟甲基、五氟乙基或七氟丙基，R5是選自甲基或乙基，n 是2，m 是1，Catm+ 是選自Na+和K+，且X 是F、Cl或-OC(O)R4。
在本發明特佳實施例中，通式(I)、(III)和(IV)化合物之n為2。
在本發明較佳實施例中，該方法是在一或多種適合溶劑的存在下進行。各程序步驟之適合溶劑將具體指定如後述。
令人驚訝地，式(I)吡唑可在本發明條件下以良好產率和高純度製得，其意味根據本發明之方法係克服先前技術中前述製備方法的上述缺點。
本發明目的亦為式(I)雙取代的3-吡唑羧酸酯，
Figure 108120623-A0202-12-0006-8
 其中，R1 是選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、苯基或2-吡啶基，R2 是選自H、(C1-C12)烷基或(C3-C8)環烷基，R3 是選自(C1-C12)烷基、(C1-C3)鹵烷基、(C3-C8)環烷基、(C6-C12)芳基、(C1-C3)烷基(C6-C12)芳基和(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基，R4 是選自(C1-C6)鹵烷基和(C1-C3)鹵烷氧基(C1-C6)鹵烷基，且n 是2。
較佳係式(I)雙取代的3-吡唑羧酸酯，其中R1 是選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、苯基或2-吡啶基，R2 是選自H、(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基，R3 是選自(C1-C6)烷基、(C1-C3)鹵烷基、(C3-C6)環烷基、(C6-C9)芳基、(C1-C3)烷基(C6-C9)芳基和(C6-C9)芳基(C1-C3)烷基，R4 是選自(C1-C6)鹵烷基和(C1-C3)鹵烷氧基(C1-C6)鹵烷基，其中該鹵素是選自氟和/或氯，且n 是2。
更佳係式(I)雙取代的3-吡唑羧酸酯，其中R1 是選自H或(C1-C6)烷基，R2 是選自H或(C1-C6)烷基，R3 是選自(C6-C9)芳基或(C1-C6)烷基，R4 是選自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2,2,2-四氟乙基 (CF3CFH)、五氟乙基、七氟丙基、三氟甲氧基氟甲基(CF3OCFH)和1,1,1-三氟丙-2-基，且n 是2。
再更佳係式(I)雙取代的3-吡唑羧酸酯，其中R1 是選自H、甲基、乙基或異丙基，R2 是選自H、甲基或乙基，R3 是選自甲基、乙基或苯基，R4 是選自二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基或七氟丙基，且n 是2。
最佳係式(I)雙取代的3-吡唑羧酸酯，其中R1 是選自H或甲基，R2 是選自H、甲基或乙基，R3 是甲基，R4 是選自三氟甲基、五氟乙基或七氟丙基，且n 是2。
本發明另一個目的是通式(IV)之中間物
Figure 108120623-A0202-12-0007-9
 其中n、R4和R5定義如上，R3 是選自(C1-C12)烷基、(C1-C3)鹵烷基或(C3-C8)環烷基，且Cat1+ 是選自鹼金屬陽離子、N-甲基咪唑鎓陽離子、N-丁基咪唑鎓陽離子、吡啶鎓陽離子、(C1-C4)烷基吡啶鎓陽離子、二甲基胺基吡啶鎓陽離子、4-氮雜-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷陽離子、1-甲基-2,3,4,6,7,8,9,10- 八氫嘧啶并[1,2-a]吖呯-1-季銨陽離子或通式(R6)3NH+之有機銨陽離子，其中R6 是各自獨立地選自(C1-C6)烷基或(C3-C8)環烷基。
較佳係式(IV)中間物，其中式(IV)之Cat1+是選自通式(R6)3NH+之有機銨陽離子，其中R6 是各自獨立地選自(C1-C4)烷基或(C3-C6)環烷基。
更佳係式(IV)中間物，其中式(IV)之Cat1+是選自N(iPr)2(Et)H+、N(Me)3H+、(Me)2N(環己基)H+、N(Et)3H+或N(Bu)3H+。
亦較佳係式(IV)中間物，其中R3是選自(C1-C6)烷基或(C1-C3)鹵烷基，更佳係(C1-C6)烷基，再更佳係選自乙基或甲基，最佳R3是甲基。
一般定義
在本發明上下文中，除非定義不同，否則術語「鹵素」(Hal)包括彼等選自由氟、氯、溴和碘組成之群的元素，較佳係氟、氯和溴，更佳係氟和氯。
除非定義不同，否則本發明上下文中之烷基是直鏈或支鏈的飽和烴基。C1-C12-烷基之定義涵蓋本文對烷基所定義之最寬廣的範圍。具體地，此定義例如涵蓋甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基和三級丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基之含義。
本文中是將術語烷氧基本身或與其他術語之組合(例如鹵烷氧基)理解為表示O-烷基基團，其中術語「烷基」定義如上。
在本發明上下文中，環烷基是具有3至8個，較佳係3至6個碳環成員之單環飽和烴基，例如(但不限於)環丙基、環戊基和環己基。除非另外定義，否則此定義亦可應用在作為複合式取代基之一部分的環烷基，例如環烷基烷基等。
除非定義不同，否則本發明上下文中之芳基是芳族烴基。C6-12-芳基之定義涵蓋本文中對具有6至12個架構原子之芳基所定義之最寬廣的範圍。該芳基可為單環或雙環。具體地，此定義涵蓋(例如)苯基、環庚三烯基、環辛四烯基、萘基和蒽基之含義。
除非定義不同，否則本發明上下文中之芳烷基(arylalkyl group、aralkyl group)是經芳基取代之烷基。具體地，此定義涵蓋(例如)芐基和苯乙基之含義。
除非定義不同，否則本發明上下文中之烷基芳基(烷芳基)是經一或多個烷基取代之芳基，其中該等烷基之烷基鏈可具有1至6個碳原子。具體地，此定義涵蓋(例如)甲苯基或2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基或3,5-二甲基苯基之含義。
經鹵素取代之基團，例如鹵烷基，是經單鹵化或多鹵化至最大可能取代基數目。在多鹵化的情況下，該等鹵素原子可相同或不同。除非另外陳述，否則視情況的經取代基團可為單取代或多取代，其中在多取代的情況下該等取代基可相同或不同。
