ES2939161T3 - Proceso para la preparación de 5-fluoro-1H-pirazoles - Google Patents

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Abstract

Un nuevo proceso para la preparación de 5-fluoro-1H-pirazoles de fórmula general (I) como se describe en este documento, resultante de la reacción de una olefina con hidrazina en presencia de agua y una base. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de 5-fluoro-1H-pirazoles
Los 5-fluoro-1H-pirazoles, en particular el 5-fluoro-1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-1H-pirazol, son componentes importantes para la preparación de productos químicos para la protección de cultivos, como los descritos en el documento WO 2010051926.
Estado de la técnica:
Se sabe que el 5-fluoro-1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-1H-el pirazol se puede preparar mediante el tratamiento del dímero de hexafluoropropeno con N,N-dimetilhidrazina libre de agua en éter dietílico a -50 °C seguido de calentamiento del compuesto intermedio a 120 °C, I.L. Knunyants et al. Izv. Akad. Nauk SSSR, (1990) 2583-2589.
Figure imgf000002_0001
Sin embargo, esta transformación de dos etapas requiere bajas temperaturas para la primera etapa y da como resultado la formación de CH3F durante la eliminación térmica en la segunda etapa, encareciendo este proceso, haciéndolo perjudicial para el medio ambiente, y particularmente difícil para la industrialización.
A partir de perfluoro-2-metil-2-penteno y fenilhidrazina, en presencia de trietilamina a -50 °C, se ha demostrado que se puede obtener 1 -fenilpirazol con un rendimiento del 90 % (SU 1456419). Furin et al. J.Fluor.Chem. 98 (1999) 29 informó que la reacción de perfluoro-2-metil-2-penteno con fenilhidrazina en CH3CN dio una mezcla de pirazoles isoméricos 3 y 4 en una proporción de 4:1.
Figure imgf000002_0002
Bergamova, M.D. et al. "5-Fluoro-substituted pyrazoles", Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of Chemical Sciences, Springer New York LLC, EE.UU.; Vol. 39, N.° 11, 1 de enero de 1991, págs, 2338-2344 se refiere a procesos para la producción de 5-fluoro-1H-pirazoles que se llevan a cabo a bajas temperaturas, como -50 °C.
Aunque disponibles en el mercado a bajo costo (especialmente en forma de sus soluciones acuosas) no se conoce del estado de la técnica el uso de monoalquilhidrazinas para la síntesis regioselectiva de dichos pirazoles. El problema a resolver por esta invención era identificar un proceso simple y selectivo para preparar 5-fluoro-1H-pirazoles a partir de fluoroalquenos e hidrazinas monosustituidas disponibles, que en particular debería ser adecuado para un proceso a escala industrial. Como ventaja adicional, este proceso debe tener un perfil favorable con respecto a la seguridad y la producción de material de desecho no deseado.
En este documento se describe, pero no es parte de la invención, lo siguiente: 5-fluoro-1H-pirazoles de fórmula general (I)
Figure imgf000002_0003
se puede preparar con gran pureza y en un proceso breve y sencillo mediante la reacción de una olefina de fórmula general (a)
Figure imgf000003_0001
con agua, seguido de reacción con hidrazinas de Fórmula (b)
R1-NH-NH2 (b)
en donde
R1 se selecciona entre alquilo C1-C6 , cicloalquilo, arilo C5-C10;
R2 es un resto trihalometilo con al menos un átomo de flúor; y
R3 se selecciona entre haloalquilo C1-C5 como CF3 , CF2Cl, C2F5 , C3F7 , CF2CF2Cl, CFClCF3.
En este documento se describe más detalladamente, que la interacción de los fluoroalquenos de fórmula (a) en una primera etapa con agua y una base, seguida de una reacción de los intermedios formados de fórmula (c) con hidrazinas de fórmula (b) transcurre regioselectivamente con la formación de solo o casi solo un pirazol isomérico de fórmula (I) con un alto rendimiento.
La presente invención se refiere a:
Un Proceso para la síntesis de 5-fluoro-1H-pirazoles de fórmula general (I),
Figure imgf000003_0002
en donde un compuesto de fórmula (c)
Figure imgf000003_0003
se hace reaccionar con una hidrazina de fórmula (b)
R1-NH-NH2 (b),
en donde
R1 se selecciona entre alquilo C1-C6 ;
R2 es un resto trihalometilo con al menos un átomo de flúor; y
R3 se selecciona entre haloalquilo C1-C5,
donde Kat se selecciona entre Li+, Na+, K+, Cs+, (N-Alquilo4)+, (HN-Alquilo3)+,
y en donde la reacción se realiza a temperaturas que oscilan entre -5 °C y 50 °C en un disolvente seleccionado entre diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo y butironitrilo.
El proceso descrito en este documento se ilustra en el siguiente diagrama de dos etapas:
Etapa 1: Reacción de compuestos de fórmula (II) con agua y una base (no es parte de la invención)
Figure imgf000004_0001
Por lo general, Kat depende de la elección de la base utilizada en la reacción. Preferentemente, Kat se selecciona entre Li+, Na+, K+, Cs+, (N-Alquilo4)+, (HN-Alquilo3)+. Mucho más preferentemente, Kat es (HN-Alquilo3)+.
Un método para preparar el compuesto de fórmula (c) se describe en: V. Snegirev et al. Izvestiya Akademii Nauk SSR, Seriya Khimicheskaya, N. 1, pp. 106-119, 1986 y T. Martini, J.Fluor.Chem., 8, 1976, 535-540.
La reacción se puede realizar en presencia de bases orgánicas e inorgánicas. Las bases orgánicas preferidas para llevar a cabo la reacción son: trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, metildiisopropilamina, N-metilmorfolina, piridina, alquilpiridinas, hidróxido de trimetilbencilamonio, hidróxido de tetrabutilamonio, base de Hunig. Preferiblemente, la base es trietilamina.
Las bases inorgánicas preferidas para llevar a cabo la reacción son: NaHCO3, K2CO3, NaOH, NaHCO3, KF, LiOH, CsOH, Cs2CO3.
De acuerdo con una realización preferida adicional, la cantidad de agua utilizada en la reacción está en el intervalo de 1 a 10 equivalentes, preferentemente en el intervalo de 1,2 a 7, más preferiblemente entre 1 y 5 equivalentes por un equivalente de compuesto de fórmula (a).
La cantidad de base está en el intervalo de 1 a 7 equivalentes, preferentemente entre 1,5 a 5 equivalentes, más preferiblemente entre 1,5 y 3,5 equivalentes por un equivalente del compuesto de fórmula (a).
Por lo general, el tiempo de reacción para la realización de la etapa 1 no es de importancia crítica y puede depender, entre otras cosas, del volumen de reacción, la naturaleza de la base empleada y la reactividad del alqueno de fórmula (a). Preferiblemente está dentro del intervalo de 1 a 5 h, más preferentemente en el intervalo de 1 a 3 h.
Etapa 2: Reacción de compuestos de fórmula (c) con hidrazinas de fórmula (b)
Figure imgf000004_0002
Es esencial para la realización de la invención que el compuesto (c) exista en condiciones que impidan su isomerización o descomposición, por ejemplo, mediante la formación de la cetona correspondiente, a través de, p.ej., acidificación. Esto normalmente se asegura mediante el control del pH o la elección de una base adecuada para estabilizar los compuestos de fórmula (c).
Kat es un catión exceptuando un protón, Kat se selecciona entre Li+, Na+, K+, Cs+, (N-Alquilo4)+, (HN-Alquilo3)+. En particular R1 preferiblemente es metilo.
Preferiblemente R2 se selecciona entre CF3, CF2Cl, particularmente preferible es CF3.
Preferiblemente R3 se selecciona entre CF3, C2F5 , C3F7 , CF2CF2Cl, CFClCF3 , particularmente preferible es, C2F5. La más preferible es la combinación de R1 = metilo, R2 = CF3 , R3 = C2F5. Los siguientes párrafos deben entenderse como procesos en los que está presente la etapa 2 como la anterior.
Una realización preferida de la presente invención se refiere a un proceso para preparar pirazoles de fórmula (Ia),
Figure imgf000005_0001
en donde R1 se selecciona entre alquilo C1-C6, y que comprende la reacción de perfluoro-2-metil-2-penteno
Figure imgf000005_0002
con una hidrazina de fórmula general (b).
R1-NH-NH2 (b)
Las monoalquilhidrazinas y las monoarilhidrazinas están disponibles en el mercado.
Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a un proceso para preparar pirazoles de fórmula (Ib), a partir de perfluoro-2-metil-2-penteno
Figure imgf000005_0003
El perfluoro-2-metil-2-penteno está disponible en el mercado (Fa. Daikin) y P&M Invest (Rusia) o puede prepararse mediante dimerización de hexafluoropropeno, véase el documento US 5.254.774; R. Haszeldiner et al., Journal of the Chemical Society [Section] D: Chemical Communications (1970), (21), 1444-1445.
Los compuestos preferidos de fórmula (c) son
Figure imgf000005_0004
La reacción de ciclación (etapa 2) se realiza en diferentes disolventes seleccionados entre diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo y butironitrilo, los disolventes más preferidos para esta reacción son diclorometano, acetonitrilo y butironitrilo. La ciclación se realiza a temperaturas que oscilan entre -5 °C y 50 °C, más preferiblemente a temperaturas que oscilan entre 0 °C y 30 °C, lo más preferiblemente entre 0 °C y temperatura ambiente.
Por lo general, el tiempo de reacción no es de importancia crítica y puede depender del volumen de reacción, preferentemente se encuentra dentro del intervalo de 3 a 20 h, más preferentemente en el intervalo de 1 a 5 h. La proporción del compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (III) puede variar dentro de un amplio intervalo, preferiblemente se encuentra dentro de 0,9 a 3,5 equivalentes, más preferentemente entre 1 y 2,5 equivalentes, incluso más preferiblemente entre 1 y 1,5 equivalentes de (III) por un equivalente del compuesto de fórmula (IV).
Etapa 3
En la etapa 3, el compuesto de fórmula (I), preferiblemente el compuesto (la), puede transformarse en su análogo CN de fórmula (6) o (6a), respectivamente
Figure imgf000006_0001
(6):
en donde R1 es alquilo C1-C4 , preferentemente, el compuesto de fórmula (6) es un compuesto de fórmula (6a):
Figure imgf000006_0002
haciendo reaccionar el compuesto (I), preferiblemente el compuesto (Ia), con un donador de CN como los cianuros alcalinos (p. ej., NaCN, KCN, CsCN o CuCN).
