JP6423429B2 - α，α−ジハロアミン類からの３，５−ビス（ハロアルキル）ピラゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、３，５−ビス（ハロアルキル）ピラゾール、特には３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール誘導体の新規な製造方法に関する。

ポリハロアルキルピラゾリルカルボン酸誘導体、特にはポリフルオロアルキルピラゾリルカルボン酸誘導体および３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール類は、殺菌剤有効成分の貴重な前駆体である（ＷＯ２００３／０７０７０５およびＷＯ２００８／０１３９２５参照）。

ピラゾールカルボン酸誘導体は代表的には、２個の脱離基を有するアクリル酸誘導体をヒドラジン類と反応させることで製造される（ＷＯ２００９／１１２１５７およびＷＯ２００９／１０６２３０参照）。ＷＯ２００５／０４２４６８には、酸ハライドをジアルキルアミノアクリル酸エステルと反応させ、次にそれをアルキルヒドラジンと環化させることで２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルを製造する方法が開示されている。ＷＯ２００８／０２２７７７には、ルイス酸の存在下にα，α−ジフルオロアミン類をアクリル酸誘導体と反応させ、次にそれをアルキルヒドラジン類と反応させることで３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を製造する方法が記載されている。

ＷＯ２００３／０７０７０５ ＷＯ２００８／０１３９２５ ＷＯ２００９／１１２１５７ ＷＯ２００９／１０６２３０ ＷＯ２００５／０４２４６８ ＷＯ２００８／０２２７７７

３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾールは、ビスパーフルオロアルキルジケトン類（例えば、１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロアセチルアセトン）をヒドラジン類と反応させることで製造されるが（Ｐａｓｈｋｅｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｚｈｕｒｎａｌ Ｖｓｅｓｏｙｕｚｎｏｇｏ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｏｇｏ Ｏｂｓｈｃｈｅｓｔｖａ ｉｍ． Ｄ． Ｉ． Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖａ（１９８１）， ２６（１）， １０５−７参照）、収率は２７％から４０％でしかない。ポリフルオロアルキルジケトン類の合成、単離および精製は、それら化合物が一般に非常に揮発性が高く、毒性が高いことから非常に複雑である。

上記の先行技術を鑑みて、本発明の目的は、上記の欠点を持たないことから、高収率で３，５−ビス（ハロアルキル）ピラゾール、特には３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール誘導体を得る経路を提供する方法を提供することにある。

上記の目的は、下記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の３，５−ビス（ハロアルキル）ピラゾール：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^３はそれぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルから選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^４、ＣＮおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５から選択され；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_６−１８−アリール、Ｃ_７−１９−アリールアルキルおよびＣ_７−１９−アルキルアリールから選択され；
またはＲ^４およびＲ^５がそれらが結合している窒素原子とともに、４員、５員もしくは６員環を形成していても良い。］の製造方法であって、
段階（Ａ）で、下記式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミン：

［式中、
Ｘは独立に、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択され；
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_６−１８−アリール、Ｃ_７−１９−アリールアルキルおよびＣ_７−１９−アルキルアリールから選択され；
または
Ｒ^５およびＲ^６がそれらが結合している窒素原子とともに、５員もしくは６員環を形成していても良く；
Ｒ^１は上記で定義の通りである。］を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：

［式中、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りである。］と反応させて、下記式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物：

を形成し、段階（Ｂ）で、酸およびヒドラジンの存在下に、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の環化を行って、（Ｉａ／Ｉｂ）を形成する方法によって達成された。

好ましいものは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）における基が下記のように定義され；
Ｒ^１およびＲ^３がそれぞれ独立に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、テトラフルオロエチル（ＣＦ_３ＣＦＨ）、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イルから選択され；
Ｒ^２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＯＣ_３Ｈ_７、ＣＮおよびＣＯＮＭｅ_２、ＣＯＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２から選択され；
Ｘが独立に、ＦまたはＣｌから選択される本発明による方法である。

さらに好ましいものは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）における基が、下記のように定義され；
Ｒ^１およびＲ^３がそれぞれ独立に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、テトラフルオロエチル（ＣＦ_３ＣＦＨ）、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イルから選択され；
Ｒ^２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＯＣ_３Ｈ_７、ＣＮおよびＣＯＮＭｅ_２、ＣＯＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２から選択され；
Ｘが独立に、ＦまたはＣｌから選択され；
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立に、メチル、エチル、ｎ−、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルまたはｎ−ドデシル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され；
または
Ｒ^５およびＲ^６がそれらが結合している窒素原子とともに、５員環を形成していても良い本発明による方法である。

より好ましいものは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）における基が、下記のように定義され；
Ｒ^１およびＲ^３がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチルから選択され；
Ｒ^２が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＣ_２Ｈ_５から選択され；
Ｘが独立にＦまたはＣｌである本発明による方法である。

さらにより好ましいものは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）における基が、下記のように定義され；
Ｒ^１およびＲ^３がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチルから選択され；
Ｒ^２が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＣ_２Ｈ_５から選択され；
Ｘが独立にＦまたはＣｌであり；
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立に、メチル、エチル、ｎ−、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニルから選択される本発明による方法である。

