ES2928370T3 - Método para producir N-arilpirazoles halogenados - Google Patents

Método para producir N-arilpirazoles halogenados Download PDF

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Andreas Rembiak
Eike Kevin Heilmann
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Abstract

La presente invención se refiere a un método para producir compuestos de fórmula (I), mediante halogenación de compuestos de fórmula (II), en la que R1, R2, R3 y X se definen según la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método para producir N-arilpirazoles halogenados
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
mediante halogenación de compuestos de la fórmula (II)
Figure imgf000002_0002
en la cual R1, R2, R3 y X se definen como sigue.
Los compuestos de la fórmula (I) y la preparación de los mismos se han descrito por ejemplo en los documentos WO2015/067646, WO2015/067647, WO2016/174052 y WO2017/025590.
Sin embargo, las desventajas en los procedimientos de preparación descritos en estos documentos son las altas temperaturas de reacción, los largos tiempos de reacción en algunos casos y las grandes fluctuaciones en los rendimientos obtenidos de compuestos de fórmula general (I).
Las opciones alternativas que se conocen generalmente en la literatura para halogenación de pirazoles describen el uso de yodo o bromo elemental (documento WO 2008/156739) y también sales de yodo y bromo inorgánicos (Russ. Chem. Bull. 2014, 63, 360. RSC Advances 2016, 6, 90031), dado el caso con adición de compuestos oxidantes como el peróxido de hidrógeno (Tetrahedron Lett. 2008, 49, 4026) o nitrato de amonio y cerio (US 2015/322063, US 2011/166143). Las desventajas de estos procedimientos son la necesidad de temperaturas elevadas, a veces incompletas o solo bajas conversiones a compuestos de fórmula general (I), la eliminación compleja de sales de metales pesados y también la liberación de vapores de bromo o yodo tóxicos y corrosivos. Por estas razones, estos procedimientos no son adecuados para aplicaciones industriales.
Además, en la literatura se ha descrito la activación de moléculas orgánicas que contienen yodo para la yodación mediante el uso de ácidos fuertes (Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5047; Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5047; Tetrahedron Lett. 2009, 50. 2664; Org. Proc. Res. Dev. 2012, 16, 1329). Una desventaja de estos procedimientos es la limitación de pirazoles activados y aromáticos en general y el uso de cantidades catalíticas o estequiométricas relativamente grandes de ácidos fuertes.
Los derivados de N-arilpirazol halogenados, sin embargo, son de gran importancia como bloque de construcción para sintetizar nuevos ingredientes activos agroquímicos. Por tanto, el objetivo de la presente invención era proporcionar un procedimiento para preparar compuestos de fórmula general (I) que se pueda utilizar industrialmente y de forma rentable y que evite las desventajas descritas anteriormente. También es deseable obtener los derivados de N-arilpirazol específicos con alto rendimiento y alta pureza, de manera que el compuesto objetivo preferentemente no tenga que someterse a ninguna purificación potencialmente compleja adicional.
Este objetivo se logró de acuerdo con la invención mediante un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000002_0003
en la cual
X representa halógeno;
R1 representa hidrógeno, ciano, halógeno, Ci-C4-alquilo dado el caso sustituido por halógeno o CN, o Ci-C4-alcoxi dado el caso sustituido por halógeno,
R2 representa halógeno, trifluorometilsulfonMo, trifluorometilsulfinilo, trifluorometilsulfanilo, C1-C4-alquilo dado el caso sustituido por halógeno, o C1-C4-alcoxi dado el caso sustituido por halógeno y
R3 representa hidrógeno, ciano, halógeno, C1-C4-alquilo dado el caso sustituido por halógeno o CN, o C1-C4-alcoxi dado el caso sustituido por halógeno,
mediante halogenación de compuestos de la fórmula (II)
Figure imgf000003_0001
en la cual R1 , R2 y R3 son como se han definido anteriormente,
con un compuesto halogenante orgánico con adición de > 0,0001 equivalentes y <0,3 equivalentes, basado en la cantidad de sustancia total de compuesto de fórmula (II) utilizado, de al menos un ácido seleccionado entre ácidos minerales, ácidos sulfónicos, ácidos carboxílicos y ácidos de Lewis.
Sorprendentemente se ha descubierto ahora que el procedimiento de acuerdo con la invención, mediante la adición de pequeñas cantidades catalíticas de un ácido, conduce a una halogenación rápida con un rendimiento constante muy bueno de compuestos de fórmula general (I) incluso a bajas temperaturas. Además, el procedimiento de acuerdo con la invención permite un régimen de reacción de dosis controlada y conduce al mismo tiempo a una mejora en la fiabilidad del procedimiento.
Las modalidades preferentes descritas a continuación se refieren, si es aplicable, a todas las fórmulas descritas en el presente documento.
En una modalidad preferente de la invención,
R2 representa C1-C4-alquilo sustituido por halógeno o C1 -C4-alcoxi sustituido por halógeno, tal como por ejemplo difluorometil, triclorometil, clorodifluorometil, diclorofluorometil, trifluorometil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2,2,2-tetrafluoroetil, 1-cloro-1,2,2,2-tetrafluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, 2-cloro-2,2-difluoroetil, 1,1 -difluoroetil, pentafluoroetil, heptafluoro-n-propil, heptafluoroisopropil, nonafluoro-n-butil, nonafluoro-sec-butil, nonafluoro-tert-butil, fluorometoxi, difluorometoxi, clorodifluorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi o pentafluoroetoxi.
Preferentemente en particular,
R2 representa C1-C4-alquilo sustituido por flúor o C1 -C4-alcoxi sustituido por flúor.
Preferentemente muy en particular,
R2 representa perfluoro-C1-C3-alquilo (CF3 , C2 F5 or C3 F7 (n- o isopropil)) o perfluoro-C1-C3-alcoxi (OCF3 , OC2 F5 o OC3F7 (n- o isopropoxi)).
Preferentemente en especial,
R2 representa perfluoro-C1 -C3-alquilo, tal como trifluorometil, pentafluoroetil, heptafluoroisopropil o heptafluoro-npropil, especialmente heptafluoroisopropil.
En otra modalidad preferente, R1 y R3 en cada caso independientemente entre sí son un sustituyente seleccionado de hidrógeno, Cl, Br, F, C1-C3-alquilo, C1 -C3-alquilo sustituido por halógeno, C1-C3-alcoxi o C rC 3-alcoxi sustituido halógeno.
En otra modalidad preferente, R1 y R3 son los sustituyentes descritos en la presente, pero R1 y R3 no son simultáneamente hidrógeno en ningún compuesto.