在本發明上下文中之鹵烷基是具有1至6個，較佳係1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷基(如上所述)，其中此等基團中之部分或所有氫原子可如前述般地經鹵素取代，例如(但不限於)C1-C3-鹵烷基如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。除非另外定義，否則此定義亦可應用在作為複合式取代基之一部分的鹵烷基，例如鹵烷基烷氧基、鹵烷氧基鹵烷基、鹵烷基胺基烷基等。較佳係經一或多個鹵素原子取代之烷基，例如三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CFH、CF3CH2、CF2ClCF2CF3、CF3CCl2。
在本發明上下文中所用術語「中間物」是描述出現在根據本發明方法中的物質，其經製備以供進一步化學處理並消耗或用於其中以轉化成另一 種物質。該等中間物經常可經分離和中間儲存或無事先分離地用於後續反應步驟中。術語「中間物」亦涵蓋該普遍不穩定且壽命短的中間物，其短暫地出現在多階段反應(階段性反應)中並且分配在反應能量分佈中之局部最小值處。
本發明化合物可以任何可能的不同異構型之混合物形式存在，尤其是立體異構物，例如E和Z異構物、蘇型和赤蘚型異構物和光學異構物，但若適合的話也包含互變異構物。本文已揭示並請求保護E和Z異構物，蘇型和赤蘚型異構物也是，且光學異構物、任何此等異構物之混合物和可能的互變異構形式亦同。
方法描述
根據本發明方法是說明於流程1中，其中X、R1、R3、R4、R5、n、m、Catm+、y和Cat1y+定義如上：
流程1：步驟(A)
Figure 108120623-A0202-12-0010-10
 步驟(B)
Figure 108120623-A0202-12-0011-11
步驟(A)：
在步驟(A)中，式(II)之酸衍生物先在鹼的存在下與式(III)化合物反應。
用來導入R4=三氟甲基、二氟甲基或七氟丙基之較佳通式(II)化合物是(例如)三氟乙醯氯、三氟乙醯氟、二氟乙醯氟、二氟乙醯氯、三氟乙醯溴、七氟丁酸酐、七氟丁醯氟、七氟丁醯氯和七氟丁醯溴。
例如，如WO 2003/051820所述般使用三氟乙酸、三甲基乙醯氯和吡啶亦可原位產生式(II)化合物。
對於R4=五氟乙基的導入，較佳係使用五氟丙醯氟或五氟丙酸酐。
更佳係使用六氟丙烯氧化物作為起始物，以導入R4=五氟乙基。如Zhurnal Organicheskoi Khimii,vol 24,N.7.pp.1559-1560,1988中普遍描述般，六氟丙烯氧化物可「原位」形成五氟丙醯氟以作為通式(II)化合物。
可在鹼的存在下由六氟丙烯氧化物形成五氟丙醯氟，較佳係在三烷基胺(R6)3N中進行，其中R6是各自獨立地選自(C1-C6)烷基或(C3-C8)環烷基，較佳係(C1-C4)烷基或(C3-C6)環烷基，更佳係甲基、乙基、丁基、環己基(Cy)或異丙基。所述的鹼更佳係選自N(iPr)2(Et)、(Me)2N(Cy)、N(Me)3、N(Et)3或N(Bu)3，最佳係選自N(Et)3或N(Bu)3。用於步驟(A)之鹼最佳係選擇適合進行由六氟丙烯氧化物形成五氟丙醯氟且不需添加更多鹼。
由六氟丙烯氧化物形成五氟丙醯氟較佳係在-80℃至+100℃之溫度下進行，更佳係在-15℃至+50℃之溫度下，極佳係在-5至+30℃之溫度下。
根據Sokolov,M.P.et al；Journal of Organic Chemistry USSR(英文翻譯)；vol.22；(1986)；p.644-647，可由便宜和易取得的化學品如甲基烷基碸與草酸酯來製備式(III)化合物。較佳式(III)化合物是3-甲氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉、3-乙氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉、3-乙氧基-1-(苯基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉、3-甲氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鉀和3-乙氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鉀。
式(III)化合物亦可在鹼的存在下由式(VI)或(VII)化合物「原位」形成。式(VI)和(VII)化合物是互變異構物且兩者平衡地存在。對於式(VI)和(VII)化合物，R3、R5和n定義如上。該鹼可選自鹼金屬(C1-C4)烷氧化物，例如LiOMe、NaOMe、NaOEt、NaOt-But、KOMe或KOt-Bu。根據本發明，此步驟較佳係使用1至5莫耳的鹼，更佳係1至2莫耳，極佳係1至1.5莫耳。
由式(VI)和(VII)化合物形成式(III)化合物較佳係在0℃至40℃之溫度下進行，更佳係5℃至30℃，極佳係20至30℃。
Figure 108120623-A0202-12-0012-12
根據本發明步驟(A)較佳係在-80℃至+100℃之溫度下，更佳係在-15℃至+50℃之溫度下，極佳係在-5至+30℃和標準壓力下進行。
步驟(A)是在鹼的存在下發生。較佳係有機鹼，如三烷基胺(R6)3N，其中R6是各自獨立地選自(C1-C6)烷基或(C3-C8)環烷基，較佳係(C1-C4)烷基或(C3-C6)環烷基，更佳係甲基、乙基、丁基、環己基(Cy)或異丙基；吡啶、(C1-C4)烷基吡啶，較佳係甲吡啶；N-甲基咪唑、N-丁基咪唑、二甲基胺基吡啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)或鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；鹼金屬碳酸鹽，例如Na2CO3或K2CO3；鹼金屬(C1-C4)烷氧化物，例如NaOMe、NaOEt、NaOt-But或KOt-But；或鹼金屬氟化物，例如KF。亦可使用彼等鹼之混合物。該 鹼較佳係選自三烷基胺(R6)3N，更佳係選自(Me)2N(Cy)、N(iPr)2(Et)、N(Me)3、N(Et)3或N(Bu)3，且極佳係選自N(Et)3或N(Bu)3。
根據本發明步驟(A)較佳係使用0.5至10莫耳，更佳係0.5至1.5莫耳，極佳係1至1.25莫耳的鹼。
該反應時間並非關鍵，並可根據批次產能和溫度在數分鐘至數小時之範圍內選擇。
對於根據本發明方法，較佳係0.5至2莫耳，更佳係1至1.5莫耳，極佳係1至1.1莫耳式(II)之酸衍生物與1莫耳式(III)化合物反應。
通式(IV)化合物是在步驟(A)期間形成。
