BR112016010413B1 - processo para preparação de derivados de 3,5-bis(haloalquil)pirazole a partir de a,a-dihaloaminas - Google Patents

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Abstract

processo para preparação de derivados de 3,5-bis(haloalquil)pirazole a partir de a,a-dihaloaminas. a presente invenção está relacionada a um novo processo de preparação de derivados de 3,5-bis(fhaloalquil)pirazole.

Description

PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 3,5BIS(HALOALQUIL)PIRAZOLE A PARTIR DE α, α-DIHALOAMINAS [001] A presente invenção está relacionada a um novo processo de preparação de derivados de 3,5-bis(haloalquil)pirazole, especialmente derivados de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazole.
[002] Os derivados de poli-haloalquilpirazolil ácido carboxíclico, especialmente derivados de polifluoroalquilpirazolil ácido carboxílico e 3,5bis(fluoroalquil)pirazoles são precursores valiosos de ingredientes fungicidas ativos (cf. WO 2003/070705 e WO 2008/013925).
[003] Os derivados de pirazole ácido carboxílico normalmente são preparados pela reação de derivados de ácido acrílico tendo dois grupos de saída com hidrazinas (cf. WO 2009/112157 e WO 2009/106230). O documento WO 2005/042468 divulga um processo de preparação de 2-dihaloacil-3-ésteres aminoacrílicos que promove a reação de haletos de ácido com ésteres dialquilaminoacrílico e sua ciclização com alquil hidrazinas. O documento WO 2008/022777 descreve um processo de preparação de derivados de 3dihalometilpirazole-4-ácido carboxíclico que promove a reação de a,a-difluoroaminas na presença de ácidos de Lewis com derivados de ácido acrílico e sua reação subsequente com alquil hidrazinas.
[004] 3,5-Bis(fluoroalquil)pirazoles são preparados pela reação de bisperfluoroalquil dicetonas (por ex. 1,1,1,5,5,5hexafluoroacetilacetona) com hidrazinas (cf. Pashkevich et al., Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im. D. I. Mendeleeva (1981), 26(1), 105-7), a produção sendo de apenas 27 - 40%. A síntese, o isolamento e a purificação de polifluoroalquil dicetonas são muito complexos, visto que os compostos geralmente são muito voláteis ou altamente tóxicos.
[005] Considerando a arte antecedente descrita acima, é objetivo da presente invenção fornecer um processo que não tenha as desvantagens citadas anteriormente e, consequentemente, fornecer uma rota para os derivados de 3,5-bis(haloalquil)pirazole,
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2/17 especialmente 3,5-bis(fluoroalquil)pirazole em produções elevadas.
[006] O objeto descrito acima foi obtido por um processo de preparação de derivados de 3,5-bis(haloalquil)pirazoles das fórmulas (Ia) e (Ib), ,2 .3
Figure BR112016010413B1_D0001
(Ia) (Ib) na qual [007] R1 e R3 são cada um independentemente selecionado de C1C6-haloalquil;
[008] R2 é selecionado de H, Hal, COOH, (C=O)OR4, CN e (C=O)NR4R5;
[009] R4 e R5 são, cada um, selecionados independentemente de C112-alquil, C3-8-cicloalquil, C6-18-aril, C7-19-arilalquil ou C7-19alquilaril [010] ou R4 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um anel de quatro, cinco ou seis membros caracterizado por, na etapa (A), α,α-di-haloaminas da fórmula (II),
N---R6
Figure BR112016010413B1_D0002
(II) na qual [011] X é independentemente selecionado de F, Cl ou Br;
[012] R5 e R6 são selecionados independentemente entre C1-12alquil, C3-8-cicloalquil, C6-18-aril, C7-19-arilalquil ou C7-19alquilaril ou [013] R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros;
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3/17
Figure BR112016010413B1_D0003
[014] R1 é conforme definido acima reagem com compostos da fórmula (III), (III) na qual [015] R2 e R3 são como definido acima para formar co composto da fórmula (IV) ou (V)
Figure BR112016010413B1_D0004
Figure BR112016010413B1_D0005
Figure BR112016010413B1_D0006
Figure BR112016010413B1_D0007
( IV) (V) e na etapa (B) na presença de um ácido e hidrazina, a ciclização de (IV) ou (V) ocorre para formar (Ia/Ib).