En otras palabras, cuando R1 en un compuesto representa hidrógeno, R3 representa uno de los otros sustituyentes descritos en la presente, y viceversa.
En otra modalidad particularmente preferente, R1 y R3 en cada caso independientemente entre sí son Cl, Br, F, C1-C3-alquilo, C1 -C3-alquilo sustituido por fluuorina, C1-C3-alcoxi o C1 -C3-alcoxi sustituido por flúor, especialmente Cl, Br, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi o difluorometoxi.
En una modalidad muy particularmente preferente, R1 y R3 independientemente entre sí son Cl, Bro F, especialmente Cl o Br. En una configuración particularmente ventajosa de la invención, R1 y R3 son el mismo halógeno, especialmente cloro.
En una configuración preferente de la invención, por lo menos uno de los radicales R1, R2 , R3 representa C1 -C4-alquilo sustituido por halógeno o C1-C4-alcoxi sustituido por halógeno, en particular preferentemente Cr C3-alquilo sustituido por flúor o C1 -C3-alcoxi sustituido por flúor.
En una configuración particularmente ventajosa de la invención,
R1 representa halógeno o C1 -C3-alquilo, especialmente Br, Cl o metil,
R2 representa C1 -C4-alquilo sustituido por flúor o C1 -C4-alcoxi sustituido por flúor, especialmente heptafluoroisopropil, y
R3 representa halógeno, C1-C3-alquilo, C1 -C3-alquilo sustituido por flúor, C1 -C3-alcoxi o C1 -C3-alcoxi sustituido por flúor, especialmente Cl, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi o difluorometoxi.
En una configuración preferente de la invención, X representa cloro, bromo o yodo, en particular preferentemente bromo o yodo y muy en particular yodo.
Los pirazoles de la fórmula (II) utilizados como materiales de inicio pueden por ejemplo prepararse desde los derivados de hidracina correspondientes en analogía con el método descrito en W o 2015/067646, WO2015/067647 y WO2016/174052.
Los pirazoles de la fórmula (II) que se utilizan preferentemente son
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2,6-dimetilfenil]-1H-pirazol
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol
1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol
1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol
1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol
1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol
1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol
Son en particular preferentemente:
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol
1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol
1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazo
1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol
1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol Se da preferencia muy en particular a 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-il)fenil]-1H-pirazol.
Los siguientes compuestos preferidos siguientes de la fórmula (I) se forman de manera correspondiente a partir de estos compuestos:
4-bromo-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2,6-dimetilfenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol
4-bromo-1-[2-doro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol
4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol
4-bromo-1-[2-doro-6-(difluorometoxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol
4-bromo-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol
4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol
4-bromo-1-[2-bromo-4-(l,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-lH-pirazol
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2,6-dimetilfenil]-4-yodo-1H-pirazol
1-[2,6-didoro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-yodo-1H-pirazol
1-[2-doro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]-4-yodo-1H-pirazol
1-[2-doro-4-(l,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-4-yodo-lH-pirazol
1-[2-doro-6-(difluorometoxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-yodo-1H-pirazol
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)fenil]-4-yodo-1H-pirazol
1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]-4-yodo-lH-pirazol
1-[2-bromo-4-(l,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-4-yodo-lH-pirazol
Son en particular preferentemente:
4-bromo-1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol 4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol
4-bromo-1-[2-doro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol
4-bromo-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol
4-bromo-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol
4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol
4-bromo-1-[2-bromo-4-(l,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-lH-pirazol
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-yodo-1H-pirazol
1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]-4-yodo-1H-pirazol
1-[2-cloro-4-(l,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-4-yodo-lH-pirazol
1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-yodo-1H-pirazol
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-2-metil-6-(trifluorometil)fenil]-4-yodo-1H-pirazol
1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]-4-yodo-lH-pirazol
1-[2-bromo-4-(l,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-4-yodo-lH-pirazol
Son muy particularmente preferentes:
1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-yodo-1H-pirazol, 1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometil)fenil]-4-yodo-1H- pirazol,
1-[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-4-yodo-1H-pirazol y
1-[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-4-yodo-1H-pirazol.
En el contexto de la presente invención, a menos que se defina de manera diferente en otra parte, el término "alquilo", según la invención, ya sea solo o en combinación con otros términos, por ejemplo haloalquilo, se entiende que significa un radical de un alifático saturado. grupo hidrocarbonado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente tiene 1 a 6 y particularmente preferentemente tiene 1 a 4 átomos de carbono, y puede ser ramificado o no ramificado. Ejemplos de radicales alquilo C1-C12 son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, npentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo.
El término "alcoxi", solo o en combinación con otros términos, por ejemplo haloalcoxi, se entiende en el presente caso como un radical O-alquilo, donde el término "alquilo" es como se definió anteriormente.
De acuerdo con la invención, a menos que se defina de otra manera en otra parte, el término "arilo" se entiende que significa un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, preferentemente fenilo, naftilo, antrilo o fenantrenilo, más preferentemente fenilo.
Los radicales halógenos sustituidos, por ejemplo haloalquilo, están mono o polihalogenados hasta el número máximo posible de sustituyentes. En el caso de la polihalogenación, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes. A menos que se indique lo contrario, los radicales dado el caso sustituidos pueden estar mono o polisustituidos, donde los sustituyentes en el caso de polisustituciones pueden ser iguales o diferentes.
Los intervalos especificados anteriormente en general o en intervalos preferidos se aplican de manera correspondiente al procedimiento general. Estas definiciones pueden combinarse entre sí según se desee, es decir, incluyendo combinaciones entre los respectivos intervalos preferidos.
Se da preferencia de acuerdo con la invención al uso de procedimientos en los que se prefiere una combinación de los significados y intervalos especificados anteriormente.
Se da particular preferencia de acuerdo con la invención al uso de procedimientos en los que se prefiere una combinación de los significados y intervalos especificados anteriormente.
Se da preferencia de acuerdo con la invención al uso de procedimientos en los que se prefiere muy particularmente una combinación de los significados y intervalos especificados anteriormente. Se usan preferentemente de acuerdo con la invención los procedimientos en los que se prefiere una combinación de los significados y intervalos especificados anteriormente con el término “especialmente”.
De acuerdo con la invención, se utilizan específicamente procedimientos en los que existe una combinación de los significados y intervalos especificados anteriormente con el término "específicamente".
Descripción del procedimiento
Preparación de compuestos de la fórmula (I)
Figure imgf000006_0001
Los radicales X, R1, R2 y R3 tienen los significados descritos anteriormente. Los compuestos de las fórmulas estructurales (I) y (II) son, por ejemplo, los compuestos indicados anteriormente como pirazoles y halopirazoles preferidos.