式(IV)之Cat1+是選自鹼金屬陽離子、N-甲基咪唑鎓陽離子、N-丁基咪唑鎓陽離子、吡啶鎓陽離子、(C1-C4)烷基吡啶鎓陽離子、二甲基胺基吡啶鎓陽離子、4-氮雜-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷陽離子、1-甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]吖呯-1-季銨陽離子或通式(R6)3NH+之有機銨陽離子，其中R6 是各自獨立地選自(C1-C6)烷基或(C3-C8)環烷基。
式(IV)之Cat1+較佳係選自通式(R6)3NH+之有機銨陽離子，其中R6 是各自獨立地選自(C1-C6)烷基或(C3-C8)環烷基。
式(IV)之Cat1+更佳係選自通式(R6)3NH+之銨陽離子，其中R6是各自獨立地選自(C1-C4)烷基或(C3-C6)環烷基。
式(IV)之Cat1+再更佳係選自N(iPr)2(Et)H+、N(Me)2(Cy)H+、N(Me)3H+、N(Et)3H+或N(Bu)3H+。
式(IV)之Cat1+最佳係選自N(Et)3H+或N(Bu)3H+。
步驟(A)之適合溶劑是(例如)脂族、脂環族或芳族烴類，例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘和鹵化烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，醚類如二乙基醚、二異丙基醚、甲基三級丁基醚(MeOBu-t)、甲基三級戊 基醚、二
Figure 108120623-A0202-12-0014-30
烷、四氫呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯基甲基醚，酯類如乙酸乙酯(EtOAc)或乙酸異丙酯，腈類如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈或芐腈；醯胺類如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯啶酮或六甲基磷醯胺；亞碸類如二甲基亞碸或碸類如環丁碸。特佳係THF、乙腈、MeOBu-t、二氯甲烷、EtOAc、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、環己烷或甲基環己烷，極特佳係甲苯、二氯甲烷、THF、MeOBu-t、乙腈或EtOAc。
所形成之式(IV)中間物可無事先處理地用於環化步驟(B)中。
或者，該等中間物可藉由適合的後處理步驟加以分離，表徵化，並視情況進一步加以純化。
根據Sokolov,M.P.et al；Zhurnal Organicheskoi Khimii,vol.22,N.4.pp.721-724,1986，式(IV)化合物亦可藉由酸化轉換成式(VIII)和(IX)化合物。式(VIII)和(IX)化合物是互變異構物並且兩者平衡地存在。對於式(VIII)和(IX)化合物，R3、R4和R5定義如上且n為2。
Figure 108120623-A0202-12-0014-13
步驟(B)：
式(IV)化合物是在該環化步驟(B)中與式(V)之肼進行反應。
該反應是在-20℃至+80℃之溫度下，較佳係在+0℃至+70℃之溫度下，更佳係在+20至+50℃之溫度和標準壓力下進行。該反應時間並非關鍵，並可根據批次產能在相對寬廣的範圍內選擇。
根據本發明方法，較佳係將1莫耳至2莫耳，更佳係1至1.5莫耳之肼用於轉化1莫耳式(IV)化合物。
較佳係在步驟(A)之後無改變溶劑地進行該環化步驟(B)。
適合溶劑是(例如)脂族、脂環族或芳族烴類，例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘和鹵化烴類，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，醚類如二乙基醚、二異丙基醚、甲基三級丁基醚(MeOBu-t)、甲基三級戊基醚、二
Figure 108120623-A0202-12-0015-31
烷、四氫呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯基甲基醚，醇類如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇，酯類如乙酸乙酯(EtOAc)或乙酸異丙酯，腈類如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈或芐腈；醯胺類如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基吡咯啶酮或六甲基磷醯胺，亞碸類如二甲基亞碸或碸類如環丁碸。特佳係乙腈、THF、MeOBu-t、二氯甲烷、EtOAc、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、環己烷或甲基環己烷，極特佳係甲苯、二氯甲烷、THF、MeOBu-t、乙腈或EtOAc。
在該反應結束後，通式(I)化合物可藉由任何熟諳該技術領域者已知之適合方法加以分離並純化。例如，可藉由過濾除去溶劑並分離產物，或者該產物先以水(較佳係經酸加以酸化，較佳係HCl或H2SO4)洗滌並萃取之，可分離出該有機相並在減壓下除去該溶劑。
根據現有的技術程序如(例如)Xiong,Li et al.,Journal of Agricultural and Food Chemistry,65(5),1021-1029；2017所述般(參見例如流程2)，R2=H之式(I)化合物可在另一步驟(C)中轉化成R2=(C1-C12)烷基或(C3-C8)環烷基之式(I)的吡唑酸酯。
流程2，步驟(C)：
Figure 108120623-A0202-12-0015-14
本發明方法較佳係由步驟A和B組成，且視情況選用步驟C，並如上述般視情況由前驅物「原位」形成化合物(II)。
實施例：
本發明是藉由下列實施例加以說明，但不以此為限：
實施例1
步驟(A)
1-乙氧基-5,5,6,6,6-五氟-3-甲磺醯基-1,4-二側氧-己-2-烯-2-醇三乙基銨(1-Ethoxy-5,5,6,6,6-pentafluoro-3-methylsulfonyl-1,4-dioxo-hex-2-en-2-olatetriethylammonium)
Figure 108120623-A0202-12-0016-15