最も好ましいのは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）における基が下記のように定義され；
Ｒ^１およびＲ^３がＣＦ_２Ｈであり；
Ｒ^２がＨから選択され；
ＸがＦである本発明による方法である。

さらに最も好ましいものは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）における基が、下記のように定義され；
Ｒ^１およびＲ^３がＣＦ_２Ｈであり；
Ｒ^２がＨから選択され；
ＸがＦであり；
Ｒ^５およびＲ^６がメチルである本発明による方法である。

驚くべきことに、式（Ｉ）のピラゾール類は、本発明による条件下で、良好な収率および高純度で製造することができる。それは、本発明による方法が、先行技術で既報の製造方法の上記欠点を克服するものであることを意味する。

一般的定義
本発明の文脈において、「ハロゲン」（Ｈａｌ）という用語は、異なって定義されない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素、塩素および臭素、より好ましくはフッ素および塩素を含む群から選択される元素を含む。

置換されていても良い基は、モノ置換または多置換されていても良く、その場合、多置換の場合における置換基は同一であっても異なっていても良い。

ハロアルキル：１から６個、好ましくは１から３個の原子（上記で具体的に記載のもの）を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、これらの基における水素原子の一部または全てが上記で特定のハロゲン原子によって置き換わっていても良く、例えば（これらに限定されるものではない）Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルキル、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イルである。この定義は、別段の定義がない限り、複合置換基、例えばハロアルキルアミノアルキルなどの一部としてのハロアルキルにも当てはまる。好ましいものは、１以上のハロゲン原子によって置換されているアルキル基であり、例えばトリフルオロメチル（ＣＦ_３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ_２）、ＣＦ_３ＣＨ_２、ＣＦ_２ＣｌまたはＣＦ_３ＣＣｌ_２である。

本発明の文脈におけるアルキル基は、異なって定義されない限り、直鎖、分岐もしくは環状の飽和ヒドロカルビル基である。定義Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルは、アルキル基について本明細書で定義される最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えばメチル、エチル、ｎ−、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルまたはｎ−ドデシルの意味を包含する。

本発明の文脈におけるアルケニル基は、異なって定義されない限り、少なくとも一つの単不飽和（二重結合）を含む直鎖、分岐もしくは環状ヒドロカルビル基である。定義Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニルは、アルケニル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えばビニル；アリル（２−プロペニル）、イソプロペニル（１−メチルエテニル）；ブタ−１−エンイル（クロチル）、ブタ−２−エンイル、ブタ−３−エンイル；ヘキサ−１−エンイル、ヘキサ−２−エンイル、ヘキサ−３−エンイル、ヘキサ−４−エンイル、ヘキサ−５−エンイル；ヘプタ−１−エンイル、ヘプタ−２−エンイル、ヘプタ−３−エンイル、ヘプタ−４−エンイル、ヘプタ−５−エンイル、ヘプタ−６−エンイル；オクタ−１−エンイル、オクタ−２−エンイル、オクタ−３−エンイル、オクタ−４−エンイル、オクタ−５−エンイル、オクタ−６−エンイル、オクタ−７−エンイル；ノナ−１−エンイル、ノナ−２−エンイル、ノナ−３−エンイル、ノナ−４−エンイル、ノナ−５−エンイル、ノナ−６−エンイル、ノナ−７−エンイル、ノナ−８−エンイル；デカ−１−エンイル、デカ−２−エンイル、デカ−３−エンイル、デカ−４−エンイル、デカ−５−エンイル、デカ−６−エンイル、デカ−７−エンイル、デカ−８−エンイル、デカ−９−エンイル；ウンデカ−１−エンイル、ウンデカ−２−エンイル、ウンデカ−３−エンイル、ウンデカ−４−エンイル、ウンデカ−５−エンイル、ウンデカ−６−エンイル、ウンデカ−７−エンイル、ウンデカ−８−エンイル、ウンデカ−９−エンイル、ウンデカ−１０−エンイル；ドデカ−１−エンイル、ドデカ−２−エンイル、ドデカ−３−エンイル、ドデカ−４−エンイル、ドデカ−５−エンイル、ドデカ−６−エンイル、ドデカ−７−エンイル、ドデカ−８−エンイル、ドデカ−９−エンイル、ドデカ−１０−エンイル、ドデカ−１１−エンイル；ブタ−１，３−ジエニルまたはペンタ−１，３−ジエニルの意味を包含する。

本発明の文脈におけるアルキニル基は、異なって定義されない限り、少なくとも一つの二重不飽和（三重結合）を含む直鎖、分岐もしくは環状のヒドロカルビル基である。定義Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニルは、アルキニル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えばエチニル（アセチレニル）；プロパ−１−インイルおよびプロパ−２−インイルの意味を包含する。

シクロアルキル：３から８個、好ましくは３から６個の炭素環員を有する単環式飽和ヒドロカルビル基であり、例えば（ただし、これらに限定されるものではない）シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。この定義は、別段で定義されない限り、複合置換基、例えばシクロアルキルアルキルなどの一部としてのシクロアルキル部分にも当てはまる。