Los halopirazoles de fórmula general (I) se obtienen con buenos rendimientos y con alta pureza por el procedimiento según la invención.
Los compuestos de la invención de estructura general (I) se preparan haciendo reaccionar los pirazoles de estructura (II) con compuestos halogenantes con adición de > 0,0001 equivalentes y <0,3 equivalentes, basado en la cantidad de sustancia total de compuesto (II) utilizado, de a al menos un ácido.
Los compuestos halogenantes orgánicos adecuados se seleccionan preferentemente a partir de W-halosuccinimidas, especialmente a partir de W-clorosuccinimida (NCS), W-bromosuccinimida (NBS) o W-yodosuccinimida (NIS), el 1,3-dihalo-5,5-dimetilhidantoína, especialmente a partir de 1,3-cloro-5,5-dimetilhidantoína (DCDMH), 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (DBDMH) o 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína (DIDMH), o los ácidos hialurónicos, especialmente a partir de 1,3,5-tricloro-1,3,5-triazina-2,4,6-triona, 1,3,5-tribromo-1,3,5-triazina-2,4,6-triona o 1,3-dibromo-1,3,5-triazina-2,4,6-triona. Particularmente preferentemente, los compuestos halogenantes se seleccionan a partir de las W-halosuccinimidas o 1,3-dihalo-5,5-dimetilhidantoínas, se da particular preferencia a 1,3-dihalo-5,5-dimetilhidantoínas.
Además, los compuestos halogenantes se seleccionan en particular preferentemente a partir de W-bromosuccinimida (NBS), W-yodosuccinimida (NIS), 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (DBDMH), 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína (DIDMH), 1,3,5-tribromo-1,3,5-triazina-2,4,6-triona o 1,3-dibromo-1,3,5-triazina-2,4,6-triona, se da muy particular preferencia a W-odosuccinimida (NIS), 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína (DIDMH) o 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (DBDMH) y en específico W-yodosuccinimida (NIS) y 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína (DIDMH).
Los compuestos halogenantes pueden usarse solos o en una combinación de dos o más, siempre que los compuestos usados porten el mismo halógeno.
El compuesto halogenante se puede utilizar según la invención en una proporción entre 1,0 y 2,0 equivalentes (compuestos monohalo) o entre 0,5 y 1,0 equivalentes (compuestos dihalo) y preferentemente entre 1,1 y 1,2 equivalentes (compuestos monohalo) o entre 0,55 y 0,8 equivalentes. (compuestos dihalo), basado en la cantidad de sustancia total de compuesto (II) utilizado. El compuesto halogenante puede estar presente según la invención en forma pura como un sólido o como una suspensión o solución en un disolvente orgánico adecuado que sea inerte en las condiciones de reacción, especialmente en el disolvente previamente seleccionado para la reacción, preferentemente a una concentración de 40-90 % en peso, con especial preferencia a una concentración de 60-95 % en peso. Los disolventes orgánicos adecuados son especialmente los disolventes preferidos para el procedimiento global.
Según la invención, los ácidos adecuados se seleccionan entre ácidos minerales, ácidos sulfónicos, ácidos carboxílicos y ácidos de Lewis.
De acuerdo con la invención, el término “ácidos minerales” engloba todos los ácidos inorgánicos que no contienen carbón, tales como por ejemplo HF, HCl, HBr, HI, H2SO4, HNO3, y H3PO4.
Los ácidos minerales adecuados se seleccionan preferentemente de HCl, HF, HNO3 , H2SO4 y H3 PO4, en particular preferentemente de HNO3, HF y H2SO4, y H2SO4 es muy preferido en particular.
De acuerdo con la invención, el término "ácidos sulfónicos" engloba los ácidos arilsulfónico y alquilsulfónico dado el caso sustituidos generalmente conocidos por los expertos en la técnica, tales como por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
Los ácidos sulfónicos adecuados se seleccionan preferentemente entre ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido para-toluenosulfónico, de manera particularmente preferente entre ácido metanosulfónico y ácido para-toluenosulfónico, siendo muy particularmente preferido el ácido metanosulfónico.
Según la invención, el término "ácidos carboxílicos" engloba todos los ácidos que contienen carbono generalmente conocidos por los expertos en la técnica y que contienen al menos un grupo carboxilo (-COOH), como por ejemplo ácidos alquilcarboxílicos y arilcarboxílicos dado el caso sustituidos y también dado el caso ácidos alquildicarboxílicos y arildicarboxílicos sustituidos.
Los ácidos carboxílicos adecuados tienen preferentemente un pKa de < 5, con especial preferencia < 3.
Los ácidos carboxílicos adecuados se seleccionan preferentemente entre ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético y ácido tricloroacético, de manera particularmente preferente entre ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido tricloroacético, y se prefiere muy particularmente ácido acético o ácido trifluoroacético.
De acuerdo con la invención, el término "ácidos de Lewis" engloba los aceptores de pares de electrones electrofílicos inorgánicos y orgánicos generalmente conocidos por los expertos en la técnica, especialmente las sales inorgánicas anhidras o hidratadas de litio o metales alcalinotérreos, especialmente Mg y Ca, por ejemplo como sales de fluoruro, cloruro o bromuro, nitratos, acetatos, sulfatos o trifluorometanosulfonatos (OTf), preferentemente como nitratos o trifluorometanosulfonatos (Otf), metales del grupo boro, especialmente Al, B o In, por ejemplo como sales de fluoruro, cloruro o bromuro, nitratos, acetatos, sulfatos o trifluorometanosulfonatos (OTf), preferentemente como sales de fluoruro, cloruro o bromuro, nitratos o trifluorometanosulfonatos (Otf), y de metales de transición, especialmente Fe, Zn, Cu, Sc, Ti o Co, por ejemplo como fluoruro, cloruro, sales bromuro, nitratos, acetatos, sulfatos o trifluorometanosulfonatos (OTf), preferentemente como nitratos o trifluorometanosulfonatos (Otf).
Las sales se pueden utilizar según la invención en forma anhidra, pero también en su forma hidratada, especialmente con agua de cristalización ligada.
Aunque el uso de otras sales metálicas es posible desde un punto de vista técnico, no es preferible desde un punto de vista económico y toxicológico.