Los disolventes típicos son acetonitrilo, DMF, DMA, N-metilpirrolidona (NMP), sulfolano, dimetoxietano, diglima. Los disolventes preferidos son acetonitrilo, DMF o DMA
Normalmente, la temperatura para esta reacción está entre 30 °C y 120 °C, preferentemente entre 40 °C y 110 °C, más preferentemente por encima de 60 °C tal como entre 60 °C y 120 °C o entre 60 °C y 100 °C.
Por lo general, el tiempo de reacción no es de importancia crítica y puede depender del volumen de reacción. Preferentemente, el tiempo de reacción se encuentra entre 2 h y 8 h, más preferentemente entre 4 y 8 h.
Etapa 4
En la etapa 4, un compuesto de fórmula (6), preferiblemente (6a), puede transformarse en su análogo de ácido carboxílico de fórmula (7), preferiblemente fórmula (7a), respectivamente, según las etapas de hidrólisis conocidas en la técnica:
Figure imgf000006_0003
en donde R1 es alquilo C1-C4 , preferiblemente un compuesto de fórmula (7) es un compuesto de fórmula (7a):
Figure imgf000007_0001
(7a).
La conversión de un grupo ciano (-CN) en un grupo carboxílico (-COOH) generalmente se realiza en condiciones ácidas o básicas.
Para hidrólisis ácida, se da preferencia a los ácidos minerales, por ejemplo H2SO4, HCl, HSO3C HF, HBr, HI, H3PO4 o ácidos orgánicos, por ejemplo CF3COOH, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico. La reacción puede acelerarse mediante la adición de catalizadores, por ejemplo FeCh, AlCh, BF3 , SbCl3, NaH2PO4. La reacción también puede llevarse a cabo sin adición de ácido, solo en agua.
La hidrólisis básica se efectúa en presencia de bases inorgánicas tales como hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo Na2CO3, K2CO3 y acetatos de metales alcalinos, por ejemplo NaOAc, KOAc, LiOAc y alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo NaOMe, NaOEt, NaOtBu, KOt-Bu de bases orgánicas como trialquilaminas, alquilpiridinas, fosfacenos y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU). Se da preferencia a las bases inorgánicas, por ejemplo, NaOH, KOH, Na2CO3 o K2CO3. Para generar la forma ácida protonada de fórmula (7) o (7a), respectivamente, debe seguir una etapa de acidificación posterior.
Normalmente, los ácidos inorgánicos adecuados para realizar la acidificación después de completar la hidrólisis básica son cualquier ácido que sea más fuerte que la forma desprotonada de un compuesto de fórmula (7) o (7a), respectivamente. Se da preferencia a los ácidos minerales, por ejemplo H2SO4, HCl, HF, HBr, HI, H3PO4 o ácidos orgánicos, por ejemplo CF3COOH, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico. Los ácidos preferidos para estas acidificaciones son HCl o H2SO4.
La etapa de reacción se puede realizar en sustancia o en un disolvente. Se da preferencia a realizar la reacción en un disolvente. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, seleccionados del grupo que comprende agua, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol o butanol, hidrocarburos alifáticos y aromáticos, por ejemplo n-hexano, benceno o tolueno, que puede estar sustituido por átomos de flúor y cloro, tales como cloruro de metileno, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éteres, por ejemplo, dietil éter, difenil éter, metil ferc-butil éter, isopropil etil éter, dioxano, diglima, dimetilglicol, dimetoxietano (DME) o THF; nitrilos tales como metil nitrilo, butil nitrilo o fenil nitrilo; amidas como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona o mezclas de tales disolventes, dando especial preferencia al agua, acetonitrilo, diclorometano y alcoholes (etanol). Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en agua. La etapa del proceso de la invención generalmente se realiza bajo presión estándar. Como alternativa, sin embargo, también es posible trabajar al vacío o a presión elevada (por ejemplo reacción en autoclave con HCl acuoso).
El tiempo de reacción puede, según el tamaño del lote y la temperatura, seleccionarse dentro de un intervalo entre 1 hora y varias horas como entre 1 h y 30 h, preferiblemente entre 3 h y 20 h.
Se da preferencia a la conversión mediante hidrólisis básica seguida de una acidificación.
La etapa del proceso de la invención se realiza preferentemente dentro de un intervalo de temperatura de 20 °C a 150 °C, más preferiblemente a temperaturas de 30 °C a 110 °C, lo más preferentemente de 30 °C a 80 °C.
Generalmente el tiempo de reacción puede, según el tamaño del lote y la temperatura, seleccionarse dentro de un intervalo entre 1 hora y varias horas como entre 1 h y 30 h, preferiblemente entre 3 h y 20 h.
Compuestos de fórmula (II)
La presente invención también se refiere a un proceso para producir un compuesto insecticida de fórmula (II), preferentemente de fórmula (II'), más preferiblemente de fórmula (IIa), basado en la preparación de compuestos de fórmula (I), más preferiblemente de fórmula (Ib). Los compuestos de fórmula (II) son, por ejemplo, conocido por el documento WO 2010/051926.
Figure imgf000008_0001
en donde
R1 es alquilo C1-C4 , preferentemente metilo; y
A 1 es C-R2; y
R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2 , alquilo C1-C6 opcionalmente halogenado, alcoxi C1-C4 opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente halogenado, alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente halogenado o W-ciclopropilaminocarbonilo (-C(=O)-NH-ciclopropilo); preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2, metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, clorodifluorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, pentafluoroetoxi, metilsulfonilo, metilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo o W-ciclopropilaminocarbonilo, más preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2 , metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, o pentafluoroetoxi, preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, más preferiblemente cloro; y
A2 es C-R3 o nitrógeno; y
R3 es hidrógeno, metilo, flúor o cloro, preferentemente hidrógeno; y
Q es hidrógeno, ciano, hidroxi, formilo o uno de los grupos alquilo C1-C6 , alquenilo C3-C6 , alquinilo C3-C6 , cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C3-C9 , alcoxi C1-C4, alquilcicloalquilo C4-C15 , cicloalquilalquilo C4-C15 , hidroxialquilo C1-C6, aril C6-alquilo C1-C3 , heteroaril C5-C6-alquilo C1-C3 , aminoalquilo C1-C4 , aminocarbonilalquilo-C1-C4 o alquil-C1-C4-amino-alquilo-C1-C4 que están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco, preferiblemente con uno o dos, más preferiblemente con uno, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, nitro, amino, halógeno, alcoxi C1-C3, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C4 , alquilcarbamoílo C1-C4, cicloalquilcarbamoílo-C4-C6 y opcionalmente de forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilcarbamoílo C1-C2 , alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 halogenado y alcoxi C1-C2 sustituido con fenilo; preferiblemente Q es cicloalquilo C3-C6 , o cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, yodo, ciano e hidroxi, o aril-C6-alquilo-C1-C3; más preferiblemente ciclopropilo, 1-ciano-ciclopropilo o bencilo (-CH2-C6H5);
preferentemente, un compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II'):
Figure imgf000008_0002
en donde A1 y A2 y Q son como se definen para un compuesto de fórmula (II), caracterizado porque el proceso comprende las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030].
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (II) es el compuesto (IIa) definido por los siguientes sustituyentes:
Figure imgf000009_0003
El proceso nuevo e inventivo para preparar un compuesto de fórmula (II), preferentemente (II'), más preferentemente (IIa), se caracteriza porque el proceso comprende las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030].
En una realización preferida, el proceso se caracteriza porque comprende las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030]. En otra realización preferida, el proceso comprende además de las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030], opcionalmente la Etapa 3 y la Etapa 4 como se describe en los párrafos [0031] a [0044] y opcionalmente, la Etapa 6 subsiguiente descrita a continuación. Opcionalmente, el compuesto (8) en la Etapa 6 se puede producir mediante la reacción indicada en la Etapa 5 que se describe a continuación:
Figure imgf000009_0001
donde R1 y A 1 y A2 y Q tienen los significados descritos para los compuestos de fórmula (II). LG es cualquier grupo saliente deseado, p.ej., halógeno o anhidrato.
Normalmente, un derivado de amina de fórmula (8) no solo se refiere a la amina sino también a su forma de sal (8)H+
W - donde W - se selecciona entre -, Cl-, Br-, J-, HSO4-, CH3COO-, BF4-, CH3SO3-, ácido toluenosulfónico, CF3COO- o CF3SO3-.
Figure imgf000009_0002
donde W - se selecciona entre -, Cl-, Br-, J-, HSO4-, CH3COO-, BF4-, CH3SO3-, ácido toluenosulfónico, CF3COO- o CF3SO3-.
Por lo tanto, una realización preferida se refiere a la reacción de la Etapa 6 en donde el compuesto de fórmula (8) está presente en su forma de sal (8)H+ W -, donde W - se selecciona entre -, Cl-, Br-, J-, HSO4-, CH3COO-, ácido toluenosulfónico, CF3COO- o CF3SO3-.
En una realización más preferida, un compuesto de fórmula (8) es el compuesto (8a) y/o su sal (8a'):
Figure imgf000010_0001
en donde
W - (en el caso del compuesto (8a')) se selecciona del grupo que consiste en F-, Cl-, Br-, J-, HSO4-, CH3COO-, BF4-, CH3SO3-, ácido toluenosulfónico-, CF3COO- o CF3SO3-.
Etapa 6
En la Etapa 6, compuestos según la invención del tipo (II), preferentemente (II'), más preferentemente (IIa), pueden sintetizarse haciendo reaccionar aminas de estructura general (8) (o sus sales) con el intermedio (7') que es una forma activada del derivado de ácido carboxílico de fórmula (7), preferiblemente de fórmula (7a). La reacción se puede llevar a cabo con o sin disolventes. En esta etapa, también se puede usar una base adecuada.
Figure imgf000010_0002
(T )
en donde R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente halogenado o ciclopropilo opcionalmente halogenado, preferentemente metilo.
