KR20210011934A

KR20210011934A - 할로겐화된 n-아릴피라졸의 제조 방법

Info

Publication number: KR20210011934A
Application number: KR1020207033629A
Authority: KR
Inventors: 안드레아스 렘비아크; 아이케 케빈 하일만
Original assignee: 바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2018-05-24
Filing date: 2019-05-20
Publication date: 2021-02-02
Also published as: IL278861A; CA3101065A1; CN112204015A; WO2019224139A1; EP3802497B1; US11332447B2; US20210198209A1; IL278861B1; EP3802497A1; BR112020022763A2; MX2020012525A; TW202003474A; IL278861B2; ES2928370T3; JP2021524459A

Abstract

본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

(여기서, R¹, R², R³ 및 X는 본 발명에 따라 정의됨).

Description

할로겐화된 N-아릴피라졸의 제조 방법

(여기서, R¹, R², R³ 및 X는 하기와 같이 정의됨).

화학식 (I)의 화합물 및 그의 제법은 예를 들어 WO 2015/067646, WO 2015/067647, WO 2016/174052 및 WO 2017/025590에 기재되어 있다. 그러나, 이들 문헌에 기재된 제조 방법의 단점은 높은 반응 온도, 일부의 경우 긴 반응 시간, 및 화학식 (I)의 화합물의 수득 수율의 큰 변동이다.

할로겐화 피라졸에 대한 문헌에서 일반적으로 공지된 대안적인 옵션에는, 임의로 세륨 암모늄 니트레이트 (US 2015/322063, US 2011/166143) 또는 과산화수소 (Tetrahedron Lett. 2008, 49, 4026)와 같은 산화성 화합물의 첨가와 함께, 원소 아이오딘 또는 브로민 (WO 2008/156739) 및 무기 아이오딘 및 브로민 염 (Russ. Chem. Bull. 2014, 63, 360, RSC Advances 2016, 6, 90031)을 사용하는 것이 기재되어 있다. 이들 방법의 단점은 승온의 필요성, 때로는 불완전하거나 단지 낮은 화학식 (I)의 화합물로의 전환율, 중금속 염의 복잡한 제거, 및 독성 및 부식성 브로민 또는 아이오딘 증기의 방출이다. 이와 같은 이유로 이들 방법은 산업적 적용에 부적합하다.

아울러, 강산을 사용하여 아이오딘화를 위한 유기 아이오딘-함유 분자를 활성화시키는 것이 문헌에 기재되어 있다 (Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5047; Tetrahedron Lett. 2009, 50, 2664; Org. Proc. Res. Dev. 2012, 16, 1329). 이들 방법의 단점은, 일반적으로 활성화된 피라졸 및 방향족 물질에 대한 제한, 및 비교적 많은 촉매량 또는 화학량론적 양의 강산을 사용한다는 것이다.

그러나, 할로겐화된 N-아릴피라졸 유도체는 신규한 농화학 활성 성분의 합성을 위한 빌딩 블록으로서 매우 중요하다. 따라서, 본 발명의 목적은, 상기 기재된 단점들을 피하면서 산업적으로 및 비용 효율적으로 사용될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이었다. 또한, 표적 화합물이 바람직하게는 어떠한 추가의 잠재적으로 복잡한 정제를 거치지 않아도 되도록, 고수율 및 고순도로 특정 N-아릴피라졸 유도체를 수득하는 것이 바람직하다.

상기 목적은, 본 발명에 따라, 화학식 (II)의 화합물을, 사용된 화학식 (II)의 화합물의 총 몰량을 기준으로 ≥ 0.0001 당량 및 < 0.3 당량의 미네랄산, 술폰산, 카르복실산 및 루이스산으로부터 선택된 적어도 1종의 산의 첨가와 함께 유기 할로겐화 화합물로 할로겐화시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 의해 달성되었다:

(여기서,

X는 할로겐이고,

R¹은 수소, 시아노, 할로겐, 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된 C₁-C₄-알킬, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁-C₄-알콕시이고,

R²는 할로겐, 트리플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술피닐, 트리플루오로메틸술파닐, 할로겐으로 임의로 치환된 C₁-C₄-알킬, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁-C₄-알콕시이고,

R³은 수소, 시아노, 할로겐, 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된 C₁-C₄-알킬, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁-C₄-알콕시임),

(여기서, R¹, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같음).

놀랍게도 본 발명에 따른 방법은, 적은 촉매량의 산의 첨가를 통해, 저온에서도 화학식 (I)의 화합물의 일정하고 매우 양호한 수율로 빠른 할로겐화를 유발하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명에 따른 방법은 용량-제어 반응 체제를 가능케 하는 동시에 공정 신뢰성의 개선을 유발한다.

하기 기재된 바람직한 실시양태는, 적용가능한 경우, 본원에 기재된 모든 화학식에 대해 사용된다.

본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서,

R²는 할로겐-치환된 C₁-C₄-알킬 또는 할로겐-치환된 C₁-C₄-알콕시, 예컨대 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2,2,2-테트라플루오로에틸, 1-클로로-1,2,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로-n-프로필, 헵타플루오로이소프로필, 노나플루오로-n-부틸, 노나플루오로-sec-부틸, 노나플루오로-tert-부틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이다.

특히 바람직하게는,

R²는 플루오린-치환된 C₁-C₄-알킬 또는 플루오린-치환된 C₁-C₄-알콕시이다.

매우 특히 바람직하게는,

R²는 퍼플루오로-C₁-C₃-알킬 (CF₃, C₂F₅ 또는 C₃F₇(n- 또는 이소프로필)) 또는 퍼플루오로-C₁-C₃-알콕시 (OCF₃, OC₂F₅ 또는 OC₃F₇ (n- 또는 이소프로폭시))이다.

특별히 바람직하게는,

R²는 퍼플루오로-C₁-C₃-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로이소프로필 또는 헵타플루오로-n-프로필, 특히 헵타플루오로이소프로필이다.

