ES2861507T3

ES2861507T3 - Procedimiento para la preparación de 5-fluoro-1H-pirazoles

Info

Publication number: ES2861507T3
Application number: ES14802882T
Authority: ES
Inventors: Sergii Pazenok; Norbert Lui
Original assignee: Bayer Animal Health GmbH
Current assignee: Bayer Animal Health GmbH
Priority date: 2013-11-27
Filing date: 2014-11-25
Publication date: 2021-10-06
Anticipated expiration: 2034-11-25
Also published as: CN105934428B; US20160289213A1; CN105934428A; US9845312B2; IL245476B; BR112016011899B1; WO2015078847A1; JP2016539945A; TW201609663A; KR20160091355A; MX2016006977A; EP3083565A1; JP6613234B2; BR112016011899A2; KR102367289B1; TWI678362B; IL245476A0; EP3083565B1

Abstract

Un procedimiento para la síntesis de 5-fluoro-1H-pirazoles de la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** haciendo reaccionar una olefina de la fórmula general (a) **(Ver fórmula)** con nucleófilos, y opcionalmente una base, seguido de reacción con hidrazinas de fórmula (b) R1-NH-NH2 (b), en la que R1 se selecciona entre alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo C5-C10; R2 es un resto trihalometilo con al menos un átomo de flúor; y R3 se selecciona entre haloalquilo C1-C5 como por ejemplo CF3, CF2Cl, C2F5, C3F7, CF2CF2Cl, CFClCF3, y el nucleófilo se selecciona entre alcoholes, tioles o aminas secundarias, y cuando el nucleófilo es un alcohol o un tiol, también en presencia de una base.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento para la preparación de 5-fluoro-1H-pirazoles

Descripción

Los 5-fluoro-1H-pirazoles, en particular el 5-fluoro-1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-1H-pirazol, son importantes unidades de construcción para la preparación de compuestos químicos para la protección de cultivos, como los descritos en WO 2010051926.

Estado de la técnica:

Se sabe que puede prepararse 5-fluoro-1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-1H-pirazol mediante el tratamiento del dímero de hexafluoropropeno con N,N-dimetilhidrazina libre de agua en dietiléter a -50 °C seguido por calentamiento del intermedio a 120 °C, I.L. Knunyants y col. Izv. Akad. Nauk SSSR, (1990) 2583-2589.

Sin embargo, esta transformación en dos pasos requiere bajas temperaturas para el primer paso y resulta en la formación de CH³F durante la eliminación térmica en el segundo paso, tornando costoso el procedimiento, desfavorable para el medio ambiente, y de particular dificultad para su aplicación industrial.

Comenzando a partir de perfluoro-2-metil-2-penteno y fenilhidrazina, en presencia de trietilamina a -50 °C, se demostró que el 1 -fenilpirazol puede obtenerse con 90 % de rendimiento (SU 1456419). Furin y col. J. Fluor. Chem.

98(1999) 29 informa que la reacción de perfluoro-2-metil-2-penteno con fenilhidrazina en CH³CN dio una mezcla de pirazoles isoméricos 3 y 4 en una relación 4:1.

Chi, Ki-Whan y col. “Synthesis of fluorinated A/-arylpyrazoles with perfluoro-2-methyl-2-pentene and arylhydrazines,” Journal of fluorine chemistry 98.1 (1999): 29-36 escribe que las reacciones de arilhidrazinas (fenilo, 2-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, pentafluorofenilo, 4-trifluorometil-2,3,5,6-tetrafluorofenilhidrazina o 4,4'-dihidrazinooctafluorobifenilo) con perfluoro-2 -metil-2 -penteno en presencia de trietilamina han producido efectivamente 1 -aril-perfluoro-3-etil-4-metilpirazol y 1-aril-perfluoro-5-etil-4-metilpirazol en diversas proporciones dependiendo de las condiciones de reacción y de la arilhidrazina usada. Se han aislado en condiciones apropiadas sin- y anti-aminoiminas que podrían ser los intermediarios de pirazoles. Se han discutido las rutas de formación de estos productos y el papel de la trietilamina. La reacción de perfluoro-2-metil-2-penteno con fenilhidrazina se ha investigado en detalle. La estructura del 3-fluoro-5-pentafluoroetil-1-fenil-4-trifluorometilpirazol se ha dilucidado mediante cristalografía de rayos X.

Sin embargo, el uso de monoalquilhidrazinas disponibles comercialmente a bajo costo (especialmente en forma de sus soluciones acuosas) para la síntesis regioselectiva de dichos pirazoles no es conocido en el arte anterior. El problema a resolver por medio de esta invención era identificar un procedimiento simple y selectivo para preparar 5-fluoro-1 H-pirazoles a partir de fluoroalquenos y hidrazinas mono-sustituidas disponibles, que en particular debe ser adaptable a un procedimiento a escala industrial. Como ventaja adicional, este procedimiento debe tener un perfil favorable de seguridad y producción de desechos indeseados.

De manera sorprendente, los 5-fluoro-1H-pirazoles de la fórmula general (I)

pueden prepararse con alta pureza y por un procedimiento corto y simple haciendo reaccionar una olefina de la fórmula general (a)

con nucleófilos, y opcionalmente una base seguido de reacción con hidrazinas de fórmula (b)

R1-NH-NH2 (b),

en la que

R¹se selecciona entre alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo, arilo C⁵-C¹⁰;

R²es un resto trihalometilo con al menos un átomo de flúor; y

R³se selecciona entre haloalquilo C¹-C⁵, como CF³, CF²G, C²F⁵, C³F⁷, CF²CF²G, CFGCF^3,y

el nucleófilo se selecciona entre alcoholes, tioles o aminas secundarias, y en caso de que el nucleófilo sea un alcohol o un tiol, también en presencia de una base.

De manera sorprendente, se ha descubierto que la interacción de los fluoroalquenos de fórmula (a) en un primer paso con un nucleófilo seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes, tioles, aminas, y dependiendo de la alcalinidad del nucleófilo opcionalmente con una base, seguida por una reacción de los intermedios de fórmula (c) o (d) formados con hidrazinas de fórmula (b), ocurre en forma regioselectiva con alta especificidad para la formación de solo un pirazol isomérico de la fórmula (I) con altos rendimientos.

Los nucleófilos preferidos usados en la reacción de acuerdo con la invención pueden clasificarse de la siguiente manera:

Paso 1: Reacciones con alcoholes o tioles y una base

En la que Y puede ser oxígeno o azufre y los residuos R1, R2, R3 tienen los significados como se han definido anteriormente.

Algunos compuestos de fórmula (c’) y (c’’) pueden prepararse de acuerdo con V. Snegirev y col. Izvestiya Akademii Nauk SSR, Seriya Khimicheskaya, N. 1, pp. 106-119, 1986. Los compuestos preferidos de fórmula (c) se seleccionan entre:

I. Reacciones con aminas secundarias y opcionalmente una base:

en la que

R⁴se selecciona en forma independiente entre alquilo C¹-¹², cicloalquilo C³-⁸, arilo C⁶-¹²o aril C⁶-ⁱ²-alquilo C^1-4, preferentemente alquilo C¹-⁴y ciclopropilo; o ambos R⁴forman junto con el N al cual están unidos un anillo de cinco o seis miembros que contiene, además del N al cual ambos R⁴se unen, átomos del anillo seleccionados entre el grupo que consiste en C, O, N y S, preferentemente seleccionados entre C y O, formando, por ejemplo una unidad piperidina, pirrolidina o morfolina, preferentemente una unidad morfolina. Los residuos R¹, R², R³tienen los significados como se han definido anteriormente.

Los compuestos de fórmulas (d’) y (d’’) puede prepararse de acuerdo con V.Snegirev et al, Izestiya Akademii nauk, SSSR, Seriya Khimicheskaya, N 11, pp, 2561-2568, 1982. Los compuestos preferidos de fórmula V se seleccionan entre:

Preferentemente, los nucleófilos se seleccionan entre alquiUN OH, alcoholes (por ejemplo: metanol, etanol, isopropanol, alcohol bencílico), metilamina, etilamina, dimetilamina. También es posible la combinación de diferentes nucleófilos.

Para los nucleófilos como alcoholes o tioles que no son de naturaleza suficientemente básica, típicamente se añade una base a la reacción en el Paso 1. Para las aminas, preferentemente, no se añade una base adicional.

La reacción puede realizarse en presencia de bases orgánicas e inorgánicas. Las bases orgánicas preferidas para llevar a cabo la reacción son: trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, metildiisopropilamina, N-metilmorfolina, piridina, alquilpiridinas, hidróxido de tiometilbencilamonio, hidróxido de tetrabutilamonio, base de Hünig. Preferentemente la base es trietilamina.

Las bases inorgánicas preferidas para llevar a cabo la reacción son: NaHCO³, K²CO³, NaOH, NaHCO³, KF, LiOH, CsOH, Cs²CO³.

La cantidad de base se encuentra en el intervalo desde 1 hasta 7 equivalentes, preferentemente desde 1,5 hasta 4 equivalentes, más preferentemente desde 1,5 hasta 3 equivalentes por cada equivalente del compuesto de fórmula (a).

Generalmente, el tiempo de reacción para la realización del paso 1 no es de importancia crítica y puede depender entre otros factores del volumen de reacción, la naturaleza de la base empleada, y la reactividad del alqueno de fórmula (a). Preferentemente se encuentra en el intervalo desde 1 hasta 5 h, más preferentemente en el intervalo desde 1 hasta 3 h.

De acuerdo con otra forma de realización preferida de la presente invención, la cantidad de nucleófilo usado en la reacción se encuentra en el intervalo desde 1 hasta 5 equivalentes, preferentemente en el intervalo desde 1,2 hasta 3 equivalentes, más preferentemente desde 1 hasta 3 equivalentes por cada equivalente del compuesto de fórmula (a).

Paso 2: Reacción de compuestos de fórmula

con hidrazinas de fórmula (b)

La ciclización (paso 2) puede realizarse en diferentes disolventes seleccionados entre

a) alcanos, como hexanos por ejemplo ciclohexano o metilciclohexano;

b) haloalcanos, preferentemente diclorometano, dicloretano;

c) alcoholes, preferentemente metanol, etanol, o isopropanol;

d) nitrilos, preferentemente acetonitrilo, o butironitrilo;

e) amidas, preferentemente dimetilformamida, o dimetilacetamida;

f) éteres como dietiléter, metilferc-butiléter, dimetoxietano, diglima,

g) benceno, tolueno, diclorobenceno, clorobenceno.

Los disolventes particularmente preferidos para la ciclización son diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo y butironitrilo, y los disolventes con preferencia máxima para esta reacción son diclorometano, acetonitrilo y butironitrilo De acuerdo con una forma de realización adicional de la presente invención, la ciclización se realiza a temperaturas en el intervalo desde -5 °C hasta 50 °C, más preferentemente a temperaturas en el intervalo desde 0 °C hasta 30 °C, con preferencia máxima desde 0 °C hasta temperatura ambiente. Generalmente, el tiempo de reacción no es de importancia crítica y puede depender del volumen de reacción, preferentemente se encuentra en el intervalo desde 3 hasta 20 h, más preferentemente en el intervalo desde 1 hasta 5 h.