Una forma activada de derivado de ácido carboxílico de fórmula 7, preferiblemente la fórmula (7a), que se indica en el esquema de reacción de la Etapa 6 anterior al tener cualquier grupo saliente LG en el grupo -C(=O)LG, abarca a) análogos de fórmula (7) o (7a), respectivamente, donde el OH del grupo COOH se reemplaza por un grupo saliente adecuado tal como halógeno; b) anhidratos de compuestos de fórmula (7) o (7a), respectivamente; o c) compuestos de fórmula (7) o (7a), respectivamente, en presencia de un reactivo de acoplamiento cuya presencia activa el compuesto de fórmula (7) o (7a), respectivamente, en el sentido de la presente invención, tales como diciclohexilcarbodiimida o 1-hidroxibenzotriazol. El experto en la materia conoce la preparación de grupos salientes adecuados de anhidratos de un ácido carboxílico o reactivos de acoplamiento adecuados para reacciones ácido/amina y la preparación de tales compuestos. Los grupos salientes preferidos son haluros de ácido carboxílico tales como cloruros o fluoruros de ácido carboxílico.
Los haluros de ácido carboxílico cíclico, como los representados, entre otros, por la estructura general (7'), se pueden preparar simplemente haciendo reaccionar un ácido carboxílico heterocíclico del compuesto (7) con reactivos halogenantes tales como cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de fosforilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo, etc. (Houben-Weyl (1952) vol. VIII, p.463 ss.).
Los derivados de aminas de fórmula (7) y sus sales son conocidos en la técnica, están disponibles en el mercado o pueden prepararse de una manera conocida (ver, por ejemplo, el documento WO 2010/051926).
La síntesis de carboxamidas representada por la fórmula (II), preferentemente (II'), más preferentemente (IIa), puede, sin embargo, también llevarse a cabo utilizando reactivos de acoplamiento como diciclohexilcarbodiimida y aditivos como 1-hidroxibenzotriazol (Konig et al. Chem. Ber. (1970), 788-798). También es posible utilizar reactivos de acoplamiento como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 1,1'-carbonil-1H-imidazol y compuestos similares.
Los reactivos de acoplamiento que se utilizan para llevar a cabo el proceso de síntesis son todos aquellos que son adecuados para la preparación de un enlace éster o amida (cf., por ejemplo, Bodansky et al., Peptide Synthesis, 2a ed., Wiley & Sons, Nueva York, 1976; Gross, Meienhofer, The Peptide: Analysis, Synthesis, Biology (Academic Press, Nueva York, 1979).
Es más, también se pueden utilizar anhídridos mixtos para la síntesis de (II), preferentemente (II'), más preferiblemente (IIa) (ver, por ejemplo, Anderson et al., J. Am. Chem. Soc (1967), 5012-5017). En este proceso es posible utilizar varios cloroformiatos, tales como, por ejemplo, cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de isopropilo. De modo similar, el cloruro de dietilacetilo, el cloruro de trimetilacetilo y similares se pueden usar para esto.
En general, La Etapa 6 se puede llevar a cabo opcionalmente/si corresponde, en presencia de un diluyente/disolvente adecuado y, opcionalmente/si corresponde, en presencia de un auxiliar de reacción básico adecuado.
El proceso según la invención se puede realizar en presencia de un diluyente/disolvente. Los diluyentes útiles para este propósito incluyen todos los disolventes orgánicos inertes, preferiblemente hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, por ejemplo, éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina; hidrocarburos halogenados, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; éteres tales como dietil éter, éter diisopropílico, metil t-butil éter, metil t­ amil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; cetonas tales como acetona, butanona, metil isobutil cetona o ciclohexanona; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o /so-butironitrilo o benzonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o hexametilfosforamida, más preferentemente se utilizan clorobenceno y tolueno.
Los diluyentes preferidos son hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, por ejemplo, éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, ciclohexano de metilo, benceno, tolueno, xileno o decalina; e hidrocarburos halogenados, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; p.ej. tolueno o clorobenceno.
El disolvente que se puede utilizar es cualquier disolvente que no afecte negativamente a la reacción, tales como, por ejemplo, agua. Son adecuados los hidrocarburos aromáticos tales como benceno o tolueno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo o tetraclorometano, éteres de cadena lineal o cíclicos tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de butilo; cetonas tales como, por ejemplo, acetona, metil isobutil cetona y ciclohexanona; amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; nitrilos, tales como acetonitrilo; y otros disolventes inertes tales como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona; los disolventes pueden usarse solos o en combinación de dos o más.
La base (auxiliar de reacción básico) utilizada puede ser un aceptor de ácido como una base orgánica como trietilamina, etildiisopropilamina, tri-n-butilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina; asimismo, las siguientes bases pueden, por ejemplo, usarse: hidróxidos de metal alcalino, tales como, por ejemplo, hidróxido sódico e hidróxido de potasio; carbonatos, tales como hidrogenocarbonato sódico y carbonato potásico; fosfatos tales como hidrogenofosfato dipotásico y fosfato disódico; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro sódico; alcoholatos de metales alcalinos, tales como metanolato de sodio y etanolato de sodio. Estas bases se pueden usar en proporciones de 0,01 a 5,0 equivalentes molares en base a (8) y (7'). Es más, el cianuro de plata (I) también se puede usar como base y activador (ver, por ejemplo, Journal of Organic Chemistry. 1992, 57, 4394-4400; Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 3905-3918; Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 1843-1851).
Sin embargo, en una realización preferida de la presente invención, la Etapa 6 se lleva a cabo en ausencia de un aceptor de ácido y el grupo saliente es Cl o F, más preferentemente Cl.
En el contexto de la invención, "en ausencia de un aceptor de ácido" significa en ausencia de un aceptor de ácido distinto del reactivo de amina (8) o, en otras palabras, "en ausencia de un aceptor de ácido adicional donde "adicional" significa además del derivado de amina de fórmula (8) (o sus sales (8') que es parte de la reacción. Un "aceptor de ácido adicional" en el sentido de la presente invención puede ser una base además del compuesto de amina según la invención o compuestos que reducen la fuerza de un ácido formado, como sales, p.ej. cianuro de plata (AgCN), que son capaces de transformar los ácidos fuertes que se forman durante la reacción (anión del grupo saliente más catión hidrógeno) en sales insolubles y ácidos débiles (por ejemplo, el HCl formado (si el grupo saliente es cloro) reacciona con AgCN a AgCl insoluble y base débil HCN).
Sorprendentemente, las carboxamidas de fórmula (II) se pueden preparar en ausencia de un aceptor de ácido con buenos rendimientos con alta pureza y selectividad. Otra ventaja del proceso de acuerdo con la invención es que el procesamiento es más simple, ya que no se necesita un aceptor de ácido. Esto genera menos o ninguna agua residual, un proceso de purificación más fácil sin aislamiento previo mediante la adición de un alcohol alifático en el mismo recipiente de reacción, y el proceso se puede realizar en una concentración más alta. El producto resultante se ha obtenido entonces con una pureza sorprendente superior al 90 % o incluso cercana al 100 %, y con menos reactivo y esfuerzo, mientras que las condiciones previas en presencia de un aceptor de ácido generalmente conducen a una pureza cercana a menos del 90 %, el proceso de acuerdo con la invención se vuelve económicamente más viable.
Por lo tanto, una realización preferida se refiere a una reacción para la producción de compuestos de fórmula (IIa)
Figure imgf000012_0001
donde el grupo saliente LG se refiere a F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl, y
en ausencia de un aceptor de ácido además del compuesto (8a).
La temperatura de reacción adecuada está en el intervalo de -20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente particular. En general, la temperatura de reacción está entre 70 °C y 150 °C, preferentemente, entre 80 °C y 140 °C, p.ej. 100 °C o alrededor de 100 °C, como de 80 °C a 130 °C o de 80 °C a 120 °C.
El tiempo de reacción está entre 1 min y 96 h dependiendo de la elección del volumen, los reactivos, los disolventes y la temperatura de reacción.
Para el proceso de la Etapa 6, generalmente entre 0,8 y 1,5 mol, preferiblemente de 0,8 a 1,4 mol, de 0,9 a 1,4 mol, cantidades equimolares o de 1 a 1,2 mol de derivado de amina de fórmula (8) o su sal, preferiblemente (8a) o (8a'), se utilizan por mol de los derivados de pirazol-carboxamida (7').
Una realización preferida se refiere a una reacción de un compuesto (8a) o su sal (8a'), respectivamente, con compuesto (7'), donde X es Cl y donde la proporción del compuesto (8a) (o su sal (8a')) y (7') donde X es Cl está entre 1:1 o 1:1,3, preferiblemente entre 1:1 y 1:2 tal como entre 1:1 y 1:1 o incluso 1:1.
Dependiendo de la elección del volumen, los reactivos, disolventes y temperatura de reacción, el tiempo de reacción puede variar entre un minuto y 96 h. Normalmente, el tiempo de reacción es de hasta 15 horas, pero la reacción también se puede terminar incluso antes en el caso de una conversión completa. Se da preferencia a tiempos de reacción de 5-10 horas.
La reacción de la Etapa 6 generalmente se realiza bajo presión estándar. Sin embargo, es posible trabajar a presión elevada o reducida, generalmente entre 0,1 bar y 10 bar. Es preferible trabajar a presión reducida para eliminar el HCl del volumen de reacción.
La reacción de la Etapa 6 generalmente se puede realizar bajo atmósfera. Sin embargo, se prefiere llevar a cabo el proceso bajo un gas protector como argón o nitrógeno.
Además, el experto en la materia comprenderá que también es posible hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7') con un compuesto de fórmula (8*), donde el resto -C(=O)-NH-Q de los compuestos de fórmula (8) se reemplaza por un resto C(=O)-OH o C(=O)-PG en un compuesto de fórmula (8*), donde PG representa cualquier grupo protector de un grupo carboxílico (p. ej., un éter metílico, es decir, PG representa -O-metilo). La desprotección del resto carboxílico del compuesto resultante (II*) de una reacción con un compuesto (8*) y/o la activación del resto carboxílico y/o el acoplamiento con una amina para llegar a un compuesto de fórmula (II) son bien conocidas para una persona experta. Los compuestos de estructura general (II*) se pueden sintetizar haciendo reaccionar una amina de estructura general (7) con derivados de ácido carboxílico activado de estructura general (8*). A este respecto, se aplican las mismas condiciones para la elección del disolvente, las condiciones de reacción, el tiempo de reacción y los reactivos como para la síntesis de (II), anteriormente descritas.