하나의 추가의 바람직한 실시양태에서, R¹ 및 R³은 각 경우에 서로 독립적으로 수소, Cl, Br, F, C₁-C₃-알킬, 할로겐-치환된 C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-알콕시 또는 할로겐-치환된 C₁-C₃-알콕시로부터 선택된 치환기이다.

하나의 추가의 바람직한 실시양태에서, R¹ 및 R³은 본원에 기재된 치환기이나, R¹ 및 R³이 임의의 화합물에서 동시에 수소는 아니다.

다시 말해서, 화합물 내의 R¹이 수소인 경우, R³은 본원에 기재된 다른 치환기들 중 하나이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.

하나의 특히 바람직한 실시양태에서, R¹ 및 R³은 각 경우에 서로 독립적으로 Cl, Br, C₁-C₃-알킬, 또는 플루오린-치환된 C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-알콕시 또는 플루오린-치환된 C₁-C₃-알콕시, 특히 Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시이다.

하나의 매우 특히 바람직한 실시양태에서, R¹ 및 R³은 서로 독립적으로 Cl, Br 또는 F, 특히 Cl 또는 Br이다. 본 발명의 하나의 특히 유리한 구성에서, R¹ 및 R³은 동일한 할로겐, 특히 염소이다.

본 발명의 하나의 바람직한 구성에서, 라디칼 R¹, R², R³ 중 적어도 1종은 할로겐-치환된 C₁-C₄-알킬 또는 할로겐-치환된 C₁-C₄-알콕시, 특히 바람직하게는 플루오린-치환된 C₁-C₃-알킬 또는 플루오린-치환된 C₁-C₃-알콕시이다.

본 발명의 하나의 추가의 특히 유리한 구성에서,

R¹은 할로겐 또는 C₁-C₃-알킬, 특히 Br, Cl 또는 메틸이고,

R²는 플루오린-치환된 C₁-C₄-알킬 또는 플루오린-치환된 C₁-C₄-알콕시, 특히 헵타플루오로이소프로필이고,

R³은 할로겐, C₁-C₃-알킬 또는 플루오린-치환된 C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-알콕시 또는 플루오린-치환된 C₁-C₃-알콕시, 특히 Cl, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시이다.

본 발명의 하나의 바람직한 구성에서, X는 염소, 브로민 또는 아이오딘, 특히 바람직하게는 브로민 또는 아이오딘, 매우 특히 바람직하게는 아이오딘이다.

출발 물질로서 사용된 화학식 (II)의 피라졸은 예를 들어 WO 2015/067646, WO 2015/067647 및 WO 2016/174052에 기재된 방법과 유사한 방법으로 상응하는 히드라진 유도체로부터 제조될 수 있다.

바람직하게는 사용된 화학식 (II)의 피라졸은

1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2,6-디메틸페닐]-1H-피라졸,

1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸,

1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸,

1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸,

1-[2-클로로-6-(디플루오로메톡시)-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸,

1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸,

1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸,

1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸이다.

여기서,

1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸이 특히 바람직하다.

1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸이 매우 특히 바람직하다.

이들 화합물로부터 하기 바람직한 화학식 (I)의 화합물이 상응하게 형성된다:

4-브로모-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2,6-디메틸페닐]-1H-피라졸,

4-브로모-1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸,

4-브로모-1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸,

4-브로모-1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸,

4-브로모-1-[2-클로로-6-(디플루오로메톡시)-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸,

4-브로모-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸,

4-브로모-1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸,

4-브로모-1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸,

1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2,6-디메틸페닐]-4-아이오도-1H-피라졸,

1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸,

1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸,

1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸,

1-[2-클로로-6-(디플루오로메톡시)-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸,

1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸,

1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸,

1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸.

여기서,

1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸이 특히 바람직하다.

1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸, 및

1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸이 매우 특히 바람직하다.

본 발명의 맥락에서, 다른 부분에서 상이하게 정의되지 않는 한, 용어 "알킬"은 본 발명에 따라 그 자체로 또는 추가의 용어와 조합하여 (예를 들어, 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 분지형 또는 비분지형일 수 있는 포화 지방족 탄화수소 기의 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. C₁-C₁₂-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실이다.

용어 "알콕시"는 그 자체로 또는 추가의 용어와 조합하여 (예를 들어, 할로알콕시) 본 경우에 O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 용어 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명에 따라, 다른 부분에서 상이하게 정의되지 않는 한, 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 페난트레닐, 보다 바람직하게는 페닐을 의미하는 것으로 이해된다.

할로겐-치환된 라디칼, 예를 들어 할로알킬은 가능한 최대 치환기의 수까지 다중할로겐화되거나 또는 모노할로겐화된다. 다중할로겐화의 경우, 할로겐 원자들은 동일하거나 상이할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 임의로 치환된 라디칼은 다중치환되거나 또는 일치환될 수 있으며, 여기서 다중치환의 경우 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다.

상기에서 일반적으로 또는 바람직한 범위로 명시된 범위들은 전체 방법에 상응하게 적용된다. 이들 정의는 목적하는 대로 서로 조합될 수 있다 (즉, 각 바람직한 범위들 간의 조합 포함).

상기에서 바람직한 것으로 명시된 의미 및 범위들의 조합이 존재하는 방법을 사용하는 것이 본 발명에 따라 바람직하다.

상기에서 특히 바람직한 것으로 명시된 의미 및 범위들의 조합이 존재하는 방법을 사용하는 것이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.

상기에서 매우 특히 바람직한 것으로 명시된 의미 및 범위들의 조합이 존재하는 방법을 사용하는 것이 본 발명에 따라 매우 특히 바람직하다.

상기에서 용어 "특히"와 함께 명시된 의미 및 범위들의 조합이 존재하는 방법이 본 발명에 따라 특히 사용된다.

