TW202003474A - 用於製備經鹵化ｎ－芳基吡唑之方法 - Google Patents

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TW202003474A
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安德烈斯 瑞拜克
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德商拜耳廠股份有限公司
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Abstract

本發明係關於藉由鹵化式(II)化合物
Figure 108117611-A0202-11-0001-1
 來製備式(I)化合物之方法
Figure 108117611-A0202-11-0001-2
 其中R1、R2、R3和X係根據本發明之定義。

Description

用於製備經鹵化N-芳基吡唑之方法
本發明係關於藉由鹵化式(II)化合物
Figure 108117611-A0202-12-0001-5
 來製備式(I)化合物之方法
Figure 108117611-A0202-12-0001-6
 其中R1、R2、R3和X係下所定義。
式(I)化合物及其製備已描述於例如WO2015/067646、WO2015/067647、WO2016/174052和WO2017/025590中。然而，這些文件中所述的製備之缺點為高反應溫度，在某些情況下反應時間長且得到的通式(I)化合物之產率波動大。
文獻中一般已知用於鹵化吡唑類之替代選項係描述使用元素碘或溴(WO 2008/156739)以及無機碘鹽和溴鹽(Russ.Chem.Bull. 2014,63,360,RSC Advances 2016,6,90031)，視需要加入氧化化合物，例如過氧化氫(Tetrahedron Lett. 2008,49,4026)或硝酸鈰銨(US 2015/322063,US 2011/166143)。這些方法中的缺點為需要升高溫度，有時無法完全轉化或僅 低量轉化為通式(I)化合物，複雜的重金屬鹽移除以及釋放有毒和腐蝕性溴或碘蒸氣。基於這些理由，這些方法不適合工業應用。
再者，藉由使用強酸活化有機、含碘分子以進行碘化已描述於文獻中(Tetrahedron Lett. 2002,43,5047；Tetrahedron Lett. 2009,50,2664；Org.Proc.Res.Dev. 2012,16,1329)。這些方法的缺點一般為對活化吡唑和芳香系之限制以及使用相當大催化量或化學計量的強酸。
然而，經鹵化的N-芳基吡唑衍生物作為合成新穎的農化活性成份之建構單元(building block)至關重要。本發明之目的因此係提供用於製備通式(I)化合物之方法，其可工業上使用及具成本效益並避開上述缺點。亦所欲的係得到具有高產率和高純度的特定N-芳基吡唑衍生物，使得目標化合物較佳地不需要進行任何進一步的可能複雜純化。
根據本發明藉由用於製備式(I)化合物之方法可達成此目標，
Figure 108117611-A0202-12-0002-7
 其中，X 為鹵素；R1 為氫、氰基、鹵素、視需要經鹵素或CN取代之C1-C4-烷基，或視需要經鹵素取代之C1-C4-烷氧基，R2 為鹵素、三氟甲基磺醯基、三氟甲基亞磺醯基、三氟甲硫基(trifluoromethylsulfanyl)、視需要經鹵素取代之C1-C4-烷基，或視需要經鹵素取代之C1-C4-烷氧基及R3 為氫、氰基、鹵素、視需要經鹵素或CN取代之C1-C4-烷基，或視需要經鹵素取代之C1-C4-烷氧基，其係藉由以有機鹵化化合物鹵化式(II)化合物
Figure 108117611-A0202-12-0003-8
 其中R1、R2和R3係如上所定義，其中添加以所用的式(II)化合物之總莫耳量為基準計，
Figure 108117611-A0202-12-0003-13
0.0001當量且<0.3當量的至少一種選自礦酸、磺酸、羧酸和路易斯酸之酸。
令人驚訝地已發現根據本發明之方法，經由添加小催化量的酸，即使在低溫下也產生穩定的快速鹵化，非常良好產率的通式(I)化合物。此外，本發明之方法能進行劑量-控制的反應程序並使得在相同的時間得到提升的製程可靠性。
下文所述的較佳具體實例，若適當，係指所有文中所述的化學式。
在本發明一較佳的具體實例中，R2 為經鹵素-取代的C1-C4-烷基或經鹵素取代的C1-C4-烷氧基，諸如例如，二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2,2,2-四氟乙基、1-氯-1,2,2,2-四氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、五氟乙基、七氟正丙基、七氟異丙基、九氟正丁基、九氟第二丁基、九氟第三丁基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基或五氟乙氧基。
特佳地，R2 為經氟取代的C1-C4-烷基或經氟取代的C1-C4-烷氧基。
非常特佳地，R2 為全氟-C1-C3-烷基(CF3、C2F5或C3F7(正丙基或異丙基))或全氟-C1-C3-烷氧基(OCF3、OC2F5或OC3F7(正丙氧基或異丙氧基))。
尤其較佳地， R2 為全氟-C1-C3-烷基，例如三氟甲基、五氟乙基、七氟異丙基或七氟正丙基，尤其是七氟異丙基。
在另外一較佳的具體實例中，R1和R3在各情況下相互獨立地為選自下列之取代基：氫、Cl、Br、F、C1-C3-烷基、經鹵素取代的C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或經鹵素取代的C1-C3-烷氧基。
在另外一較佳的具體實例中，R1和R3為文中所述之取代基，但R1和R3在任何化合物中不同時為氫。
換言之，當R1在化合物中為氫時，R3為文中所述的其他取代基之一者，且反之亦然。
在一特佳的具體實例中，R1和R3在各情況下相互獨立地為Cl、Br、C1-C3-烷基或經氟取代的C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或經氟取代的C1-C3-烷氧基，尤其是Cl、Br、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在一非常特佳的具體實例中，R1和R3相互獨立地為Cl、Br或F，尤其是Cl或Br。在本發明一尤其有利的組態中，R1和R3為相同的鹵素，尤其是氯。
在本發明一較佳的組態中，R1、R2、R3基團中之至少一者為經鹵素取代的C1-C4-烷基或經鹵素取代的C1-C4-烷氧基，特佳地係經氟取代的C1-C3-烷基或經氟取代的C1-C3-烷氧基。
在本發明一另外尤其有利的組態中，R1為鹵素或C1-C3-烷基，尤其是Br、Cl或甲基，R2為經氟取代的C1-C4-烷基或經氟取代的C1-C4-烷氧基，尤其是七氟異丙基，及R3為鹵素、C1-C3-烷基或經氟取代的C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或經氟取代的C1-C3-烷氧基，尤其是Cl、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在本發明一較佳的組態中，X為氯、溴或碘，特佳地係溴或碘，及非常特佳地係碘。