Etapa 5
Los compuestos de estructura general (8) se pueden sintetizar haciendo reaccionar una amina de estructura general (10) con derivados de ácido carboxílico activado de estructura general (9). A este respecto, se aplican las mismas condiciones para la elección del disolvente, las condiciones de reacción, el tiempo de reacción y los reactivos como para la síntesis de (II), preferentemente (II'), más preferentemente (IIa), descritas en la Etapa 6 anterior.
Compuestos de fórmula (III)
La presente invención también se refiere a un proceso para producir un compuesto insecticida de fórmula (III) o (III') basado en la preparación de compuestos de fórmula (I).
Figure imgf000013_0001
en la que
R1 es alquilo C1-C4 , preferentemente metilo; y
A 1 es C-R2;
R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2 , alquilo C1-C6 opcionalmente halogenado, alcoxi C1-C4 opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente halogenado, alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente halogenado o W-ciclopropilaminocarbonilo (-C(=O)-NH-ciclopropilo); preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2, metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, clorodifluorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, pentafluoroetoxi, metilsulfonilo, metilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo o W-ciclopropilaminocarbonilo, más preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2 , metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, o pentafluoroetoxi, preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, más preferiblemente cloro; y A2 es C-R3 o nitrógeno;
R3 es hidrógeno, metilo, flúor o cloro, preferentemente hidrógeno; y
Q es hidrógeno, ciano, hidroxi, formilo o uno de los grupos alquilo C1-C6 , alquenilo C3-C6 , alquinilo C3-C6 , cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C3-C9 , alcoxi C1-C4, alquilcicloalquilo C4-C15 , cicloalquilalquilo C4-C15 , hidroxialquilo C1-C6, aril C6-alquilo C1-C3 , heteroaril C5-C6-alquilo C1-C3 , aminoalquilo C1-C4 , aminocarbonilalquilo-C1-C4 o alquil-C1-C4-amino-alquilo-C1-C4 que están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco, preferiblemente con uno o dos, más preferiblemente con uno, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, nitro, amino, halógeno, alcoxi C1-C3, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C4 , alquilcarbamoílo C1-C4, cicloalquilcarbamoílo-C4-C6 y opcionalmente de forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilcarbamoílo C1-C2 , alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 halogenado y alcoxi C1-C2 sustituido con fenilo; preferiblemente Q es cicloalquilo C3-C6 , o cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, yodo, ciano e hidroxi, o aril-C6-alquilo-C1-C3; más preferiblemente ciclopropilo, 1-ciano-ciclopropilo o bencilo (-CH2-C6H5);
T representa uno de los heteroaromáticos de 5 miembros T1-T8 enumerados a continuación, donde el enlace al grupo de cabeza de pirazol está marcado con un asterisco *,
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
en donde
R6 independientemente uno de otro representa halógeno, ciano, nitro, amino o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilsulfanilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, y
n representa los valores 0-2, preferentemente 0, siempre que n sea 0 o 1 en T5, T6 y T8 y siempre que n sea 0 en T7;
preferentemente, el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (III')
Figure imgf000014_0002
en donde A1 y A2 y T y Q tienen los significados descritos anteriormente para un compuesto de fórmula (III) caracterizado porque el proceso comprende las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030]. En aras de la claridad, si n en cualquier fórmula descrita en este documento es 0 (cero), los átomos de carbono del anillo con una valencia libre se sustituyen entonces por hidrógeno.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (III) es el compuesto (IIIa) definido por los siguientes sustituyentes:
Figure imgf000014_0003
El proceso nuevo e inventivo para preparar un compuesto de fórmula (III), preferentemente (III'), más preferiblemente (IIIa), se caracteriza por las etapas del proceso 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030]. En una realización preferida adicional, el proceso comprende, además de las etapas 1 y 2 descritas en los párrafos [0006] a [0030], las etapas 7 y 8 siguientes:
Figure imgf000015_0001
Los radicales A i , A2 , R1 y Q tienen los significados descritos para el compuesto (III). Preferentemente, R1 es metilo. Los ciclos de cinco miembros de E1-E3, carbono y nitrógeno representan los heterociclos de 5 miembros definidos bajo T. U representa bromo, yodo o triflato si M representa un ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronato. U representa un ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronato si M representa bromo, yodo o triflato.
Etapa 7
Los compuestos de la estructura general (12) se pueden preparar mediante procesos conocidos de la literatura mediante, por ejemplo, sustitución nucleofílica de F en el anillo aromático (WO2007-107470; Sakya et al., Tetrahedron Letters 2003, 44, 7629-7632) a partir de los materiales de partida apropiados de fórmula (I), preferiblemente (Ia), más preferiblemente (Ib), y (11).
Etapa 8
Los compuestos de fórmula (III) o (III'), preferiblemente el compuesto (IIIa), se pueden preparar usando reacciones catalizadas por paladio con los compañeros de reacción (12) y (13) (ver, por ejemplo, documentos WO 2005/040110 o WO 2009/089508). Los compuestos de estructura general (13) están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procesos conocidos por el experto en la materia.
Por otra parte, el experto en la materia es consciente de que, alternativamente, es posible hacer reaccionar un compuesto de fórmula (12) con un compuesto de fórmula (13*), donde el resto -C(=O)-NH-Q de los compuestos de fórmula (13) se reemplaza por un resto C(=O)-OH o C(=O)-PG en un compuesto de fórmula (13*), donde PG representa cualquier grupo protector de un grupo carboxílico (por ejemplo, un éster alquílico como el éster metílico, es decir, PG representa -O-metilo). La desprotección del resto carboxílico del compuesto resultante (III*) de una reacción con un compuesto (13*) y/o la activación del resto carboxílico y/o el acoplamiento con una amina para llegar a un compuesto de fórmula (III) son bien conocidas para una persona experta.
En resumen, los compuestos de estructura general (III) pueden sintetizarse haciendo reaccionar una amina de estructura general (10) con derivados de ácido carboxílico activado de estructura general (III*). A este respecto, se aplican las mismas condiciones para la elección del disolvente, las condiciones de reacción, el tiempo de reacción y los reactivos como para la síntesis de (II), descritas en la Etapa 6 anterior.
Compuestos de fórmula (III")
En otra realización preferida, la invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula (III"), preferentemente de fórmula (III"'), por ejemplo, conocido por el documento WO 2012/107434:
Figure imgf000015_0002
en donde R1, R6, n, A1, A2, y Q son como se definen para el compuesto (III), preferentemente; preferentemente, el compuesto de fórmula (III") es un compuesto de fórmula (III'")
Figure imgf000016_0001
en donde R6, n, Ai, A2 y Q son como se han definido para el compuesto de fórmula (III), preferentemente, donde n es 0 caracterizado porque el proceso comprende las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030].
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (MI'") es el compuesto (IIIb) definido por los siguientes sustituyentes:
Figure imgf000016_0004
El proceso para preparar un compuesto de fórmula (III"), preferiblemente (III"), más preferiblemente (IIIb), se caracteriza porque el proceso comprende las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030]. En una realización preferida adicional, el proceso comprende además de las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030], opcionalmente la Etapa 3 y la Etapa 4 como se describe en los párrafos [0031] a [0044], opcionalmente la Etapa 7 y la Etapa 8 subsiguientes como se describe en párrafos [0079] a [0084] u opcionalmente la Etapa 9 y la Etapa 10 subsiguientes. Las Etapas 11 y 12 son conocidas en la técnica (ver, por ejemplo, el documento WO 2012/107434).
Etapa 9
En la Etapa 9, un compuesto de fórmula (I), preferentemente de fórmula (Ia), puede transformarse en su análogo azido de fórmula (14) o (14a), respectivamente:
Figure imgf000016_0002
en donde R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente halogenado o ciclopropilo opcionalmente halogenado, preferentemente metilo,
preferentemente, un compuesto de fórmula (14) es el compuesto (14a)
Figure imgf000016_0003
haciendo reaccionar el compuesto (I), preferiblemente el compuesto (Ia), más preferiblemente el compuesto (Ib), con un donador de azida, como una azida de metal alcalino (por ejemplo, NaN3).
Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico polar como el tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo (EtOAc), acetona, dimetilformamida (DMF), acetonitrilo o dimetilsulfóxido (DMSO). Un disolvente preferido es DMSO.
Normalmente, la temperatura de reacción está entre 0 °C y 60 °C, preferentemente entre 10 °C y 30 °C, más preferentemente entre el 20 °C y el 30 °C.
El tiempo de reacción puede depender, entre otras cosas, del volumen de reacción y normalmente está entre 0,5 h y 30 h.
Etapa 10
En la Etapa 10, un intermedio de fórmula (14), preferentemente de fórmula (14a), se hace reaccionar con un intermedio de fórmula (15) para dar un intermedio de fórmula (III"*) o preferentemente un compuesto de fórmula (MI"'*) en donde R1 es metilo, respectivamente:
Figure imgf000017_0001
en donde R1, R6, A1, y A2 son como se definen para el compuesto (III), n es 0 o 1 y PG es cualquier grupo protector del grupo carboxílico como alquilo C1-C6 (p. ej., metilo). Preferentemente, R1 en un compuesto de fórmula (III"*) es metilo (compuesto de fórmula (III'"*)). Más preferentemente, R1 en la fórmula (III"*) es metilo y n en la fórmula (III"*) es 0.
Los compuestos de fórmula (15) están disponibles en el mercado o se pueden preparar según métodos conocidos en la técnica.
Normalmente, el disolvente para la reacción de la Etapa 10 es un disolvente prótico polar tal como agua, fórmico, nbutanol, isopropanol, nitrometano, etanol, metanol, ácido acético o combinaciones de los mismos. Preferentemente, el disolvente es n-butanol, isopropanol, etanol, agua o combinaciones de los mismos.
La reacción se lleva a cabo en presencia de cobre o de un catalizador de cobre como sulfato de cobre o yoduro de cobre (I), opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como N-etildiisopropilamina. Sin embargo, también son adecuadas otras bases orgánicas. En el caso de un catalizador de Cu(II), se puede utilizar un agente reductor como el ascorbato de sodio. En el caso del catalizador de Cu(0), como una sal de amina, se puede usar un agente oxidante (ver, por ejemplo, Angewandte Chemie, International Edition (2009), 48(27), 4900-4908 y referencias citadas, Lutz., Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2182 - 2184 y referencias citadas, y Bock et al., Eur. J. Org. Chem. (2006), 51­ 68 y referencias citadas).