La relación del compuesto de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (c’, c’’) o (d’, d’’) puede variar dentro de un amplio intervalo, preferentemente se encuentra en el intervalo desde 0,9 hasta 5 equivalentes, más preferentemente desde 1 hasta 2,5 equivalentes, aún más preferentemente desde 1 hasta 1,5, y con preferencia máxima 1 equivalente de (b) por cada equivalente del compuesto de fórmula (c’, c’’) o (d’, d’’). Una forma de realización preferida de la presente invención se relaciona con un procedimiento para preparar pirazoles de fórmula (la),

en la que R1 se selecciona entre alquilo Ci-C6, preferentemente metilo, y que comprende la reacción de perfluoro-2-metil-2 -penteno

con una hidrazina de fórmula general (b).

R1-NH-NH2 (b)

Una forma de realización particularmente preferida de la presente invención se relaciona con un procedimiento para preparar pirazoles de fórmula (Ib),

El perfluoro-2-metil-2-penteno está disponible comercialmente (Fa. Daikin y P&M Invest (Rusia)) o puede prepararse por dimerización de hexafluoropropeno, véase US 5.254.774; R.Haszeldiner et al, Journal of the Chemical Society [Section] D: Chemical Communications (1970), (21), 1444-5.

Las monoalquilhidrazinas y monoarilhidrazinas están disponibles comercialmente.

Preferentemente R1 se selecciona entre alquilo, con preferencia particular es metilo.

Preferentemente R2 se selecciona entre CF3, CF2Cl, con preferencia particular es CF3.

Preferentemente R3 se selecciona entre CF3, C2F5, C3F7, CF2CF2Cl, CFClCF3, con preferencia particular es C2F5. Se otorga preferencia máxima a la combinación de R1=metilo, R2=CF3, R3=C2F5.

Paso 3

En el Paso 3, el compuesto de fórmula (I), preferentemente el compuesto (Ia), puede transformarse en su análogo CN de fórmula (6 ) o (6 a), respectivamente

en la que R1 es alquilo (Ci-C4), preferentemente, el compuesto de fórmula (6 ) es un compuesto de fórmula (6 a):

haciendo reaccionar el compuesto (I), preferentemente el compuesto (Ia), con un donante de CN como por ejemplo cianuros alcalinos (por ejemplo, NaCN, KCN, CsCN, o CuCN).

Los disolventes típicos son acetonitrilo, DMF, DMA, N-metilpirrolidona (NMP), sulfolano, dimetoxietano, diglima. Los disolventes preferidos son acetonitrilo, DMF o DMA.

Típicamente, la temperatura para esta reacción es entre 30 °C y 120 °C, preferentemente entre 40 °C y 110 °C, más preferentemente superior a 60 °C como por ejemplo entre 60 °C y 120 °C o entre 60 °C y 100 °C.

Generalmente, el tiempo de reacción no es de importancia crítica y puede depender del volumen de reacción. Preferentemente, el tiempo de reacción es entre 2 h y 8 h, más preferentemente entre 4 y 8 h.

Paso 4

En el Paso 4, un compuesto de fórmula (6 ), preferentemente (6 a), puede transformarse en su análogo ácido carboxílico de fórmula (7), preferentemente de fórmula (7a), respectivamente, de acuerdo con pasos de hidrólisis conocidos en la técnica:

en la que R1 es alquilo C1-C4, preferentemente el compuesto de fórmula (7) es un compuesto de fórmula (7a):

La conversión de un grupo ciano (-CN) en un grupo carboxílico (-COOH) generalmente se lleva a cabo bajo condiciones ácidas o básicas.

Para la hidrólisis ácida, se otorga preferencia a ácidos minerales, por ejemplo H²SO⁴, HCl, HSO³Cl, HF, HBr, HI, H³PO⁴o ácidos orgánicos, por ejemplo CF³COOH, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico. La reacción puede acelerarse por medio de la adición de catalizadores, por ejemplo FeCl³, AlCl³, BF³, SbCl³, NaH²PO⁴. La reacción también puede realizarse sin adición de ácido, solamente en agua.

La hidrólisis básica se efectúa en presencia de bases inorgánicas como por ejemplo hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo Na²CO³, K²CO³y acetatos de metales alcalinos, por ejemplo NaOAc, KOAc, LiOAc, y alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu o bases orgánicas como por ejemplo trialquilaminas, alquilpiridinas, fosfazenos y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU). Se otorga preferencia a las bases inorgánicas, por ejemplo NaOH, KOH, Na²CO³o K²CO³. Para generar la forma ácida protonada de fórmula (7) o (7a), respectivamente, luego debe realizarse un paso de acidificación.

Típicamente, un ácido inorgánico adecuado para realizar la acidificación después de completarse la hidrólisis básica es cualquier ácido que sea más fuerte que la forma desprotonada de un compuesto de fórmula (7) o (7a), respectivamente. Se otorga preferencia a ácidos minerales, por ejemplo H²SO⁴, HCl, HF, HBr, HI, H³PO⁴o ácidos orgánicos, por ejemplo CF³COOH, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico. Los ácidos preferidos para esta acidificación son HCl o H²SO⁴.

El paso de reacción puede realizarse en forma pura o en un disolvente. Se otorga preferencia a realizar la reacción en un disolvente. Los disolventes adecuados se seleccionan, por ejemplo, entre el grupo que comprende agua, alcoholes como por ejemplo metanol, etanol, isopropanol o butanol, hidrocarburos alifáticos y aromáticos, por ejemplo n-hexano, benceno o tolueno, que pueden estar sustituidos con flúor y átomos de cloro, como por ejemplo cloruro de metileno, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éteres, por ejemplo dietiléter, difeniléter, metil-ferc-butiléter, isopropiletiléter, dioxano, diglima, dimetilglicol, dimetoxietano (DME) o THF; nitrilos como por ejemplo metilo nitrilo, butilo nitrilo o fenilo nitrilo; amidas como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona o mezclas de dichos disolventes, en la que se otorga preferencia particular a agua, acetonitrilo, diclorometano y alcoholes (etanol). Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en agua. El paso de procedimiento de la invención generalmente se lleva a cabo bajo presión estándar. De manera alternativa, sin embargo, también es posible trabajar bajo vacío o bajo presión elevada (por ejemplo reacción en un autoclave con HCl acuoso).

El tiempo de reacción puede seleccionarse, de acuerdo con el tamaño del lote y la temperatura, dentro de un intervalo desde 1 hora hasta varias horas como por ejemplo entre 1 h y 30 h, preferentemente entre 3 h y 20 h.

Se otorga preferencia a la conversión por medio de hidrólisis básica seguida por acidificación.

El paso de procedimiento de la invención se realiza preferentemente dentro de un intervalo de temperatura desde 20 °C hasta 150 °C, más preferentemente a temperaturas desde 30 °C hasta 110 °C, con preferencia máxima desde 30 °C hasta 80 °C.

Generalmente el tiempo de reacción puede seleccionarse, de acuerdo con el tamaño del lote y la temperatura, dentro de un intervalo desde 1 hora hasta varias horas como por ejemplo entre 1 h y 30 h, preferentemente entre 3 h y 20 h.

Compuestos de fórmula (II)

La presente invención también hace referencia a un procedimiento para dar un compuesto insecticida de fórmula (II), preferentemente de fórmula (II’), más preferentemente de fórmula (IIa), basado en la preparación de los compuestos de fórmula (I), más preferentemente de fórmula (Ib). Los compuestos de fórmula (II) son conocidos, por ejemplo, de WO 2010/051926.

en la que

R¹es alquilo C ⁱ-C⁴, preferentemente metilo; y

A ⁱes C-R²; y

R²es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO², alquilo C¹-C⁶opcionalmente halogenado, alcoxi C¹-C⁴opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C¹-C⁴opcionalmente halogenado, alquilsulfinilo C¹-C⁴opcionalmente halogenado o N-ciclopropilaminocarbonilo (-C(=O)-NH-ciclopropilo); preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO², metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, clorodifluorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, pentafluoroetoxi, metilsulfonilo, metilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo o N-ciclopropilaminocarbonilo, más preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO², metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, o pentafluoroetoxi, preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, con preferencia máxima cloro; y

A²es C-R³o nitrógeno; y

R³es hidrógeno, metilo, flúor o cloro, preferentemente hidrógeno; y

Q es hidrógeno, ciano, hidroxi, formilo o uno de los grupos alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C3-C9, alcoxi C1-C4, alquilcicloalquilo C4-C15, cicloalquilalquilo C4-C15, hidroxialquilo C6, aril C6-alquilo C1-C3, heteroaril C5-C6-alquilo C1-C3, aminoalquilo C1-C4, aminocarbonil-alquilo C1-C4 o alquil C1-C4-amino-alquilo C1-C4, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco, preferentemente con uno o dos, más preferentemente con un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, amino, halógeno, alcoxi C1-C3, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarbamoilo C1-C4, cicloalquilcarbamoilo C4-C6 y opcionalmente en forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilcarbamoilo C1-C2, alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 halogenado y fenilo sustituido con alcoxi C1-C2; preferentemente Q es cicloalquilo C3-C6, o cicloalquilo C3-C6 el cual está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, yodo, ciano y hidroxi, o aril C6-alquilo C1-C3; más preferentemente ciclopropilo, 1-ciano-ciclopropilo o bencilo (-CH2-C6H5);

preferentemente, el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (II’):

en la que A1 y A2 y Q son como se definen para el compuesto de fórmula (II), en la que el procedimiento se caracteriza porque comprende los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030].

En una forma de realización preferida, el compuesto de fórmula (II) es el compuesto (IIa) definido por los siguientes sustituyentes:

El nuevo procedimiento de la invención para preparar un compuesto de fórmula (II), preferentemente (II’), más preferentemente (IIa), se caracteriza porque comprende los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030]. En una forma de realización preferida, el procedimiento se caracteriza porque comprende los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030]. En otra forma de realización preferida, el procedimiento comprende además de los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030], opcionalmente el Paso 3 y el Paso 4 como se describe en los párrafos [0031] a [0044] y opcionalmente el Paso 6 posterior descrito a continuación. Opcionalmente, el compuesto (8) en el Paso 6 puede prepararse por medio de la reacción indicada edn el Paso 5 que se describe a continuación:

en la que R¹y A ¹y A²y Q tienen los significados descritos para los compuestos de fórmula (II). LG es cualquier grupo saliente deseado, por ejemplo halógeno o anhidrato.