用作起始物之式(II)的吡唑可例如從對應的肼衍生物以類似於WO2015/067646、WO2015/067647和WO2016/174052中所述的方法來製備。
較佳地所用的式(II)之吡唑為1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑，1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑，1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑，1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑，1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑。
在此特佳者係：1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑，1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑，1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑，1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑。
非常特佳者係1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑。
下列較佳的式(I)化合物相應地由這些化合物形成：4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑，4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑，4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑，4-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑，4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑， 4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑，1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-4-碘-1H-吡唑，1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑，1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑，1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑，1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑，1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑，1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑，1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑。
在此特佳者係4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑，4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑，4-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑，4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑，1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑，1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑，1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑，1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑，1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑，1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑，1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑。
非常特佳者係1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑，1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑，1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑和 1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑。
在本發明內文中，除非在他處有不同定義另有，否則術語「烷基」，根據本發明，其本身或與另外的術語組合，例如鹵烷基，應理解為是指具有1至12個碳原子，較佳地具有1至6個及特佳地具有1至4個碳原子且可為支鏈或非支鏈之飽和、脂族烴基基團。C1-C12-烷基之實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基和正十二基。
術語「烷氧基」，其本身或與另外的術語組合，例如鹵烷氧基，應理解為在本情況下係指O-烷基，其中術語「烷基」係如上所定義。
根據本發明，除非他處有不同的定義，否則術語「芳基」應理解為是指具有6至14個碳原子之芳香基，較佳係苯基、萘基、蒽基或菲基，更佳係苯基。
經鹵素取代的基團，例如鹵烷基，為單鹵化或多鹵化至取代基的最大可能數目。在多素化的情況下，鹵素原子可相同或不同。除非另有陳述，否則視需要經取代的基團可為單取代或多取代，其中在多取代的情況下取代基可相同或不同。
上文所指的一般範圍或在較佳範圍中相應地係適用於整個方法。這些定義可根據需要相互組合，亦即包括個別較佳範圍間的組合。
根據本發明較佳者係使用其中存在上述指出為較佳意義和範圍之組合的方法。
根據本發明特佳者係使用其中存在上述指出為特佳意義和範圍之組合的方法。
根據本發明非常特佳者係使用其中存在上述指出為非常特佳意義和範圍之組合的方法。