상기에서 용어 "구체적으로"와 함께 명시된 의미 및 범위들의 조합이 존재하는 방법이 본 발명에 따라 구체적으로 사용된다.

방법 설명

화학식 (I)의 화합물의 제조

라디칼 X, R¹, R² 및 R³은 상기 기재된 의미를 갖는다. 구조식 (I) 및 (II)의 화합물들은, 예를 들어, 상기에서 바람직한 피라졸 및 할로피라졸로서 언급된 화합물들이다.

화학식 (I)의 할로피라졸은 본 발명에 따른 방법에 의해 고순도 및 양호한 수율로 수득된다.

일반 구조물 (I)의 본 발명에 따른 화합물은, 사용된 화합물 (II)의 총 몰량을 기준으로 ≥ 0.0001 당량 및 < 0.3 당량의 적어도 1종의 산의 첨가와 함께 구조물 (II)의 피라졸을 할로겐화 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.

적합한 유기 할로겐화 화합물은 바람직하게는 N-할로숙신이미드, 특히 N-클로로숙신이미드 (NCS), N-브로모숙신이미드 (NBS) 또는 N-아이오도숙신이미드 (NIS), 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인, 특히 1,3-클로로-5,5-디메틸히단토인 (DCDMH), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (DBDMH) 또는 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인 (DIDMH), 또는 할로시아누르산, 특히 1,3,5-트리클로로-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리온, 1,3,5-트리브로모-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리온 또는 1,3-디브로모-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리온으로부터 선택된다. 특히 바람직하게는, 할로겐화 화합물은 N-할로숙신이미드 또는 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인으로부터 선택되며, 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인이 매우 특히 바람직하다.

또한, 할로겐화 화합물은 특히 바람직하게는 N-브로모숙신이미드 (NBS), N-아이오도숙신이미드 (NIS), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (DBDMH), 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인 (DIDMH), 1,3,5-트리브로모-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리온 또는 1,3-디브로모-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리온으로부터 선택되며, N-아이오도숙신이미드 (NIS), 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인 (DIDMH) 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (DBDMH) 및 구체적으로 N-아이오도숙신이미드 (NIS) 및 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인 (DIDMH)이 매우 특히 바람직하다.

할로겐화 화합물은, 사용된 화합물이 동일한 할로겐을 보유하는 한, 2종 이상의 조합으로 또는 단독으로 사용될 수 있다.

할로겐화 화합물은 본 발명에 따라, 사용된 화합물 (II)의 총 몰량을 기준으로 1.0 내지 2.0 당량 (모노할로 화합물) 또는 0.5 내지 1.0 당량 (디할로 화합물), 바람직하게는 1.1 내지 1.2 당량 (모노할로 화합물) 또는 0.55 내지 0.8 당량 (디할로 화합물)의 비율로 사용될 수 있다.

할로겐화 화합물은 본 발명에 따라 순수한 형태로 고체로서, 또는 반응 조건 하에 불활성인 적합한 유기 용매, 특히 반응을 위해 이전에 선택된 용매 중의 현탁액 또는 용액으로서, 바람직하게는 40-90 중량%의 농도로, 특히 바람직하게는 60-95 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 적합한 유기 용매는 특히 전체 방법에 바람직한 용매이다.

본 발명에 따라, 적합한 산은 미네랄산, 술폰산, 카르복실산 및 루이스산으로부터 선택된다.

본 발명에 따라, 용어 "미네랄산"은 탄소를 함유하지 않는 모든 무기 산, 예컨대 HF, HCl, HBr, HI, H₂SO₄, HNO₃ 및 H₃PO₄를 포괄한다.

적합한 미네랄산은 바람직하게는 HCl, HF, HNO₃, H₂SO₄ 및 H₃PO₄, 특히 바람직하게는 HNO₃, HF 및 H₂SO₄로부터 선택되며, H₂SO₄가 매우 특히 바람직하다.

본 발명에 따라, 용어 "술폰산"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 임의로 치환된 아릴술폰산 및 알킬술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산을 포괄한다.

적합한 술폰산은 바람직하게는 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 파라-톨루엔술폰산, 특히 바람직하게는 메탄술폰산 및 파라-톨루엔술폰산으로부터 선택되며, 메탄술폰산이 매우 특히 바람직하다.

본 발명에 따라, 용어 "카르복실산"은 적어도 1개의 카르복실 기 (-COOH)를 함유하며 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 모든 탄소-함유 산, 예컨대 임의로 치환된 알킬카르복실산 및 아릴카르복실산, 및 임의로 치환된 알킬디카르복실산 및 아릴디카르복실산을 포괄한다.

적합한 카르복실산은 바람직하게는 pKa가 ≤ 5, 특히 바람직하게는 ≤ 3이다.

적합한 카르복실산은 바람직하게는 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 및 트리클로로아세트산, 특히 바람직하게는 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 트리클로로아세트산으로부터 선택되며, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산이 매우 특히 바람직하다.

본 발명에 따라, 용어 "루이스산"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 무기 및 유기 친전자성 전자쌍 수용자, 특히,

리튬 또는 알칼리 토금속, 특히 Mg 및 Ca의 무수 또는 수화 무기 염, 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드 염, 니트레이트, 아세테이트, 술페이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf), 바람직하게는 니트레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf),

붕소족 금속, 특히 Al, B 또는 In의 무수 또는 수화 무기 염, 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드 염, 니트레이트, 아세테이트, 술페이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf), 바람직하게는 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드 염, 니트레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf), 및

전이 금속, 특히 Fe, Zn, Cu, Sc, Ti 또는 Co의 무수 또는 수화 무기 염, 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 염, 니트레이트, 아세테이트, 술페이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf), 바람직하게는 니트레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf)

를 포괄한다.

염은 본 발명에 따라 무수 형태로 뿐만 아니라, 이들의 수화 형태, 특히 결정수가 결합된 형태로 사용될 수 있다.

기술적 관점에서 다른 금속 염을 사용하는 것이 가능하지만, 경제적 및 독성학적 관점에서 바람직하지 않다.