A partir de un compuesto de fórmula (III"*), los compuestos de fórmulas (III), (III'), (III"), (III"'), (IIIb), (III""), (IV) o (IV') se pueden preparar fácilmente según métodos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, el documento WO 2012/107434).
Etapa 11
El compuesto de fórmula (III"") se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (III"*) en la que O-PG es alcoxi C1-C6 por hidrólisis. Por ejemplo, en el caso de que -O-PG sea metoxi o etoxi, la hidrólisis se puede hacer con agua y una base, como hidróxido de potasio o hidróxido de litio, en ausencia o en presencia de un disolvente, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano o metanol. En el caso de que R sea, por ejemplo, terc-butoxi, la hidrólisis se realiza en presencia de ácido, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -120 °C a 130 °C, preferentemente de -100 °C a 100 °C.
Figure imgf000018_0001
en donde R1, R6, n, Ai, y A2 son como se definen para el compuesto (III), preferiblemente R1 es metilo y n es 0. Los compuestos de estructura general (III) se pueden sintetizar haciendo reaccionar una amina de estructura general (10) con derivados de ácido carboxílico activado de estructura general (IIP1). A este respecto, se aplican las mismas condiciones para la elección del disolvente, las condiciones de reacción, el tiempo de reacción y los reactivos como para la síntesis de (II) descritas en la Etapa 6 anterior.
Compuestos de fórmula (IV)
Un aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV), preferentemente de fórmula (IV'):
Figure imgf000018_0002
en la que
R1 es alquilo C1-C4 , preferentemente metilo; y
A 1 es C-R2; y
R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2 , alquilo C1-C6 opcionalmente halogenado, alcoxi C1-C4 opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente halogenado, alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente halogenado o W-ciclopropilaminocarbonilo (-C(=O)-NH-ciclopropilo); preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2, metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, clorodifluorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, pentafluoroetoxi, metilsulfonilo, metilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo o W-ciclopropilaminocarbonilo, más preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2 , metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, o pentafluoroetoxi, preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, más preferiblemente cloro; y A2 es C-R3 o nitrógeno; y
R3 es hidrógeno, metilo, flúor o cloro, preferentemente hidrógeno; y
T representa uno de los heteroaromáticos de 5 miembros T1-T9 enumerados a continuación, donde el enlace al grupo de cabeza de pirazol está marcado con un asterisco *,
Figure imgf000019_0001
*-C(=O)-NH-
T9;
y
R6 independientemente uno de otro representa halógeno, ciano, nitro, amino o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilsulfanilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, y
n representa los valores 0-2, preferentemente 0, siempre que n sea 0 o 1 en T5, T6 y T8 y siempre que n sea 0
en T7.
Q es hidrógeno, ciano, hidroxi, formilo o uno de los grupos alquilo C1-C6 , alquenilo C3-C6 , alquinilo C3-C6 , cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C3-C9 , alcoxi C1-C4, alquilcicloalquilo C4-C15 , cicloalquilalquilo C4-C15 , hidroxialquilo C1-C6, aril C6-alquilo C1-C3 , heteroaril C5-C6-alquilo C1-C3 , aminoalquilo C1-C4 , alquilo-C1-C4 o alquil-C1-C4-amino-alquilo-C1-C4 que están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco, preferiblemente con uno o dos, más preferiblemente con uno, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, nitro, amino, halógeno, alcoxi C1-C3, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C4 , alquilcarbamoílo C1-C4, cicloalquilcarbamoílo-C4-C6 y opcionalmente de forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilcarbamoílo C1-C2 , alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 halogenado y alcoxi C1-C2 sustituido con fenilo; preferiblemente Q es cicloalquilo C3-C6 , o cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, yodo, ciano e hidroxi, o aril-C6-alquilo-C1-C3; más preferiblemente ciclopropilo, 1-ciano-ciclopropilo o bencilo (-CH2-C6H5);
preferentemente, un compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (IV'):
Figure imgf000019_0002
en donde T, A1, A2 y Q son como se han definido para el compuesto de fórmula (IV), preferiblemente donde T se selecciona entre T3, T8 o T9 donde el proceso se caracteriza porque el proceso comprende las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030].
Una realización preferida se refiere a un proceso para la preparación del compuesto (IV) donde R1 -en todas las fórmulas descritas en el presente documento en las que R1 está presente- representa metilo.
Otra realización preferida se refiere a un proceso para la preparación del compuesto (IV) donde n -en todas las fórmulas descritas en el presente documento en las que n está presente- representa 0.
Otra realización preferida se refiere a un proceso para la preparación del compuesto (IV) donde A 1 -en todas las fórmulas descritas en el presente documento en las que A 1 está presente- representa C-R2, en el que R2 representa hidrógeno, flúor, cloro o bromo, lo más preferiblemente donde R2 representa el cloro.
Otra realización preferida se refiere a un proceso para la preparación del compuesto (IV) donde A2 -en todas las fórmulas descritas en el presente documento en las que A2 está presente- representa C-R3 donde R3 representa hidrógeno.
Otra realización preferida se refiere a un proceso para la preparación del compuesto (IV) donde T -en la fórmula (IV) y todas las demás fórmulas descritas en el presente documento en las que T está presente- representa T3, T8 o T9.
Otra realización preferida se refiere a un proceso para la preparación del compuesto IV donde Q -en todas las fórmulas descritas en el presente documento en las que está presente Q- representa opcionalmente cicloalquilo C3-C6 sustituido con ciano o aril-C6-alquilo C1-C3, y aún más preferentemente Q representa opcionalmente cicloalquilo C3 sustituido con ciano o bencilo, incluso más preferentemente, Q representa ciclopropilo sustituido con ciano (por ejemplo, 1-cianociclopropilo) o bencilo.
Otra realización preferida se refiere a un proceso para la preparación del compuesto (IV) donde R1 -en todas las fórmulas descritas en el presente documento en las que R1 está presente- representa metilo y n -en todas las fórmulas descritas en el presente documento en las que n está presente- representa 0 y A 1 -en todas las fórmulas descritas en el presente documento en las que A 1 está presente- representa C-Cl y A2 -en todas las fórmulas descritas en el presente documento en las que A2 está presente- representa C-H y donde T -en la fórmula (IV) y todas las demás fórmulas descritas en el presente documento en las que T está presente- representa T3, T8 o T9, y Q en todas las fórmulas descritas en el presente documento en las que Q está presente representa opcionalmente cicloalquilo C3-C6 sustituido con ciano o aril-C6-alquilo C1-C3.
Otra realización preferida se refiere a un proceso para la preparación del compuesto IV donde R1 -en todas las fórmulas descritas en el presente documento en las que R1 está presente- representa metilo y T -en todas las fórmulas descritas en el presente documento en las que T está presente- representa T3, T8 o T9 y n -en todas las fórmulas descritas en el presente documento en las que n está presente- representa 0 y A 1 -en todas las fórmulas descritas en el presente documento en las que A 1 está presente- representa C-Cl y A2 -en todas las fórmulas descritas en el presente documento en las que A2 está presente- representa C-H y Q -en todas las fórmulas descritas en el presente documento en las que Q está presente- representa ciclopropilo sustituido con ciano (por ejemplo, 1-ciano-ciclopropilo) o bencilo.
La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (6), preferiblemente de fórmula (6a), que comprende las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030], opcionalmente la Etapa 3 y la Etapa 4 como se describe en los párrafos [0031] a [0044].
La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (6), preferiblemente de fórmula (6a), que comprende las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030], opcionalmente la Etapa 3 y la Etapa 4 como se describe en los párrafos [0031] a [0044]. O comprende las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030] y la Etapa 3 como se describe en los párrafos [0031] a [0034].
La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (7), preferiblemente de fórmula (7a), que comprende las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030].
La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (7), preferiblemente de fórmula (7a), que comprende las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030]; o a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), preferiblemente de fórmula (7a) que comprende las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030] y la Etapa 3 y la Etapa 4 como se describe en los párrafos [0031] a [0044].
En un aspecto, la presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) preparados mediante un proceso que comprende al menos las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030] para preparar un compuesto de fórmula (II), preferentemente de fórmula (IIa).
Por otra parte, la presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (1) preparados mediante un proceso que comprende al menos las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030] para preparar un compuesto de fórmula (III), preferentemente de fórmula (III'), más preferiblemente de fórmula (IIIa).
Por otra parte, la presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (1) preparados mediante un proceso que comprende al menos las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030] para preparar un compuesto de fórmula (III"), preferentemente de fórmula (III'"), más preferiblemente de fórmula (IIIb).
Por otra parte, la presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (1) preparados mediante un proceso que comprende al menos las etapas 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030] para preparar un compuesto de fórmula (IV), preferentemente de fórmula (IV').
Sumario
En este documento se describe (pero no forma parte de la invención) un proceso para la síntesis de 5-fluoro-1H-pirazoles de fórmula general (I)
Figure imgf000021_0001
en donde una olefina de fórmula general (a)
Figure imgf000021_0002
en una primera etapa
a) se hace reaccionar con agua y una base, y en una segunda etapa
b) se hace reaccionar con una hidrazina de fórmula (b)
R1-NH-NH2 (b),
en donde
R1 se selecciona entre alquilo C1-C6 , arilo C5-C10, preferentemente alquilo C1-C6, más preferiblemente metilo; R2 es un resto trihalometilo con al menos un átomo de flúor; y
R3 se selecciona entre haloalquilo C1-C5.
En este documento se describe además un proceso de acuerdo con el párrafo
[0116], en donde
R1 es metilo
R2 es CF3
R3 es C2F5 ,
En este documento se describe además un proceso de acuerdo con el párrafo [0116] o [0117], donde la base es trietilamina.
En este documento se describe además un proceso para la síntesis de 5-fluoro-1H-pirazoles de fórmula general (I),
Figure imgf000022_0001
en donde un compuesto de fórmula (c)
se hace reaccionar con una hidrazina de fórmul
Figure imgf000022_0002
R1-NH-NH2 (b),
en donde
R1 se selecciona entre alquilo C1-C6 , arilo C5-C10;
R2 es un resto trihalometilo con al menos un átomo de flúor; y
R3 se selecciona entre haloalquilo C1-C5,
y donde Kat es cualquier catión orgánico o inorgánico exceptuando un protón.