根據本發明所用的尤其是其中存在上述以術語「尤其(especially)」指出之意義和範圍組合的方法。
根據本發明所用的特別為其中存在上述以術語「特別(specifically)」指出之意義和範圍組合的方法。
方法說明 製備式(I)化合物
Figure 108117611-A0202-12-0008-9
X、R1、R2和R3基團具有上述之意義。結構式(I)和(II)之化合物為，例如上述為較佳的吡唑和鹵基吡唑之化合物。
通式(I)之鹵基吡唑係藉由本發明之方法以良好產率和高純度所製得。
本發明之通用結構(I)之化合物係藉由使結構(II)之吡唑與鹵化化合物反應所製備，其中添加以所用的化合物(II)之總莫耳量為基準計
Figure 108117611-A0202-12-0008-15
0.0001當量且<0.3當量之至少一種酸。
適合的有機鹵化化合物較佳地係選自N-鹵基琥珀醯亞胺，尤其是選自N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)或N-碘琥珀醯亞胺(NIS)、1,3-二鹵基-5,5-二甲基乙內醯脲，尤其是選自1,3-氯-5,5-二甲基乙內醯脲(DCDMH)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(DBDMH)或1,3-二碘-5,5-二 甲基乙內醯脲(DIDMH)，或鹵基三聚氰酸，尤其是選自1,3,5-三氯-1,3,5-三
Figure 108117611-A0202-12-0009-16
-2,4,6-三酮、1,3,5-三溴-1,3,5-三
Figure 108117611-A0202-12-0009-17
-2,4,6-三酮或1,3-二溴-1,3,5-三
Figure 108117611-A0202-12-0009-18
-2,4,6-三酮。特佳地，鹵化化合物係選自N-鹵基琥珀醯亞胺或1,3-二鹵基-5,5-二甲基乙內醯脲，非常特佳者係1,3-二鹵基-5,5-二甲基乙內醯脲。
此外，鹵化化合物特佳地係選自N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-碘琥珀醯亞胺(NIS)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(DBDMH)、1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲(DIDMH)、1,3,5-三溴-1,3,5-三
Figure 108117611-A0202-12-0009-19
-2,4,6-三酮或1,3-二溴-1,3,5-三
Figure 108117611-A0202-12-0009-20
-2,4,6-三酮，非常特佳者係N-碘琥珀醯亞胺(NIS)、1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲(DIDMH)或1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(DBDMH)及特別是N-碘琥珀醯亞胺(NIS)和1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲(DIDMH)。
鹵化化合物可單獨使用或以兩種或更多之組合來使用，只要所用的化合物帶有相同的鹵素。
根據本發明，鹵化化合物，以所用的化合物(II)之總莫耳量為基準計，可以介於1.0和2.0當量(單鹵基化合物)或介於0.5和1.0當量(二鹵基化合物)，及較佳地介於1.1和1.2當量(單鹵基化合物)或介於0.55和0.8當量(二鹵基化合物)之比例來使用。
根據本發明，鹵化化合物可以純的固體形式存在或以在於反應條件下為惰性的適合的有機溶劑中、尤其是在預先選擇用於反應之溶劑中之懸浮液或溶液存在，濃度較佳地為40-90重量%，濃度特佳地為60-95重量%。適合的有機溶劑尤其是就整體方法而言為較佳的溶劑。
根據本發明，適合的酸係選自礦酸、磺酸、羧酸和路易斯酸。
根據本發明，術語「礦酸」係涵蓋所有不含有碳的無機酸，諸如例如HF、HCl、HBr、HI、H2SO4、HNO3和H3PO4。
適合的礦酸較佳地係選自HCl、HF、HNO3、H2SO4和H3PO4，特佳地係選自HNO3、HF和H2SO4，而H2SO4為非常特佳的。
根據本發明，術語「磺酸」係涵蓋熟習本項技術者一般已知的視需要經取代之芳基磺酸和烷基磺酸，諸如例如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。
適合的磺酸較佳地係選自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸，特佳地係選自甲磺酸和對甲苯磺酸，而甲磺酸為非常特佳的。
根據本發明，術語「羧酸」係涵蓋所有熟習本項技術者一般已知之含碳的酸及含有至少一個羧基基團(-COOH)，諸如例如視需要經取代的烷基羧酸和芳基羧酸以及視需要經取代的烷基二羧酸和芳基二羧酸。
適合的羧酸較佳地係具有
Figure 108117611-A0202-12-0010-21
5的pKa，特佳地
Figure 108117611-A0202-12-0010-22
3。
適合的羧酸較佳地係選自乙酸、丙酸、三氟乙酸和三氯乙酸，特佳地係選自乙酸、三氟乙酸和三氯乙酸，而乙酸或三氟乙酸為非常特佳的。
根據本發明，術語「路易斯酸」係涵蓋熟習本項技術者一般已知的無機和有機親電性電子對受體，尤其是以下之無水或水合無機鹽類：鋰或鹼土金屬，尤其是Mg和Ca，例如作為氟化鹽、氯化鹽或溴化鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、硫酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)，較佳地為硝酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)，硼族金屬，尤其是Al、B或In，例如作為氟化鹽、氯化鹽或溴化鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、硫酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)，較佳地為氟化鹽、氯化鹽或溴化鹽、硝酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)，以及過渡金屬，尤其是Fe、Zn、Cu、Sc、Ti或Co，例如作為氟化鹽、氯化鹽或溴化鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、硫酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)，較佳地為硝酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)。
根據本發明鹽類可以無水的形式以及其水合形式來使用，尤其是帶有結合的結晶水之水合形式。
雖然從技術的觀點可使用其他金屬鹽類，但從經濟和毒性學觀點而言，並不是較佳的。