[016] De acordo com a invenção, é preferencial um processo no qual os radicais nas fórmulas (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) e (V) são definidos como segue:
[017] R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados entre difluorometil, trifluorometil, clorofluorometil, diclorofluorometil, clorodifluorometil, 1-fluoroetil, 2 fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-cloro-2fluoroetil, 2-cloro-2-difluoroetil, 2,2-dicloro-2-fluoroetil,
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4/17
2,2,2-tricloroetil, tetrafluoroetil (CF3CFH) , pentafluoroetil e
1.1.1- trifluoroprop-2-il;
[018] R2 é selecionado de H, Cl, Br, COOCH3, COOC2H5, COOC3H7, CN e CONMe2, CON ^5)2;
[019] X é independentemente selecionado de F ou Cl.
[020] Além disso, é um processo mais preferencial, de acordo com a invenção, no qual os radicais nas fórmulas (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) e (V) são definidos como segue:
[021] R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados entre difluorometil, trifluorometil, clorofluorometil, diclorofluorometil, clorodifluorometil, 1-fluoroetil, 2fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-cloro-2fluoroetil, 2-cloro-2-difluoroetil, 2,2-dicloro-2-fluoroetil,
2.2.2- tricloroetil, tetrafluoroetil (CF3CFH), pentafluoroetil e 1,1,1-trifluoroprop-2-il;
[022] R2 é selecionado de H, Cl, Br, COOCH3, COOC2H5, COOC3H7, CN e CONMe2, CON (C2H5)2;
[023] X é independentemente selecionado de F ou Cl;
[024] R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados de metil, etil, n-isopropil, n-, iso-, sec e t-butil, n-pentil, nhexil, 1,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, n-heptil, n-nonil, ndecil, n-undecil ou n-dodecil, ciclopropil, ciclopentil e ciclohexil ou [025] R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um anel de cinco membros.
[026] É um processo mais preferencial, de acordo com a invenção, no qual os radicais nas fórmulas (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) e (V) são definidos como segue:
[027] R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de trifluorometil, difluorometil, difluoroclorometil, pentafluoroetil;
[028] R2 é selecionado de H, Cl, CN, COOC2H5;
[029] X é independentemente F ou Cl.
[030] Além disso, é um processo mais preferencial, de acordo com a invenção, no qual os radicais nas fórmulas (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) e (V) são definidos como segue:
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5/17 [031] R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de trifluorometil, difluorometil, difluoroclorometil, pentafluoroetil;
[032] R2 é selecionado de H, Cl, CN, COOC2H5;
[033] X é independentemente F ou Cl;
[034] R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados de metil, etil, n-isopropil, n-, iso-, sec e t-butil, n-pentil, nhexil, 1,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, n-heptil, n-nonil.
[035] É um processo mais preferencial, de acordo com a invenção, no qual os radicais nas fórmulas (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) e (V) são definidos como segue:
[036] R1 e R3 são CF2H;
[037] R2 é selecionado de H [038] X é F.
[039] Além disso, é um processo mais preferencial, de acordo com a invenção, no qual os radicais nas fórmulas (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) e (V) são definidos como segue:
[040] R1 e R3 são CF2H;
[041] R2 é selecionado de H;
[042] X é F;
[043] R5 e R6 são metil.
[044] Surpreendentemente, os pirazoles da fórmula (I) podem ser preparados nas condições de acordo com a invenção com ótimos rendimentos e pureza elevada. Isso significa que o processo, de acordo com a invenção, supera as desvantagens citadas acima dos processos de preparação previamente descritos na arte antecedente.
Definições gerais [045] No contexto da presente invenção, o termo halógenos (Hal), exceto se definido de maneira diferente, consiste nos elementos selecionados no grupo que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo, preferencialmente flúor, cloro e bromo, mais preferencialmente flúor e cloro.
[046] Os grupos opcionalmente substituídos podem ser mono ou polissubstituídos, onde os substituintes no caso das polissubstituições podem ser iguais ou diferentes.
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6/17 [047] Haloalquil: grupos de alquil de cadeia reta ou ramificada com 1 a 6 e preferencialmente 1 a 3 átomos de carbono (conforme especificado anteriormente), nos quais alguns ou todos os átomos de hidrogênio nesses grupos podem ser substituídos por átomos de halógeno conforme especificado acima, por exemplo (mas não limitado a) , C1-C3-haloalquil, como clorometil, bromometil, diclorometil, triclorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorofluorometil, diclorofluorometil, clorodifluorometil, 1-cloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoroetil, 2fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-cloro-2fluoroetil, 2-cloro,2-difluoroetil, 2,2-dicloro-2-fluoroetil,
2,2,2-tricloroetil, pentafluoroetil e 1,1,1-trifluoroprop-2-il. Essa definição também se aplica ao haloalquil como parte de um composto substituinte, por exemplo, haloalquilaminoalquil etc., exceto se definido de outra forma. É dada preferência aos grupos de alquil substituídos por um ou mais átomos de halógeno, por exemplo, trifluorometil (CF3), difluorometil (CHF2), CF3CH2, CF2Cl ou CF3CCl2.