在3-乙氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉(250毫克，94%純度，1.08毫莫耳)之乙腈(1.25毫升)懸浮液中加入三乙基胺(1毫升，7.17毫莫耳)，以產生濃稠懸浮液。將該懸浮液冷卻至-10℃，並經由配備有橡膠柱塞之注射器緩慢加入六氟環氧丙烷(25毫升，約1.01毫莫耳)。3-乙氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉固體在加入該氣體後完全溶解。然後將反應混合物加熱至室溫並在此溫度下靜置15小時。然後令反應混合物在減壓(16毫巴)下蒸發，產生紅棕色油狀物(490毫克)。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz,25℃)：δ(ppm)=8.88(bs,1H,+ HNEt3),4.07(q,2H,CH3CH 2O,7.2Hz),3.10(q,6H,CH3CH 2N,7.3Hz),2.93(s,3H,CH3SO2),1.20(t,3H,CH 3CH2O,7.2Hz),1.17(t,9H,CH 3CH2N,7.3Hz)。
13C NMR(DMSO-d 6,151MHz,25℃)：δ=179.6(s),175.3(t,JC-F=26.5Hz),166.0(s),119.1(qt,CF3,JC-F=289.1；35.6Hz),108.7(tq,CF2,JC-F=271.0；32.2Hz),108.5(s),60.1(s),45.8(s),43.2(s),13.8(s),8.6(s)。
19F NMR(DMSO-d 6,377MHz,25℃)：δ(ppm)=-79.6(s,3F,CF3),-117.0(s,2F,CF2).
實施例2
步驟(A)+(B)
2-甲基-4-甲基磺醯基-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡唑-3-甲酸(2-Methyl-4-methylsulfonyl-5-(1,1,2,2,2-pentatluoroethyl)pyrazole-3-carboxylic acid)
Figure 108120623-A0202-12-0017-16
在3-乙氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉(1克，94%純度，4.35毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)懸浮液中加入三乙基胺(0.55克，5.44毫莫耳)，以產生濃稠懸浮液。將作為內標準物之三氟甲基苯(0.64克，4.34毫莫耳)加入至反應混合物中以在19F NMR中測定產率。然後在22℃下經由配備有橡膠柱塞之注射器，將六氟環氧丙烷(113毫升，約4.57毫莫耳)緩慢加入至反應混合物中。3-乙氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉固體在加入該氣體後完全溶解。然後令該反應混合物在相同溫度下攪拌15小時。然後將N-甲基肼之水溶液(40%，0.75克，6.52毫莫耳)加入至反應混合物中，並在室溫下攪拌所得混合物至18小時。分出部分之反應混合物(約0.1毫升)，在19F NMR(DMSO-d 6)中進行分析，顯示產率為77%。然後令反應混合物在減壓下蒸發，將殘餘物溶於水(3毫升)中，以產生混濁溶液(pH 7)。然後加入鹽酸溶液(pH 1)，使白色沉澱物形成。濾出沉澱物，以水(10毫升)洗滌並乾燥之，產生1.23克白色固體(88%純度，77%產率)。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz,25℃)：δ(ppm)=4.04(s,3H,CH3N),3.33(s,3H,CH3SO2)，與水交換之HO2C峰。
13C NMR(DMSO-d 6,151MHz,25℃)：δ=159.2(s),140.8(s),136.3(t,JC-F=30.9Hz),122.1(s),118.3(qt,CF3,JC-F=286.7；36.3Hz),109.8(tq,CF2,JC-F=251.8；38.2Hz),45.0(s),39.8(s)。
19F NMR(DMSO-d 6,377MHz,25℃)：δ(ppm)=-81.2(t,3F,CF3,JF-F=2.1Hz),-105.5(q,2F,CF2,JF-F=2.1Hz)。
實施例3
步驟(A)+(B)
4-甲基磺醯基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(4-Methylsulfonyl-3-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid)
Figure 108120623-A0202-12-0018-18
在3-乙氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉(1克，94%純度，4.35毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)懸浮液中加入三乙基胺(0.55克，5.44毫莫耳)，以產生濃稠懸浮液。將作為內標準物之三氟甲基苯(0.40克，2.74毫莫耳)加入至反應混合物中以在19F NMR中測定產率。然後在22℃下經由配備有橡膠柱塞之注射器，將六氟環氧丙烷(113毫升，約4.57毫莫耳)緩慢加入至反應混合物中。3-乙氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉固體在加入該氣體後完全溶解。然後令該反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。然後將水合肼(80%，0.41克，6.52毫莫耳)加入至反應混合物中，並在室溫下攪拌所得混合物達15小時。分出部分之反應混合物(約0.1毫升)，在19F NMR(DMSO-d 6)中進行分析，顯示產率為89%。然後令反應混合物在減壓下蒸發，將殘餘物(約2.55克)溶解於水(12毫升)中，以產生混濁溶液。以乙酸乙酯(10毫升)洗滌溶液。然後在水相中加入鹽酸溶液(pH 1)，使黏性油狀物形成。以乙酸乙酯萃取混合物，以Na2SO4乾燥該有機相，過濾並蒸發之。令該油性殘餘物從乙酸乙酯/正庚烷中再結晶。濾出所得沉澱物，以正庚烷洗滌並乾燥之，產生1.07克淡黃色固體(80%產率)。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz,25℃)：δ(ppm)=15.5(bs,1H,HN),3.39(s,3H,CH3SO2)，與水交換之HO2C峰。