適合的路易斯酸較佳地為下列之無水或水合鹽類：選自金屬B或Al的氟化鹽、氯化鹽或溴化鹽、硝酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)，選自鹼土金屬Mg或Ca的硝酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)，或過渡金屬Fe、Zn、Cu或Sc的硝酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)。路易斯酸特佳地為選自下列之無水或水合鹽類：Mg(NO3)2、Ca(NO3)2、Fe2(NO3)3、Zn(NO3)2、Zn(OTf)2、Cu(NO3)2、Sc(NO3)3、Ca(OTf)2、Mg(OTf)2、Cu(OTf)2、BBr3、BCl3、BF3*OEt2、Al(NO3)3、Al(OTf)3、Fe(OTf)3、Cu(OTf)2和Sc(OTf)3，非常特佳地係選自Ca(OTf)2、Mg(OTf)2、Mg(NO3)2、Ca(NO3)2、Fe2(NO3)3和Fe(OTf)3。
根據本發明，適合的酸較佳地係選自HF、HCl、HBr、HI、H2SO4、HNO3和H3PO4、視需要經取代的芳基磺酸和烷基磺酸、視需要經取代的烷基羧酸和芳基羧酸、視需要經取代的烷基二羧酸和芳基二羧酸，其中該等羧酸係具有
Figure 108117611-A0202-12-0011-23
5的pKa，以及鋰或鹼土金屬，尤其是Mg和Ca、硼族金屬，尤其是Al、B、以及過渡金屬，尤其是Fe、Zn、Cu、Sc、Ti或Co的無水或水合的氟化鹽、氯化鹽或溴化鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、硫酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)。
根據本發明，適合的酸特佳地係選自：HCl、HF、HNO3、H2SO4、H3PO4、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸和選自下列的無水及水合鹽類：金屬B或Al的氟化鹽、氯化鹽或溴化鹽、硝酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)，鹼土金屬Mg或Ca的硝酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)，或過渡金屬Fe、Zn、Cu或Sc的硝酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)。
根據本發明，適合的酸非常特佳地係選自HNO3、HF、H2SO4、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、Mg(NO3)2、Ca(NO3)2、 Fe2(NO3)3、Zn(NO3)2、Zn(OTf)2、Cu(NO3)2、Sc(NO3)3、Ca(OTf)2、Mg(OTf)2、Cu(OTf)2、BBr3、BCl3、BF3*OEt2、Al(NO3)3、Al(OTf)3、Fe(OTf)3、Cu(OTf)2和Sc(OTf)3。
根據本發明，適合的酸特別是選自H2SO4、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、Mg(NO3)2、Ca(NO3)2、Ca(OTf)2、Mg(OTf)2、Fe2(NO3)3和Fe(OTf)3。
根據本發明方法之關於所用的酸的另外較佳的組態係詳述如下。
根據本發明，術語「礦酸」係涵蓋所有不含碳的無機酸，諸如例如HF、HCl、HBr、HI、H2SO4、HNO3和H3PO4。
適合的礦酸較佳地係選自HCl、H2SO4和H3PO4，特佳地係選自H2SO4和H3PO4，而H2SO4為非常特佳的。
根據本發明，術語「磺酸」係涵蓋熟習本項技術者一般已知的視需要經取代的芳基磺酸和烷基磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。
適合的磺酸較佳地係選自甲磺酸、三氟甲磺酸和對甲苯磺酸，特佳地係選自甲磺酸和三氟甲磺酸，而三氟甲磺酸為非常特佳的。
根據本發明，術語「羧酸」係涵蓋所有熟習本項技術者一般已知含有碳的酸及含有至少一個羧基基團(-COOH)，諸如例如視需要經取代的烷基羧酸和芳基羧酸以及視需要經取代的烷基二羧酸和芳基二羧酸。
適合的羧酸較佳地係具有
Figure 108117611-A0202-12-0012-24
5的pKa，特佳地
Figure 108117611-A0202-12-0012-26
3。
適合的羧酸較佳地係選自乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸，特佳地係選自三氟乙酸和三氯乙酸。
根據本發明，術語「路易斯酸」係涵蓋熟習本項技術者一般已知的無機和有機親電性電子對受體，諸如例如鋰、鹼土金屬(尤其是Mg和Ca)、硼族金屬(尤其是Al、B或In)和過渡金屬(尤其是Fe、Zn、Cu、Sc、 Ti或Co)之無水無機鹽類，例如作為氟化鹽、氯化鹽或溴化鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)。雖然從技術的觀點可使用其他金屬鹽類，但從經濟和毒性學觀點而言並不是較佳的。
適合的路易斯酸較佳地係選自硼族化合物，尤其是來自BBr3、BCl3和BF3*OEt2，來自鹼土金屬的鹽類，尤其是Mg(OTf)2和Ca(OTf)2，以及過渡金屬鹽類，尤其是Zn(OTf)2、Fe(OTf)3、Cu(OTf)2、Sc(OTf)3，特佳者係Fe(OTf)3和Sc(OTF)3，而Fe(OTf)3為非常特佳的。
在本發明一特佳的組態中，適合的酸係選自HCl、H2SO4、H3PO4、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、Mg(OTf)2、Zn(OTf)2、Fe(OTf)3、Cu(OTf)2、Sc(OTf)2、BBr3、BCl3和BF3*OEt2，非常特佳地係選自H2SO4、H3PO4、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、Sc(OTf)2或Fe(OTf)3，特佳地係選自H2SO4、甲磺酸、三氟乙酸或Fe(OTf)3。
此等酸可單獨或以二種或更多的酸之組合來使用。
根據本發明，酸較佳作為純物質使用或作為在於反應條件下為惰性的適合的有機溶劑中、尤其是在預先選擇用於反應的溶劑中之溶液使用，濃度較佳地為>30重量%，濃度特佳地為>60重量%。適合的有機溶劑尤其是就整體方法而言為較佳的溶劑。
然而，特佳者係酸作為純物質使用且在礦酸的情況下以市面上可購得的濃縮形式而無進一步稀釋。
較佳者係以無(另外)經水稀釋(就市售形式而言)的形式使用酸。
根據本發明，該酸係以所用的化合物(II)之總莫耳量為基準，以
Figure 108117611-A0202-12-0013-28
0.0001當量且<0.3當量，較佳地以