[048] No contexto da presente invenção os grupos de alquil, exceto se definido de maneira diferente, são grupos de hidrocarbil saturados cíclicos lineares, ramificados. A definição C1-C12-alquil inclui a variedade mais ampla definida aqui para um grupo de alquil. Especificamente, essa definição inclui, por exemplo, os significados de metil, etil, n-, isopropil, n-, iso-, sec- e t-butil, isobutil, n-pentil, nhexil, 1,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, n-heptil, n-nonil, ndecil, n-undecil ou n-dodecil.
[049] Os grupos de alquenil, no contexto da presente invenção, exceto se definido de maneira diferente, são grupos lineares, ramificados ou cíclicos que contêm pelo menos uma única insaturação (ligação dupla). A definição C2-C12-alquenil inclui a variedade mais ampla definida aqui para um grupo de alquenil. Especificamente, esta definição inclui, por exemplo, os significados de vinil; alil (2-propenil), isopropenil (1metilotenil); but-1-enil (crotil), but-2-enil, but-3-enil; hex1-enil, hex-2-enil, hex-3-enil, hex-4-enil, hex-5-enil; hept-1Petição 870160018567, de 09/05/2016, pág. 26/83
7/17
enil, hept-2-enil, hept-3-enil, hept-4-enil , hept-5-enil, hept-
6-enil ; oct-1-enil , oct-2-enil, , oct-3-enil, oct-4-enil, oct-5-
enil, oct-6-enil, oct-7-enil; non-1-enil, non-2-enil, non-3-
enil, non-4-enil, non-5-enil, non-6-enil, non-7-enil, non-8-
enil; dec-1-enil, dec-2-enil, dec-3-enil, dec-4-enil, dec-5-
enil, dec-6-enil, dec-7-enil, dec-8-enil, dec-9-enil; undec-1-
enil, undec-2-enil, undec-3-enil, undec-4-enil, undec-5-enil, undec-6-enil, undec-7-enil, undec-8-enil, undec-9-enil, undec10-enil; dodec-1-enil, dodec-2-enil, dodec-3-enil, dodec-4-enil, dodec-5-enil, dodec-6-enil, dodec-7-enil, dodec-8-enil, dodec-9enil, dodec-10-enil, dodec-11-enil; buta-1,3-dienil ou penta1,3-dienil.
[050] Os grupos de alquinil, no contexto da presente invenção, exceto se definido de maneira diferente, são grupos lineares, ramificados ou cíclicos que contêm pelo menos uma insaturação dupla (ligação tripla). A definição C2-C12-alquinil inclui a variedade mais ampla definida aqui para um grupo de alquinil. Especificamente, esta definição abrange, por exemplo, os significados de etinil (acetilenil); prop-1-inil e prop-2-inil.
[051] Cicloalquil: os grupos de hidrocarbil saturados monocíclicos com 3 a 8 e preferencialmente 3 a 6 membros do anel de carbono, por exemplo (mas não limitado a) ciclopropil, ciclopentil e ciclohexil. Essa definição também se aplica ao cicloalquil como parte de um composto substituinte, por exemplo, cicloalquilalquil etc., exceto se definido de outra forma.
[052] Os grupos de aril, no contexto da presente invenção, exceto se definido de maneira diferente, são grupos de hidrocarbonil aromático que podem ter um, dois ou mais heteroátomos selecionados de O, N, P e S. A definição C6-18-aril abrange a variação mais ampla definida aqui para qualquer grupo de aril que contém 5 a 18 átomos de esqueleto, no qual os átomos de carbono podem ser trocados por heteroátomos. Especificamente, esta definição abrange, por exemplo, os significados de fenil, cicloheptatrienil, ciclo-octatetraenil, naftil e antracenil; 2furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 3isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 3-isotiazolil, 4Petição 870160018567, de 09/05/2016, pág. 27/83
8/17 isotiazolil, 5-isotiazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 5pirazolil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, 2-tiazolil, 4tiazolil, 5-tiazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 1,2,4oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, 1,2,4-tiadiazol-3-il,
1.2.4- tiadiazol-5-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il,
1.3.4- tiadiazol-2-il e 1,3,4-triazol-2-il; 1-pirrolil, 1pirazolil, 1,2,4-triazol-1-il, 1-imidazolil, 1,2,3-triazol-1-il,
1.3.4- triazol-1-il; 3-piridazinil, 4-piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2-pirazinil, 1,3,5-triazin-2-il e
1.2.4- triazin-3-il.