Los ácidos de Lewis adecuados son preferentemente sales anhidras o hidratadas seleccionadas de las sales de fluoruro, cloruro o bromuro, nitratos o trifluorometanosulfonatos (OTf) de los metales B o Al, de los nitratos o trifluorometanosulfonatos (OTf) de los metales alcalinotérreos Mg o Ca o los nitratos o trifluorometanosulfonatos (OTf) de los metales de transición Fe, Zn, Cu o Sc. Los ácidos de Lewis son en particular preferentemente sales anhidro o hidratadas seleccionadas de Mg(NO3)2 , Ca(NO3 )2 , Fe2(NO3)3 , Zn(NO3 )2 , Zn(OTf)2 , Cu(NO3)2 , Sc(NO3)3 , Ca(OTf)2 , Mg(OTf)2 , Cu(OTf)2 , BBr3, BCh , BF3*OEt2 , Al(NO3)3, Al(OTf)3, Fe(OTf)3, Cu(OTf)2 y Sc(OTf)3, en particular muy preferentemente a partir de Ca(OTf)2 , Mg(OTf)2 , Mg(NO3)2 , Ca(NO3 )2 , Fe2(NO3)3 y Fe(OTf)3.
De acuerdo con la invención, los ácidos adecuados se seleccionan preferentemente entre HF, HCl, HBr, HI, H2SO4, HNO3 y H3 PO4, ácidos arilsulfónicos y alquilsulfónicos dado el caso sustituidos, ácidos alquilcarboxílicos y arilcarboxílicos dado el caso sustituidos, ácidos alquildicarboxílicos y arildicarboxílicos dado el caso sustituidos, donde los ácidos tienen un pKa de < 5, y las sales de fluoruro, cloruro o bromuro, nitratos, acetatos, sulfatos o trifluorometanosulfonatos (OTf) anhidros o hidratados de litio o de metales alcalinotérreos, especialmente Mg y Ca, de los metales del grupo boro, especialmente Al, B o In, y de los metales de transición, especialmente Fe, Zn, Cu, Sc, Ti o Co.
De acuerdo con la invención, los ácidos adecuados se seleccionan con especial preferencia entre HCl, HF, HNO3, H2SO4, H3 PO4, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido paratoluensulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético y ácido anhidro o anhidro o acético.
sales hidratadas seleccionadas de las sales de fluoruro, cloruro o bromuro, nitratos o trifluorometanosulfonatos (OTf) de los metales B o Al, de los nitratos o trifluorometanosulfonatos (OTf) de los metales alcalinotérreos Mg o Ca, o nitratos o trifluorometanosulfonatos (OTf) de los metales de transición Fe, Zn, Cu o Sc.
De acuerdo con la invención, los ácidos adecuados son en particular muy preferentemente seleccionados de HNO3, HF, H2SO4, ácido metanosulfónico, ácido para-toluenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, Mg(NO3)2, Ca(NO3)2, Fe2(NO3)3, Zn(NO3)2 , Zn(OTf)2 , Cu(NO3)2, Sc(NO3)3 , Ca(OTf)2 , Mg(OTf)2 , Cu(OTf)2 , BBr3, BCh , BF3*OEt2 , Al(NO3)3, Al(OTf)3 , Fe(OTf)3, Cu(OTf)2 y Sc(OTf)3.
De acuerdo con la invención, los ácidos adecuados se seleccionan específicamente de H2SO4, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, Mg(NO3 )2 , Ca(NO3)2 , Ca(OTf)2 , Mg(OTf)2 , Fe2(NO3)3 y Fe(OTf)3.
A continuación se detallan otras configuraciones preferentes del procedimiento según la invención en relación con el ácido utilizado.
De acuerdo con la invención, el término “ácidos minerales” engloba todos los ácidos inorgánicos que no contienen carbón, tales como por ejemplo HF, HCl, HBr, HI, H2SO4, HNO3, y H3 PO4.
Los ácidos minerales adecuados se seleccionan preferentemente entre HCl, H2SO4 y H3 PO4, de manera particularmente preferente entre H2SO4 y H3 PO4, siendo muy particularmente preferido H2SO4.
De acuerdo con la invención, el término "ácidos sulfónicos" engloba los ácidos arilsulfónico y alquilsulfónico dado el caso sustituidos generalmente conocidos por los expertos en la técnica, tales como por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
Los ácidos sulfónicos adecuados se seleccionan preferentemente entre ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico y ácido para-toluenosulfónico, de manera particularmente preferente entre ácido metanosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico, siendo muy particularmente preferido el ácido metanosulfónico. Según la invención, el término "ácidos carboxílicos" engloba todos los ácidos que contienen carbono generalmente conocidos por los expertos en la técnica y que contienen al menos un grupo carboxilo (-COOH), como por ejemplo ácidos alquilcarboxílicos y arilcarboxílicos dado el caso sustituidos y también dado el caso ácidos alquildicarboxílicos y arildicarboxílicos sustituidos.
Los ácidos carboxílicos adecuados tienen preferentemente un pKa de < 5, con especial preferencia < 3.
Los ácidos carboxílicos adecuados se seleccionan preferentemente entre ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético y ácido tricloroacético, de manera particularmente preferente entre ácido trifluoroacético y ácido tricloroacético.
De acuerdo con la invención, el término "ácidos de Lewis" engloba los aceptores de pares de electrones electrofílicos inorgánicos y orgánicos generalmente conocidos por los expertos en la técnica, tales como por ejemplo sales inorgánicas anhidras de litio, metales alcalinotérreos (especialmente Mg y Ca), boro -grupos de metales (especialmente Al, B o In) y metales de transición (especialmente Fe, Zn, Cu, Sc, Ti o Co), por ejemplo como sales de fluoruro, cloruro o bromuro o trifluorometanosulfonatos (Otf). Aunque el uso de otras sales metálicas es posible desde un punto de vista técnico, no es preferible desde un punto de vista económico y toxicológico.
Los ácidos de Lewis adecuados se seleccionan preferentemente a partir de los compuestos del grupo boro, especialmente a partir de BBr3 , BCh y BF3*OEt2 , a partir de sales de los metales terrestres alcalinos, especialmente Mg(OTf)2 y Ca(OTf)2 , y las sales de metales de transición, especialmente Zn(OTf)2 , Fe(OTf)3 , Cu(OTf)2 , Sc(OTf)3, se da preferencia particular a Fe(OTf)3 y Sc(OTF)3 , y Fe(OTf)3 es en particular muy preferente.
En una configuración particularmente preferente de la presente invención, los ácidos adecuados se seleccionan a partir de HCl, H2SO4, H3 PO4, ácido metanosulfónico, trifluoroácido metanosulfónico, ácido para-toluenosulfónico, ácido acético, propionic acid, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, Mg(OTf)2 , Zn(OTf)2 , Fe(OTf)3, Cu(OTf)2 , Sc(OTf)2 , BBr3 , BCl3 y BF3*OEt2 , muy particularmente preferentemente a partir de H2SO4, H3 PO4, ácido metanosulfónico, trifluoroácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido acético, Sc(OTf)2 o Fe(OTf)3 , en especial preferentemente a partir de H2SO4, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético o Fe(OTf)3.