Figure 108117611-A0202-12-0013-29
0.001當量和
Figure 108117611-A0202-12-0013-30
0.15當量，及非常特佳地以
Figure 108117611-A0202-12-0013-31
0.005當量和
Figure 108117611-A0202-12-0013-33
0.05當量來使用。
反應較佳地係在-78至200℃的溫度範圍內進行，特佳地在從-20至100℃之溫度，及非常特佳地介於0℃和50℃。
反應可在升高或另外降低的壓力下進行。然而，較佳的係在標準壓力下，例如在1013hPa±300hPa的範圍內或在1013hPa±100hPa的範圍內，或在1013hPa±50hPa的範圍內進行。
用於進行根據本發明的方法之適合的稀釋劑或溶劑基本上為在特定反應條件下為惰性之所有的有機溶劑。實例包括：鹵基烴類(例如氯烴類，諸如四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯)，醇類(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇)，腈類，例如乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、苯甲腈、間氯苯甲腈，脂族、環脂族或芳香族烴類(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和工業級(technical grade)烴類、環己烷、甲基環己烷、石油醚(petroleum ether)、輕汽油(ligroin)、苯、甲苯、苯甲醚、二甲苯、均三甲苯、硝基苯)，酯類(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸伸乙酯)；醯胺類(例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二丙基甲醯胺、N,N-二丁基甲醯胺(DBF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)，脂族或環脂族醚類(例如1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘二甲醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF、1,4-二
Figure 108117611-A0202-12-0014-34
烷、甲基第三丁基醚)，羧酸類(例如乙酸、正丙酸、正丁酸)，酮類(例如丙酮、乙基甲基酮、甲基異丁酮)。
較佳的稀釋劑或溶劑為芳香族烴類，尤其是苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯或二氯苯；鹵化烴類，尤其是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳；酯類，尤其是乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸丁酯；醯胺類，尤其是DMF、DMAC和NMP；腈類，尤其是乙腈或丙腈；或羧酸類，尤其是乙酸或正丙酸。
在一特佳的具體實例中，此溶劑為腈類，尤其是乙腈，或羧酸，尤其是乙酸。
此等溶劑可單獨或以兩種或更多溶劑之組合來使用。
式(II)化合物之鹵化時間短且較佳地係在0.15h至5h的範圍內，特佳地在0.25h至3h的範圍內。反應時間可能拉長，但就經濟的觀點並非有利的。
根據本發明，鹵化化合物可以固體之純形式加入或以懸浮液或溶液加到通式(II)化合物之溶液中。
然而，在根據本發明方法之一特佳的組態中，將通式(II)化合物之溶液計量加入鹵化化合物在根據本發明的溶劑或稀釋劑中之懸浮液或溶液中。
較佳者係使用根據本發明較佳的上述溶劑或稀釋劑。
計量期間可在0.5至6小時的較佳範圍內，特佳地1至4小時。從技術的觀點亦可能拉長計量時間，但從經濟觀點而言並非有利的。
計量較佳地係在-78至200℃的溫度範圍內進行，特佳地在從-20至100℃的溫度，而非常特佳地介於0℃和50℃。在一有利的組態中，進行計量的溫度係相當於反應溫度。
在根據本發明方法之一特佳的組態中，通式(II)化合物係在適合的有機溶劑中、在1013hPa±300hPa及-20至100℃的溫度下與1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲(DIDMH)反應得到通式(I)化合物，其中以所用的化合物(II)之總莫耳量為基準，加入0.2當量之根據本發明的上述較佳的酸。在相同的條件下將反應混合物攪拌0.15至6小時。反應時間較佳地係經選擇，使得反應藉由HPLCa)確認為完全轉化地結束。
在本發明方法之一特佳的組態中，通式(II)化合物係，在介於0.25和3h之間，於1013hPa±50hPa及0至50℃的溫度下，作為在乙腈中之 溶液與以所用的化合物(II)之總莫耳量為基準計0.05當量的硫酸一起計量至1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲(DIDMH)在乙腈中之懸浮液。在相同的條件下將反應混合物攪拌0.25至6小時。反應時間較佳地係經選擇，使得反應藉由HPLCa)確認為完全轉化地結束。
在根據本發明的方法中，式(I)化合物較佳地係在反應後經分離並後處理。
為了分離和後處理通式(I)之鹵基吡唑，藉由加入熟習本項技術者已知的適當還原劑(例如亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉)，可使過量的鹵化劑變得無害。還原劑可以固體的純形式或作為飽和溶液加入。產物係直接地或在部分移除溶劑後，例如移除50%的溶劑後，藉由以水稀釋反應混合物沉澱出並藉由過濾分離。另一種選擇，可將產物萃取至有機溶劑中並在水性後處理及隨後移除溶劑或萃取劑後分離。
實施例
下列實施例係更詳細解釋根據本發明之方法，但不限制本發明。
1)1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-1)
起初將11.1g(28.0mmol，0.5eq)的1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲載入25ml的乙腈中並於20℃的內部溫度下與溶於25ml乙腈之22.7g(純度：93%，55.6mmol，1.0eq)的1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑和0.28g(2.8mmol，0.05eq)的96%硫酸之溶液混合0.5h。添加完成後，將混合物另再攪拌10min及隨後藉由HPLCa)檢測完全轉化為碘吡唑。然後加入10ml的水並藉由添加5ml的飽和亞硫酸鈉溶液終止反應。於減壓下部分蒸餾出溶劑，且在以20ml的水沉澱後，過濾產物。以每次80ml的水清洗殘餘物二次，於40℃、減壓下乾燥後，得到產物為無色至淡黃色固體：產率29.1g(理論值的98%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.84ppm(s,1H)；7.71ppm(s,2H)；7.65ppm(s,1H)。