13C NMR(DMSO-d 6,151MHz,25℃)：δ=158.6(s),139.1(s),138.5(t,JC-F=31.3Hz),123.0(s),118.6(qt,CF3,JC-F=287.2；35.9Hz),110.1(tq,CF2,JC-F=251.4；38.2Hz),44.7(s)。
19F NMR(DMSO-d 6,377MHz,25℃)：δ(ppm)=-80.9(s,3F,CF3),-104.7(s,2F,CF2)。
實施例4
步驟(A)+(B)
2-乙基-4-甲基磺醯基-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡唑-3-甲酸(2-Ethyl-4-methylsulfonyl-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrazole-3-carboxylic acid)
Figure 108120623-A0202-12-0019-19
在3-乙氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉(1克，94%純度，4.35毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)懸浮液中加入三乙基胺(0.55克，5.44毫莫耳)，以產生濃稠懸浮液。將作為內標準物之三氟甲基苯(0.40克，2.74毫莫耳)加入至反應混合物中以在19F NMR中測定產率。然後在22℃下經由配備有橡膠柱塞之注射器，將六氟環氧丙烷(113毫升，約4.57毫莫耳)緩慢加入至反應混合物中。3-乙氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉固體在加入該氣體後完全溶解。然後令該反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。然後將N-乙基肼(98%，0.40克，6.52毫莫耳)加入至反應混合物中，並在室溫下攪拌所得混合物達15小時。分出部分之反應混合物(約0.1毫升)，在19F NMR(DMSO-d 6)中 進行分析，顯示產率為89%。然後令反應混合物在25℃下減壓(40毫巴)蒸發，將殘餘物(約2.6克)溶解於水(12毫升)中，以產生混濁溶液。以乙酸乙酯(10毫升)洗滌溶液。以水(2毫升)洗滌有機相。在所合併的水相組份(water fractions)中加入鹽酸溶液(pH 1)，使沉澱形成。濾出沉澱物，以水洗滌並乾燥之，產生1.21克白色固體(83%產率)。
1H NMR(DMSO-d 6,401MHz,25℃)：δ(ppm)=4.35(q,2H,CH3CH 2O,7.2Hz),3.32(s,3H,CH3SO2),1.39(t,3H,CH 3CH2O,7.2Hz)，與水交換之HO2C峰。
13C NMR(DMSO-d 6,151MHz,25℃)：δ=159.5(s),140.5(s),136.5(t,JC-F=30.9Hz),121.6(s),118.3(qt,CF3,JC-F=286.8；36.4Hz),109.9(tq,CF2,JC-F=251.5；38.7Hz),47.7(s),45.1(s),14.8(s)。
19F NMR(DMSO-d 6,377MHz,25℃)：δ(ppm)=-81.3(s,3F,CF3),-105.7(s,2F,CF2)。
實施例5
步驟(A)+(B)
2-異丙基-4-甲基磺醯基-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡唑-3-甲酸(2-Isopropyl-4-methylsulfonyl-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrazole-3-carboxylic acid)
Figure 108120623-A0202-12-0020-20
在3-乙氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉(500毫克，94%純度，2.17毫莫耳)之四氫呋喃(2.5毫升)懸浮液中加入三乙基胺(275毫克，2.72毫莫耳)，以產生濃稠懸浮液。將作為內標準物之三氟甲基苯(213毫克， 1.45毫莫耳)加入至反應混合物中以在19F NMR中測定產率。然後在22℃下經由配備有橡膠柱塞之注射器，將六氟環氧丙烷(56.5毫升，約2.28毫莫耳)緩慢加入至反應混合物中。3-乙氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉固體在加入該氣體後完全溶解然後令該反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。然後將N-異丙基肼(95%，254毫克，3.26毫莫耳)加入至反應混合物中並在室溫下攪拌所得混合物達15小時。然後令反應混合物在減壓下蒸發，將殘餘物溶於水(20毫升)中，得到混濁溶液。以乙酸乙酯(20毫升)洗滌溶液。在水相組份中加人鹽酸溶液(pH 1)，使沉澱形成。濾出沉澱物，以水洗滌並乾燥之，產生621毫克白色固體(82%產率)。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz,25℃)：δ(ppm)=4.81(hept,1H,(CH3)2CHN,6.5Hz),3.31(s,3H,CH3SO2),1.43(d,6H,(CH 3)2CHN,6.5Hz)，與水交換之HO2C峰。
13C NMR(DMSO-d 6,151MHz,25℃)：δ=159.7(s),140.4(s),136.4(t,JC-F=31.0Hz),120.9(s),118.3(qt,CF3,JC-F=286.9；36.4Hz),110.0(tq,CF2,JC-F=251.9；38.5Hz),54.6(s),45.2(s),22.0(s)。
19F NMR(DMSO-d 6,377MHz,25℃)：δ(ppm)=-81.4(t,3F,CF3,JF-F=2.1Hz),-105.8(q,2F,CF2,JF-F=2.1Hz)。
實施例6
步驟(A)+(B)
2-甲基-4-甲基磺醯基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(2-Methyl-4-methylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxylic acid)
Figure 108120623-A0202-12-0021-21