Los ácidos pueden usarse solos o en una combinación de dos o más ácidos.
Es preferible, según la invención, que el ácido se utilice como sustancia pura o como solución en un disolvente orgánico adecuado que sea inerte en las condiciones de reacción, especialmente en el disolvente previamente seleccionado para la reacción, preferentemente a una concentración> 30 % en peso, con especial preferencia a una concentración> 60 % en peso. Los disolventes orgánicos adecuados son especialmente los disolventes preferidos para el procedimiento global.
Sin embargo, se da especial preferencia al uso del ácido como sustancia pura y en el caso de ácidos minerales en su forma concentrada disponible comercialmente sin dilución adicional.
Se da preferencia al uso del ácido en una forma no (adicionalmente) diluida con agua (con respecto a la forma disponible comercialmente).
De acuerdo con la invención, el ácido se utiliza en una proporción de > 0,0001 equivalentes y <0,3 equivalentes, preferentemente > 0,001 equivalentes y < 0,15 equivalentes y muy particularmente preferentemente > 0,005 equivalentes y < 0,05 equivalentes, referido a la cantidad de sustancia total de compuesto (II) utilizado.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en un intervalo de temperatura de -78 a 200 °C, particularmente preferentemente a temperaturas de -20 a 100 °C y muy particularmente preferentemente entre 0 °C y 50 °C.
La reacción puede realizarse a presión elevada o también reducida. Sin embargo, preferentemente se realiza a presión estándar, por ejemplo, en el intervalo de 1013 hPa ± 300 hPa, o en el intervalo de 1013 hPa ± 100 hPa, o en el intervalo de 1013 hPa± 50 hPa.
Los diluyentes o disolventes adecuados para la realización de los procedimientos según la invención son, en principio, todos los disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones específicas de reacción. Los ejemplos incluyen: halohidrocarburos (por ejemplo, clorohidrocarburos como tetracloroetano, dicloropropano, cloruro de metileno, diclorobutano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, difluorobenceno, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, triclorobenceno, clorobenceno) p. ej., metanol, etanol, isopropanol, butanol), nitrilos como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, benzonitrilo, m-clorobenzonitrilo, hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos (p. ej., pentano, hexano, hidrocarbonos de grado técnico, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroína, benceno, tolueno, anisol, xileno, mesitileno, nitrobenceno), ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, carbonato de dimetilo, carbonato de dibutilo, carbonato de etileno); amidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dipropilformamida, N, N-dibutilformamida (DBF), N, N-dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidona (NMP), éteres alifáticos o cicloalifáticos (por ejemplo, 1,2-dimetoxietano (DME), diglima, tetrahidrofurano (THF), 2-metil-THF, 1,4-dioxano, metil terc-butil éter), ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido acético, ácido n-propanoico, ácido n-butanoico ), cetonas (por ejemplo, acetona, etilmetilcetona, metilisobutilcetona).
Los diluyentes o disolventes preferidos son hidrocarburos aromáticos, especialmente benceno, tolueno, xileno, mesitileno, clorobenceno o diclorobenceno; hidrocarburos halogenados, especialmente diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono; ésteres, especialmente acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo; amidas, especialmente DMF, DMAC y NMP; nitrilos, especialmente acetonitrilo o propionitrilo; o ácidos carboxílicos, especialmente ácido acético o ácido n-propanoico.
En una modalidad particularmente preferente, el disolvente es un nitrilo, especialmente acetonitrilo, o un ácido carboxílico, especialmente ácido acético.
Los solventes pueden usarse solos o en una combinación de dos o más.
La duración de la halogenación de los compuestos de fórmula (II) es corta y se sitúa preferentemente en el intervalo de 0,15 ha 5 h, con especial preferencia en el intervalo de 0,25 ha 3 h. Es posible un tiempo de reacción más largo, pero no es conveniente desde un punto de vista económico.
Según la invención, el compuesto halogenante se puede añadir en forma pura como un sólido o como una suspensión o solución a una solución del compuesto de fórmula general (II).
Sin embargo, en una configuración preferente del procedimiento según la invención, se dosifica una solución del compuesto de fórmula general (II) en una suspensión o solución del compuesto halogenante en un disolvente o diluyente según la invención.
Se da preferencia al uso de los disolventes o diluyentes antes mencionados preferidos según la invención.
La duración de la dosificación puede encontrarse en un intervalo preferido de 0,5 a 6 horas, de manera especialmente preferente de 1 a 4 horas. También son posibles tiempos de dosificación más largos desde un punto de vista técnico, pero no son convenientes desde un punto de vista económico.
La dosificación tiene lugar preferentemente en un intervalo de temperatura de -78 a 200 °C, particularmente preferentemente a temperaturas de -20 a 100 °C y muy particularmente preferentemente entre 0 °C y 50 °C. En una configuración ventajosa, la temperatura a la que se realiza la dosificación corresponde a la temperatura de reacción.
En una configuración preferente del procedimiento según la invención, los compuestos de fórmula general (II) se hacen reaccionar en un disolvente orgánico adecuado con 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína (DIDMH) con adición de 0,2 equivalentes de una de los ácidos preferidos anteriormente mencionados de acuerdo con la invención, basado en la cantidad de sustancia total del compuesto (II) usado, a 1013 hPa ± 300 hPa y una temperatura de -20 a 100 °C para dar compuestos de fórmula general (I). La mezcla de reacción se agita durante un período de 0,15 a 6 horas en las mismas condiciones. El tiempo de reacción se selecciona preferentemente de tal manera que la reacción finalice con una conversión completa determinada por medio de HPLCa).
En una configuración especialmente preferente del procedimiento según la invención, se dosifican los compuestos de fórmula general (II), junto con 0,05 equivalentes de ácido sulfúrico, referido a la cantidad de sustancia total del compuesto (II) utilizado, como solución. en acetonitrilo en una suspensión de 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína (DIDMH) en acetonitrilo a 1013 hPa ± 50 hPa y una temperatura de 0 a 50 °C entre 0,25 y 3 h. La mezcla de reacción se agita durante un período de 0,25 a 6 horas en las mismas condiciones. El tiempo de reacción se selecciona preferentemente de tal manera que la reacción finalice con una conversión completa determinada por medio de HPLCa).
En el procedimiento de acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) se aíslan y se tratan preferentemente después de la reacción.