En este documento se describe además un proceso de acuerdo con el párrafo
[0119], en donde
R2 es trifluorometilo,
R3 pentafluorometilo,
y donde Kat es (HN-Alquilo3)+.
En este documento se describe adicionalmente un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000022_0003
en la que
R1 es alquilo C1-C4 ; y
A 1 es C-R2; y
R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2 , alquilo C1-C6 opcionalmente halogenado, alcoxi C1-C4 opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente halogenado, alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente halogenado o W-ciclopropilaminocarbonilo (-C(=O)-NH-ciclopropilo); preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2, metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, clorodifluorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, pentafluoroetoxi, metilsulfonilo, metilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo o W-ciclopropilaminocarbonilo, más preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2 , metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, o pentafluoroetoxi, preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, más preferiblemente cloro; y
A2 es C-R3 o nitrógeno; y
R3 es hidrógeno, metilo, flúor o cloro, preferentemente hidrógeno; y
T representa uno de los grupos T1-T9 enumerados a continuación, donde el enlace al grupo de cabeza de pirazol está marcado con un asterisco *,
Figure imgf000023_0001
o
*-C(=O)-NH- T9;
y
R6 independientemente uno de otro representa halógeno, ciano, nitro, amino o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilsulfanilo C1-C6 , alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, y n representa los valores 0-2, preferentemente 0, siempre que n sea 0 o 1 en T5, T6 y T8 y siempre que n sea 0 en T7; y Q es hidrógeno, ciano, hidroxi, formilo o uno de los grupos alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6 , cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C3-C9, alcoxi C1-C4 , alquilcicloalquilo C4-C15 , cicloalquilalquilo C4-C15 , hidroxialquilo C1-C6 , aril C6-alquilo C1-C3 , heteroaril C5-C6-alquilo C1-C3, aminoalquilo C1-C4 , aminocarbonil-alquilo-C1-C4 o alquil-C1-C4-amino-alquilo-C1-C4 que están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco, preferiblemente con uno o dos, más preferiblemente con uno, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, nitro, amino, halógeno, alcoxi C1-C3, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarbamoílo C1-C4, cicloalquilcarbamoílo-C4-C6 y opcionalmente de forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilcarbamoílo C1-C2, alquilo C1-C2 , alquilo C1-C2 halogenado y alcoxi C1-C2 sustituido con fenilo; preferiblemente Q es cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, yodo, ciano e hidroxi, o aril-C6-alquilo-C1-C3; más preferiblemente ciclopropilo, 1-ciano-ciclopropilo o bencilo (-CH2-C6H5);
que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de los párrafos [0116] a [0120].
En este documento se describe además un proceso de acuerdo con el párrafo [0121], en donde el compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (II), preferentemente de fórmula (II').
En este documento se describe adicionalmente un proceso de acuerdo con el párrafo [0121] o el párrafo [0122] en el que un compuesto de fórmula (IV) es el compuesto (IIa).
En este documento se describe además un proceso de acuerdo con cualquiera de los párrafos [0121] a [0123], que comprende, además, las etapas de:
- hacer reaccionar el compuesto (I) con un donador de ciano para preparar el intermedio de fórmula (6)
Figure imgf000024_0001
en donde R1 es alquilo C1-C4; y
- hacer reaccionar el compuesto (6) con una base inorgánica fuerte en una primera etapa de hidrólisis seguido de la adición de un ácido inorgánico en una segunda etapa de hidrólisis para preparar el intermedio de fórmula (7)
Figure imgf000024_0002
en donde
R1 es -alquilo C1-C4; y
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (8) o su sal (8') con una forma activada (7') del compuesto (7)
Figure imgf000024_0003
en donde R1, A1, A2, y Q son como se definen en la reivindicación 5 y LG es cualquier grupo saliente, para preparar un compuesto de fórmula (II).
En este documento se describe además un proceso de acuerdo con el párrafo [0121], en donde un compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000025_0001
en la que
R1 es alquilo C1-C4 ; y
A 1 es C-R2;
R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2 , alquilo C1-C6 opcionalmente halogenado, alcoxi C1-C4 opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente halogenado, alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente halogenado o W-ciclopropilaminocarbonilo (-C(=O)-NH-ciclopropilo); preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2, metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, clorodifluorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, pentafluoroetoxi, metilsulfonilo, metilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo o W-ciclopropilaminocarbonilo, más preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2 , metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, o pentafluoroetoxi, preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, más preferiblemente cloro; y
A2 es C-R3 o nitrógeno;
R3 es hidrógeno, metilo, flúor o cloro, preferentemente hidrógeno; y
Q es hidrógeno, ciano, hidroxi, formilo o uno de los grupos alquilo C1-C6 , alquenilo C3-C6 , alquinilo C3-C6 , cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C3-C9 , alcoxi C1-C4, alquilcicloalquilo C4-C15 , cicloalquilalquilo C4-C15 , hidroxialquilo C1-C6, aril C6-alquilo C1-C3 , heteroaril C5-C6-alquilo C1-C3 , aminoalquilo alquilo-C1-C4 o alquil-C1-C4-amino-alquilo-C1-C4 que están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco, preferiblemente con uno o dos, más preferiblemente con uno, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, nitro, amino, halógeno, alcoxi C1-C3, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C4 , alquilcarbamoílo C1-C4, cicloalquilcarbamoílo-C4-C6 y opcionalmente de forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilcarbamoílo C1-C2 , alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 halogenado y alcoxi C1-C2 sustituido con fenilo; preferiblemente Q es cicloalquilo C3-C6 , o cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, yodo, ciano e hidroxi, o aril-C6-alquilo-C1-C3; más preferiblemente ciclopropilo, 1-ciano-ciclopropilo o bencilo (-CH2-C6H5);
T representa uno de los heteroaromáticos de 5 miembros T1-T8 enumerados a continuación, donde el enlace al grupo de cabeza de pirazol está marcado con un asterisco *,
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
en donde
R6 independientemente uno de otro representa halógeno, ciano, nitro, amino o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilsulfanilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, y
n representa los valores 0-2, preferentemente 0, siempre que n sea 0 o 1 en T5, T6 y T8 y siempre que n sea 0 en T7.
En este documento se describe además un proceso de acuerdo con el párrafo [0125], donde un compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (III'), más preferiblemente el compuesto (IIIa) o el compuesto (IIIb).
En este documento se describe además un proceso de acuerdo con cualquiera de los párrafos [0125] o [0126], que comprende, además, las etapas de
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con un intermedio de fórmula (11) mediante sustitución nucleofílica del fluoruro en la posición del anillo de un compuesto de fórmula (I) (denominado en el presente documento Etapa 9)
Figure imgf000026_0002
en donde
R1 es alquilo C1-C4 opcionalmente halogenado o ciclopropilo opcionalmente halogenado; y
U representa bromo, yodo, triflato, ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronato; y
los ciclos de cinco miembros de E1-E3 , el carbono y el nitrógeno representan los heterociclos de 5 miembros seleccionados del grupo que consiste en
Figure imgf000026_0003
en donde
R6 independientemente uno de otro representa halógeno, ciano, nitro, amino o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 , alquilsulfanilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 , alquilsulfonilo C1-C6 , y
n representa los valores 0-2, preferentemente 0, siempre que n sea 0 o 1 en T5, T6 y T8 y siempre que n sea 0 en T7;
para preparar un compuesto de fórmula (12); y
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (12) y un compuesto de fórmula (13) (denominado en el presente documento Etapa 10)
Figure imgf000027_0001
en donde R1, A 1 , A2 , y Q son como se definen para un compuesto de fórmula (III) y
U representa bromo, yodo, triflato, ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronato; y
los ciclos de cinco miembros de E1-E3, el carbono y el nitrógeno representan los heterociclos de 5 miembros seleccionados del grupo que consiste en
Figure imgf000027_0002
en donde
R6 independientemente uno de otro representa halógeno, ciano, nitro, amino o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilsulfanilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, y
n representa los valores 0-2, preferentemente 0, siempre que n sea 0 o 1 en T5, T6 y T8 y siempre que n sea 0 en T7; y
M representa bromo, yodo o triflato cuando U representa un ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronato;
o
M representa un ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronato cuando U representa bromo, yodo o triflato para preparar un compuesto de fórmula (III).
En este documento se describe además un proceso de acuerdo con el párrafo
[0121], en donde el compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (III"), preferentemente de fórmula (III'"). En este documento se describe además un proceso de acuerdo con el párrafo
a) que comprende además las etapas descritas en la reivindicación 11; o
b) que comprende además las etapas de
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) y un donador de azida para preparar el intermedio (14)
Figure imgf000028_0001
en donde R1 es como se define para el compuesto de fórmula (III); y
- hacer reaccionar el intermedio (14) con un intermedio de fórmula (15) para dar un intermedio (III"*) (denominado en el presente documento Etapa 12)
Figure imgf000028_0002
en donde R1, R6, A1, y A2 son como se definen para el compuesto (III), n es 0 o 1 y PG es cualquier grupo protector del grupo carboxílico como alquilo C1-C6 (p. ej., metilo).
En este documento se describe además un proceso de acuerdo con cualquiera de los párrafos [0116] a [0129], en donde R1 es metilo.
La invención se ilustra mediante los ejemplos no limitantes detallados a continuación.
Ejemplo 1 N-met¡l-3-pentafluoroet¡l-4-tr¡fluoromet¡l-5-fluoro-1H-p¡razol
En un matraz de 3 bocas equipado con condensador, termómetro, y en un embudo de goteo se colocaron 130 ml de cloruro de metileno y perfluoro-2-metil-2-penteno (19,6 g, 0,065 mol) y luego se añadieron 1,2 g de agua. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió Et3N (16,4 g, 0,16 mol) a una temperatura que osciló entre 0 °C y 5 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15-30 min y se añadió lentamente a esta mezcla una solución al 40 % de metilhidrazina en agua (8 g) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5 °C y finalmente durante 8 horas a 20 °C. La mezcla se lavó con agua (3x50 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó por destilación a presión atmosférica. El producto bruto se purificó mediante destilación al vacío. El rendimiento de N-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-5-fluoro-1H-pirazol fue de 14,8 g. (80 %), punto de ebullición 62-65 °C a 17 mbar. RMN 19F 8: 53,7 (3F), 83,9 (3F), 112,1 (2F), 125,1 (1F) ppm.