在3-乙氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉(1克，94%純度，4.35毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)懸浮液中加入三乙基胺(1.0克，9.78毫莫耳)，以產生濃稠懸浮液。將作為內標準物之三氟甲基苯(0.41克，2.80毫莫耳)加入至反應混合物中以在19F NMR中測定產率。然後在22℃下經由配備有橡膠柱塞之注射器，將三氟乙醯氯(113毫升，約4.57毫莫耳)緩慢加入至反應混合物中。3-乙氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉固體在加入該氣體後溶解。然後令該反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。然後將N-甲基肼水溶液(40%，0.75克，6.52毫莫耳)加入至反應混合物中，並在室溫下攪拌所得混合物至3天。分出部分之反應混合物(約0.1毫升)，在19F NMR(DMSO-d 6)中進行分析，顯示產率為67%。然後令反應混合物在40℃下減壓(65毫巴)蒸發，將殘餘物溶於水中，以產生混濁溶液。以乙酸乙酯洗滌溶液。在水相組份中加入鹽酸溶液(pH 1)，使油狀物形成。以乙酸乙酯萃取混合物，以Na2SO4乾燥該有機相，過濾並蒸發之。令該油性殘餘物從乙酸乙酯/正庚烷中再結晶。濾出所得沉澱物，以正庚烷洗滌並乾燥之，產生0.69克白色固體(58%產率)。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz,25℃)：δ(ppm)=4.05(s,3H,CH3N),3.34(s,3H,CH3SO2)，與水交換之HO2C峰。
13C NMR(DMSO-d 6,151MHz,25℃)：δ=159.1(s),140.4(s),137.6(q,JC-F=38.3Hz),120.9(s),119.7(q,JC-F=270.0Hz),44.8(s),39.9(s)。
19F NMR(DMSO-d 6,377MHz,25℃)：δ(ppm)=-58.7(s,CF3)。
實施例7
步驟(A)+(B)
5-(1,1,2,2,3,3,3-七氟丙基)-2-甲基-4-甲磺醯基-吡唑-3-甲酸(5-(1,1,2,2,3,3,3-Heptafluoropropyl)-2-methyl-4-methylsulfonyl-pyrazole-3-carboxylic acid)
Figure 108120623-A0202-12-0023-22
在3-乙氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉(1克，95%純度，4.39毫莫耳)之四氫呋喃(5毫升)懸浮液中加入三乙基胺(0.56克，5.49毫莫耳)，以產生濃稠懸浮液。將作為內標準物之三氟甲基苯(0.43克，2.93毫莫耳)加入至反應混合物中以在19F NMR中測定產率。然後在22℃下經由注射器，將七氟丁酸酐(2克，4.79毫莫耳)緩慢加入至反應混合物中。3-乙氧基-1-(甲基磺醯基)-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉固體在加入該酸酐後溶解。然後令該反應混合物在相同溫度下攪拌1.5小時。然後將N-甲基肼水溶液(40%，0.76克，6.59毫莫耳)加入至反應混合物中，並在室溫下攪拌所得混合物至18小時。分出部分之反應混合物(約0.1毫升)，在19F NMR(DMSO-d 6)中進行分析，顯示產率為52%。然後在40℃下減壓蒸發反應混合物，將殘餘物溶於水中，以產生混濁溶液。然後加入鹽酸水溶液以使pH 1，並使黏性殘餘物沉澱。以乙酸乙酯萃取混合物，以Na2SO4乾燥該有機相，過濾並蒸發之。令油性殘餘物在加入水後結晶。過濾所得固體，以水洗滌並真空乾燥之，產生0.78克白色固體(99.5%純度，47%產率)。
1H NMR(DMSO-d 6,401MHz,25℃)：δ(ppm)=5.32(bs，與水峰交換之HO2C),4.04(s,3H,CH3N),3.32(s,3H,CH3SO2)。
13C NMR(DMSO-d 6,101MHz,25℃)：δ=159.4(s),141.1(s),136.1(t,JC-F=30.0Hz),122.2(s),117.6(qt,CF3,JC-F=288.8；34.6Hz),112.0(tt,CF2,JC-F=254.3；32.4Hz),108.2(ttq,CF2,JC-F=267.1；37.6Hz),45.1(s),39.8(s)。
19F NMR(DMSO-d 6,377MHz,25℃)：δ(ppm)=-79.5(t,3F,CF3,JF-F=10.0Hz),-103.8(q,2F,CF2,JF-F=10.0Hz),-123.6(m,2F,CF2)。
實施例8
步驟(A)+(B)
4-(苯磺醯基)-2-甲基-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡唑-3-甲酸(4-(Benzenesulfonyl)-2-methyl-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrazole-3-carboxylic acid)
Figure 108120623-A0202-12-0024-23
在1-(苯磺醯基)-3-乙氧基-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉(1.4克，91%純度，4.57毫莫耳)之四氫呋喃(7毫升)懸浮液中加入三乙基胺(0.58克，5.72毫莫耳)，以產生濃稠懸浮液。將作為內標準物之三氟甲基苯(0.42克，2.83毫莫耳)加入至反應混合物中以在19F NMR中測定產率。然後在22℃下經由配備有橡膠柱塞之注射器，將七氟環氧丙烷(130毫升，約5.26毫莫耳)緩慢加入至反應混合物中。1-(苯磺醯基)-3-乙氧基-3-側氧丙-1-烯-2-醇鈉固體在加入該氣體後完全溶解。然後令該反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。然後將N-甲基肼水溶液(40%，0.79克，6.86毫莫耳)加入至反應混合物中，並在室溫下攪拌所得混合物至18小時，然後在60℃下加熱6小時。分出部分之反應混合物(約0.1毫升)，在19F NMR(DMSO-d 6)中進行分析，顯示產率為67%。然後令反應混合物在減壓下蒸發，將殘餘物溶於水中，以產生混濁溶液。然後加入鹽酸水溶液(pH 1)，使油狀殘餘物形成。以乙酸乙酯萃取混合物，以Na2SO4乾燥該有機相，過濾並蒸發之。令油性殘餘物從乙酸乙酯/正庚烷中再結晶。濾出所得沉澱物，以正庚烷洗滌並乾燥之，產生1.31克白色固體(97.5%純度，73%產率)。