Típicamente, un derivado amina de la fórmula (8) no hace referencia solamente a la amina sino también a su forma de sal (8)H⁺W ^-en la que W^-se selecciona entre -, Cl-, Br-, J-, HSO^4-, CH³COO-, BF^4-, CH³SO^3-, ácido toluensulfónico,CF³COO^-o CF³SO^3-.

en la que W^-se selecciona entre

CH³SO^3-, CF³SO^3-.

De este modo, una forma de realización preferida hace referencia a la reacción del paso 6 en la que el compuesto de fórmula (8) está presente en su forma de sal (8)H⁺W-, en la que W se selecciona entre -, Cl-, B^r, J-, HSO^4-, CH³COO-, BF^4-, CH³SO^3-, ácido toluensulfónico,CF³COO^-o CF³SO^3-.

En una forma de realización más preferida, un compuesto de fórmula (8) es el compuesto (8a) y/o su sal (8a’):

en la que

W-(en el caso del compuesto (8a’)) se selecciona entre el grupo que consiste en F-, Cl-, Br, J-, HSO4-, CH3COO-, BF4-, CH3SO3-, ácido toluensulfónico,CF3COO- o CF3SO3-.

Paso 6

En el Paso 6, compuestos de acuerdo con la invención del tipo (II), preferentemente (II’), más preferentemente (IIa), pueden sintetizarse haciendo reaccionar aminas de la estructura general (8) (o sus sales) con el intermedio (7’) que es una forma activada del derivado ácido carboxílico de fórmula (7), preferentemente de fórmula (7a). La reacción puede llevarse a cabo con o sin disolventes. En este paso, también puede usarse una base adecuada.

en la que R1 es hidrógeno, alquilo Ci-C4 opcionalmente halogenado o ciclopropilo opcionalmente halogenado, preferentemente metilo.

Una forma activada del derivado ácido carboxílico de fórmula 7, preferentemente de fórmula (7a), que se indica en el esquema de reacción del paso 6 anterior con cualquier grupo saliente LG en el grupo -C(=O)LG, comprende a) análogos de fórmula (7) o (7a), respectivamente, en la que el Oh del grupo COOH se reemplaza por un grupo saliente adecuado como por ejemplo halógeno; b) anhidratos de compuestos de fórmula (7) o (7a), respectivamente; o c) compuestos de fórmula (7) o (7a), respectivamente en presencia de un agente de acoplamiento cuya presencia activa el compuesto de fórmula (7) o (7a), respectivamente, en el sentido de la presente invención, como por ejemplo diciclohexilcarbodiimida o 1-hidroxibenzotriazol. Los expertos en la materia conocerán los grupos salientes adecuados, la preparación de anhidratos de ácido carboxílico o reactivos de acoplamiento adecuados para reacciones de ácido / amina y la preparación de dichos compuestos. Los grupos salientes preferidos son haluros de ácido carboxílico como por ejemplo cloruros o fluoruros de ácido carboxílico.

Los haluros de ácido carboxílico cíclicos, representados entre otros por la estructura general (7'), pueden prepararse simplemente haciendo reaccionar un ácido carboxílico heterocíclico del compuesto (7) con reactivos de halogenación como por ejemplo cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de fosforilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo, etc. (Houben-Weyl (1952) vol. VIII, p,463 ff.).

Los derivados de amina de la fórmula (7) y sus sales son conocidos en la materia, están disponibles comercialmente o puede prepararse de manera conocida (véase, por ejemplo, WO 2010/051926).

La síntesis de carboxamidas representadas por la fórmula (II), preferentemente (II'), más preferentemente (IIa), sin embargo, puede llevarse a cabo usando reactivos de acoplamiento como por ejemplo diciclohexilcarbodiimida y aditivos como por ejemplo 1-hidroxibenzotriazol (Konig y col. Chem. Ber. (1970), 788-798). también es posible usar reactivos de acoplamiento como por ejemplo 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 1,1'-carbonil-1H-imidazol y compuestos similares.

Los reactivos de acoplamiento que se usan para llevar a cabo el procedimiento de síntesis son todos aquellos que son adecuados para la preparación de un enlace éster o amida (cf. por ejemplo Bodansky y col., Peptide Synthesis, 2da ed., Wiley & Sons, Nueva York, 1976; Gross, Meienhofer, The Peptide: Analysis, Synthesis, Biology (Academic Press, Nueva York, 1979).

Además, también pueden usarse anhídridos mixtos para la síntesis de (II), preferentemente (II'), más preferentemente (IIa) (véase, por ejemplo, Anderson et al, J. Am. Chem. Soc (1967), 5012-5017). En este procedimiento es posible usar diversos cloroformiatos, como por ejemplo cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de isopropilo. De manera similar, puede usarse cloruro de dietilacetilo, cloruro de trimetilacetilo y similares.

En general, el Paso 6 puede llevarse a cabo opcionalmente, cuando sea apropiado, en presencia de un diluyente/disolvente adecuado y, opcionalmente, cuando sea apropiado, en presencia de un coadyuvante de reacción básico adecuado.

El procedimiento de acuerdo con la invención puede realizarse en presencia de un diluyente/disolvente. Los diluyentes útiles para este fin incluyen todos los disolventes orgánicos inertes, preferentemente hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, por ejemplo éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina; hidrocarburos halogenados, por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; éteres como por ejemplo dietiléter, diisopropiléter, metil-t-butiléter, metilt-amiléter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; cetonas como por ejemplo acetona, butanona, metilisobutilcetona o ciclohexanona; nitrilos como por ejemplo acetonitrilo, propionitrilo, n- o i-butironitrilo o benzonitrilo; amidas como por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o hexametilfosforamida, más preferentemente se usa clorobenceno y tolueno.

Los diluyentes preferidos son hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, por ejemplo éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina; e hidrocarburos halogenados, por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; por ejemplo tolueno o clorbenceno.

El disolvente que puede usarse es cualquier disolvente que no afecte adversamente la reacción, como por ejemplo agua. Son adecuados los hidrocarburos aromáticos como por ejemplo benceno o tolueno; hidrocarburos halogenados como por ejemplo diclorometano, cloroformo o tetraclorometano, éteres de cadena abierta o cíclica como por ejemplo dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano; ésteres como por ejemplo acetato de etilo y acetato de butilo; cetonas como por ejemplo acetona, metilisobutilcetona y ciclohexanona; amidas como por ejemplo dimetilformamida y dimetilacetamida; nitrilos como por ejemplo acetonitrilo; y otros disolventes inertes como por ejemplo 1,3-dimetil-2-imidazolidinona; los disolventes puede usarse solos o en combinación de dos o más.

La base (coadyuvante de reacción básico) usada puede ser un aceptor de ácido como una base orgánica como por ejemplo trietilamina, etildiisopropilamina, tri-n-butilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina; además, pueden usarse las siguientes bases, por ejemplo: hidróxidos de metales alcalinos, como por ejemplo hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos como por ejemplo carbonato ácido de sodio y carbonato de potasio; fosfatos como por ejemplo fosfato ácido de dipotasio y fosfato de disodio; hidruros de metales alcalinos, como por ejemplo hidruro de sodio; alcoholatos de metales alcalinos, como por ejemplo metanolato de sodio y etanolato de sodio. Estas bases pueden usarse en relaciones desde 0,01 hasta 5,0 equivalentes molares en base a (8) y (7'). Además, también puede usarse cianuro de plata(I) como base y activador (véase, por ejemplo, Journal of Organic Chemistry. 1992, 57, 4394-4400; Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 3905-3918; Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 1843-1851).

Sin embargo, en una forma de realización preferida de la presente invención, el Paso 6 se lleva a cabo en ausencia de un aceptor de ácido y el grupo saliente es Cl o F, más preferentemente Cl.

En el contexto de la invención, “en ausencia de un aceptor de ácido” significa en ausencia de un aceptor de ácido distinto del reactivo amina (8) o, en otras palabras, “en ausencia de un aceptor de ácido adicional” en la que “adicional” significa además del derivado amina de la fórmula (8) (o su sal (8')) que es parte de la reacción. Un “aceptor de ácido adicional” en el sentido de la presente invención puede ser una base además del compuesto amina de acuerdo con la invención o compuestos que reducen la fuerza de un ácido formado como por ejemplo sales, por ejemplo cianuro de plata (AgCN), que son capaces de transformar ácidos fuertes que se forman durante la reacción (anión de grupo saliente más catión hidrógeno) en sales insolubles y ácidos débiles (por ejemplo e1HCl formado (si el grupo saliente es cloro) reacciona con AgCN para dar AgCl insoluble y la base débil HCN).

De manera sorprendente, las carboxamidas de la fórmula (II) pueden prepararse en ausencia de un aceptor de ácido con buenos rendimientos con alta pureza y selectividad. Otra ventaja del procedimiento de acuerdo con la invención es que la preparación es más simple, dado que no es necesario un aceptor de ácido. Esto causa un desperdicio menor o nulo de agua, permite un procedimiento de purificación más fácil sin aislación previa mediante la adición de un alcohol alifático en el mismo recipiente de reacción, y la posibilidad de realizar el procedimiento a mayor concentración. Por lo tanto el producto resultante se obtuvo con un pureza sorprendente superior a 90 % o incluso cercana a 100 %, y con menor requerimiento de reactivos y esfuerzo, mientras que las condiciones previas en presencia de un aceptor de ácido generalmente conducen a una pureza cercana o menor a 90 % El procedimiento de acuerdo con la invención resulta más viable económicamente.

De este modo, una forma de realización preferida hace referencia a una reacción para la producción de compuestos de fórmula (IIa)

en la que el grupo saliente LG hace referencia a F, Cl, Br o I, preferentemente F o Cl, y

en ausencia de un aceptor de ácido adicional al compuesto (8a).

La temperatura de reacción adecuada se encuentra en el intervalo desde -20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente particular. En general, la temperatura de reacción es entre 70 °C y 150 °C, preferentemente entre 80 °C y 140 °C, por ejemplo 100 °C o aproximadamente 100 °C como por ejemplo entre 80 °C y 130 °C o entre 80 °C y 120 °C. El tiempo de reacción es entre 1 min y 96 h dependiendo de la selección de volumen, reactivos, disolventes y temperatura de reacción.

Para el procedimiento del paso 6, generalmente se usa entre 0,8 y 1,5 mol, preferentemente entre 0,8 y 1,4 mol, entre 0,9 y 1,4 mol, cantidades equimolares o entre 1 y 1,2 mol de derivado amina de la fórmula (8) o su sal, preferentemente (8a) o (8a'), por cada mol del derivado pirazol-carboxamida (7').

Una forma de realización preferida hace referencia a una reacción del compuesto (8a) o su sal (8a'), respectivamente, con el compuesto (7'), en la que X es Cl y en la que la relación del compuesto (8a) (o su sal (8a')) y (7') en la que X es Cl es entre 1:1 y 1:1,3, preferentemente entre 1:1 y 1:2 como por ejemplo entre 1:1 y 1:1 o incluso 1:1.