[053] Os grupos de arialquil (grupos de aralquil) no contexto da presente invenção, exceto se definido de maneira diferente, são grupos de alquil que são substituídos por grupos de aril, podem ter uma cadeia de C1-8-alquileno ou podem ter, no esqueleto de aril, um ou mais heteroátomos selecionados de O, N, P e S. A definição grupo de C7-19-aralquil abrange a variedade mais ampla definida aqui para um grupo de arilalquil com um total de 7 a 19 átomos no esqueleto e na cadeia de alquileno. Especificamente, essa definição inclui, por exemplo, os significados de benzil e feniletil.
[054] Os grupos de alquilaril (grupos de alcaril) no contexto da presente invenção, exceto se definido de maneira diferente, são grupos de aril que são substituídos por grupos de alquil, podem ter uma cadeia de C1-8-alquileno ou podem ter, no esqueleto de aril, um ou mais heteroátomos selecionados de O, N, P e S. A definição grupo de C7-19-alquilaril abrange a variedade mais ampla definida aqui para um grupo de alquilaril com um total de 7 a 19 átomos no esqueleto e na cadeia de alquileno. Especificamente, essa definição inclui, por exemplo, os significados de tolil ou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetilfenil.
[055] O termo intermediário usado no contexto da presente invenção descreve as substâncias que ocorrem no processo de acordo com a invenção e são preparadas para processamento químico adicional e são consumidas ou usadas para serem convertidas em outras substâncias. Os intermediários podem ser isolados com frequência e armazenados de modo intermediário ou
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9/17 ser usados sem isolamento anterior na etapa de reação subsequente. O termo intermediário também inclui os intermediários geralmente estáveis e de duração curta que ocorrem de maneira transiente nas reações de multiestágio (reações em estágio) e para os quais o local mínimo no perfil de energia da reação pode ser atribuído.
[056] Os compostos inventivos podem estar presentes como misturas de qualquer forma isomérica diferente possível, especialmente de estereoisômeros, por exemplo, isômeros E e Z, isômeros treo e eritro e isômeros óticos, mas se apropriado, também tautômeros. Os isômeros E e Z são divulgados e reivindicados, como são os isômeros treo e eritro e também os isômeros óticos, quaisquer misturas desses isômeros e também as formas tautoméricas possíveis.
Descrição do processo
O processo é ilustrado no Esquema 1:
Esquema 1
Etapa A
X / x^tn
R1 R6
R2
R3
Figure BR112016010413B1_D0008
N
N
R6
Figure BR112016010413B1_D0009
R3
R3 (II)
Figure BR112016010413B1_D0010
R1
R2
N
N
R2
R2
Figure BR112016010413B1_D0011
R3 (III)
R6
Figure BR112016010413B1_D0012
R3
R3
R6
R2 ,N N
Figure BR112016010413B1_D0013
r5 (IV)
R3 '1 O
Figure BR112016010413B1_D0014
(V)
R2
Etapa ácido
H XN r1 N V-R
R3
R3
Figure BR112016010413B1_D0015
(V)
R1
R6
R2 ,N
N
Figure BR112016010413B1_D0016
r5 (IV)
N2H4
R3 R2 (Ia/b)
Etapa (A)
Petição 870160018567, de 09/05/2016, pág. 29/83
10/17 [057] Na etapa (A), as α,α-di-haloaminas da fórmula (II) reagem primeiro na presença de um ácido de Lewis [L], com os compostos da fórmula (III). Em alguns casos, a reação também funciona sem um ácido de Lewis [L].
[058] Os compostos preferenciais da fórmula geral (II) são 1, 1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina (TFEDMA) , 1,1,2,2tetrafluoroetil-N,N-dietilamina, 1,1,2-trifluoro-2(trifluorometil)etil-N,N-dimetilamina, 1,1,2-trifluoro-2(trifluorometil)etil-N,N-dietilamina (reagente de Ishikawa),
1.1.2- trifluoro-2-cloroetil-N,N-dimetilamina e 1,1,2-trifluoro2-cloroetil-N,N-dietilamina (reagente de Yarovenko).