적합한 루이스산은 바람직하게는, 금속 B 또는 Al의 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드 염, 니트레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf), 알칼리 토금속 Mg 또는 Ca의 니트레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf), 또는 전이 금속 Fe, Zn, Cu 또는 Sc의 니트레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf)로부터 선택된 무수 또는 수화 염이다. 루이스산은 특히 바람직하게는 Mg(NO₃)₂, Ca(NO₃)₂, Fe₂(NO₃)₃, Zn(NO₃)₂,Zn(OTf)₂, Cu(NO₃)₂, Sc(NO₃)₃, Ca(OTf)₂, Mg(OTf)₂, Cu(OTf)₂, BBr₃, BCl₃, BF₃*OEt₂, Al(NO₃)₃, Al(OTf)₃, Fe(OTf)₃, Cu(OTf)₂ 및 Sc(OTf)₃, 매우 특히 바람직하게는 Ca(OTf)₂, Mg(OTf)₂, Mg(NO₃)₂, Ca(NO₃)₂, Fe₂(NO₃)₃ 및 Fe(OTf)₃으로부터 선택된 무수 또는 수화 염이다.

본 발명에 따라, 적합한 산은 바람직하게는 HF, HCl, HBr, HI, H₂SO₄, HNO₃ 및 H₃PO₄, 임의로 치환된 아릴술폰산 및 알킬술폰산, 임의로 치환된 알킬카르복실산 및 아릴카르복실산, 임의로 치환된 알킬디카르복실산 및 아릴디카르복실산 (여기서, 카르복실산은 pKa ≤ 5임), 및 리튬 또는 알칼리 토금속, 특히 Mg 및 Ca, 붕소족 금속, 특히 Al, B 또는 In, 및 전이 금속, 특히 Fe, Zn, Cu, Sc, Ti 또는 Co의 무수 또는 수화 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드 염, 니트레이트, 아세테이트, 술페이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf)로부터 선택된다.

본 발명에 따라, 적합한 산은 특히 바람직하게는 HCl, HF, HNO₃, H₂SO₄, H₃PO₄, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 및 금속 B 또는 Al의 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드 염, 니트레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf), 알칼리 토금속 Mg 또는 Ca의 니트레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf), 또는 전이 금속 Fe, Zn, Cu 또는 Sc의 니트레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf)로부터 선택된 무수 또는 수화 염으로부터 선택된다.

본 발명에 따라, 적합한 산은 매우 특히 바람직하게는 HNO₃, HF, H₂SO₄, 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, Mg(NO₃)₂, Ca(NO₃)₂, Fe₂(NO₃)₃, Zn(NO₃)₂,Zn(OTf)₂, Cu(NO₃)₂, Sc(NO₃)₃, Ca(OTf)₂, Mg(OTf)₂, Cu(OTf)₂, BBr₃, BCl₃, BF₃*OEt₂, Al(NO₃)₃, Al(OTf)₃, Fe(OTf)₃, Cu(OTf)₂ 및 Sc(OTf)₃으로부터 선택된다.

본 발명에 따라, 적합한 산은 구체적으로 H₂SO₄, 메탄술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, Mg(NO₃)₂, Ca(NO₃)₂, Ca(OTf)₂, Mg(OTf)₂, Fe₂(NO₃)₃ 및 Fe(OTf)₃으로부터 선택된다.

사용된 산과 관련하여 본 발명에 따른 방법의 추가의 바람직한 구성을 하기에 상세히 설명한다.

적합한 미네랄산은 바람직하게는 HCl, H₂SO₄ 및 H₃PO₄, 특히 바람직하게는 H₂SO₄ 및 H₃PO₄로부터 선택되며, H₂SO₄가 매우 특히 바람직하다.

적합한 술폰산은 바람직하게는 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 파라-톨루엔술폰산, 특히 바람직하게는 메탄술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산으로부터 선택되며, 메탄술폰산이 매우 특히 바람직하다.

적합한 카르복실산은 바람직하게는 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 및 트리클로로아세트산, 특히 바람직하게는 트리플루오로아세트산 및 트리클로로아세트산으로부터 선택된다.

본 발명에 따라, 용어 "루이스산"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 무기 및 유기 친전자성 전자쌍 수용자, 예컨대, 리튬, 알칼리 토금속 (특히 Mg 및 Ca), 붕소족 금속 (특히 Al, B 또는 In) 및 전이 금속 (특히 Fe, Zn, Cu, Sc, Ti 또는 Co)의 무수 무기 염, 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드 염 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf)를 포괄한다. 기술적 관점에서 다른 금속 염을 사용하는 것이 가능하지만, 경제적 및 독성학적 관점에서 바람직하지 않다.

적합한 루이스산은 바람직하게는 붕소족 화합물, 특히 BBr₃, BCl₃ 및 BF₃*OEt₂,알칼리 토금속의 염, 특히 Mg(OTf)₂ 및 Ca(OTf)₂, 및 전이 금속 염, 특히 Zn(OTf)₂, Fe(OTf)₃, Cu(OTf)₂, Sc(OTf)₃으로부터 선택되며, Fe(OTf)₃ 및 Sc(OTF)₃이 특히 바람직하고, Fe(OTf)₃이 매우 특히 바람직하다.

본 발명의 하나의 특히 바람직한 구성에서, 적합한 산은 HCl, H₂SO₄, H₃PO₄, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, Mg(OTf)₂, Zn(OTf)₂, Fe(OTf)₃, Cu(OTf)₂, Sc(OTf)₂, BBr₃, BCl₃ 및 BF₃*OEt₂, 매우 특히 바람직하게는 H₂SO₄, H₃PO₄, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 아세트산, Sc(OTf)₂ 또는 Fe(OTf)₃, 특히 바람직하게는 H₂SO₄, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 Fe(OTf)₃으로부터 선택된다.