Para aislar y procesar los halopirazoles de fórmula general (I), el agente halogenante en exceso puede volverse inofensivo añadiendo agentes reductores adecuados conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, sulfito de sodio o tiosulfato de sodio). El agente reductor se puede añadir en forma pura como un sólido o como una solución acuosa saturada. El producto, directamente o después de la eliminación parcial del disolvente, por ejemplo después de la eliminación del 50 % del disolvente, puede precipitarse diluyendo la mezcla de reacción con agua y aislarse por filtración. Como alternativa, el producto puede extraerse en un disolvente orgánico y aislarse después de un tratamiento acuoso y la posterior eliminación del disolvente o extractante.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos explican el procedimiento de acuerdo con la invención en más detalle sin limitar la invención.
1) 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-yodo-1H-pirazol (I-1)
Se cargaron inicialmente 11,1 g (28,0 mmol, 0,5 eq) de 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína en 25 ml de acetonitrilo y se mezclaron durante 0,5 h a una temperatura interna de 20 °C con una solución de 22,7 g (pureza: 93 %, 55,6 mmol, 1.0 eq) de 1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil) etil] fenil] pirazol y 0,28 g (2,8 mmol, 0,05 eq) de ácido sulfúrico al 96 %, disuelto en 25 ml de acetonitrilo. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó adicionalmente durante 10 min y posteriormente se detectó la conversión completa en yodopirazol por medio de HPLCa). Luego se agregaron 10 ml de agua y la reacción se terminó agregando 5 ml de solución saturada de sulfito de sodio. El disolvente se eliminó parcialmente por destilación a presión reducida y el producto se filtró después de la precipitación con 20 ml de agua. El residuo se lavó dos veces con 80 ml cada vez de agua y, después de secar a presión reducida a 40 °C, se obtuvo el producto como un sólido de incoloro a amarillento: rendimiento 29,1 g (98 % del teórico).
1H-NMR (CDCla, 400 MHz) 5 (ppm) = 7,84 ppm (s, 1H); 7,71 ppm (s, 2H); 7,65 ppm (s, 1H).
2) 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-yodo-1H-pirazol (I-1)
Se cargaron inicialmente 5,1 g (12,9 mmol, 0,505 eq) de 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína en 10 ml de acetonitrilo y se mezclaron durante 15 min a una temperatura interna de 20 °C con una solución de 10,0 g (pureza: 98 %, 25,7 mmol, 1.0 eq) de 1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil) etil] fenil] pirazol y 80 mg (1,3 mmol, 0,05 eq) de ácido acético glacial, disuelto en 10 ml de acetonitrilo. Una vez completada la adición, la reacción se calentó a 50 °C y se agitó más a esta temperatura. Después de 10 h, se detectó una conversión del 90 % en yodopirazol mediante HPLCa). La reacción se terminó añadiendo 5 ml de solución saturada de sulfito de sodio y el producto se filtró después de la precipitación con 100 ml de agua. El residuo se lavó dos veces con 20 ml cada vez de agua y, después de secar a presión reducida a 40 °C, se obtuvo el producto como un sólido anaranjado pálido: rendimiento 12,1 g (82 % del teórico).
3) 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-yodo-1H-pirazol (I-1)
Se cargaron inicialmente 51,4 g (129,9 mmol, 0,505 eq) de 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína en 100 ml de acetonitrilo y se mezclaron durante 0,5 h a una temperatura interna de 20 °C con una solución de 100,0 g (pureza: 98 %, 257,2 mmol, 1,0 eq) de 1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil) etil] fenil] pirazol y 26 mg (0,26 mmol, 0,001 eq) de ácido sulfúrico al 96 %, disuelto en 100 ml de acetonitrilo. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 50 °C. Después de 1 h, se detectó la conversión completa en yodopirazol por medio de HPLCa). Luego se agregaron 50 ml de agua y la reacción se terminó agregando 50 ml de solución saturada de sulfito de sodio. El disolvente se eliminó parcialmente por destilación a presión reducida y el producto se filtró después de la precipitación con 300 ml de agua. El residuo se lavó dos veces con 100 ml cada vez de agua y, después de secar a presión reducida a 40 °C, se obtuvo el producto como un sólido de incoloro a amarillento: rendimiento 129,5 g (94 % del teórico).
4) 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-yodo-1H-pirazol (I-1)
Se cargaron inicialmente 5,1 g (12,9 mmol, 0,505 eq) de 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína en 10 ml de acetonitrilo y se mezclaron durante 15 min a una temperatura interna de 20 °C con una solución de 10,0 g (pureza: 98 %, 25,7 mmol, 1.0 eq) de 1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil) etil] fenil] pirazol y 134 mg (0,26 mmol, 0,01 eq) de Fe(OTf)3, disuelto en 10 ml de acetonitrilo. Después de la completar la adición, la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a RT. Después de 2 h, se detectó una conversión completa en yodopirazol mediante HPLCa). Luego, la reacción se terminó añadiendo 5 ml de solución saturada de sulfito de sodio y el producto se filtró después de la precipitación con 100 ml de agua. El residuo se lavó dos veces con 100 ml cada vez de agua y, después de secar a presión reducida a 40 °C, se obtuvo el producto como un sólido de incoloro a amarillento: rendimiento 12,7 g (88 % del teórico).
5) 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-yodo-1H-pirazol (I-1)
Se cargaron inicialmente 6,3 g (27,0 mmol, 1,05 eq) de N-yodosuccinimida en 10 ml de acetonitrilo y se mezclaron durante 15 min a una temperatura interna de 20 °C con una solución de 10,0 g (pureza: 98 %, 25,7 mmol, 1,0 eq) de 1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil) etil] fenil] pirazol y 131 mg (1,29 mmol, 0,05 eq) de ácido sulfúrico al 96 %, disuelto en 10 ml de acetonitrilo. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura. Después de 1 h, se detectó una conversión completa en yodopirazol mediante HPLCa). Luego, la reacción se terminó añadiendo 5 ml de solución saturada de sulfito de sodio y el producto se filtró después de la precipitación con 100 ml de agua. El residuo se lavó dos veces con 100 ml cada vez de agua y, después de secar a presión reducida a 40 °C, se obtuvo el producto como un sólido de incoloro a amarillento: rendimiento 12,7 g (94 % del teórico).
6) 1-[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-yodo-1H-pirazol (I-1)
10.0 g (pureza: Se disolvió 97,4 %, 25,5 mmol, 1,0 eq) de 1-[2,6-dicloro-4- [1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil) etil] fenil] pirazol en 20 ml de acetonitrilo y mezclado con 0,26 mg (2,55 pmol, 0,0001 eq) de H2SO4 al 96 %. Después de la adición de 1,53 g (3,9 mmol, 0,15 eq.) de 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína, la solución se calentó a 60°C y se agitó a esta temperatura.