[059] Os compostos da fórmula geral (II) são usados como agentes de aminoalquilação. É dado preferência a 1,1,2,2tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina (TFEDMA) e 1,1,2,2tetrafluoroetil-N,N-dietilamina e preferência particular a
1.1.2.2- tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina. α,α-Di-haloaminas, como TFEDMA e reagente de Ishikawa estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados (cf. Yarovenko et al., Zh. Obshch. Khim. 1959, 29, 2159, Chem. Abstr. 1960, 54, 9724h ou Petrov et al., J. Fluor. Chem. 109, 2001, 25-31.
[060] Yagupolskii et al. (Zh. Organicheskoi Khim. (1978), 14(12), 2493-6) mostra que a reação do reagente de Yarovenko (FClCHCF2NEt2) com nitrilos da fórmula RCH2CN (R = CN, CO2Et) produz os derivados da fórmula (NC)RC=C(NEt2)CHFCl em aproximadamente 70% de rendimento. Os compostos cetônicos fórmula (III) não reagem com α,α-di-haloaminas da fórmula (II) sob esta condição.
[061] Petrov et al. (J. of Fluorine Chem. (2011), 132(12), 11981206) mostra que TFEDMA (HCF2CF2NMe2) reage com β-dicetonas cíclicas para transferir um grupo de difluoroacetil.
[062] Em uma representação preferencial as a,a-di-haloaminas reagem primeiro com o ácido de Lewis [L], por exemplo, BF3,
AlCl3, SbCl5, SbF5, ZnCl2 e depois o composto da fórmula (III) é adicionado na substância ou dissolvido em um solvente adequado (cf. WO 2008/022777).
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11/17
Esquema 2:
Figure BR112016010413B1_D0017
[L]
------*
Figure BR112016010413B1_D0018
(VIII) [063] As a,a-Di-haloaminas reagem com ácido de Lewis [L] preparação de sais de imínio da fórmula (VIII) de acordo com a explicação do documento WO 2008/022777). De acordo com a invenção, a reação é efetuada em temperaturas de -20 °C a +40 °C, preferencialmente em temperaturas de -20 °C a +30 °C, mais preferencialmente em -10°C a 20°C e sob pressão atmosférica. Devido à sensibilidade da hidrólise das a,a-di-haloaminas, a reação é conduzida em um aparelho anídrico sob atmosfera de gás inerte.
[064] O tempo da reação não é crítico e pode, de acordo com o tamanho do lote e a temperatura, ser selecionado em um intervalo entre alguns minutos e várias horas.
[065] De acordo com a invenção, 1 mol do ácido de Lewis [L] reage com quantidades equimolares da a,a-di-haloamina da fórmula (II).
[066] Para o processo de acordo com a invenção, 1,8 a 4, preferencialmente 2 a 3 moles do composto da fórmula (II) reagem com 1 mol de azina da fórmula (III).
[067] É dado preferência ao uso dos compostos da fórmula (III) selecionados no grupo que compreende -bis(1,1,1-trifluoropropan2-ilideno)hidrazina, bis(1,1-difluor-1-clorpropan-2ilideno)hidrazina, bis(1,1-difluoropropan-2-ilideno)hidrazina.
[068] Solventes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, por exemplo, petróleo éter, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno, xileno ou decalina e hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetraclorometano, dicloroetano ou
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12/17 tricloroetano, éteres, como dietil éter, diisopropil éter, metil tert-butil éter, metil tert-amil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetóxietano, 1,2-dietóxietano ou anisole; nitrilas, como acetonitrila, propionitrila, n- ou isobutironitrila ou benzonitrila; amidas, como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, Nmetilpirrolidona ou hexametilfosforamida; sulfóxidos, como dimetil sulfóxido ou sulfonas, como sulfolano. É dado preferência particular, por exemplo, a THF, acetonitrilas, éteres, tolueno, xileno, clorobenzeno, n-hexano, ciclohexano ou metilciclohexano, e preferência mais particular, por exemplo, a acetonitrila, THF, éter ou diclorometano.
[069] Os intermediários das fórmulas (IV) e (V) formados na etapa A (Esquema 1) podem ser usados na etapa de ciclização B (Esquema 1) sem elaboração anterior.
[070] Como alternativa, os intermediários podem ser isolados e caracterizados pelas etapas de elaboração adequadas e opcionalmente purificação adicional.
[071] Os compostos da fórmula (III) podem ser preparados de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem. 1972, 37, 1314-1316:
Esquema 3:
Figure BR112016010413B1_D0019
(VI)
Figure BR112016010413B1_D0020
[072] Os compostos da fórmula (VI), que estão comercialmente disponíveis, reagem com hidrato de hidrazina na presença de um ácido de Lewis, preferencialmente BF3 e AlCl3 e um solvente para formar os compostos da fórmula (III). A temperatura da reação é de -10 °C a + 60 °C, preferencialmente 0 °C a 50 °C. Como solvente podem ser usados alcoóis e éteres, preferencialmente
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13/17 etanol. A proporção do composto da fórmula (VI) e hidrato de hidrazina é de 10:1 a 2:1, preferencialmente 5:1 a 2:1 e mais preferencialmente 3:1 a 2:1.