2)1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-1)
起初將5.1g(12.9mmol，0.505eq)的1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲載入10ml的乙腈中並於20℃的內部溫度下與溶於10ml乙腈之10.0g(純度：98%，25.7mmol，1.0eq)的1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑和80mg(1.3mmol，0.05eq)的冰乙酸之溶液混合15min。添加完成後，將反應加熱至50℃並於此溫度進一步攪拌。10h後，藉由HPLCa)可檢測到90%轉化為碘吡唑。藉由加入5ml的飽和亞硫酸鈉溶液終止反應且在以10ml的水沉澱後，過濾產物。以每次20ml的水清洗殘餘物二次，於40℃、減壓下乾燥後，得到產物為淡橙色固體：產率12.1g(理論值的82%)。
3)1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-1)
起初將51.4g(129.9mmol，0.505eq)的1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲載入100ml的乙腈中並於20℃的內部溫度下與溶於100ml乙腈之100.0g(純度：98%，257.2mmol，1.0eq)的1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑和26mg(0.26mmol，0.001eq)的96%硫酸之溶液混合0.5h。添加完成後，將混合物於50℃攪拌。1h後，藉由HPLCa)可檢測到完全轉化為碘吡唑。然後加入50ml的水並藉由添加50ml的飽和亞硫酸鈉溶液終止反應。於減壓下部分蒸餾出溶劑，及在以300ml的水沉澱後，過濾產物。以每次100ml的水清洗殘餘物二次，於40℃、減壓下乾燥後，得到產物為無色至淡黃色固體：產率129.5g(理論值的94%)。
4)1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-1)
起初將5.1g(12.9mmol，0.505eq)的1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲載入10ml的乙腈中並於20℃的內部溫度下與溶於10ml乙腈之10.0g(純 度：98%，25.7mmol，1.0eq)的1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑和134mg(0.26mmol，0.01eq)的Fe(OTf) 3 之溶液混合15mn。添加完成後，將混合物於RT進一步攪拌。2h後，藉由HPLCa)可檢測到完全轉化為碘吡唑。然後藉由添加5ml的飽和亞硫酸鈉溶液終止反應並在以100ml的水沉澱後，過濾產物。以每次100ml的水清洗殘餘物二次，及於40℃、減壓下乾燥後，得到產物為無色至淡黃色固體：產率12.7g(理論值的88%)。
5)1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2－基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-1)
起初將6.3g(27.0mmol，1.05eq)的N-碘琥珀醯亞胺載入10ml的乙腈中並於20℃的內部溫度下與溶於10ml乙腈之10.0g(純度：98%，25.7mmol，1.0eq)的1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑和131mg(1.29mmol，0.05eq)的96%硫酸之溶液混合15min。添加完成後，將反應混合物於此溫度攪拌。1h後，藉由HPLCa)可檢測到完全轉化為碘吡唑。然後藉由添加5ml的飽和亞硫酸鈉溶液終止反應並在以100ml的水沉澱後，過濾產物。以每次100ml的水清洗殘餘物二次，於40℃、減壓下乾燥後，得到產物為無色至淡黃色固體：產率12.7g(理論值的94%)。
6)1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-1)
將10.0g(純度：97.4%，25.5mmol，1.0eq)的1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑溶於20ml的乙腈並與0.26mg(2.55μmol，0.0001eq)的96%的H2SO4混合。加入1.53g(3.9mmol，0.15eq)的1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲後，將溶液加熱至60℃並於此溫度攪拌。5h後，另再加入1.53g(3.9mmol，0.15eq)的1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲並將混合物於60℃進一步攪拌，且總計10h後，重複添加另外的2.04g(5.2mmol，0.20eq)之1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲。於60℃下總計17h後，藉由HPLCa)可檢測到99%轉化為碘吡唑。未分離產物。
7)4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑(I-2)
起初將3.86g(13.2mmol，0.51eq)的1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲載入50ml的乙腈中並於20℃的內部溫度下與溶於50ml乙腈之10.0g(純度：99%，26.2mmol，1.0eq)的1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑和0.13g(1.3mmol，0.05eq)的96%硫酸之溶液混合0.5h。添加完成後，將混合物另再攪拌10min及隨後藉由HPLCa)檢測到完全轉化為溴吡唑。然後加入10ml的水並藉由添加5ml的飽和亞硫酸鈉溶液終止反應。於減壓下部分蒸餾出溶劑，及在以20ml的水沉澱後，過濾產物。以每次80ml的水清洗殘餘物二次，於40℃、減壓下乾燥後，得到產物為無色固體：產率11.6g(理論值的96%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=7.80ppm(s,1H)；7.71ppm(s,2H)；7.63ppm(s,1H)。
8)4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑(I-2)