Según la selección de volumen, reactivos, disolventes y temperatura de reacción, el tiempo de reacción puede variar entre un minuto y 96 h. Típicamente, el tiempo de reacción es hasta 15 horas, pero la reacción también puede terminarse aún más temprano en el caso de obtenerse una conversión completa. Se otorga preferencia a un tiempo de reacción de 5-10 horas.

La reacción del paso 6 generalmente se lleva a cabo bajo presión estándar. Sin embargo, es posible trabajar bajo presión elevada o reducida, generalmente se prefiere entre 0,1 Mpa y 1 MPa. Es preferible trabajar bajo presión reducida para eliminar el HCl del volumen de reacción.

La reacción del paso 6 generalmente puede llevarse a cabo bajo atmósfera normal. Sin embargo, se prefiere llevar a cabo el procedimiento bajo gas protector como por ejemplo argón. o nitrógeno.

Además los expertos comprenderán que también es posible hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7') con un compuesto de fórmula (8*), en la que la unidad -C (=o )-NH-Q de los compuestos de fórmula (8) se reemplaza por una unidad C(=O)-OH o C(=O)-PG en un compuesto de fórmula (8*), en la que PG significa cualquier grupo protector de grupo carboxílico (como un metiléster, por ejemplo PG representa -O-metilo). Los pasos de desprotección de la unidad carboxílica del compuesto (II*) resultante de una reacción con un compuesto (8*) y/o activación de la unidad carboxílica y/acoplamiento con una amina para dar un compuesto de fórmula (II) son conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos de la estructura general (II*) pueden sintetizarse haciendo reaccionar una amina de la estructura general (7) con derivados de ácido carboxílico activados de la estructura general (8*). En este contexto, se aplican las mismas condiciones para la selección del disolvente, las condiciones de reacción, el tiempo de reacción y los reactivos que para la síntesis de (II), descrita anteriormente.

Paso 5

Los compuestos de la estructura general (8) pueden sintetizarse haciendo reaccionar una amina de la estructura general (10) con derivados de ácido carboxílico activados de la estructura general (9). En este contexto, se aplican las mismas condiciones para la selección del disolvente, las condiciones de reacción, el tiempo de reacción y los reactivos que para la síntesis de (II), preferentemente (II’), más preferentemente (IIa), descrita en el Paso 6 anterior.

Compuestos de fórmula (III)

La presente invención también hace referencia a un procedimiento para dar un compuesto insecticida de fórmula (III) o (III’) basado en la preparación de los compuestos de fórmula (I).

en la cual

R¹es alquilo (C¹-C⁴), preferentemente metilo; y

A ⁱes C-R²;

A²es C-R³o nitrógeno;

R³es hidrógeno, metilo, flúor o cloro, preferentemente hidrógeno; y

Q es hidrógeno, ciano, hidroxi, formilo o uno de los grupos alquilo C¹-C⁶, alquenilo C³-C⁶, alquinilo C³-C⁶, cicloalquilo C³-C⁹, heterocicloalquilo C³-C⁹, alcoxi C¹-C⁴, alquilcicloalquilo C⁴-C¹⁵, cicloalquilalquilo C⁴-C¹⁵, hidroxialquilo C¹-C⁶, C⁶-aril-alquilo C¹-C³, heteroaril C⁵-C⁶-alquilo C¹-C³, aminoalquilo C¹-C⁴, aminocarbonil-alquilo C¹-C⁴o alquil C¹-C⁴-amino-alquilo C¹-C⁴, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco, preferentemente con uno o dos, más preferentemente con un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, amino, halógeno, alcoxi C¹-C³, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C¹-C⁴, alquilcarbamoilo C¹-C⁴, cicloalquilcarbamoilo C⁴-C⁶y opcionalmente en forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilcarbamoilo C¹-C², alquilo C¹-C², alquilo C¹-C²halogenado y fenilo sustituido con alcoxi C¹-C²; preferentemente Q es cicloalquilo C³-C⁶, o cicloalquilo C³-C⁶el cual está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, yodo, ciano y hidroxi, o aril C⁶-alquilo C¹-C³; más preferentemente ciclopropilo, 1-ciano-ciclopropilo o bencilo (-CH²-C⁶H⁵);

T representa uno de los anillos heteroaromáticos de 5 miembros T1-T8 provistos a continuación, en la que el enlace al grupo pirazol principal se marca con un asterisco *,

en la que

R6 en forma independiente en cada caso representa halógeno, ciano, nitro, amino o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilsulfanilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, y n representa los valores 0-2, preferentemente 0, con la condición de que n es 0 o 1 en T5, T6 y T8 y con la condición de que n es 0 en T7;

preferentemente, un compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (III’)

en la que A1 y A2 y T y Q tienen los significados provistos anteriormente para el compuesto de fórmula (III) en la que el procedimiento se caracteriza porque comprende los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030]. Debe comprenderse que si n en cualquier fórmula descrita en la presente es 0 (cero), entonces los átomos de carbono del anillo con una valencia libre están sustituidos con hidrógeno.

En una forma de realización preferida, el compuesto de fórmula (III) es el compuesto (IIIa) definido por los siguientes sustituyentes:

El nuevo procedimiento de la invención para preparar un compuesto de fórmula (III), preferentemente (III’), más preferentemente (IIIa), se caracteriza porque el procedimiento comprende los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030]. En otra forma de realización preferida, el procedimiento comprende, además de los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030], el Paso 7 y el Paso 8 posteriores:

Los radicales A ⁱ, A², R¹y Q tienen los significados descritos para el compuesto (NI). Preferentemente, R¹es metilo. Los ciclos de cinco miembros de E¹-E³, carbono y nitrógeno representan los heterociclos de 5 miembros definidos bajo T. U representa bromo, yodo o triflato si M representa un ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronato. U representa un ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronato si M representa bromo, yodo o triflato.

Paso 7

Los compuestos de la estructura general (12) puede prepararse por medio de procedimientos conocidos de la bibliografía por ejemplo por sustitución nucleofílica de F en el anillo aromático (WO2007-107470; Sakya y col., Tetrahedron Letters 2003, 44, 7629-7632) a partir de los materiales de partida de fórmula (I) apropiados, preferentemente (Ia), más preferentemente (Ib), y (11).

Paso 8

Los Compuestos de fórmula (III) o (III'), preferentemente el compuesto (IIIa), pueden prepararse usando reacciones catalizadas por paladio con las contrapartes de reacción (12) y (13) (véase, por ejemplo, WO 2005/040110 o WO 2009/089508). Los compuestos de la estructura general (13) están disponibles comercialmente o pueden prepararse por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la materia.

Además, los expertos en la materia comprenderán que es posible como alternativa hacer reaccionar un compuesto de fórmula (12) con un compuesto de fórmula (13*), en la que la unidad -C(=O)-NH-Q de los compuestos de fórmula (13) se reemplaza por una unidad C(=O)-OH o C(=O)-PG en un compuesto de fórmula (13*), en la que PG significa cualquier grupo protector de grupo carboxílico (por ejemplo un alquiléster eomo metiléster, por ejemplo PG representa -O-metilo). Los expertos en la materia conocerán los pasos de desprotección de la unidad carboxílica del compuesto (III*) resultante de una reacción con un compuesto (13*) y/o activación de la unidad carboxílica y/acoplamiento con una amina para dar un compuesto de fórmula (III).

En conclusión, los compuestos de la estructura general (III) pueden sintetizarse haciendo reaccionar una amina de la estructura general (10) con derivados de ácido carboxílico activados de la estructura general (III*). En este contexto, se aplican las mismas condiciones para la selección del disolvente, las condiciones de reacción, el tiempo de reacción y los reactivos que para la síntesis de (II), descrita en el Paso 6 anterior.

Compuestos de fórmula

En otra forma de realización preferida, la invención hace referencia a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (III” ), preferentemente de fórmula (III'” ), por ejemplo, conocido de WO 2012/107434:

en la que R1, R6, n, A 1, A2, y Q son como se definen para el compuesto (III), preferentemente; preferentemente, el compuesto de fórmula (III” ) es un compuesto de fórmula (III” ')

en la que R6, n, Ai, A2 y Q son como se definen para el compuesto de fórmula (NI), preferentemente, en la que n es 0, en la que el procedimiento se caracteriza porque comprende los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030].

En una forma de realización preferida, el compuesto de fórmula (NI’’’) es el compuesto (IIIb) definido por los siguientes sustituyentes:

El procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (III’’), preferentemente (III’’’), más preferentemente (IIIb), se caracteriza porque comprende los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030]. En otra forma de realización preferida, el procedimiento comprende, además de los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030], opcionalmente el Paso 3 y el Paso 4 como se describe en los párrafos [0031] a [004], opcionalmente el Paso 7 y el Paso 8 posteriores como se describe en los párrafos [0081] a [0084] u opcionalmente el Paso 9 y el Paso 10 posteriores. Los Pasos 11 y 12 son conocidos en la materia (véase, por ejemplo, WO 2012/107434).

Paso 9

En el Paso 9, un compuesto de fórmula (I), preferentemente de fórmula (Ia), puede transformarse en su análogo azido de fórmula (14) o (14a), respectivamente:

en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente halogenado o ciclopropilo opcionalmente halogenado, preferentemente metilo,

preferentemente, el compuesto de fórmula (14) es el compuesto (14a)

(14a),

haciendo reaccionar el compuesto (I), preferentemente el compuesto (Ia), más preferentemente el compuesto (Ib), con un donante de azida como una azida de metal alcalino (por ejemplo, NaN3).

Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico polar como por ejemplo tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo (EtOAc), acetona, dimetilformamida (DMF), acetonitrilo o dimetilsulfóxido (DMSO). Un disolvente preferido es DMSO.

Típicamente, la temperatura de reacción es entre 0°C y 60 °C, preferentemente entre 10 °C y 30 °C, más preferentemente entre 20 °C y 30 °C.

El tiempo de reacción puede depender, entre otros factores, del volumen de reacción y es usualmente entre 0,5 h y 30 h.

Paso 10

En el Paso 10, un intermedio de fórmula (14), preferentemente de fórmula (14a), se hace reaccionar con un intermedio de fórmula (15) para dar un intermedio de fórmula

o preferentemente un compuesto de fórmula

en la que R1 es metilo, respectivamente:

en la que R1, R6, A1, y A2 son como se definen para el compuesto (III), n es 0 o 1 y PG es cualquier grupo protector del grupo carboxílico como por ejemplo alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo). Preferentemente, R1 en un compuesto de fórmula (III’’*) es metilo (compuesto de fórmula

). Más preferentemente, R1 en la fórmula

es metilo y n en la fórmula (III’’*) es 0.

Los compuestos de fórmula (15) están disponibles comercialmente o puede prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la materia.

Típicamente, el disolvente para la reacción del paso 10 es un disolvente prótico polar como por ejemplo agua, ácido fórmico, n-butanol, isopropanol, nitrometano, etanol, metanol, ácido acético o combinaciones de los mismos. Preferentemente, el disolvente es n-butanol, isopropanol, etanol, agua o combinaciones de los mismos.