Etapa (B) [073] A ciclização na etapa (B) pela reação do composto (IV) ou (V) sob condições acídicas com hidrazina no processo de acordo com a invenção é efetuada em temperaturas de 0 °C a +80 °C, preferencialmente em temperaturas de +20 °C a +60 °C, mais preferencialmente a +40-50 °C e sob pressão padrão.
[074] O tempo da reação não é crítico e pode, de acordo com o tamanho do lote, ser selecionado em um intervalo relativamente amplo.
[075] Em geral, a etapa de ciclização (B) é efetuada sem mudar o solvente.
[076] Normalmente, a ciclização do composto da fórmula (IV) ou (V) continua sob condição acídica.
[077] É dado preferência aos ácidos minerais, por exemplo, H2SO4, HCl, HSO3Cl, HF, HBr, HI, H3PO4 ou ácidos orgânicos, por exemplo CF3COOH, p-ácido tolueno sulfônico, ácido trifluorometano sulfônico.
[078] De acordo com a invenção, 0,1 mol a 2 moles, preferencialmente 0,1 a 1,5 mol do ácido são usados por 1 mol do composto da fórmula (IV) ou (V). De acordo com a invenção, a reação é efetuada em temperaturas de -20 °C a +80 °C, preferencialmente em temperaturas de -10 °C a +60 °C, mais preferencialmente em +10°C a 50 °C e sob pressão atmosférica. O tempo da reação não é crítico e pode, de acordo com o tamanho do lote e a temperatura, ser selecionado em um intervalo entre alguns minutos e várias horas. Na maioria dos casos é suficiente adicionar apenas água à mistura da reação após a etapa 1 para se obter pH baixo devido à formação de ácido (HF) durante a etapa 1.
[079] De acordo com a invenção, 1 mol a 2 moles, preferencialmente 1 a 1,5 mol da hidrazina são usados para 1 mol do composto da fórmula (IV) ou (V). A hidrazina poderia ser usada na forma de seu sal como hidrocloreto de hidrazina ou
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14/17 sulfato. De acordo com a invenção, a ciclização é efetuada em temperaturas de -20 °C a +80 °C, preferencialmente em temperaturas de -10 °C a +60 °C, mais preferencialmente em +20 °C a 50°C e sob pressão atmosférica. O tempo da reação não é crítico e pode, de acordo com o tamanho do lote e a temperatura, ser selecionado em um intervalo entre alguns minutos e várias horas.
[080] Solventes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, por exemplo, petróleo éter, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno, xileno ou decalina e hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetraclorometano, dicloroetano ou tricloroetano, éteres, como dietil éter, diisopropil éter, metil tert-butil éter, metil tert-amil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetóxietano, 1,2-dietóxietano ou anisole; alcoóis, como metanol, etanol, isopropanol ou butanol, nitrilas, como acetonitrila, propionitrila, n- ou isobutironitrila ou benzonitrila; amidas, como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona ou hexametilfosforamida; sulfóxidos, como dimetil sulfóxido ou sulfonas, como sulfolano. É dado preferência particular, por exemplo, a acetonitrilas tolueno, xileno, clorobenzeno, nhexano, ciclohexano ou metilciclohexano, e preferência mais particular, por exemplo, a acetonitrilas, THF, tolueno ou xileno. Após o término da reação, por exemplo, os solventes são removidos, e o produto é isolado por filtração ou o produto é lavado primeiro com água e extraído, a fase orgânica é removida e o solvente é removido sob pressão reduzida.
[081] Os compostos da fórmula (I) em que R2 é igual a COOR4 e
podem ser convertidos em ácidos de pirazole da fórmula (I) R2 é
igual a COOH.
[082] As conversões geralmente são realizadas sob condições
acídicas ou básicas.
[083] Para a hidrólis e acídica, é dado preferência aos ácidos
minerais, por exemplo, H2SO4, HCl, HSO3Cl, HF, HBr, HI, H3PO4 ou
Petição 870160018567, de 09/05/2016, pág. 34/83
15/17 ácidos orgânicos, por exemplo CF3COOH, p-ácido tolueno sulfônico, ácido trifluorometano sulfônico. A reação pode ser acelerada pela adição de catalisadores, por exemplo, FeCl3, AlCl3, BF3, SbCl3, NaH2PO4. A reação pode ser igualmente executada sem a adição de ácido, apenas em água.