산은 단독으로 또는 2종 이상의 산의 조합으로 사용될 수 있다.

본 발명에 따라 산이 순수한 물질로서, 또는 반응 조건 하에 불활성인 적합한 유기 용매, 특히 반응을 위해 이전에 선택된 용매 중의 용액으로서, 바람직하게는 > 30 중량%의 농도로, 특히 바람직하게는 > 60 중량%의 농도로 사용되는 것이 바람직하다. 적합한 유기 용매는 특히 전체 방법에 바람직한 용매이다.

그러나, 산을 순수한 물질로서 사용하고, 미네랄산의 경우 추가 희석 없이 그의 상업적으로 입수가능한 농축 형태로 사용하는 것이 특히 바람직하다.

산을 (부가적으로) 물로 희석되지 않은 형태로 사용하는 것이 바람직하다 (상업적으로 입수가능한 형태와 관련하여)

본 발명에 따라, 산은, 사용된 화합물 (II)의 총 몰량을 기준으로 ≥ 0.0001 당량 및 < 0.3 당량, 바람직하게는 ≥ 0.001 당량 및 ≤ 0.15 당량, 매우 특히 바람직하게는 ≥ 0.005 당량 및 ≤ 0.05 당량의 비율로 사용된다.

반응은 바람직하게는 -78 내지 200℃의 온도 범위에서, 특히 바람직하게는 -20 내지 100℃, 매우 특히 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다.

반응은 승압 또는 감압에서 수행될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 표준 압력에서, 예를 들어 1013 hPa ± 300 hPa의 범위, 또는 1013 hPa ± 100 hPa의 범위, 또는 1013 hPa ± 50 hPa의 범위에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법을 수행하기에 적합한 희석제 또는 용매는 원칙적으로, 특정 반응 조건 하에 불활성인 모든 유기 용매이다. 예는 할로탄화수소 (예: 클로로탄화수소, 예컨대 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드, 디클로로부탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠), 알콜 (예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올), 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, m-클로로벤조니트릴, 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 (예: 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 공업용 탄화수소, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 석유 에테르, 리그로인(ligroin), 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌, 메시틸렌, 니트로벤젠), 에스테르 (예: 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디메틸 카르보네이트, 디부틸 카르보네이트, 에틸렌 카르보네이트); 아미드 (예: N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드 (DBF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC), N-메틸피롤리돈 (NMP), 지방족 또는 지환족 에테르 (예: 1,2-디메톡시에탄 (DME), 디글라임, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸-THF, 1,4-디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르), 카르복실산 (예: 아세트산, n-프로판산, n-부탄산), 케톤 (예: 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤)을 포함한다.

바람직한 희석제 또는 용매는 방향족 탄화수소, 특히 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 할로겐화된 탄화수소, 특히 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 또는 사염화탄소; 에스테르, 특히 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트; 아미드, 특히 DMF, DMAC 및 NMP; 니트릴, 특히 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴; 또는 카르복실산, 특히 아세트산 또는 n-프로판산이다.

하나의 특히 바람직한 실시양태에서, 용매는 니트릴, 특히 아세토니트릴, 또는 카르복실산, 특히 아세트산이다.

용매는 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물의 할로겐화의 지속시간은 짧으며, 바람직하게는 0.15시간 내지 5시간의 범위, 특히 바람직하게는 0.25시간 내지 3시간의 범위이다. 더 긴 반응 시간이 가능하지만, 경제적 관점에서 적절하지 않다.

본 발명에 따라, 할로겐화 화합물은 순수한 형태로 고체로서 또는 현탁액 또는 용액으로서 화학식 (II)의 화합물의 용액에 첨가될 수 있다.

그러나, 본 발명에 따른 방법의 하나의 바람직한 구성에서, 화학식 (II)의 화합물의 용액을 본 발명에 따른 용매 또는 희석제 중의 할로겐화 화합물의 현탁액 또는 용액 내로 계량투입한다.

본 발명에 따라 바람직한 상기한 용매 또는 희석제를 사용하는 것이 바람직하다.

계량투입의 지속시간은 바람직하게는 0.5 내지 6시간, 특히 바람직하게는 1 내지 4시간의 범위일 수 있다. 기술적 관점에서 더 긴 계량투입 시간도 가능하지만, 경제적 관점에서 적절하지 않다.

계량투입은 바람직하게는 -78 내지 200℃의 온도 범위, 특히 바람직하게는 -20 내지 100℃, 매우 특히 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 온도에서 실시된다. 하나의 유리한 구성에서, 계량투입이 수행되는 온도가 반응 온도에 상응한다.

본 발명에 따른 방법의 하나의 바람직한 구성에서, 화학식 (II)의 화합물을, 사용된 화합물 (II)의 총 몰량을 기준으로 0.2 당량의 본 발명에 따른 상기한 바람직한 산들 중 1종의 첨가와 함께 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인 (DIDMH)과 적합한 유기 용매 중에서 -20 내지 100℃의 온도 및 1013 hPa ± 300 hPa에서 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 반응 혼합물을 동일한 조건 하에 0.15 내지 6시간의 기간 동안 교반한다. 반응 시간은 바람직하게는, HPLC^a)에 의해 확인 시 완전한 전환으로 반응이 종료되도록 선택된다.

본 발명에 따른 방법의 하나의 특히 바람직한 구성에서, 화학식 (II)의 화합물을 아세토니트릴 중의 용액으로서, 사용된 화합물 (II)의 총 몰량을 기준으로 0.05 당량의 황산과 함께, 0 내지 50℃의 온도 및 1013 hPa ± 50 hPa에서 아세토니트릴 중의 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인 (DIDMH)의 현탁액 내로 0.25 내지 3시간 계량투입한다. 반응 혼합물을 동일한 조건 하에 0.25 내지 6시간의 기간 동안 교반한다. 반응 시간은 바람직하게는, HPLC^a)에 의해 확인 시 완전한 전환으로 반응이 종료되도록 선택된다.