起初將4.81g(27.2mmol，1.05eq)的N-溴琥珀醯亞胺載入10ml的乙腈中並於20℃的內部溫度下與溶於10ml乙腈之10.0g(純度：99%，26.2mmol，1.0eq)的1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑和0.13g(1.3mmol，0.05eq)的96%硫酸之溶液混合15min。添加完成後，將混合物於此溫度進一步攪拌，及1h後，藉由HPLCa)檢測到完全轉化為溴吡唑。然後藉由添加5ml的飽和亞硫酸鈉溶液終止反應並在以100ml的水沉澱後，過濾產物。以每次20ml的水清洗殘餘物二次，及於40℃、減壓下乾燥後，得到產物為無色固體：產率11.8g(理論值的96%)。
9)4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑(I-2)
起初將2.0g(7.1mmol，0.55eq)的二溴異三聚氰酸載入10ml的乙腈中並於20℃的內部溫度下與5.0g(純度：98%，12.9mmol，1.0eq)的1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑和63mg(0.6 mmol，0.05eq)的96%的硫酸混合。添加完成後，將混合物於此溫度進一步攪拌，及30min後，藉由HPLCa)檢測到完全轉化為溴吡唑。然後藉由添加5ml的飽和亞硫酸鈉溶液終止反應及在以20ml的乙腈稀釋後，藉由過濾移除所形成的異三聚氰酸。將母液逐滴與150ml的水混合，並過濾沉澱的固體。以每次30ml的水清洗殘餘物二次，於40℃、減壓下乾燥後，得到產物為無色固體：產率5.8g(理論值的95%)。
有關酸的進一步實驗：
表1)提供了以類似於實驗1所進行的另外實驗之概述以及藉由HPLCa)測定的所達成的化合物(I-1)之轉化率。
所使用的酸、溫度和反應時間有變化。所有其他參數和反應物保持不變。
Figure 108117611-A0202-12-0020-10
無添加酸的比較實施例： 1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-1)
起初將0.5g(1.3mmol，1.0eq)的1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑載入10ml的乙腈中並與2.85g(0.7mmol，0.55eq)的1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲混合。將反應混合物加熱至65-70℃並於此溫度攪拌15h。之後，藉由HPLCa)可檢測到54%轉化為所欲的碘化產物。不分離此產物。
類似於實驗1)和7)可製備下列的通式(I)之鹵化N-芳基吡唑：
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑(I-3)
HPLC a) 所測的轉化率：>99%(r.t.，1h)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.92(d,J=1.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.63(s,2H)。
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑(I-4)
HPLC a) 所測的轉化率：>99%(r.t.，1h)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.80(d,J=1.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.64(s,1H),7.59(s,1H)。
4-溴-1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(I-5)
HPLC a) 所測的轉化率：>99%(r.t.，1h)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=8.48(br s,1H),8.47(s,1H),8.06(br s,1H),8.03(s,1H)。
4-溴-1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(I-6)
HPLC a) 所測的轉化率：>99%(r.t.，4h)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.17(br s,1H),7.99(br s,1H),7.79(s,1H),7.62(s,1H)。
4-溴-1-[2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(I-7)
HPLC a) 所測的轉化率：>99%(40℃，1h)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.87(br s,1H),7.78(br s,1H),7.7(s,1H),7.59(s,1H),2.13(s,3H)。
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-8)
HPLC a) 所測的轉化率：>99%(r.t.，0.5h)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.92(d,J=1.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.65(s,1H),7.63(s,1H)。
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-9)
HPLC a) 所測的轉化率：>99%(r.t.，0.5h)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.83(d,J=1.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.66(s,1H),7.59(s,1H)。
1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-10)
HPLC a) 所測的轉化率：>99%(r.t.，0.5h)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)=8.47(br s,1H),8.38(s,1H),8.05(br s,1H),7.97(s,1H)。
1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-11)
HPLC a) 所測的轉化率：>99%(r.t.，0.5h)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=8.16(br s,1H)，7.99(br s,1H),7.83(s,1H),7.64(s,1H)。
4-碘-1-[2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(I-12)