[084] A hidrólise básica é efetuada na presença de bases inorgânicas, como hidróxidos de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos de metal alcalino, por exemplo, Na2CO3, K2CO3 e acetatos de metal alcalino, por exemplo, NaOAc, KOAc, LiOAc e alcóxidos de metal alcalino, por exemplo, NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu de bases orgânicas, como trialquilaminas, alquilpiridinas, fosfazenos e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU). É dado preferência às bases inorgânicas, por exemplo, NaOH, KOH, Na2CO3 ou K2CO3.
[085] É dado preferência à conversão por meio de hidrólise básica.
[086] A etapa do processo da invenção é executada preferencialmente em um intervalo de temperatura de 20°C a +150 °C, mais preferencialmente em temperaturas de 30 °C a +110 °C, mais preferencialmente de 30 °C a 80 °C.
[087] A etapa do processo, de acordo com a invenção, geralmente é executada sob pressão padrão. Entretanto, como alternativa, também é possível trabalhar sob vácuo ou sob pressão elevada (por exemplo, reação em um autoclave com HCl aquoso).
[088] O tempo da reação pode, de acordo com o tamanho do lote e
a temperatura, ser selecionado em um intervalo entre 1 e várias
horas.
[089] A etapa da reação pode ser executada na substância ou em
um solvente. É dado preferência à execução da reação em um
solvente. Os solventes adequados são, por exemplo, selecionados no grupo que compreende água, alcoóis, como metanol, etanol, isopropanol ou butanol, hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, por exemplo, n-hexano, benzeno ou tolueno, que podem ser substituídos por átomos de flúor e cloro, como cloreto de metileno, dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; éteres,
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16/17 por exemplo, dietil éter, difenil éter, metil tert-butil éter, isopropil etil éter, dioxano, diglime, dimetilglicol, dimetóxietano (DME) ou THF; nitrilas, como metil nitrila, butil nitrila ou fenil nitrila; amidas, como dimetilformamida (DMF) ou N-metilpirrolidona (NMP) ou misturas desses solventes; é dado preferência particular a água, acetonitrila, diclorometano e alcoóis (etanol).
[090] Os compostos inventivos (Ia) e (Ib) são usados para a preparação de ingredientes fungicidas ativos.
Exemplo 1
Bis(1,1-difluoropropan-2-ilideno) hidrazina (III-1).
HF2C
CF2H (III-1) [091] A uma solução agitada de difluoroacetona (32g, 0,342mmol) em 300ml metil-tert.butil éter hidrato de hidrazina (8,6g., 0, 171mmol) foi adicionado a 0°C. Após a agitação em temperatura ambiente durante 1 hora o produto da adição foi observado em 19FNMR apresentando dois diastereômeros. 0,1 ml de BF3-eterato foi adicionado. A mistura foi agitada sob refluxo durante 40 minutos. Após a secagem em Na2SO4, todos os voláteis foram removidos e o resíduo foi destilado de 125°C a127°C para produzir o produto desejado bis(1,1-difluoropropan-2-ilideno) hidrazina (III-1)como um líquido amarelo.
Rendimento: 23g, 125mmol, 73%.
Exemplo 2
Bis(1,1,1-trifluoropropan-2-ilideno)hidrazina (III-2)
Figure BR112016010413B1_D0021
(III-2) é preparado de maneira análoga ao composto do exemplo 1 a partir de trifluoroacetona.
b.p.: 58-60°C/ 180 mbar.