La reacción se lleva a cabo en presencia de cobre o un catalizador de cobre como por ejemplo sulfato de cobre o ioduro de cobre (I), opcionalmente en presencia de una base como por ejemplo N-etildiisopropilamina. Sin embargo, también son adecuadas otras bases orgánicas. En el caso de un catalizador de Cu(II), puede usarse un agente reductor como por ejemplo ascorbato de sodio. En el caso de un catalizador de Cu(0), como por ejemplo una sal de amina, puede usarse un agente oxidante (véase, por ejemplo, Angewandte Chemie, International Edition (2009), 48(27), 4900-4908 y referencias citadas, Lutz., Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2182 - 2184 y referencias citadas, y Bock y col., Eur. J. Org. Chem.(2006), 51-68 y referencias citadas).

Comenzando a partir de un compuesto de fórmula (III’’*), pueden prepararse fácilmente los compuestos de fórmula (III), (III’), (III’’), (III’’’), (IIIb), (III’’’’), (IV) o (IV’) de acuerdo con procedimientos conocidos en la materia (véase, por ejemplo WO 2012/107434).

Paso 11

El compuesto de fórmula (III’’’’) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (III’’*) en la que O-PG es alcoxi C1-C6 por hidrólisis. Por ejemplo, en el caso en la que -O-PG es metoxi o etoxi, la hidrólisis puede realizarse con agua y una base, como por ejemplo hidróxido de potasio o hidróxido de litio, en ausencia o en presencia de un disolvente, como por ejemplo tetrahidrofurano o metanol. En el caso en la que R es, por ejemplo, ferc-butoxi, la hidrólisis se realiza en presencia de ácido, como por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre -120 °C y 130 °C, preferentemente entre -100 °C y 100 °C.

en la que R1, R6, n, Ai, y A2 son como se definen para el compuesto (NI), preferentemente R1 es metilo y n es 0. Los compuestos de la estructura general (III) pueden sintetizarse haciendo reaccionar una amina de la estructura general (10) con derivados de ácido carboxílico activados de la estructura general (NI’’’’). En este contexto, se aplican las mismas condiciones para la selección del disolvente, las condiciones de reacción, el tiempo de reacción y los reactivos que para la síntesis de (II) descrita en el Paso 6 anterior.

Compuestos de fórmula (IV)

También se describe en el presente documento un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IV), preferentemente de fórmula (IV’):

en la cual

R¹es alquilo C¹-C⁴, preferentemente metilo; y

A ¹es C-R²; y

A²es C-R³o nitrógeno; y

R³es hidrógeno, metilo, flúor o cloro, preferentemente hidrógeno; y

T representa uno de los anillos heteroaromáticos de 5 miembros T1-T9 provistos a continuación, en la que el enlace al grupo pirazol principal se marca con un asterisco *,

T5 T6 T7 T8

o *-C(=O)-NH

T9 y

R⁶en forma independiente en cada caso representa halógeno, ciano, nitro, amino o alquilo C ⁱ-C⁶opcionalmente sustituido, alquiloxi C¹-C⁶, alquilcarbonilo C¹-C⁶, alquilsulfanilo C¹-C⁶, alquilsulfinilo C¹-C⁶, alquilsulfonilo n representa los valores 0-2, preferentemente 0, con la condición de que n es 0 o 1 en T5, T6 y T8 y con la condición de que n es 0 en T7.

Q es hidrógeno, ciano, hidroxi, formilo o uno de los grupos alquilo C¹-C⁶, alquenilo C³-C⁶, alquinilo C³-C⁶, cicloalquilo C³-C⁹, heterocicloalquilo C³-C⁹, alcoxi C¹-C⁴, alquilcicloalquilo C⁴-C¹⁵, cicloalquilalquilo C⁴-C¹⁵, hidroxialquilo C⁶, aril C⁶-alquilo C¹-C³, heteroaril C⁵-C⁶-alquilo C¹-C³, aminoalquilo C¹-C⁴, aminocarbonil-alquilo C¹-C⁴o alquil C¹-C⁴-amino-alquilo C¹-C⁴, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco, preferentemente con uno o dos, más preferentemente con un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, amino, halógeno, alcoxi C¹-C³, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C¹-C⁴, alquilcarbamoilo C¹-C⁴, cicloalquilcarbamoilo C⁴-C⁶y opcionalmente en forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilcarbamoilo C¹-C², alquilo C¹-C², alquilo C¹-C²halogenado y fenilo sustituido con alcoxi C¹-C²; preferentemente Q es cicloalquilo C³-C⁶, o cicloalquilo C³-C⁶el cual está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, yodo, ciano y hidroxi, o aril C⁶-alquilo C¹-C³; más preferentemente ciclopropilo, 1-ciano-ciclopropilo o bencilo (-CH²-C⁶H⁵);

preferentemente, el compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (IV’):

en la que T, A ¹, A²y Q son como se definen para el compuesto de fórmula (IV), en la que preferentemente T se selecciona entre T3, T8 o T9, en la que el procedimiento se caracteriza porque comprende los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030].

Una caso hace referencia a un procedimiento para la preparación del compuesto (IV) en la que R¹, en todas las fórmulas descritas en la presente en la que R¹está presente, representa metilo.

Otro caso hace referencia a un procedimiento para la preparación del compuesto (IV) en la que n, en todas las fórmulas descritas en la presente en la que n está presente, representa 0.

Otro caso hace referencia a un procedimiento para la preparación del compuesto (IV) en la que A ¹, en todas las fórmulas descritas en la presente en la que A¹está presente, representa C-R², en la que R²representa hidrógeno, flúor, cloro o bromo, con preferencia máxima en la que R²representa cloro.

Otro caso hace referencia a un procedimiento para la preparación del compuesto (IV) en la que A², en todas las fórmulas descritas en la presente en la que A²está presente, representa C-R³en la que R³representa hidrógeno.

Otro caso hace referencia a un procedimiento para la preparación del compuesto (IV) en la que T, en la fórmula (IV) y todas las otras fórmulas descritas en la presente en la que T está presente, representa T3, T8 o T9.

Otro caso hace referencia a un procedimiento para la preparación del compuesto IV en la que Q, en todas las fórmulas descritas en la presente en la que Q está presente, representa cicloalquilo C³-C⁶o aril C⁶-alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ciano, aún más preferentemente Q representa C³-cicloalquilo o bencilo opcionalmente sustituido con ciano, aún más preferentemente, Q representa bencilo o ciclopropilo sustituido con ciano (por ejemplo, 1-cianociclopropilo).

Otro caso hace referencia a un procedimiento para la preparación del compuesto (IV) en la que R¹, en todas las fórmulas descritas en la presente en la que R¹está presente, representa metilo y n, en todas las fórmulas descritas en la presente en la que n está presente, representa 0 y A ¹, en todas las fórmulas descritas en la presente en la que Ai está presente, representa C-Cl y A2, en todas las fórmulas descritas en la presente en la que A2 está presente, representa C-H y en la que T, en la fórmula (IV) y todas las otras fórmulas descritas en la presente en la que T está presente, representa T3, T8 o T9, y Q en todas las fórmulas descritas en la presente en la que Q está presente representa cicloalquilo C3-C6 o aril C6-alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con ciano.

Otro caso hace referencia a un procedimiento para la preparación del compuesto IV en la que R1, en todas las fórmulas descritas en la presente en la que R1 está presente, representa metilo y T, en todas las fórmulas descritas en la presente en la que T está presente, representa T3, T8 o T9 y n, en todas las fórmulas descritas en la presente en la que n está presente, representa 0 y A1, en todas las fórmulas descritas en la presente en la que A1 está presente, representa C-Cl y A2, en todas las fórmulas descritas en la presente en la que A2 está presente, representa C-H y Q, en todas las fórmulas descritas en la presente en la que Q está presente, representa bencilo o ciclopropilo sustituido con ciano (por ejemplo 1-ciano-ciclopropilo).

La presente invención también hace referencia a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (6), preferentemente de fórmula (6a), que comprende los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos[0006] a [0030], opcionalmente el Paso 3 y el Paso 4 como se describe en los párrafos [0031] a [0044].

La presente invención también hace referencia a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (6) , preferentemente de fórmula (6a), que comprende los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030], opcionalmente el Paso 3 y el Paso 4 como se describe en los párrafos [0031] a [0044], o que comprende los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030] y el Paso 3 como se describe en los párrafos [0031] a [0034].

La presente invención también hace referencia a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (7) , preferentemente de fórmula (7a), que comprende los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030].

La presente invención también hace referencia a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (7), preferentemente de fórmula (7a), que comprende los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030]; o a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), preferentemente de fórmula (7a) que comprende los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030] y el Paso 3 y el Paso 4 como se describe en los párrafos [0031] a [0044].

En un aspecto, la presente invención también hace referencia al uso de compuestos de fórmula (I) preparados por medio de un procedimiento que comprende al menos los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030] para preparar un compuesto de fórmula (II), preferentemente de fórmula (IIa).

Además, la presente invención también hace referencia al uso de compuestos de fórmula (1) preparados por medio de un procedimiento que comprende al menos los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030] para preparar un compuesto de fórmula (III), preferentemente de fórmula (III’), más preferentemente de fórmula (IIIa).

Además, la presente invención también hace referencia al uso de compuestos de fórmula (1) preparados por medio de un procedimiento que comprende al menos los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030] para preparar un compuesto de fórmula

preferentemente de fórmula (III’’’), más preferentemente de fórmula (IIIb).

Además, la presente invención también hace referencia al uso de compuestos de fórmula (1) preparados por medio de un procedimiento que comprende al menos los pasos 1 y 2 como se describe en los párrafos [0006] a [0030] para preparar un compuesto de fórmula (IV), preferentemente de fórmula (IV’).

Resumen de la invención

Un aspecto de la presente invención hace referencia a un procedimiento para la síntesis de 5-fluoro-1H-pirazoles de la fórmula general (I)

haciendo reaccionar una olefina de la fórmula general (a)

con nucleófilos, y opcionalmente una base,

y seguido de reacción con hidrazinas de fórmula (b)

R1-NH-NH2 (b),

en la que

R¹se selecciona entre alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo, arilo C⁵-C¹⁰;

R²es un resto trihalometilo con al menos un átomo de flúor; y

R³se selecciona entre haloalquilo C¹-C⁵como por ejemplo CF³, CF²Cl, C²F⁵, C³F⁷, CF²CF²Cl, CFClCF^3,y el nucleófilo se selecciona de alcoholes, tioles o aminas secundarias, y en caso de que el nucleófilo sea un alcohol o un tiol, también en presencia de una base.

Una forma de realización preferida hace referencia a un procedimiento de acuerdo con el párrafo 0, en la que R¹es metilo

R²es CF³

R³es C²F⁵,

Una forma de realización preferida hace referencia a un procedimiento de acuerdo con cualquiera de los párrafos 0 a 00, en la que el nucleófilo es metanol y la base es trietilamina.