본 발명에 따른 방법에서, 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 단리되고, 반응 후 후처리된다.

화학식 (I)의 할로피라졸을 단리하고 후처리하기 위해, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 환원제 (예를 들어, 아황산나트륨 또는 티오황산나트륨)를 첨가하여 과잉의 할로겐화제를 무해하게 만들 수 있다. 환원제는 순수한 형태로 고체로서 또는 포화 수용액으로서 첨가될 수 있다. 생성물은, 바로 또는 용매의 부분 제거 후에, 예를 들어 용매의 50%의 제거 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시킴으로써 침전시킬 수 있고, 여과에 의해 단리할 수 있다. 대안으로서, 생성물을 유기 용매로 추출할 수 있고, 수성 후처리 및 후속적인 용매 또는 추출제의 제거 후에 단리할 수 있다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 그로 제한하지 않고 보다 상세히 본 발명에 따른 방법을 설명한다.

1) 1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 (I-1)

먼저 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인 11.1 g (28.0 mmol, 0.5 eq)을 아세토니트릴 25 ml에 충전하고, 아세토니트릴 25 ml 중에 용해시킨 96% 황산 0.28 g (2.8 mmol, 0.05 eq) 및 1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]피라졸 22.7 g (순도: 93%, 55.6 mmol, 1.0 eq)의 용액과 20℃의 내부 온도에서 0.5시간에 걸쳐 혼합하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 10분 동안 더 교반하였고, 후속적으로 아이오도피라졸로의 완전한 전환이 HPLC^a)에 의해 검출되었다. 이어서, 물 10 ml를 첨가하였고, 반응을 아황산나트륨 포화 용액 5 ml를 첨가하여 종결시켰다. 감압 하에 용매를 부분적으로 증류시키고, 생성물을 물 20 ml로 침전 후 여과시켰다. 잔류물을 매회 물 80 ml로 2회 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조 후 생성물이 무색-내지-황색 고체로서 수득되었다: 수율 29.1 g (이론치의 98%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm) = 7.84 ppm (s, 1H); 7.71 ppm (s, 2H); 7.65 ppm (s, 1H).

2) 1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 (I-1)

먼저 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인 5.1 g (12.9 mmol, 0.505 eq)을 아세토니트릴 10 ml에 충전하고, 아세토니트릴 10 ml 중에 용해시킨 빙초산 80 mg (1.3 mmol, 0.05 eq) 및 1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]피라졸 10.0 g (순도: 98%, 25.7 mmol, 1.0 eq)의 용액과 20℃의 내부 온도에서 15분에 걸쳐 혼합하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 50℃로 가열하고, 이 온도에서 더 교반하였다. 10시간 후, 아이오도피라졸로의 90% 전환이 HPLC^a)에 의해 검출가능하였다. 반응을 아황산나트륨 포화 용액 5 ml를 첨가하여 종결시키고, 생성물을 물 100 ml로 침전 후 여과시켰다. 잔류물을 매회 물 20 ml로 2회 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조 후 생성물이 엷은 오렌지색 고체로서 수득되었다: 수율 12.1 g (이론치의 82%).

3) 1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 (I-1)

먼저 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인 51.4 g (129.9 mmol, 0.505 eq)을 아세토니트릴 100 ml에 충전하고, 아세토니트릴 100 ml 중에 용해시킨 96% 황산 26 mg (0.26 mmol, 0.001 eq) 및 1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]피라졸 100.0 g (순도: 98%, 257.2 mmol, 1.0 eq)의 용액과 20℃의 내부 온도에서 0.5시간에 걸쳐 혼합하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 1시간 후, 아이오도피라졸로의 완전한 전환이 HPLC^a)에 의해 검출가능하였다. 이어서, 물 50 ml를 첨가하였고, 반응을 아황산나트륨 포화 용액 50 ml를 첨가하여 종결시켰다. 감압 하에 용매를 부분적으로 증류시키고, 생성물을 물 300 ml로 침전 후 여과시켰다. 잔류물을 매회 물 100 ml로 2회 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조 후 생성물이 무색-내지-황색 고체로서 수득되었다: 수율 129.5 g (이론치의 94%).

4) 1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 (I-1)

먼저 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인 5.1 g (12.9 mmol, 0.505 eq)을 아세토니트릴 10 ml에 충전하고, 아세토니트릴 10 ml 중에 용해시킨 Fe(OTf)₃ 134 mg (0.26 mmol, 0.01 eq) 및 1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]피라졸 10.0 g (순도: 98%, 25.7 mmol, 1.0 eq)의 용액과 20℃의 내부 온도에서 15분에 걸쳐 혼합하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 더 교반하였다. 2시간 후, 아이오도피라졸로의 완전한 전환이 HPLC^a)에 의해 검출가능하였다. 이어서, 반응을 아황산나트륨 포화 용액 5 ml를 첨가하여 종결시켰고, 생성물을 물 100 ml로 침전 후 여과시켰다. 잔류물을 매회 물 100 ml로 2회 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조 후 생성물이 무색-내지-황색 고체로서 수득되었다: 수율 12.7 g (이론치의 88%).

5) 1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 (I-1)

먼저 N-아이오도숙신이미드 6.3 g (27.0 mmol, 1.05 eq)을 아세토니트릴 10 ml에 충전하고, 아세토니트릴 10 ml 중에 용해시킨 96% 황산 131 mg (1.29 mmol, 0.05 eq) 및 1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]피라졸 10.0 g (순도: 98%, 25.7 mmol, 1.0 eq)의 용액과 20℃의 내부 온도에서 15분에 걸쳐 혼합하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 이 온도에서 교반하였다. 1시간 후, 아이오도피라졸로의 완전한 전환이 HPLC^a)에 의해 검출가능하였다. 이어서, 반응을 아황산나트륨 포화 용액 5 ml를 첨가하여 종결시켰고, 생성물을 물 100 ml로 침전 후 여과시켰다. 잔류물을 매회 물 100 ml로 2회 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조 후 생성물이 무색-내지-황색 고체로서 수득되었다: 수율 12.7 g (이론치의 94%).