Después de 5 h, se añadieron otros 1,53 g (3,9 mmol, 0,15 eq) de 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína y la mezcla se agitó más a 60 °C, y la adición se repitió después de un total de 10 h con otros 2,04 g (5,2 mmol, 0,20 eq) de 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína. Después de un total de 17 h a 60°C, se detectó una conversión del 99 % en yodopirazol mediante HPLCa). No se aisló el producto.
7) 4-bromo-1 -[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol (I-2)
Se cargaron inicialmente 3,86 g (13,2 mmol, 0,51 eq) de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína en 50 ml de acetonitrilo y se mezclaron durante 0,5 h a una temperatura interna de 20 °C con una solución de 10,0 g (pureza: 99 %, 26,2 mmol, 1.0 eq) de 1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil) etil] fenil] pirazol y 0,13 g (1,3 mmol, 0,05 eq) de ácido sulfúrico al 96 %, disuelto en 50 ml de acetonitrilo. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó adicionalmente durante 10 min y posteriormente se detectó la conversión completa en bromopirazol por medio de HPLCa). Luego se agregaron 10 ml de agua y la reacción se terminó agregando 5 ml de solución saturada de sulfito de sodio. El disolvente se eliminó parcialmente por destilación a presión reducida y el producto se filtró después de la precipitación con 20 ml de agua. El residuo se lavó dos veces con 80 ml cada vez de agua y, después de secar a presión reducida a 40 °C, se obtuvo el producto como un sólido de incoloro: rendimiento 11,6 g (96 % del teórico).
1H-NMR (CDCla, 400 MHz): 8 (ppm) = 7,80 ppm (s, 1H); 7,71 ppm (s, 2H); 7,63 ppm (s, 1H)
8) 4-bromo-1 -[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol (I-2)
Se cargaron inicialmente 4,81 g (27,2 mmol, 1,05 eq) de N-bromosuccinimida en 10 ml de acetonitrilo y se mezclaron durante 15 min a una temperatura interna de 20 °C con una solución de 10,0 g (pureza: 99 %, 26,2 mmol, 1,0 eq) de 1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil) etil] fenil] pirazol y 0,13 g (1,3 mmol, 0,05 eq) de ácido sulfúrico al 96 %, disuelto en 10 ml de acetonitrilo. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó adicionalmente a esta temperatura y después de 1h, se detectó la conversión completa en bromopirazol por medio de HPLCa). Luego, la reacción se terminó añadiendo 5 ml de solución saturada de sulfito de sodio y el producto se filtró después de la precipitación con 100 ml de agua. El residuo se lavó dos veces con 20 ml cada vez de agua y, después de secar a presión reducida a 40 °C, se obtuvo el producto como un sólido de incoloro: rendimiento 11,8 g (96 % del teórico).
9) 4-bromo-1 -[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-1H-pirazol (I-2)
Se cargaron inicialmente 2,0 g (7,1 mmol, 0,55 eq) de ácido dibromoisocianúrico en 10 ml de acetonitrilo y se mezclaron a una temperatura interna de 20 °C con 5,0 g (pureza: 98 %, 12,9 mmol, 1,0 eq) de 1-[2,6-dicloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1- (trifluorometil) etil] fenil] pirazol y 63 mg (0,6 mmol, 0,05 eq) de ácido sulfúrico al 96 %. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó adicionalmente a esta temperatura y después de 30 min, se detectó la conversión completa de bromopirazol por medio de HPLCa). Luego, la reacción se terminó añadiendo 5 ml de solución saturada de sulfito de sodio y el ácido isocianúrico formado se extrajo por filtración después de dilución con 20 ml de acetonitrilo. El licor madre se mezcló gota a gota con 150 ml de agua y se filtró el sólido precipitado. El residuo se lavó dos veces con 30 ml cada vez de agua y, después de secar a presión reducida a 40 °C, se obtuvo el producto como un sólido de incoloro: rendimiento 5,8 g (95 % del teórico).
Experimentos adicionales con respecto a los ácidos:
La tabla 1) ofrece una visión general de los experimentos adicionales que se llevaron a cabo de manera análoga al experimento 1) y las conversiones del compuesto (I-1) logradas, determinadas mediante HPLCa).
Hubo variación del ácido utilizado, la temperatura y el tiempo de reacción. Todos los demás parámetros y reactivos se mantuvieron iguales.
T l 1:
Figure imgf000012_0001
Ejemplo comparativo sin adición de ácido
1 -[2,6-dicloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)fenil]-4-yodo-1H-pirazol (I-1)
Se cargó originalmente 0,5 g (1,3 mmol, 1,0 eq) de 1- [2,6-dicloro-4- [1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil) etil] fenil] pirazol en 10 ml de acetonitrilo y mezclado con 2,85 g (0,7 mmol, 0,55 eq) de 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína. La mezcla de reacción se calentó a 65-70 °C y se agitó a esta temperatura durante 15 h. Después de este tiempo, se detectó una conversión del 54 % en el producto yodado deseado mediante HPLCa). No se aisló el producto.
Los siguientes N-arilpirazoles halogenados de fórmula general (I) se pueden preparar de forma análoga a los experimentos 1) y 7):
4-bromo-1 -[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol (I-3) Conversión por HPLCa): >99 % (r.t., 1 h)
1H-NMR (CDCla , 400 MHz) 8 (ppm) = 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (s, 2H).
4-bromo-1 -[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol (I-4) Conversión por HPLCa): >99 % (r.t., 1 h)
1H-NMR (CDCla , 400 MHz) 6 (ppm) = 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (s, 1H).
4-bromo-1-[2-cloro-4-(1,2,2,2,-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol (I-5) Conversión por HPLCa): >99 % (r.t., 1 h)
1H-NMR (DMSO-da , 400 MHz) 6 (ppm) = 8,48 (br s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,06 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H).
4-bromo-1-[2-bromo-4-(1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol (I-6) Conversión por HPLCa): >99 % (r.t., 4 h)
1H-NMR (CDCla , 400 MHz) 6 (ppm) = 8,17 (br s, 1H), 7,99 (brs, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).
4-Bromo-1-[2-metil-4-(1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol (I-7) Conversión por HPLCa): >99 % (40°C, 1 h)
1H-NMR (CDCI3 , 400 MHz) 6 (ppm) = 7,87 (brs, 1H), 7,78 (brs, 1H), 7,7 ( s, 1H), 7,59 (s, 1H), 2,13 (s, 3H).
1 -[2-bromo-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-4-yodo-1H-pirazol (I-8) Conversión por HPLCa): >99 % (r.t., 0,5 h)
1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) 6 (ppm) = 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,63 (s, 1H).