También se describe en el presente documento un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IV)

en la cual

R¹es alquilo C¹-C⁴; y

A ¹es C-R²; y

A²es C-R³o nitrógeno; y

R³es hidrógeno, metilo, flúor o cloro, preferentemente hidrógeno; y

T representa uno de los grupos T1-T9 provistos a continuación, en la que el enlace al grupo pirazol principal se marca con un asterisco *,

o *-C(=O)-NH-T9 y

R⁶en forma independiente en cada caso representa halógeno, ciano, nitro, amino o alquilo Cⁱ-C⁶opcionalmente sustituido, alquiloxi C¹-C⁶, alquilcarbonilo C¹-C⁶, alquilsulfanilo C¹-C⁶, alquilsulfinilo C¹-C⁶, alquilsulfonilo C¹-C⁶, y n representa los valores 0-2, preferentemente 0, con la condición de que n es 0 o 1 en T5, T6 y T8 y con la condición de que n es 0 en T7; y

Q es hidrógeno, ciano, hidroxi, formilo o uno de los grupos alquilo C¹-C⁶, alquenilo C³-C⁶, alquinilo C³-C⁶, cicloalquilo C³-C⁹, heterocicloalquilo C³-C⁹, alcoxi C¹-C⁴, alquilcicloalquilo C⁴-C¹⁵, cicloalquilalquilo C⁴-C¹⁵, hidroxialquilo C¹-C⁶, aril C⁶-alquilo C¹-C³, heteroaril C⁵-C⁶-alquilo C¹-C³, aminoalquilo C¹-C⁴, aminocarbonil-alquilo C¹-C⁴o alquil C¹-C⁴-amino-alquilo C¹-C⁴, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco, preferentemente con uno o dos, más preferentemente con un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, amino, halógeno, alcoxi C¹-C³, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C¹-C⁴, alquilcarbamoilo C¹-C⁴, cicloalquilcarbamoilo C⁴-C⁶y opcionalmente en forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilcarbamoilo C¹-C², alquilo C¹-C², alquilo C¹-C²halogenado y fenilo sustituido con alcoxi C¹-C²; preferentemente Q es cicloalquilo C³-C⁶, o cicloalquilo C³-C⁶el cual está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, yodo, ciano y hidroxi, o aril C⁶-alquilo C¹-C³; más preferentemente ciclopropilo, 1-ciano-ciclopropilo o bencilo (-CH²-C⁶H⁵);

que comprende los pasos de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4.

Un caso hace referencia a un procedimiento de acuerdo con el párrafo 0, en la que el compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (II), preferentemente de fórmula (II’).

Una forma de realización preferida hace referencia a un procedimiento de acuerdo con el párrafo 0 o el párrafo 0, en la que el compuesto de fórmula (IV) es el compuesto (IIa).

Un caso hace referencia a un procedimiento de acuerdo con cualquiera de los párrafos 0 a 0, que además comprende los pasos de:

- hacer reaccionar un compuesto (I) con un donante de ciano para preparar el intermedio de fórmula (6)

en la que R1 es alquilo (C1-C4); y

- hacer reaccionar un compuesto (6) con una base inorgánica fuerte en un primer paso de hidrólisis y después añadir un ácido inorgánico en un segundo paso de hidrólisis para preparar el intermedio de fórmula (7)

C 2F5 C F„

_N ' _n ' _{. .}

N W _{/ C O O H}

R 1

(7),

en la que

R¹es alquilo (C¹-C⁴); y

- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (8) o su sal (8') con una forma activada (7') del compuesto (7)

en la que

R¹es alquilo C¹-C⁴y

A ¹es C-R^2*; y

R^2*es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO², alquilo Cⁱ-C^aopcionalmente halogenado, alcoxi C¹-C⁴opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C¹-C⁴opcionalmente halogenado, alquilsulfinilo C¹-C⁴opcionalmente halogenado o N-ciclopropilaminocarbonilo (-C(=O)-NH-ciclopropilo);

A²es C-R^3*o nitrógeno; y

R^3*es hidrógeno, metilo, flúor o cloro;

Qes hidrógeno, ciano, hidroxi, formilo o uno de los grupos alquilo Cⁱ-C^a, alquenilo C³-C^a, alquinilo C³-C^a, cicloalquilo C³-C⁹, heterocicloalquilo C³-C⁹, alcoxi C¹-C⁴, alquilcicloalquilo C⁴-C¹⁵, cicloalquilalquilo C⁴-C¹⁵, hidroxialquilo Cⁱ-C^a, aril C^a-alquilo C¹-C³, heteroaril C⁵-C^a-alquilo C¹-C³, aminoalquilo C¹-C⁴, aminocarbonilalquilo C¹-C⁴o alquil Cⁱ-C⁴-amino-alquilo C¹-C⁴, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco, preferentemente con uno o dos, más preferentemente con un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, amino, halógeno, alcoxi C¹-C³, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C¹-C⁴, alquilcarbamoilo C¹-C⁴, cicloalquilcarbamoilo C⁴-C^ay opcionalmente en forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilcarbamoilo C¹-C², alquilo C¹-C², alquilo C¹-C²halogenado y fenilo sustituido con alcoxi C¹-C²y

LG es un grupo saliente,

para preparar un compuesto de fórmula (II).

También se describe en el presente documento un procedimiento de acuerdo con el párrafo [0119], en el que el compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (III)

( iii)

en la cual

R¹es alquilo (C¹-C⁴); y

A ¹es C-R²;

A²es C-R³o nitrógeno;

R³es hidrógeno, metilo, flúor o cloro, preferentemente hidrógeno; y

Q es hidrógeno, ciano, hidroxi, formilo o uno de los grupos alquilo C¹-C⁶, alquenilo C³-C⁶, alquinilo C³-C⁶, cicloalquilo C³-C⁹, heterocicloalquilo C³-C⁹, alcoxi C¹-C⁴, alquilcicloalquilo C⁴-C¹⁵, cicloalquilalquilo C⁴-C¹⁵, hidroxialquilo C¹-C^a, aril C⁶-alquilo C¹-C³, heteroaril C⁵-C⁶-alquilo C¹-C³, aminoalquilo C¹-C⁴, aminocarbonil-alquilo C¹-C⁴o alquil C¹-C⁴-amino-alquilo C¹-C⁴, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco, preferentemente con uno o dos, más preferentemente con un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, amino, halógeno, alcoxi C¹-C³, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C¹-C⁴, alquilcarbamoilo C¹-C⁴, cicloalquilcarbamoilo C⁴-C^ay opcionalmente en forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilcarbamoilo C¹-C², alquilo C¹-C², alquilo C¹-C²halogenado y fenilo sustituido con alcoxi C¹-C²; preferentemente Q es cicloalquilo C³-C^a, o cicloalquilo C³-C^ael cual está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, yodo, ciano y hidroxi, o aril C^a-alquilo C¹-C³; más preferentemente ciclopropilo, 1-ciano-ciclopropilo o bencilo (-CH²-C^aH⁵);

T7 T8

en las que

R6 en forma independiente en cada caso representa halógeno, ciano, nitro, amino o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilsulfanilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, y n representa los valores 0-2, preferentemente 0, con la condición de que n es 0 o 1 en T5, T6 y T8 y con la condición de que n es 0 en T7.

También se describe en el presente documento un procedimiento de acuerdo con el párrafo 0, en el que el compuesto de fórmula (III) es el compuesto de fórmula (III'), más preferentemente el compuesto (IIIa) o el compuesto (IIIb). Una forma de realización preferida hace referencia a un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos [0123] o [0124], que además comprende los pasos de

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con un intermedio de fórmula (11) por sustitución nucleofílica del anillo en la posición del fluoruro del compuesto de fórmula (I) (mencionado en la presente como Paso 9)

(I) (12)

en la que

R¹es alquilo (C¹-C⁴) opcionalmente halogenado o ciclopropilo opcionalmente halogenado; y

U representa bromo, yodo, triflato, ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronato; y los ciclos de cinco miembros de E¹-E³, carbono y nitrógeno representan los heterociclos de 5 miembros seleccionados entre el grupo que consiste en

T5 T6 T7 T8

en las que

R⁶en forma independiente en cada caso representa halógeno, ciano, nitro, amino o alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido, alquiloxi C¹-C⁶, alquilcarbonilo C¹-C⁶, alquilsulfanilo C¹-C⁶, alquilsulfinilo C¹-C⁶, alquilsulfonilo C¹-C⁶, y

n representa los valores 0-2, preferentemente 0, con la condición de que n es 0 o 1 en T5, T6 y T8 y con la condición de que n es 0 en T7;

para preparar un intermedio de fórmula (12); y

- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (12) y un compuesto de fórmula (13) (mencionado en la presente como Paso 10)

en las que

R¹es alquilo (C¹-C⁴); y

A ⁱes C-R^2*; y

A²es C-R^3*o nitrógeno; y

R^3*es hidrógeno. metilo. flúor o cloro;

Q es hidrógeno, ciano, hidroxi, form^ulo o uno de los grupos alquilo C¹-C⁶, alquenilo C³-C⁶, alquinilo C³-C⁶, cicloalquilo C³-C⁹, heterocicloalquilo C³-C⁹, alcoxi C¹-C⁴, alquilcicloalquilo C⁴-C¹⁵, cicloalquilalquilo C⁴-C¹⁵, hidroxialquilo C¹-C⁶, aril C⁶-alquilo C¹-C³, heteroaril C⁵-C⁶-alquilo C¹-C³, aminoalquilo C¹-C⁴, alquilo C¹-C⁴o alquil C¹-C⁴-amino-alquilo C¹-C⁴, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco, preferentemente con uno o dos, más preferentemente con un sustituyente seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, amino, halógeno, alcoxi C¹-C³, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C¹-C⁴, alquilcarbamoilo C¹-C⁴, cicloalquilcarbamoilo C⁴-C⁶y opcionalmente en forma independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilcarbamoilo C¹-C², alquilo C¹-C², alquilo C¹-C²halogenado y fenilo sustituido con alcoxi C¹-C²y

T5 T6 T7 T8

en las que

R6 en forma independiente en cada caso representa halógeno, ciano, nitro, amino o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilsulfanilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, y

n representa los valores 0-2, preferentemente 0, con la condición de que n es 0 o 1 en T5, T6 y T8 y con la condición de que n es 0 en T7; y

M representa bromo, yodo o triflato cuando U representa un ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronato; o

M representa un ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronato cuando U representa bromo, yodo o triflato

para preparar un compuesto de fórmula (III).

Una forma de realización preferida hace referencia a un procedimiento de acuerdo con el párrafo 0, en la que el compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (III''), preferentemente de fórmula (III'” ).