6) 1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 (I-1)

1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]피라졸 10.0 g (순도: 97.4%, 25.5 mmol, 1.0 eq)을 아세토니트릴 20 ml 중에 용해시키고, 96% H₂SO₄ 0.26 mg (2.55 μmol, 0.0001 eq)와 혼합하였다. 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인 1.53 g (3.9 mmol, 0.15 eq)을 첨가한 후, 용액을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 교반하였다. 5시간 후, 추가로 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인 1.53 g (3.9 mmol, 0.15 eq)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 더 교반하고, 총 10시간 후 추가로 2.04 g (5.2 mmol, 0.20 eq)의 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인으로 첨가를 반복하였다. 60℃에서 총 17시간 후, 아이오도피라졸로의 99% 전환이 HPLC^a)에 의해 검출가능하였다. 생성물은 단리되지 않았다.

7) 4-브로모-1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸 (I-2)

먼저 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 3.86 g (13.2 mmol, 0.51 eq)을 아세토니트릴 50 ml에 충전하고, 아세토니트릴 50 ml 중에 용해시킨 96% 황산 0.13 g (1.3 mmol, 0.05 eq) 및 1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]피라졸 10.0 g (순도: 99%, 26.2 mmol, 1.0 eq)의 용액과 20℃의 내부 온도에서 0.5시간에 걸쳐 혼합하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 10분 동안 더 교반하였고, 후속적으로 브로모피라졸로의 완전한 전환이 HPLC^a)에 의해 검출되었다. 이어서, 물 10 ml를 첨가하였고, 반응을 아황산나트륨 포화 용액 5 ml를 첨가하여 종결시켰다. 감압 하에 용매를 부분적으로 증류시키고, 생성물을 물 20 ml로 침전 후 여과시켰다. 잔류물을 매회 물 80 ml로 2회 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조 후 생성물이 무색 고체로서 수득되었다: 수율 11.6 g (이론치의 96%).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ (ppm) = 7.80 ppm (s, 1H); 7.71 ppm (s, 2H); 7.63 ppm (s, 1H)

8) 4-브로모-1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸 (I-2)

먼저 N-브로모숙신이미드 4.81 g (27.2 mmol, 1.05 eq)을 아세토니트릴 10 ml에 충전하고, 아세토니트릴 10 ml 중에 용해시킨 96% 황산 0.13 g (1.3 mmol, 0.05 eq) 및 1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]피라졸 10.0 g (순도: 99%, 26.2 mmol, 1.0 eq)의 용액과 20℃의 내부 온도에서 15분에 걸쳐 혼합하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 이 온도에서 더 교반하였고, 1시간 후 브로모피라졸로의 완전한 전환이 HPLC^a)에 의해 검출되었다. 이어서, 반응을 아황산나트륨 포화 용액 5 ml를 첨가하여 종결시켰고, 생성물을 물 100 ml로 침전 후 여과시켰다. 잔류물을 매회 물 20 ml로 2회 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조 후 생성물이 무색 고체로서 수득되었다: 수율 11.8 g (이론치의 96%).

9) 4-브로모-1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸 (I-2)

먼저 디브로모이소시아누르산 2.0 g (7.1 mmol, 0.55 eq)을 아세토니트릴 10 ml에 충전하고, 96% 황산 63 mg (0.6 mmol, 0.05 eq) 및 1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]피라졸 5.0 g (순도: 98%, 12.9 mmol, 1.0 eq)과 20℃의 내부 온도에서 혼합하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 이 온도에서 더 교반하였고, 30분 후 브로모피라졸로의 완전한 전환이 HPLC^a)에 의해 검출되었다. 이어서, 반응을 아황산나트륨 포화 용액 5 ml를 첨가하여 종결시켰고, 형성된 이소시아누르산을 아세토니트릴 20 ml로 희석 후 여과에 의해 제거하였다. 모액을 물 150 ml와 점적 혼합하고, 침전된 고체를 여과시켰다. 잔류물을 매회 물 30 ml로 2회 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조 후 생성물이 무색 고체로서 수득되었다: 수율 5.8 g (이론치의 95%).

산에 대한 추가 실험:

표 1)은, 실험 1)과 유사하게 수행된 추가 실험들에 대한 개관, 및 HPLC^a)에 의해 결정 시 달성된 화합물 (I-1)의 전환율을 제공한다.

사용된 산, 온도 및 반응 시간에 변화를 주었다. 다른 모든 매개변수 및 반응물들은 동일하게 유지되었다.

<표 1>:

산을 첨가하지 않은 비교예:

1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 (I-1)

먼저 1-[2,6-디클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]피라졸 0.5 g (1.3 mmol, 1.0 eq)을 아세토니트릴 10 ml에 충전하고, 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인 2.85 g (0.7 mmol, 0.55 eq)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 65-70℃로 가열하고, 이 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 이 시간이 지난 후, 목적하는 아이오딘화된 생성물로의 54% 전환이 HPLC^a)에 의해 검출가능하였다. 생성물은 단리되지 않았다.

하기 화학식 (I)의 할로겐화된 N-아릴피라졸은 실험 1) 및 7)과 유사하게 제조가능하였다:

4-브로모-1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸 (I-3)

HPLC ^a) 에 의한 전환율: >99% (실온, 1시간)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm) = 7.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (s, 2H).

4-브로모-1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸 (I-4)

HPLC ^a) 에 의한 전환율: >99% (실온, 1시간)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm) = 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H).

4-브로모-1-[2-클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸 (I-5)

HPLC ^a) 에 의한 전환율: >99% (실온, 1시간)

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ (ppm) = 8.48 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H).

4-브로모-1-[2-브로모-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸 (I-6)

HPLC ^a) 에 의한 전환율: >99% (실온, 4시간)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm) = 8.17 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (s, 1H).