HPLC a) 所測的轉化率：>99%(r.t.，0.5h)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)=7.87(br s,1H),7.81(s,1H),7.78(br s,1H),7.61(s,1H),2.11(s,3H)。
方法：
實施例之NMR數據係以習用的形式列出(δ值，多重分裂，氫原子數目)。
其中記錄NMR光譜的溶劑和頻率係就各情況陳述。
a)HPLC(高效液相層析)於逆相管柱(C18)，Agilent 1100 LC系統；Phenomenex Prodigy 100 x 4mm ODS3；沖提液A：乙腈(0.25ml/l)；沖提液B：水(0.25ml TFA/l)；線性梯度從5%乙腈至95%乙腈，在7.00min內，然後95%乙腈再進行1.00min；烘箱溫度40℃；流速：2.0ml/min。

Claims (15)

  1. 一種用於製備式(I)化合物的方法，
    Figure 108117611-A0202-13-0001-11
     其中，X 為鹵素；R 1 為氫、氰基、鹵素、視需要經鹵素或CN取代之C 1-C 4-烷基、或視需要經鹵素取代之C 1-C 4-烷氧基，R 2 為三氟甲基磺醯基、三氟甲基亞磺醯基、三氟甲硫基(trifluoromethylsulfanyl)、鹵素、視需要經鹵素取代之C 1-C 4-烷基、或視需要經鹵素取代之C 1-C 4-烷氧基及R 3 為氫、氰基、鹵素、視需要經鹵素或CN取代之C 1-C 4-烷基、或視需要經鹵素取代之C 1-C 4-烷氧基，其係藉由以有機鹵化化合物鹵化式(II)化合物
    Figure 108117611-A0202-13-0001-12
     其中R 1、R 2和R 3係如上所定義，其中添加以所用的式(II)化合物之總莫耳量為基準計，
    Figure 108117611-A0202-13-0001-35
    0.0001當量且<0.3當量的至少一種選自礦酸、磺酸、羧酸和路易斯酸的酸。
  2. 根據請求項1之方法，其特徵在於X為氯、溴或碘，較佳地係溴或碘。
  3. 根據請求項1或2之方法，其特徵在於該鹵化化合物係選自 N-鹵基琥珀醯亞胺、1,3-二鹵基-5,5-二甲基乙內醯脲或鹵基三聚氰酸。
  4. 根據請求項1至3中任一項之方法，其特徵在於該鹵化化合物係選自 N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、 N-碘琥珀醯亞胺(NIS)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(DBDMH)、1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲(DIDMH)、1,3,5-三溴-1,3,5-三
    Figure 108117611-A0202-13-0002-36
    -2,4,6-三酮或1,3-二溴-1,3,5-三
    Figure 108117611-A0202-13-0002-37
    -2,4,6-三酮。
  5. 根據請求項1至4中任一項之方法，其特徵在於該酸，以所用的化合物(II)之總莫耳量為基準，係以
    Figure 108117611-A0202-13-0002-38
    0.001當量和<0.15當量之比例來使用。
  6. 根據請求項1至5中任一項之方法，其特徵在於該羧酸係具有
    Figure 108117611-A0202-13-0002-40
    5的pKa。
  7. 根據請求項1至6中任一項之方法，其特徵在於該酸係選自HF、HCl、HBr、HI、H 2SO 4、HNO 3和H 3PO 4、視需要經取代的芳基磺酸和烷基磺酸、視需要經取代的烷基羧酸和芳基羧酸、視需要經取代的烷基二羧酸和芳基二羧酸，其中該羧酸具有
    Figure 108117611-A0202-13-0002-41
    5的pKa，以及鋰或鹼土金屬、硼族金屬和過渡金屬之無水或水合的氟化鹽、氯化鹽、溴化鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、硫酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)。
  8. 根據請求項1至6中任一項之方法，其特徵在於該酸係選自HCl、HF、HNO 3、H 2SO 4、H 3PO 4、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸以及選自下列之無水和水合鹽類：金屬B或Al的氟化鹽、氯化鹽或溴化鹽、硝酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)，鹼土金屬Mg或Ca的硝酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)，或過渡金屬Fe、Zn、Cu或Sc的硝酸鹽或三氟甲磺酸鹽(OTf)。
  9. 根據請求項1至6任一項中之方法，其特徵在於該酸係選自HNO 3、HF、H 2SO 4、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、Mg(NO 3) 2、Ca(NO 3) 2、Fe 2(NO 3) 3、Zn(NO 3) 2、Zn(OTf) 2、Cu(NO 3) 2、Sc(NO 3) 3、Ca(OTf) 2、 Mg(OTf) 2、Cu(OTf) 2、BBr 3、BCl 3、BF 3*OEt 2、Al(NO 3) 3、Al(OTf) 3、Fe(OTf) 3、Cu(OTf) 2和Sc(OTf) 3。
  10. 根據請求項1至9中任一項之方法，其特徵在於該反應係在-78至200℃的溫度範圍內進行，較佳地在從-20至100℃之溫度。
  11. 根據請求項1至10中任一項之方法，其特徵在於R 2為經鹵素取代的C 1-C 4-烷基或經鹵素取代的C 1-C 4-烷氧基。
  12. 根據請求項1至11中任一項之方法，其特徵在於R 2為經氟取代的C 1-C 4-烷基或經氟取代的C 1-C 4-烷氧基。
  13. 根據請求項1至12中任一項之方法，其特徵在於R 1和R 3在各情況下係相互獨立地為選自下列之取代基：氫、Cl、Br、F、C 1-C 3-烷基、經鹵素取代的C 1-C 3-烷基、C 1-C 3-烷氧基或經鹵素取代的C 1-C 3-烷氧基。
  14. 根據請求項1至13中任一項之方法，其特徵在於R 1和R 3在任何化合物中不同時為氫。
  15. 根據請求項1至14中任一項之方法，其特徵在於R 1 為鹵素或(C 1-C 3)-烷基，R 2 為經氟取代的C 1-C 4-烷基或經氟取代的C 1-C 4-烷氧基及R 3 為鹵素、C 1-C 3-烷基或經氟取代的C 1-C 3-烷基、C 1-C 3-烷氧基或經氟取代的C 1-C 3-烷氧基。
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