Una forma de realización preferida se refiere a un proceso de acuerdo con el párrafo [0126] - [0118] que comprende además los pasos de

- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) y un donante de azida para preparar el intermedio (14)

en la que R1 es como se define para un compuesto de fórmula (III); y

- hacer reaccionar el intermedio (14) con un intermedio de fórmula (15) para dar un intermedio (III”*) (mencionado en la presente como Paso 12)

en las que R1, R6, A1, y A2 son como se definen para el compuesto (III), n es 0 o 1 y PG es cualquier grupo protector del grupo carboxílico como por ejemplo alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo).

Procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos[0116] a [0127], en los que R1 es metilo.

Ejemplo 1 N-Metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-5-fluoro-1H-pirazol

En un recipiente de 3 bocas de 2 l equipado con condensador, termómetro, y un embudo de goteo se colocaron 1300 ml de cloruro de metileno y perfluoro-2-metil-2-penteno (197 g, 0,65 mol), y después se añadieron 25 g de metanol. La mezcla se enfrió a -0 °C y se añadió Et3N (164 g, 1,62 mol) a una temperatura de entre -5° y 5 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min y se añadió lentamente a esta mezcla una solución de 100 ml de N-metilhidrazina en agua (40 % p.p. ) a 5 °C dentro de un período de 2 h. La mezcla de reacción se agitó durante 15 20 h a 20 °C. La mezcla se lavó con agua, la fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y el disolvente se separó por destilación a presión atmosférica. El producto en bruto se purificó mediante destilación al vacío. El rendimiento de N-Metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-5-fluoro-1H-pirazol fue de 140 g (80 % de rendimiento). Punto de ebullición 62-67 °C a 1,5-2,0KPa.

RMN 19F 5; 53,7 (3F), 83,9 (3F), 112,1 (2F), 125,1 (1F) ppm.

Ejemplo 2 N-Metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-5-fluoro-1H-pirazol

En un recipiente de 3 bocas de 2 l equipado con condensador, termómetro, y un embudo de goteo se colocaron 1300 ml de cloruro de metileno y perfluoro-2-metil-2-penteno (197 g, 0,65 mol), y después se añadieron 46 g de etanol. La mezcla se enfrió a -0 °C y se añadió Et3N (164 g, 1,62 mol) a una temperatura de entre -5° y 5 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min y se añadió lentamente a esta mezcla una solución de 100 ml N-metilhidrazina en agua (40 % p.p. ) a 5 °C dentro de un período de 2 h. La mezcla de reacción se agitó durante 15-20 ha 20 °C. La mezcla se lavó con agua, la fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y el disolvente se separó por destilación a presión atmosférica. El producto en bruto se purificó mediante destilación al vacío. El rendimiento de N-Metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-5-fluoro-1H-pirazol fue de 139 g (75% de rendimiento). Punto de ebullición 62 67 °C a 1,5-2,0 kPa.

Ejemplo 3 N-Metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-5-fluoro-1H-pirazol

En un recipiente de 3 bocas de 2 l equipado con condensador, termómetro, y un embudo de goteo se colocaron 1300 ml de cloruro de metileno y perfluoro-2-metil-2-penteno (197 g, 0,65 mol), y después se añadieron 48 g de dietilamina. La mezcla se enfrió a -0 °C y se añadió Et3N (164 g, 1,62 mol) a una temperatura de entre -5° y 5 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min y se añadió lentamente a esta mezcla una solución de 100 ml de N-metilhidrazina en agua (40 % p.p. ) a 5 °C dentro de un período de 2 h. La mezcla de reacción se agitó durante 15 20 h a 20 °C. La mezcla se lavó con agua, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se separó por destilación a presión atmosférica. El producto en bruto se purificó mediante destilación al vacío. El rendimiento de N-Metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-5-fluoro-1H-pirazol fue de 145 g (78 % de rendimiento). Punto de ebullición 62-67 °C a 1,5-2,0 kPa.

Ejemplo 4 N- Etil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-5-fluoro-1H-pirazol

Se obtuvo a partir de perfluoro-2-metil-2-penteno y N-etilhidrazina de acuerdo con el ejemplo 2.

Rendimiento 83 %, punto de ebullición 70 °C a 1,8-2,0 kPa.

Ejemplo 5 (Paso 3)

Preparación de 5-Ciano-1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-1H-pirazol (intermedio (6a))

(6 a)

Se suspendieron 28,6 g (0,1 mol) de 5-fluoro-1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometilpirazol (compuesto (Ia)) y 9,7 g (0,15 mol) de cianuro de potasio en 150 ml de acetonitrilo y después se calentó a reflujo durante 5 h en una atmósfera de gas protectora. Después de enfriar, el precipitado (KCN, KF) se retiró por filtración, y el disolvente se retiró al vacío (30,0 kPa) para dar un aceite pardo (27,8 g, 95 % ) que se usó para el paso siguiente sin purificación alguna.

RMN 1H (400 MHz, ds-acetonitrilo): 5 = 4,11 (s, 3H, CH3) ppm

RMN 19F (400 MHz, CDCh): 5 = -56,7 (3F), -111,4 (3F), -111,6 (2F) ppm.

CG-EM: Tiempo de retención 2,67 min; masa (m/z): 224 (M)+.

Ejemplo 6 (Paso 4)

Preparación de ácido 1-Metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-1tf-pirazol-5-carboxílico (intermedio (7a))

Se calentaron 29,3 g (0,1 M) de 5-ciano-1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometilpirazol (compuesto (6a)) y 110 g de NaOH 10 % en un baño de aceite a 100 °C durante 6 h hasta que se formó una solución transparente. Después de enfriar a 5 °C, la mezcla de reacción se acidificó lentamente hasta pH 1 mediante la adición de HCl al 37 % para dar cristales blancos que se retiraron por filtración, se lavó con 40 ml agua fría y se secó para dar 28 g (7a) de ácido 1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometilpirazol-5- carboxílico) como un sólido blanco con p.f.120-122 °C.

RMN 1H (400 MHz, d3-acetonitrilo) 5 = 4,08 (s, 3H, CH3) ppm;

HPCL-EM a): logP = 1,86; masa (m/z): 313,0 (M+H)+.

Ejemplo 7 (Paso 7)

Preparación de 4-bromo-2'-metil-5'-(pentafluoroetil)-4'-(trifluorometil)-2'H-1,3'-bipirazol (intermedio (12)) Se suspendieron 2,00 g (6,99 mmol) de 5-fluoro-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol (compuesto (Ia)), 1,03 g (6,99 mmol) de 4-bromo-1H-pirazol (compuesto de fórmula (11)) y 1,93 g de carbonato de potasio en 50 ml de tetrahidrofurano p.a. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice.

Esto dio 0,69 g de 4-bromo-2'-metil-5'-(pentafluoroetil)-4'-(trifluorometil)-2'H-1,3'-bipirazol como un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, d3-acetonitrilo): 5 = 8,00 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 3,71 (s, 3H).

HPCL-EMa): logP = 4,14, masa (m/z) = 413 [M+H]+.

Ejemplo 8 (Paso 8)

Preparación de 2-Cloro-N-1-ciano-ciclopropil-5-[2'-metN-5'-(pentafluoroetN)-4'-(trifluorometN)-2'H-1,3'-bipirazol-4-il]benzamida (compuesto (IIIa))

Se mezclaron 150 mg (0,36 mmol) 4-bromo-2'-metil-5'-(pentafluoroetil)-4'-(trifluorometil)-2'H-1,3'-bipirazol, 126 mg (0,36 mmol) 2-cloro-N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzam¡da, 21 mg (0,01 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladio y 1,1 ml de b¡carbonato de sod¡o acuoso 1M con 10,5 ml de ¡sopropanol y se calentó a reflujo durante 3 h. El d¡solvente se el¡m¡nó bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na²SO⁴, y se filtró. El d¡solvente se el¡m¡nó bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó por med¡o de cromatografía de columna sobre gel de síl¡ce, para dar 98 mg de 2-cloro-N-(1-danoddoprop¡l)-5-[2'-mefil-5'-(pentafluoroefil)-4'-(trifluoromet¡l)-2'H-1,3'-b¡p¡razol-4-¡l]benzam¡da como un sól¡do ¡ncoloro.

RMN ¹H (400 MHz, d^s-Aceton¡tr¡lo): 5 = RMN ¹H (400 MHz, d3-Aceton¡tr¡lo): 5 = 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,56-1,60 (m, 2H), 1,33-1,36 (m, 2H).

HPCL-EM^a): logP = 3,72, Masa (m/z) = 553,1 [M+H]⁺.

Ejemplo 9 (Paso 9)

Preparación de 5-Azido-1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-lH-pirazol (intermedio (14), R1 = metilo) Se añad¡ó 5-Fluoro-l-met¡l-3-pentafluoroet¡l-4-tr¡fluoromet¡l-lH-p¡razol (que se preparó de acuerdo con los pasos 1 to 4; 7 mmol) a una mezcla de d¡met¡lsulfóx¡do (DMSO) (10 ml). Después se añad¡ó az¡da de sod¡o (0,5 g; 7,7 mmol) a la mezcla, que se mantuvo a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. Después de haberse completado la reacc¡ón, se añad¡ó una mezcla de agua (100 ml) y d¡et¡léter (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con d¡et¡léter. Este compuesto se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.

Ejemplo 10 (Paso 10)

Preparación de metiléster del ácido 2-Cloro-5-[l-(2- metM-5-pentafluoroetil-4-trifluorometM-2H-pirazol-3-M)-lH-[1.2.3] triazol-4-il]- benzoico (véase intermedio (MI’’*))

Se suspend¡ó met¡léster del ác¡do 2-Cloro-5-et¡n¡l-benzo¡co (1,13g, 5,8 mmol) y 5- Az¡do-l-met¡l-3-pentafluoroet¡l-4-tr¡fluoromet¡l-lH-p¡razol (1,80 g, 5,8 mmol) en una mezcla de agua y t-BuOH (30 ml). Se añad¡ó a la mezcla ascorbato de sod¡o (0,600 ml sol. 1M en agua, rec¡én preparado) segu¡do por sulfato de cobre (II) pentah¡drato (0,015 g). La mezcla heterogénea resultante se ag¡tó enérg¡camente durante 96 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y el producto se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se evaporó. El res¡duo se somet¡ó a cromatografía de columna sobre gel de síl¡ce (c-HEX/EtOAc=3 : l) para dar el producto deseado met¡léster del ác¡do 2-Cloro-5-[l-(2- met¡l-5-pentafluoroet¡l-4-tr¡fluoromet¡l-2H-p¡razol-3-¡l)-lH-[1.2.3] tr¡azol-4-¡l]- benzo¡co (rend¡m¡ento 53 %).