4-브로모-1-[2-메틸-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸 (I-7)

HPLC ^a) 에 의한 전환율: >99% (40℃, 1시간)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm) = 7.87 (br s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 2.13 (s, 3H).

1-[2-브로모-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 (I-8)

HPLC ^a) 에 의한 전환율: >99% (실온, 0.5시간)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm) = 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).

1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 (I-9)

HPLC ^a) 에 의한 전환율: >99% (실온, 0.5시간)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm) = 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H).

1-[2-클로로-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 (I-10)

HPLC ^a) 에 의한 전환율: >99% (실온, 0.5시간)

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ (ppm) = 8.47 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H).

1-[2-브로모-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메틸)페닐]-4-아이오도-1H-피라졸 (I-11)

HPLC ^a) 에 의한 전환율: >99% (실온, 0.5시간)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm) = 8.16 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (s, 1H).

4-아이오도-1-[2-메틸-4-[1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸 (I-12)

HPLC^a)에 의한 전환율: >99% (실온, 0.5시간)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm) = 7.87 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 2.11 (s, 3H).

방법:

실시예의 NMR 데이터는 통상의 형식 (δ 값, 다중 분할, 수소 원자의 수)으로 열거되어 있다.

NMR 스펙트럼이 기록된 용매 및 주파수가 각 경우에 언급되어 있다.

^a)역상 칼럼 (C18) 상의 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), 애질런트(Agilent) 1100 LC 시스템; 페노메넥스 프로디지(Phenomenex Prodigy) 100 x 4 mm ODS3; 용리액 A: 아세토니트릴 (0.25 ml/l); 용리액 B: 물 (0.25 ml TFA/l); 7.00분 내에 5% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴로 선형 구배, 이어서 추가로 1.00분 동안 95% 아세토니트릴; 오븐 온도 40℃; 유속: 2.0 ml/분.

Claims

화학식 (II)의 화합물을, 사용된 화학식 (II)의 화합물의 총 몰량을 기준으로 ≥ 0.0001 당량 및 < 0.3 당량의 미네랄산, 술폰산, 카르복실산 및 루이스산으로부터 선택된 적어도 1종의 산의 첨가와 함께 유기 할로겐화 화합물로 할로겐화시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:

여기서,
X는 할로겐이고,
R¹은 수소, 시아노, 할로겐, 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된 C₁-C₄-알킬, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁-C₄-알콕시이고,
R²는 트리플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술피닐, 트리플루오로메틸술파닐, 할로겐, 할로겐으로 임의로 치환된 C₁-C₄-알킬, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁-C₄-알콕시이고,
R³은 수소, 시아노, 할로겐, 할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된 C₁-C₄-알킬, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁-C₄-알콕시이고,

여기서, R¹, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같다.
제1항에 있어서, X가 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 브로민 또는 아이오딘인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 할로겐화 화합물이 N-할로숙신이미드, 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인, 또는 할로시아누르산으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화 화합물이 N-브로모숙신이미드 (NBS), N-아이오도숙신이미드 (NIS), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (DBDMH), 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인 (DIDMH), 1,3,5-트리브로모-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리온, 또는 1,3-디브로모-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리온으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산을, 사용된 화합물 (II)의 총 몰량을 기준으로 ≥ 0.001 당량 및 ≤0.15 당량의 비율로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 카르복실산이 pKa ≤ 5인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 HF, HCl, HBr, HI, H₂SO₄, HNO₃ 및 H₃PO₄, 임의로 치환된 아릴술폰산 및 알킬술폰산, 임의로 치환된 알킬카르복실산 및 아릴카르복실산, 임의로 치환된 알킬디카르복실산 및 아릴디카르복실산 (여기서, 카르복실산은 pKa ≤ 5임), 및 리튬 또는 알칼리 토금속, 붕소족 금속 및 전이 금속의 무수 또는 수화 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드 염, 니트레이트, 아세테이트, 술페이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf)로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 HCl, HF, HNO₃, H₂SO₄, H₃PO₄, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 및 금속 B 또는 Al의 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드 염, 니트레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf), 알칼리 토금속 Mg 또는 Ca의 니트레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf), 또는 전이 금속 Fe, Zn, Cu 또는 Sc의 니트레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf)로부터 선택된 무수 또는 수화 염으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 HNO₃, HF, H₂SO₄, 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, Mg(NO₃)₂, Ca(NO₃)₂, Fe₂(NO₃)₃, Zn(NO₃)₂, Zn(OTf)₂, Cu(NO₃)₂, Sc(NO₃)₃, Ca(OTf)₂, Mg(OTf)₂, Cu(OTf)₂, BBr₃, BCl₃, BF₃*OEt₂, Al(NO₃)₃, Al(OTf)₃, Fe(OTf)₃, Cu(OTf)₂ 및 Sc(OTf)₃으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 -78 내지 200℃의 온도 범위, 바람직하게는 -20 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 할로겐-치환된 C₁-C₄-알킬 또는 할로겐-치환된 C₁-C₄-알콕시인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 플루오린-치환된 C₁-C₄-알킬 또는 플루오린-치환된 C₁-C₄-알콕시인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 및 R³이 각 경우에 서로 독립적으로 수소, Cl, Br, F, C₁-C₃-알킬, 할로겐-치환된 C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-알콕시 또는 할로겐-치환된 C₁-C₃-알콕시로부터 선택된 치환기인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 및 R³이 임의의 화합물에서 동시에 수소는 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 할로겐 또는 (C₁-C₃)-알킬이고,
R²가 플루오린-치환된 C₁-C₄-알킬 또는 플루오린-치환된 C₁-C₄-알콕시이고,
R³이 할로겐, C₁-C₃-알킬 또는 플루오린-치환된 C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-알콕시 또는 플루오린-치환된 C₁-C₃-알콕시인 것을 특징으로 하는 방법.