Ejemplo 2 N-met¡l-3-pentafluoroet¡l-4-tr¡fluoromet¡l-5-fluoro-1H-p¡razol
En un matraz de 3 bocas equipado con condensador, termómetro, y un embudo de goteo se colocaron 100 ml de cloruro de metileno y enolato de (perfluoro-2-metil-2-penten-)3-trietilamonio (25,9 g, 0,065 mol), y luego se añadió lentamente a esta mezcla una solución al 40 % de N-metilhidrazina en agua (8 g) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5 °C y finalmente durante 2 horas a 20 °C. La mezcla se lavó con agua (3x50 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó por destilación a presión atmosférica. El producto bruto se purificó mediante destilación al vacío. El rendimiento de N-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-5-fluoro-1H-pirazol fue de 15,8 g. (85 %), punto de ebullición 62-65 °C a 17 mbar.
RMN 19F 8: 53,7 (3F), 83,9 (3F), 112,1 (2F), 125,1 (1F) ppm.
Ejemplo 3 (Etapa 3)
Preparación de 5-ciano-1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometiMH-pirazol (intermedio (6a))
Figure imgf000029_0001
28,6 g (0,1 mol) de 5-fluoro-1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometilpirazol (compuesto (Ia)) y 9,7 g (0,15 mol) de cianuro de potasio se suspenden en 150 ml de acetonitrilo y luego se calientan a reflujo durante 5 h en atmósfera de gas protector. Después de enfriar, el precipitado (KCN, KF) se filtró y el disolvente se eliminó al vacío a 300 mbar para dar un aceite pardo (27,8 g, 95 %) que se usó para la etapa siguiente sin ninguna purificación.
RMN 1H (400 MHz, da-acetonitrilo): 8 = 4,11 (s, 3H, CH3) ppm
RMN 19F (400 MHz, CDCh): 8 = -56,7 (3F), -111,4 (3F), -111,6 (m, 2F) ppm.
CG-EM: Tiempo de retención = 2,67 min; masa (m/z): 224 (M)+.
Ejemplo 4 (Etapa 4)
Preparación de ácido 1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-1H-pirazol-5-carboxflico (intermedio (7a))
Figure imgf000029_0002
29,3 g (0,1 M) de 5-ciano-1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometilpirazol (compuesto (6a)) y 110 g de NaOH al 10 % se calentaron en un baño de aceite a 100 °C durante 6 h hasta que se formó una solución transparente. Después de enfriar a 5 °C, la mezcla de reacción se acidificó lentamente a pH 1 mediante la adición de Hcl al 37 % para dar cristales blancos que se filtraron, se lavaron con 40 ml de agua fría y se secaron, lo que arrojó 28 g (7a) de ácido 1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometilpirazol-5-carboxílico) como un sólido blanco con un p.f. 120-122 °C.
RMN 1H (400 MHz, ds -acetonitrilo) 8 = 4,08 (s, 3H, CH3) ppm;
HPLC-MS a): logP = 1,86; masa (m/z): 313,0 (M+H)+.
Ejemplo 5 (Etapa 7)
Preparación de 4-bromo-2'-metil-5'-(pentafluoroetil)-4'-(trifluorometil)-2'H-1,3'-bipirazol (intermedio (12)) 2,00 g (6,99 mmol) de 5-fluoro-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol (compuesto (Ia)), 1,03 g (6,99 mmol) de 4-bromo-1H-pirazol (compuesto de fórmula (11)) y 1,93 g de carbonato potásico se suspenden en 50 ml de tetrahidrofurano p.a. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción enfriada se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Esto da 0,69 g de 4-bromo-2'-metil-5'-(pentafluoroetil)-4'-(trifluorometil)-2'H-1,3'-bipirazol como un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, d3-acetonitrilo): 8 = 8,00 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 3,71 (s, 3H).
HPLC-MSa): logP = 4,14, masa (m/z) = 413 [M+H]+.
Ejemplo 6 (Etapa 8)
Preparación de 2-cloro-N-1-ciano-ciclopropil-5-[2'-metil-5'-(pentafluoroetil)-4'-(trifluorometil)-2'H-1,3'-bipirazol-4-il]benzamida (compuesto (IIIa))
Figure imgf000030_0001
150 mg (0,36 mmol) 4-bromo-2'-metil-5'-(pentafluoroetil)-4'-(trifluorometil)-2'H-1,3'-bipirazol, 126 mg (0,36 mmol) 2-cloro-A/-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡l)benzam¡da, 21 mg (0,01 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y 1,1 ml de b¡carbonato de sod¡o acuoso 1 M se mezclaron con 10,5 ml de ¡sopropanol y se calentaron a reflujo durante 3 h. El d¡solvente se el¡m¡na a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se d¡suelve en acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na2SO4, y se f¡ltró. El d¡solvente se el¡m¡na a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, produc¡endo 98 mg de 2-cloro-W-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-5-[2'-met¡l-5'-(pentafluoroet¡l)-4'-(tr¡fluoromet¡l)-2'H-1,3'-b¡p¡razol-4-¡l]benzam¡da como un sól¡do ¡ncoloro.
RMN 1H (400 MHz, d3-Aceton¡tr¡lo): 8 = RMN 1H (400 MHz, d3-Aceton¡tr¡lo): 8 = 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,56-1,60 (m, 2H), 1,33-1,36 (m, 2H).
HPLC-MSa): logP = 3,72, Masa (m/z) = 553,1 [M+H]+.
Ejemplo 7 (Etapa 9)
Preparación de 5-azido-1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-1H-pirazol (intermedio (14), R1 = metilo)
5-Fluoro-1-met¡l-3-pentafluoroet¡l-4-tr¡fluoromet¡l-1H-p¡razol (preparado según las etapas 1 a 4; 7 mmol) a una mezcla de d¡met¡lsulfóx¡do (DMSO) (10 ml). Luego se añade az¡da de sod¡o (0.5 g; 7.7 mmol) a la mezcla, que se mant¡ene a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡ta durante la noche a temperatura amb¡ente. Una vez completada la reacc¡ón, se añade una mezcla de agua (100 ml) y éter d¡etíl¡co (100 ml). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con éter d¡etíl¡co. Este compuesto se ut¡l¡za s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Ejemplo 8 (Etapa 10)
Preparación de éster metílico del ácido 2-cloro-5-[1-(2-metil-5-pentafluoroetil-4-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-benzoico (ver producto intermedio (MI"*))
Se suspende éster metíl¡co del ác¡do 2-cloro-5-et¡n¡l-benzo¡co (1,13 g, 5,8 mmol) y 5-az¡do-1-met¡l-3-pentafluoroet¡l-4-tr¡fluoromet¡l-1H-p¡razol (1,80 g, 5,8 mmol) en un mezcla de agua y t-BuOH (30 ml). Se añade a la mezcla ascorbato de sod¡o (0,600 ml de una soluc¡ón 1 M en agua, rec¡én preparado) segu¡do de sulfato de cobre (II) pentah¡dratado (0,015 g). La mezcla heterogénea resultante se ag¡ta v¡gorosamente durante 96 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luye con agua y el producto se extrae con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnes¡o y se evapora. El res¡duo se somete a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (c-HEX/EtOAc = 3:1) proporc¡onando el producto deseado éster metíl¡co del ác¡do 2-cloro-5-[1-(2-met¡l-5-pentafluoroet¡l-4-tr¡fluoromet¡l-2H-p¡razol-3-¡l)-1H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-benzo¡co (rend¡m¡ento del 53 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 8,47 (s, 1H), 8,12 (Is, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,62 (d, 1 H), 3,98 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) ppm.
CL-EM TR = 2,12, 504 (M+H+), 545 (M+CH3CN+H+)
Ejemplo 9 (Etapa 11)
Preparación de ácido 2-cloro-5-[1-(2-metil-5-pentafluoroetil-4-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-benzoico (ver compuesto de fórmula (NI""))
Figure imgf000031_0001
El éster metílico del ácido 2-cloro-5-[1-(2-metil-5-pentafluoroetil-4-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-benzoico (1,53 g, 3,0 mmol) se suspende en una mezcla de agua y tetrahidrofurano (1:3, 50 ml) y se añade hidróxido de litio (0,22 g, 9,1 mmol). La mezcla resultante se agita vigorosamente durante 5 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se diluye con agua y se acidifica con cloruro de hidrógeno (2 N). La fase acuosa se extrae dos veces con AcOEt, se seca sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado ácido 2-cloro-5-[1-(2-metil-5-pentafluoroetil-4-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-benzoico. Este compuesto se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 8,52 (s, 1H), 8,18 (Is, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 3,88 (s, 3H) ppm.
CL-EM TR = 2,08, 488 (M+H+).
Ejemplo 10 (Etapa 6)
Preparación de N-[4-cloro-3-(bencilcarbamoil)feml]-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (compuesto (IIa))
Figure imgf000031_0002
Se suspendieron 560 mg (1,79 mmol) de ácido 1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometilpirazol-5-carboxílico en 10 ml de diclorometano. La suspensión se enfrió a 0 °C y luego se mezcló con 0,02 ml de V,W-dimetilformamida y 188 pl (2,15 mmol; 1,2 eq) de cloruro de oxalilo. La mezcla de reacción se agitó primero durante 0,5 ha 0 °C y luego durante 3 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se retiraron a presión reducida usando un evaporador rotatorio. El cloruro de 1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carbonilo resultante se usó para la etapa de síntesis subsiguiente sin elaboración adicional.
88,7 mg (0,34 mmol) de 5-amino-N-bencil-2-clorobenzamida, y 2,77 mg (0,02 mmol) de W,A/-dimetilpiridin-4-amina (DMPA) se disuelven en 2,5 ml de acetato de etilo. La solución se enfría a 0 °C usando un baño de hielo y se mezcla con 119 pl (0,68 mmol) de /V-etildiisopropilamina. 75,0 mg (0,22 mmol) de cloruro de 1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carbonilo se suspenden en 2,5 ml de acetato de etilo y luego se añaden a la solución de reacción enfriada. La mezcla de reacción se calienta durante cuatro horas a 50 °C y luego se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con 10,0 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava tres veces con ácido clorhídrico 1 M, dos veces con solución de hidróxido de sodio 1 M y una vez con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida en un evaporador rotatorio. Esto da 140 mg (0,17 mmol) de A/-[4-cloro-3-(bencilcarbamo¡l)fen¡l]-1-met¡l-3 (pentafluoroet¡l)-4-(trifluorometil)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (97 %) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, d3-acetonitrilo): 8 = 9,29 (s a, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,21-7,52 (m, 6H), 4,54 (d, 2H), 3,97 (s, 3H) ppm.