1H NMR(DMSO-d 6,401MHz,25℃)：δ(ppm)=8.11(m,2H),7.68(m,1H),7.61(m,2H),4.61(bs，與水交換之HO2C峰)，3.91(s,3H,CH3N)。
13C NMR(DMSO-d 6,101MHz,25℃)：δ=159.6(s),146.1(s),141.6(s),135.7(t,JC-F=31.0Hz),133.7(s),129.2(s),127.5(s),118.7(s),118.2(qt,CF3,JC-F=287.8；36.7Hz),110.1(tq,CF2,JC-F=251.0；38.8Hz),38.9(s)。
19F NMR(DMSO-d 6,377MHz,25℃)：δ(ppm)=-81.4(s,3F),-105.6(s,2F)。
Figure 108120623-A0202-11-0002-3

Claims (17)

  1. 一種製備式(I)雙取代的3-吡唑羧酸酯的方法，
    Figure 108120623-A0202-13-0001-45
     其中R 1 是選自H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 8)環烷基、苯基或2-吡啶基，R 2 是選自H、(C 1-C 12)烷基或(C 3-C 8)環烷基，R 3 是選自(C 1-C 12)烷基、(C 1-C 3)鹵烷基、(C 3-C 8)環烷基、(C 6-C 12)芳基、(C 1-C 3)烷基(C 6-C 12)芳基和(C 6-C 12)芳基(C 1-C 6)烷基，R 4 是選自(C 1-C 6)鹵烷基和(C 1-C 3)鹵烷氧基(C 1-C 6)鹵烷基，且n 是0、1或2，該方法包括步驟(A)，其中式 (II)之酸衍生物，
    Figure 108120623-A0202-13-0001-51
     其中R 4 定義如上，且X 是選自F、Cl、Br或-OC(O)R 4，是在鹼的存在下與式(III)之烯醇酯反應，
    Figure 108120623-A0202-13-0001-52
     其中R 5 是選自(C 1-C 12)烷基、(C 6-C 12)芳基(C 1-C 6)烷基、(C 6-C 12)芳基或(C 3-C 8)環烷基，n和R 3 定義如上，m 是1或2，且Cat m+ 是選自鹼金屬陽離子(其中m=1)、鹼土金屬陽離子(其中m=2)、有機銨陽離子(其中m=1)或有機鏻陽離子(其中m=1)，以形成式 (IV)化合物，
    Figure 108120623-A0202-13-0002-53
     其中n、R 3、R 4和R 5定義如上Cat1 + 是選自鹼金屬陽離子、N-甲基咪唑鎓陽離子(N-methylimidazolium cation)、N-丁基咪唑鎓陽離子(N-butylimidazolium cation)、吡啶鎓陽離子(pyridinium cation)、(C 1-C 4)烷基吡啶鎓陽離子((C 1-C 4)alkylpyridinium cation)、二甲基胺基吡啶鎓陽離子(dimethylaminopyridinium cation)、4-氮雜-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷陽離子(4-aza-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane cation)、1-甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]吖呯-1-季銨陽離子(1-methyl-2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepin-1-ium cation)或通式(R 6) 3NH +之有機銨陽離子，其中R 6 是各自獨立地選自(C 1-C 6)烷基或(C 3-C 8)環烷基，且該方法另外包括步驟(B)，其中使用式( V)之肼進行環化， NH 2 NHR 1 (V)以形成式(I)化合物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中之基團定義為：R 1 是選自H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 8)環烷基、苯基或2-吡啶基，R 2 是選自H、(C 1-C 6)烷基或(C 3-C 6)環烷基，R 3 是選自(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 3)鹵烷基、(C 3-C 6)環烷基、(C 6-C 9)芳基、(C 1-C 3)烷基(C 6-C 9)芳基和(C 6-C 9)芳基(C 1-C 3)烷基，R 4 是選自(C 1-C 6)鹵烷基和(C 1-C 3)鹵烷氧基(C 1-C 6)鹵烷基，其中該鹵素是選自氟和/或氯，R 5 是選自(C 1-C 6)烷基或(C 3-C 6)環烷基，n 是0、1或2，m 是1，Cat m+ 是選自鹼金屬陽離子(較佳係Li +、Na +、K +和Cs +)、有機銨陽離子(較佳係(R 7) 4N +)或有機鏻陽離子(較佳係(苯基) 4P +)，其中R 7 是各自獨立地選自(C 1-C 6)烷基或(C 6-C 12)芳基，且X 是選自F、Cl、Br或-OC(O)R 4。
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中之基團定義為：R 1 是選自H或(C 1-C 6)烷基，R 2 是選自H或(C 1-C 6)烷基，R 3 是選自(C 6-C 9)芳基或(C 1-C 6)烷基，R 4 是選自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2,2,2-四氟乙基(CF 3CFH)、五氟乙基、七氟丙基、三氟甲氧基氟甲基(CF 3OCFH)和1,1,1-三氟丙-2-基； R 5 是選自(C 1-C 6)烷基，n 是0、1或2，m 是1，Cat m+ 是選自Li +、Na +、K +和Cs +和(R 7) 4N +，其中R 7 是各自獨立地選自(C 1-C 2)烷基，且X 是獨立地選自F、Cl、Br或-OC(O)R 4。