RMN ¹H (400 MHz, CDCl^s): 5 = 8,47(s, 1H), 8,12 (Es, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) ppm. CL-EM Tr 2,12, 504 (M+H⁺), 545 (M+CH³CN+H⁺)

Ejemplo 11 (Paso 11)

Preparación de ácido 2-Cloro-5-[l-(2-metil-5-pentafluoroetil-4-trifluorometil-2H- pirazol-3-il)-lH-[L2,3]triazol-4-il]-benzoico (véase compuesto de fórmula (III’’’’))

Se suspendió metilésterdel ácido 2-Cloro-5-[l-(2-metil-5-pentafluoroetil-4-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-lH- [l,2,3]triazol-4-il]-benzoico (1,53g, 3,0 mmol) en una mezcla de agua y se añadió tetrahidrofurano (1:3, 50 ml) e hidróxido de litio (0,22 g, 9,1 mmol). La mezcla resultante se agitó enérgicamente durante 5 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó con cloruro de hidrógeno (2N). La fase acuosa se extrajo dos veces con AcOEt, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío para dar el producto deseado ácido 2-Cloro-5-[l-(2-metil-5- pentafluoroetil-4-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-benzoico. Este compuesto se usó sin purificación adicional.

RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 = 8,52(s, 1H), 8,18 (Es, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 3,88 (s, 3H) ppm.

CL-EM Tr 2,08, 488 (M+H+).

Ejemplo 12 (Paso 6)

Preparación de N-[4-cloro-3-(bencNcarbamoN)feml]-1-metN-3-(pentafluoroetN)-4-(trifluorometN)-1H-pirazol-5-carboxamida (compuesto (IIa))

Se suspendieron 560 mg (1,79 mmol) de ácido 1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometilpirazol-5-carboxílico en 10 ml de diclorometano. La suspensión se enfrió a 0 °C y después se mezcló con 0,02 ml de N,N-dimetilformamida y 188 pl (2,15 mmol;1,2eq) de cloruro de oxalilo. La mezcla de reacción se agitó en primer lugar durante 0,5 h a 0 °Cy después durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó bajo presión reducida en un evaporador rotativo. El cloruro de 1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carbonilo se usó para el paso de síntesis subsiguiente sin tratamiento ulterior.

Se disolvieron 88,7 mg (0,34 mmol) de 5-amino-N-bencil-2-clorobenzamida y 2,77 mg (0,02 mmol) de N,N-dimetilpiridin-4-amina (DMPA) en 2,5 ml de acetato de etilo. La solución se enfrió a 0 °C usando un baño de hielo y se mezcló con 119 pl (0,68 mmol) de N-etildiisopropilamina. Se suspendieron 75,0 mg (0,22 mmol) de cloruro de 1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carbonilo en 2,5 ml de acetato de etilo y después se añadió a la solución de reacción enfriada. La mezcla de reacción se calentó durante cuatro horas a 50 °C y después se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución de la reacción se diluyó con 10,0 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó tres veces con ácido clorhídrico 1M, dos veces con solución de hidróxido de sodio 1M y una vez con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida en un evaporador rotativo. Esto dio 140 mg (0,17 mmol) de N-[4-cloro-3-(bencilcarbamoil)fenil]-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (97%) como un sólido blanco.

RMN 1H (400 MHz, ds-acetonitrilo): 5 = 9,29 (bs, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,21-7,52 (m, 6H), 4,54 (d, 2H), 3,97 (s, 3H) ppm.

1La masa indicada es el pico del patrón de isótopo del ión [M+H]+ ion con la máxima intensidad.

HPCL-EMa): logP = 3,90 masa (m/z) = 555,1 [M+H]+.

a) Nota referida a la determinación de los valores de logP y la detección de masa: Los valores de logP dados aquí se determinaron de acuerdo la Directiva EEC 79/831 Anexo V.A8 mediante HPLC (Cromatografía líquida de alto rendimiento) en una columna en fase reversa C18. Sistema Agilent 1100 LC; 50*4,6 Zorbax Eclipse Plus C18 1,8 micrones; eluyente A: acetonitrilo (ácido fórmico 0,1 %); eluyente B: agua (ácido fórmico 0,09%); gradiente lineal desde acetonitrilo al 10 % hasta 95 % en 4,25 min, luego acetonitrilo 95 % durante otros 1,25 min; temperatura de la estufa 55 °C; flujo: 2,0 ml/min. La detección de masa se llevó a cabo mediante un sistema Agilent MSD.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la síntesis de 5-fluoro-1H-pirazoles de la fórmula general (I)

haciendo reaccionar una olefina de la fórmula general (a)

con nucleófilos, y opcionalmente una base,

seguido de reacción con hidrazinas de fórmula (b)

R¹-NH-NH²(b),

en la que

R¹se selecciona entre alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo, arilo C⁵-C¹⁰;

R²es un resto trihalometilo con al menos un átomo de flúor; y

R³se selecciona entre haloalquilo C¹-C⁵como por ejemplo CF³, CF²Cl, C²F⁵, C³F⁷, CF²CF²Cl, CFClCF^3,y el nucleófilo se selecciona entre alcoholes, tioles o aminas secundarias, y cuando el nucleófilo es un alcohol o un tiol, también en presencia de una base.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en la que

R1 es metilo

R2 es CF3

R3 es C2F5.

3. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en las que el nucleófilo es metanol y la base es trietilamina.

4. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que además comprende los pasos de: - hacer reaccionar un compuesto (I) con un donante de ciano para preparar el intermedio de fórmula (6 )

(6),

en la que R1 es alquilo (C1-C4); y

- hacer reaccionar un compuesto (6 ) con una base inorgánica fuerte en un primer paso de hidrólisis y después añadir un ácido inorgánico en un segundo paso de hidrólisis para preparar el intermedio de fórmula (7)

C 2F5 C F 3

_N ^' _n ^' _{. .}

N W _{/ C O O H}

R '

(7),

en la que

R¹es alquilo (C¹-C⁴); y

en la que

R¹es alquilo C¹-C⁴; y

A ⁱes C-R^2*; y

R^2*es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO², alquilo C¹-C⁶opcionalmente halogenado, alcoxi C¹-C⁴opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C¹-C⁴opcionalmente halogenado, alquilsulfinilo C¹-C⁴opcionalmente halogenado o A/-ciclopropilaminocarbonilo (-C(=O)-NH-ciclopropilo);

A²es C-R^3*o nitrógeno; y

R^3*es hidrógeno, metilo, flúor o cloro;

Q es hidrógeno, ciano, hidroxi, formilo o uno de los grupos alquilo C¹-C⁶, alquenilo C³-C⁶, alquinilo C³-C⁶, cicloalquilo C³-C⁹, heterocicloalquilo C³-C⁹, alcoxi C¹-C⁴, alquilcicloalquilo C⁴-C¹⁵, cicloalquilalquilo C⁴-C¹⁵, hidroxialquilo C¹-C⁶, aril C⁶-alquilo C¹-C³, heteroaril C⁵-C⁶-alquilo C¹-C³, aminoalquilo C¹-C⁴, aminocarbonil-alquilo C¹-C⁴o alquil C¹-C⁴-amino-alquilo C¹-C⁴que están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, amino, halógeno, alcoxi C¹-C³, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C¹-C⁴, alquilcarbamoílo C¹-C⁴, cicloalquilcarbamoílo C⁴-C⁶y de manera opcional, independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilcarbamoílo C¹-C², alquilo C¹-C², alquilo C¹-C²halogenado y fenilo sustituido con alcoxi C¹-C²; y

LG es cualquier grupo saliente,

para preparar un compuesto de fórmula (II).

5. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que además comprende los pasos de

- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con un intermedio de fórmula (11) mediante sustitución nucleófila del fluoruro en la posición del anillo de un compuesto de fórmula (I) (en el presente documento denominado Paso 9)

en la que

R1 es alquilo (Ci-C4) opcionalmente halogenado o ciclopropilo opcionalmente halogenado; y

U represents bromo, yodo, triflate, ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronato; y los ciclos de cinco miembros de E1-E3, carbono y nitrógeno representan los heterociclos de 5 miembros seleccionados del grupo que consiste en

en las que

R6 independientemente entre sí representa halógeno, ciano, nitro, amino o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquiloxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilsulfanilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, y

n representa los valores 0-2, preferentemente 0, siempre que n sea 0 o 1 en T5, T6 y T8 y siempre que n sea 0 en T7;

para preparer un intermedio de formula (12); y

- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (12) y un compuesto de fórmula (13) (en el presente documento denominado Paso 10)

en las que

R1 es alquilo (C¹-C⁴); y

A ¹es C-R^2*;

R^2*es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, NO2, alquilo C1-C6 opcionalmente halogenado, alcoxi C1-C4 opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C1-C4 opcionalmente halogenado, alquilsulfinilo C1-C4 opcionalmente halogenado o N-ciclopropilaminocarbonilo (-C(=O)-NH-ciclopropilo; y

A2 es C-R^3*o nitrógeno;

R^3*es hidrógeno, metilo, flúor o cloro

Q es hidrógeno, ciano, hidroxi, formilo o uno de los grupos alquilo C¹-C⁶, alquenilo C³-C⁶, alquinilo C³-C⁶, cicloalquilo C³-C⁹, heterocicloalquilo C³-C⁹, alcoxi C¹-C⁴, alquilcicloalquilo C⁴-C¹⁵, cicloalquilalquilo C⁴-C¹⁵, hidroxialquilo C¹-C⁶, aril C6-alquilo C¹-C³, heteroaril C⁵-C⁶-alquilo C¹-C³, aminoalquilo C¹-C⁴, aminocarbonilalquilo C¹-C⁴o alquil C¹-C⁴-amino-alquilo C¹-C⁴que están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, nitro, amino, halógeno, alcoxi C¹-C³, ciano, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C¹-C⁴, alquilcarbamoílo C¹-C⁴, cicloalquilcarbamoílo C⁴-C⁶y de manera opcional, independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilcarbamoílo C1-C2, alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 halogenado y fenilo sustituido con alcoxi C1-C2; y

U represents bromo, yodo, triflato, ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronate; y

los ciclos de cinco miembros de E1-E3, carbono y nitrógeno representan los heterociclos de 5 miembros seleccionados del grupo que consiste en

en las que

n n representa los valores 0-2, preferentemente 0, siempre que n sea 0 o 1 en T5, T6 y T8 y siempre que n sea 0 en T7; y

M representa un ácido borónico, éster borónico o trifluoroboronato cuando U representa bromo, yodo o triflato para preparar un compuesto de formula (III).

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que un compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (III”)

7. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que además comprende los pasos de - hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) y un donante de azida para preparar el intermedio (14)

en la que R1 es como se define para un compuesto de formula (III); y

- hacer reaccionar el intermedio (14) con un intermedio de fórmula (15) para dar un intermedio (III”*) (en el presente documento denominado Paso 12)

en las que R1, R6, Ai y A2 son como se definen para el compuesto (NI), n es 0 o 1 y PG es cualquier grupo protector del grupo carboxílico, tal como alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo).

8. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4, 5, 6 y 7 en las que

R2* es cloro; y

R3* es hidrógeno.

9. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en las que R1 es metilo.