Exemplo 3
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17/17
3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazole (I-1)
F2HC h w
N'Achf2
H (I-1) [092] A uma solução de TFEDMA (4,35 g, 30 mmol) em 20 mL CH3CN sob argônio em um frasco de Teflon BF3(OEt2) (4,25 g, 30 mmol) foi adicionado a 10°C. A solução foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente e uma solução de (1,84 g., 10 mmol) de bis(1,1-difluoropropan-2-ilideno) hidrazina em 5 ml CH3CN foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Após 18 horas (1,5 g, 22 mmol) de hidrocloreto de hidrazina e 5 ml de água foram adicionados à mistura da reação. A mistura foi agitada durante 4 horas a 40°C e o solvente foi removido em vácuo a 30°C. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de metil-tert.butiléter e lavado 3 vezes com água. Após a remoção do solvente, o produto de óleo que se solidificou lentamente foi obtido. Para purificação adicional, o produto cru poderia ser destilado em vácuo ou purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com pentano/dietil éter (100:0 a 60:40) como eluente para produzir o composto titular puro (2,72 g, 81 %) como um sólido amarelo-claro.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 12,5 (br, 1H), 6,77 (t, 2H, J = 54,8 Hz), 6,74 (s, 1H); 13C (101 MHz, CDCl3) 142,9, 109,3 (t, JC-F = 236 Hz), 103,2; 19F (376 MHz, CDCl3)-113,2 (d, 4F, J = 54,4 Hz); HRMS (ESI) calc. para C5H5F4N2 [M+H] + 169,039, 169,038 encontrado

Claims (8)

1. Processo de preparação de
3,5-bis(haloalquil)pirazoles da fórmula (Ia) e (Ib)
R3
Figure BR112016010413B1_C0001
R2
R3
N R1
Figure BR112016010413B1_C0002
R2
R1 (Ia) (Ib) na qual
R1 e R3 são cada um independentemente selecionado de C1-C6haloalquil;
R2 é selecionado de H,
R4 e R5 são, cada um,
Hal, COOH, (C=O)OR4, CN e (C=O)NR4R5;
independentemente selecionados de C1-12alquil, C3-8-cicloalquil, C6-18-aril, C7-19-arilalquil e C7-19alquilaril ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um anel com quatro, cinco ou seis membros; caracterizado por, na etapa (A), α,α-di-haloaminas da fórmula (II),
R5
N---R6
Figure BR112016010413B1_C0003
X X (II) na qual
R5 é independentemente selecionado de F, e R6 são selecionados independentemente
Cl ou Br;
entre C1-12-alquil,
C3-8-cicloalquil, C6-18-aril, C7-19-arilalquil e
C7-19-alquilaril ou onde
R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um anel de cinco ou R1 é conforme definido acima;
seis membros;
reagem com compostos da fórmula (III),
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2/4
Figure BR112016010413B1_C0004
(III) na qual
R2 e R3 são como definido acima; para formar co composto da fórmula (IV) ou (V)
Figure BR112016010413B1_C0005
Figure BR112016010413B1_C0006
Figure BR112016010413B1_C0007
Figure BR112016010413B1_C0008
Figure BR112016010413B1_C0009
( IV) (V) e na etapa (B) na presença de um ácido e hidrazina, a ciclização de (IV) ou (V) ocorre para formar (Ia/Ib).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de trifluorometil, difluorometil, difluoroclorometil, pentafluoroetil;
R2 é selecionado de H, Cl, CN, COOC2H5;
X é independentemente F ou Cl.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de trifluorometil, difluorometil, difluoroclorometil, pentafluoroetil;
R2 é selecionado de H, Cl, CN, COOC2H5;
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3/4
X é independentemente F ou Cl;
R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados de metil, etil, n-isopropil, n-, iso-, sec e t-butil, n-pentil, n-hexil, 1,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, n-heptil, n-nonil.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por
R1 e R3 são CF2H;
R2 é selecionado de H
X é F.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por
R1 e R3 são CF2H;
R2 é selecionado de H;
X é F;
R5 e R6 são metil.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
5, caracterizado pelo composto da fórmula (II) ser 1,1,2,2tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina (TFEDMA) , 1,1,2,2tetrafluoroetil-N,N-dietilamina, 1,1,2-trifluoro-2(trifluorometil)etil-N,N-dimetilamina, 1,1,2-trifluoro-2(trifluorometil)etil-N,N-dietilamina, 1,1,2-trifluoro-2 cloroetil-N,N-dimetilamina ou 1,1,2-trifluoro-2-cloroetil-N,N dietilamina.
7. Composto da fórmula (III-1): Bis(1,1-difluoropropan-2- ilideno) hidrazina
Figure BR112016010413B1_C0010
(III-1).
8. Processo de preparação de Bis(1,1-difluoropropan-2-ilideno) hydrazina da fórmula (III-1)
Figure BR112016010413B1_C0011
N
HF2C 'N
Figure BR112016010413B1_C0012
cf2h (III-1) caracterizado pelas cetonas da fórmula (VI)
Petição 870160018567, de 09/05/2016, pág. 40/83
4/4
Figure BR112016010413B1_C0013
(VI) na qual
R2 e R3 como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, reagem com hidrato de hidrazina na presença de um ácido de Lewis, preferencialmente BF3 ou AlCl3 e um solvente.
BR112016010413A 2013-11-11 2014-11-10 processo para preparação de derivados de 3,5-bis(haloalquil)pirazole a partir de a,a-dihaloaminas BR112016010413B1 (pt)

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