  4. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中之基團定義為：R 1 是選自H、甲基、乙基或異丙基，R 2 是選自H、甲基或乙基，R 3 是選自甲基、乙基或苯基，R 4 是選自二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基或七氟丙基，R 5 是選自甲基、乙基、丙基或異丙基，n 是2，m 是1，Cat m+ 是選自Li +、Na +、K +和Cs +且X 是F、Cl或-OC(O)R 4。
  5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中之基團定義為：R 1 是選自H或甲基，R 2 是選自H、甲基或乙基，R 3 是甲基，R 4 是選自三氟甲基、五氟乙基或七氟丙基，R 5 是選自甲基或乙基，n 是2，m 是1，Cat m+ 是選自Na +和K +且 X 是F、Cl或-OC(O)R 4。
  6. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其特徵在於步驟(A)中之鹼是選自吡啶、(C 1-C 4)烷基吡啶、N-甲基咪唑、N-丁基咪唑、二甲基胺基吡啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU)或鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬(C 1-C 4)烷氧化物、鹼金屬氟化物或三烷基胺(R 6) 3N，其中R 6是各自獨立地選自(C 1-C 6)烷基或(C 3-C 8)環烷基。
  7. 根據申請專利範圍第6項之方法，其特徵在於步驟(A)中之鹼是選自三烷基胺(R 6) 3N，其中R 6是各自獨立地選自(C 1-C 4)烷基或(C 3-C 6)環烷基。
  8. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其特徵在於該方法是在適合溶劑的存在下進行且步驟(B)是在步驟(A)後無改變該溶劑的情況下進行。
  9. 一種通式(IV)之中間物，
    Figure 108120623-A0202-13-0005-49
     其中n、R 4和R 5是根據申請專利範圍第1至5中任一項所定義，R 3 是選自(C 1-C 12)烷基、(C 1-C 3)鹵烷基或(C 3-C 8)環烷基，且Cat1 + 是選自鹼金屬陽離子、N-甲基咪唑鎓陽離子、N-丁基咪唑鎓陽離子、吡啶鎓陽離子、(C 1-C 4)烷基吡啶鎓陽離子、二甲基胺基吡啶鎓陽離子、4-氮雜-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷陽離子、1-甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]吖呯-1-季銨陽離子或通式(R 6) 3NH +之有機銨陽離子，其中R 6 是各自獨立地選自(C 1-C 6)烷基或(C 3-C 8)環烷基。
  10. 根據申請專利範圍第9項之中間物，其特徵在於式(IV)之Cat1 +是選自通式(R 6) 3NH +之有機銨陽離子，其中R 6 是各自獨立地選自(C 1-C 4)烷基或(C 3-C 6)環烷基。
  11. 根據申請專利範圍第9項之中間物，其特徵在於式(IV)之Cat1 +是選自N(iPr) 2(Et)H +、N(Me) 2(環己基)H +、N(Me) 3H +、N(Et) 3H +或N(Bu) 3H +。
  12. 根據申請專利範圍第9至11項中任一項之中間物，其特徵在於R 3 是選自(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 3)鹵烷基。
  13. 一種式(I)雙取代的3-吡唑羧酸酯，
    Figure 108120623-A0202-13-0006-50
     其中R 1 是選自H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 8)環烷基、苯基或2-吡啶基，R 2 是選自H、(C 1-C 12)烷基或(C 3-C 8)環烷基，R 3 是選自(C 1-C 12)烷基、(C 1-C 3)鹵烷基、(C 3-C 8)環烷基、(C 6-C 12)芳基、(C 1-C 3)烷基(C 6-C 12)芳基和(C 6-C 12)芳基(C 1-C 6)烷基，R 4 是選自(C 1-C 6)鹵烷基和(C 1-C 3)鹵烷氧基(C 1-C 6)鹵烷基，且n 是2。
  14. 根據申請專利範圍第13項之雙取代的3-吡唑羧酸酯，其特徵在於R 1 是選自H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 8)環烷基、苯基或2-吡啶基，R 2 是選自H、(C 1-C 6)烷基或(C 3-C 6)環烷基，R 3 是選自(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 3)鹵烷基、(C 3-C 6)環烷基、(C 6-C 9)芳基、(C 1-C 3)烷基(C 6-C 9)芳基和(C 6-C 9)芳基(C 1-C 3)烷基，R 4 是選自(C 1-C 6)鹵烷基和(C 1-C 3)鹵烷氧基(C 1-C 6)鹵烷基，其中該鹵素是選自氟和/或氯且n 是2。
  15. 根據申請專利範圍第13項之雙取代的3-吡唑羧酸酯，其特徵在於R 1 是選自H或(C 1-C 6)烷基，R 2 是選自H或(C 1-C 6)烷基，R 3 是選自(C 1-C 6)烷基或(C 6-C 9)芳基，R 4 是選自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2,2,2-四氟乙基(CF 3CFH)、五氟乙基、七氟丙基、三氟甲氧基氟甲基(CF 3OCFH)和1,1,1-三氟丙-2-基，且n 是2。
  16. 根據申請專利範圍第13項之雙取代的3-吡唑羧酸酯，其特徵在於R 1 是選自H、甲基、乙基或異丙基，R 2 是選自H、甲基或乙基，R 3 是選自甲基、乙基或苯基，R 4 是選自二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基或七氟丙基，且n 是2。
  17. 根據申請專利範圍第13項之雙取代的3-吡唑羧酸酯，其特徵在於R 1 是選自H或甲基，R 2 是選自H、甲基或乙基，R 3 是甲基，R 4 是選自三氟甲基、五氟乙基或七氟丙基，且n 是2。
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