HPLC-MSa): logP = 3,90 masa (m/z) = 555,1 [M+H]+.
1 La masa indicada es el pico del patrón de isótopos del ion [M+H]+ de mayor intensidad.
a) Nota sobre la determinación de los valores logP y la detección de masas: Los valores logP dados se determinaron de acuerdo con la Directiva CEE 79/831 Anexo V.A8 por HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) en una columna de inversión de fase (C18). Sistema LC Agilent 1100; 50*4,6 Zorbax Eclipse Plus C18 1,8 micrómetros; eluyente A: acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %); eluyente B: agua (ácido fórmico al 0,09 %); gradiente lineal de 10 % de acetonitrilo a 95 % de acetonitrilo en 4,25 min, luego acetonitrilo al 95 % durante 1,25 min más; temperatura del horno 55 °C; flujo: 2,0 ml/min. La detección de masas se lleva a cabo a través de un sistema Agilend MSD.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Proceso para la síntesis de 5-fluoro-1H-pirazoles de fórmula general (I),
Figure imgf000033_0001
en donde un compuesto de fórmula (c)
Figure imgf000033_0002
se hace reaccionar con una hidrazina de fórmula (b)
R1-NH-NH2 (b),
en donde
R1 se selecciona entre alquilo C1-C6 ;
R2 es un resto trihalometilo con al menos un átomo de flúor; y
R3 se selecciona entre haloalquilo C1-C5,
donde Kat se selecciona entre Li+, Na+, K+, Cs+, (N-Alquilo4)+, (HN-Alquilo3)+,
y en donde la reacción se realiza a temperaturas que oscilan entre -5 °C y 50 °C en un disolvente seleccionado entre diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo y butironitrilo.
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el disolvente se selecciona entre diclorometano, acetonitrilo y butironitrilo.
3. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde
R2 es trifluorometilo,
R3 es pentafluoroetilo,
y donde Kat es (HN-Alquilo3)+.
4. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000034_0001
en la que
R1 es alquilo C1-C4; y
A i es C-R2; y
R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2, alquilo C1-C6 opcionalmente halogenado, alcoxi C1-C4 opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente halogenado, alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente halogenado o W-ciclopropilaminocarbonilo (-C(=O)-NH-ciclopropilo); preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2 , metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, clorodifluorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, pentafluoroetoxi, metilsulfonilo, metilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo o W-ciclopropilaminocarbonilo, más preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, o pentafluoroetoxi, preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, más preferiblemente cloro; y
A2 es C-R3 o nitrógeno; y
R3 es hidrógeno, metilo, flúor o cloro, preferentemente hidrógeno; y
T representa uno de los grupos T1-T9 enumerados a continuación, donde el enlace al grupo de cabeza de pirazol está marcado con un asterisco *,
Figure imgf000034_0002
*-C(=O)-NH- T9;
y
R6 independientemente uno de otro representa halógeno, ciano, nitro, amino o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilsulfanilo C1-C6 , alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6 , y n representa los valores 0-2, preferentemente 0, siempre que n sea 0 o 1 en T5, T6 y T8 y siempre que n sea 0 en T7; y Q es hidrógeno, ciano, hidroxi, formilo o uno de los grupos alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6 , cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C3-C9, alcoxi C1-C4 , alquilcicloalquilo C4-C 15, cicloalquilalquilo C4-C 15, hidroxialquilo C1-C6 , aril C6-alquilo C1-C3, heteroaril C5-C6-alquilo C1-C3, aminoalquilo C1-C4, aminocarbonil-alquilo-C1-C4 o alquil-C1-C4-amino-alquilo-C1-C4 que están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco, preferiblemente con uno o dos, más preferiblemente con uno, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, nitro, amino, halógeno, alcoxi C1-C3, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarbamoílo C1-C4, cicloalquilcarbamoílo-C4-C6 y opcionalmente de forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilcarbamoílo C1-C2, alquilo C1-C2 , alquilo C1-C2 halogenado y alcoxi C1-C2 sustituido con fenilo; preferiblemente Q es cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, yodo, ciano e hidroxi, o aril-C6-alquilo-C1-C3; más preferiblemente ciclopropilo, 1-cianociclopropilo o bencilo (-CH2-C6H5 );
que comprende las etapas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde un compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (II).
Figure imgf000035_0001
6. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, que comprende, además, las etapas de: - hacer reaccionar el compuesto (I) con un donador de ciano para preparar el intermedio de fórmula (6)
Figure imgf000035_0002
en la que R1 es alquilo C1-C4 ; y
- hacer reaccionar el compuesto (6) con una base inorgánica fuerte en una primera etapa de hidrólisis seguido de la adición de un ácido inorgánico en una segunda etapa de hidrólisis para preparar el intermedio de fórmula (7)
Figure imgf000035_0003
en la que
R1 es -alquilo C1-C4 ; y
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (8) o su sal (8') con una forma activada (7') del compuesto (7)
Figure imgf000036_0001
en las que R1, Ai, A2, y Q son como se definen en la reivindicación 4 y LG es cualquier grupo saliente, para preparar un compuesto de fórmula (II).
7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde un compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000036_0002
en la que
R1 es -alquilo C1-C4 ; y
A i es C-R2;
R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2, alquilo C1-C6 opcionalmente halogenado, alcoxi C1-C4 opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente halogenado, alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente halogenado o W-ciclopropilaminocarbonilo (-C(=O)-NH-ciclopropilo); preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2 , metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, clorodifluorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, pentafluoroetoxi, metilsulfonilo, metilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo o W-ciclopropilaminocarbonilo, más preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, o pentafluoroetoxi, preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, más preferiblemente cloro; y
A2 es C-R3 o nitrógeno;
R3 es hidrógeno, metilo, flúor o cloro, preferentemente hidrógeno; y
Q es hidrógeno, ciano, hidroxi, formilo o uno de los grupos alquilo C1-C6 , alquenilo C3-C6 , alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C3-C9, alcoxi C1-C4 , alquilcicloalquilo C4-C15 , cicloalquilalquilo C4-C15 , hidroxialquilo C1-C6 , aril C6-alquilo C1-C3 , heteroaril C5-C6-alquilo C1-C3, aminoalquilo C1-C4 , aminocarbonil-alquilo-C1-C4 o alquil-C1-C4-amino-alquilo-C1-C4 que están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco, preferiblemente con uno o dos, más preferiblemente con uno, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, nitro, amino, halógeno, alcoxi C1-C3, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarbamoílo C1-C4, cicloalquilcarbamoílo-C4-C6 y opcionalmente de forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilcarbamoílo C1-C2, alquilo C1-C2 , alquilo C1-C2 halogenado y alcoxi C1-C2 sustituido con fenilo; preferiblemente Q es cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, yodo, ciano e hidroxi, o aril-C6-alquilo-Ci-C3; más preferiblemente ciclopropilo, 1-ciano-ciclopropilo o bencilo (-CH2-C6H5);
T representa uno de los heteroaromáticos de 5 miembros T1-T8 enumerados a continuación, donde el enlace al grupo de cabeza de pirazol está marcado con un asterisco *,
Figure imgf000037_0001
R6 independientemente uno de otro representa halógeno, ciano, nitro, amino o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilsulfanilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, y n representa los valores 0-2, preferentemente 0, siempre que n sea 0 o 1 en T5, T6 y T8 y siempre que n sea 0 en T7.
8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde un compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula
Figure imgf000037_0002
9. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, que comprende, además, las etapas de
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con un intermedio de fórmula (11) mediante sustitución nucleofílica del fluoruro en la posición del anillo de un compuesto de fórmula (I) (denominado en el presente documento Etapa 9)
Figure imgf000037_0003
en las que
R1 es alquilo C1-C4 opcionalmente halogenado o ciclopropilo opcionalmente halogenado; y
U representa bromo, yodo, triflato, ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronato; y
los ciclos de cinco miembros de E1-E3 , el carbono y el nitrógeno representan los heterociclos de 5 miembros seleccionados del grupo que consiste en
Figure imgf000038_0001
R6 independientemente uno de otro representa halógeno, ciano, nitro, amino o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 , alquilsulfanilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 , alquilsulfonilo C1-C6 , y
n representa los valores 0-2, preferentemente 0, siempre que n sea 0 o 1 en T5, T6 y T8 y siempre que n sea 0 en T7;
para preparar un compuesto de fórmula (12); y
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (12) y un compuesto de fórmula (13) (denominado en el presente documento Etapa 10)
Figure imgf000038_0002
en las que R1 , A 1 , A2, y Q son como se definen para un compuesto de fórmula (III) y
U representa bromo, yodo, triflato, ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronato; y
los ciclos de cinco miembros de E1-E3 , el carbono y el nitrógeno representan los heterociclos de 5 miembros seleccionados del grupo que consiste en
Figure imgf000038_0003
R6 independientemente uno de otro representa halógeno, ciano, nitro, amino o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilsulfanilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, y
n representa los valores 0-2, preferentemente 0, siempre que n sea 0 o 1 en T5, T6 y T8 y siempre que n sea 0 en T7; y
M representa bromo, yodo o triflato cuando U representa un ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronato; o
M representa un ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronato cuando U representa bromo, yodo o triflato
para preparar un compuesto de fórmula (III).
10. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde un compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula
Figure imgf000039_0001
11. Proceso de acuerdo con la reivindicación 10
a) que comprende además las etapas descritas en la reivindicación 10; o
b) que comprende además las etapas de
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) y un donador de azida para preparar el intermedio (14)
Figure imgf000039_0002
en la que R1 es como se define para el compuesto de fórmula (III); y
- hacer reaccionar el intermedio (14) con un intermedio de fórmula (15) para dar un intermedio (III"*) (denominado en el presente documento Etapa 12)
Figure imgf000039_0003
en las que R1, R6, A1, y A2 son como se definen para el compuesto (III), n es 0 o 1 y PG es cualquier grupo protector del grupo carboxílico tal como alquilo C1-C6 (p. ej., metilo).
12. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 es metilo.
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