1 -[2-cloro-4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-il)-6-(trifluorometoxi)fenil]-4-yodo-1H-pirazol (I-9) Conversión por HPLCa): >99 % (r.t., 0,5 h)
1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) 6 (ppm) = 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (s, 1H).
1-[2-cloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6-(trifluorometil)fenil]-4-yodo-1H-pirazol (I-10) Conversión por HPLCa): >99 % (r.t., 0,5 h)
1H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) 6 (ppm) = 8,47 (brs, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,05 (brs, 1H), 7,97 (s, 1H).
1-[2-bromo-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6-(trifluorometil)fenil]-4-yodo-1H-pirazol (I-11) Conversión por HPLCa): >99 % (r.t., 0,5 h)
1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) 6 (ppm) = 8,16 (brs, 1H), 7,99 (brs, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (s, 1H).
4-yodo-1-[2-metil-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil)etil]-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol (I-12) Conversión por HPLCa): >99 % (r.t., 0,5 h)
1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) 6 (ppm) = 7,87 (brs, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (brs, 1H), 7,61 (s, 1H), 2,11 (s, 3H).
Métodos:
Los datos de NMR de los ejemplos se enumeran en forma convencional (valores 6, división de multipletes, número de átomos de hidrógeno).
En cada caso se indican el disolvente y la frecuencia con la que se registró el espectro de NMR.
a) HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) en una columna de fase inversa (C18), sistema LC Agilent 1100; Phenomenex Prodigy 100 x 4 mm ODS3; eluyente A: acetonitrilo (0,25 ml/l); eluyente B: agua (0,25 ml de TFA/l); gradiente lineal de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 95 % en 7,00 min, luego acetonitrilo al 95 % durante 1,00 min más; temperatura del horno 40 °C; tasa de flujo: 2,0 ml/min.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I)
Figure imgf000014_0001
en la cual
X representa halógeno;
R1 representa hidrógeno, ciano, halógeno, C1 -C4-alquilo dado el caso sustituido por halógeno o CN, o C1-C4-alcoxi dado el caso sustituido por halógeno,
R2 representa trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo, trifluorometilsulfanilo, halógeno, C1-C4-alquilo dado el caso sustituido por halógeno o C1-C4-alcoxi dado el caso sustituido por halógeno y
R3 representa hidrógeno, ciano, halógeno, C1 -C4-alquilo dado el caso sustituido por halógeno o CN, o C1-C4-alcoxi dado el caso sustituido por halógeno,
mediante la halogenación de compuestos de la fórmula (II)
Figure imgf000014_0002
en la cual R1, R2 y R3 están como se ha definido anteriormente,
con un compuesto halogenante orgánico con adición de > 0,0001 equivalentes y <0,3 equivalentes, basado en la cantidad de sustancia total del compuesto de fórmula (II) utilizado, de al menos un ácido seleccionado entre ácidos minerales, ácidos sulfónicos, ácidos carboxílicos y ácidos de Lewis.
2. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa cloro, bromo o yodo preferentemente bromo o yodo.
3. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el compuesto halogenante se selecciona de las W-halosuccinimidas, las 1,3-dihalo-5,5-dimetilhidantoínas o los ácidos halocianúricos.
4. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto halogenante se selecciona de W-bromosuccinimida (NBS), W-yodosuccinimida (NiS), 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (DBDMH), 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína (DId Mh ), 1,3,5-tribromo-1,3,5-triazina-2,4,6-triona o 1,3-dibromo-1,3,5-triazina-2,4,6-triona.
5. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el ácido se utiliza en una proporción de >0,001 equivalente y < 0,15 equivalente, basado en la cantidad de sustancia total del compuesto (II) utilizado.
6. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque los ácidos carboxílicos tienen un valor de pKa de < 5.
7. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el ácido se selecciona de HF, HCl, HBr, HI, H2SO4, HNO3 y H3 PO4, ácidos arilsulfónicos y alquilsulfónicos dado el caso sustituidos, ácidos alquilcarboxílicos y arilcarboxílicos dado el caso sustituidos, ácidos alquildicarboxílicos y arildicarboxílicos dado el caso sustituidos, en donde los ácidos tienen un valor de pKa de < 5, y las sales de fluoruro, cloruro o bromuro, nitratos, acetatos, sulfatos otrifluorometanosulfonatos (OTf) anhidros o hidratados de litio o de metales alcalinotérreos, de los metales del grupo boro, y de los metales de transición.
8. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el ácido se selecciona de HCl, HF, HNO3 , H2SO4, H3 PO4, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido para-toluensulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético y las sales anhidras o hidratadas seleccionadas de las sales de fluoruro, cloruro o bromuro, nitratos o trifluorometanosulfonatos (OTf) de los metales B o Al, de los nitratos o trifluorometanosulfonatos (OTf) de los metales alcalinotérreos Mg o Ca, o los nitratos o trifluorometanosulfonatos (OTf) de los metales de transición Fe, Zn, Cu o Sc.
9. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el ácido se selecciona de HNO3, HF, H2SO4, ácido metanosulfónico, ácido para-toluenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, Mg(NO3 )2 , Ca(NO3 )2 , Fe2(NO3 )3, Zn(NO3 )2 , Zn(OTf)2 , Cu(NO3 )2 , Sc(NO3 )3, Ca(OTf)2 , Mg(OTf)2 , Cu(OTf)2 , BBr3, BCl3, BF3*OEt2, Al(NO3)3 , Al(OTf)3 , Fe(OTf)3 , Cu(OTf)2 y Sc(OTf)3.
10. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de -78 a 200 °C, preferentemente a temperaturas de -20 a 100 °C.
11. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R2 representa C-i -C4-alquilo sustituido por halógeno o C-i-C4-alcoxi sustituido por halógeno.
12. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R2 representa C-i -C4-alquilo sustituido por flúor o Cr C4-alcoxi sustituido por flúor.
13. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R1 y R3 representa n cada uno independientemente entre sí un sustituyente seleccionado de hidrógeno, Cl, Br, F, C-i-C3-alquilo, C-i -C3-alquilo sustituido por halógeno, C-i -C3-alcoxi o Cr C3-alcoxi sustituido por halógeno.
14. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque R1 y R3 no representa n simultáneamente hidrógeno en ningún compuesto.
15. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque
R1 representa halógeno o C-i-C3-alquilo,
R2 representa Cr C4-alquilo sustituido por flúor o C-i-C4-alcoxi sustituido por flúor y
R3 representa halógeno, C-i-C3-alquilo, C-i-C3-alquilo sustituido por flúor, Cr C3-alcoxi o Cr C3-alcoxi sustituido por flúor.
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