本発明の文脈におけるアリール基は、異なって定義されない限り、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１個、２個またはそれ以上のヘテロ原子を有することができる芳香族ヒドロカルビル基である。定義Ｃ_６−１８−アリールは、炭素原子がヘテロ原子に交換されていても良い５から１８個の骨格原子を有するアリール基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含するものである。具体的には、この定義は、例えばフェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチルおよびアントラセニル；２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルおよび１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イルおよび１，２，４−トリアジン−３−イルの意味を包含する。

本発明の文脈におけるアリールアルキル基（アラルキル基）は、異なって定義されない限り、アリール基によって置換されており、１個のＣ_１−８−アルキレン鎖を有することができ、アリール骨格においてＯ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を有することができるアルキル基である。定義Ｃ_７−１９−アラルキル基は、骨格およびアルキレン鎖に合計７から１９個の原子を有するアリールアルキル基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えばベンジルおよびフェニルエチルの意味を包含する。

本発明の文脈におけるアルキルアリール基（アルカリール基）は、異なって定義されない限り、アルキル基によって置換されており、１個のＣ_１−８−アルキレン鎖を有することができ、アリール骨格においてＯ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を有していても良いアリール基である。定義Ｃ_７−１９−アルキルアリール基は、骨格およびアルキレン鎖に合計７から１９個の原子を有するアルキルアリール基について本明細書で定義の最も広い範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えばトリルまたは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジメチルフェニルの意味を包含する。

本発明の文脈で使用される中間体という用語は、本発明による方法で生じ、さらなる化学的処理用に製造され、そこで消費もしくは使用されて別の物質に変換される物質を説明するものである。中間体は、多くの場合、単離され、中間的に貯蔵することができ、または予め単離せずに後段の反応段階で用いられる。「中間体」という用語は、多段階反応（段階的反応）で一時的に生じ、反応のエネレウギープロファイルにおける極小値を割り当てることができる一般に不安定で短寿命の中間体も包含する。

本発明の化合物は、可能な異なる異性体型、特には立体異性体、例えばＥおよびＺ異性体、トレオおよびエリトロ異性体、および光学異性体、ただし適切な場合は互変異体の混合物として存在することができる。Ｅ異性体およびＺ異性体の両方が開示および特許請求され、トレオおよびエリトロ異性体、さらには光学異性体、これら異性体の混合物、さらには可能な互変異体型も同様である。

工程の説明
当該方法を下記の図式１に示す。

図式１：
段階Ａ

段階Ｂ

段階（Ａ）
段階（Ａ）では、最初に、式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミンをルイス酸［Ｌ］の存在下に、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。場合により、反応はルイス酸［Ｌ］なしでも行う。

好ましい一般式（ＩＩ）の化合物は、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＦＥＤＭＡ）、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（イシカワ試薬）、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよび１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（ヤロベンコ試薬）である。

一般式（ＩＩ）の化合物は、アミノアルキル化剤として用いられる。好ましいものは、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＦＥＤＭＡ）および１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンであり、特に好ましいものは、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンである。ＴＦＥＤＭＡおよびイシカワ試薬などのα，α−ジハロアミンは市販されているか、製造することができる（Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．， Ｚｈ． Ｏｂｓｈｃｈ． Ｋｈｉｍ． １９５９， ２９， ２１５９， Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ． １９６０， ５４， ９７２４またはＰｅｔｒｏｖ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｆｌｕｏｒ． Ｃｈｅｍ． １０９， ２００１， ２５−３１参照）。

Ｙａｇｕｐｏｌｓｋｉｉら（Ｚｈ． Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ Ｋｈｉｍ． （１９７８）， １４（１２）， ２４９３−６）は、ヤロベンコ試薬（ＦＣｌＣＨＣＦ_２ＮＥｔ_２）の式ＲＣＨ_２ＣＮ（Ｒ＝ＣＮ、ＣＯ_２Ｅｔ）のニトリルとの反応によって収率約７０％で式（ＮＣ）ＲＣ＝Ｃ（ＮＥｔ_２）ＣＨＦＣｌの誘導体が得られることを示している。式（ＩＩＩ）のケト化合物は、この条件下では式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミンとは反応しない。

Ｐｅｔｒｏｖら（Ｊ． ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ． （２０１１）， １３２（１２）， １１９８−１２０６）は、ＴＦＥＤＭＡ（ＨＣＦ_２ＣＦ_２ＮＭｅ_２）が環状β−ジケトンと反応してジフルオロアセチル基を移動させることを示している。

好ましい実施形態において、最初に、α，α−ジハロアミンをルイス酸［Ｌ］、例えばＢＦ_３、ＡｌＣｌ_３、ＳｂＣｌ_５、ＳｂＦ_５、ＺｎＣｌ_２と反応させ、次に式（ＩＩＩ）の化合物をそのまま加えるか、好適な溶媒に溶かす（ＷＯ２００８／０２２７７７参照）。

図式２：

α，α−ジハロアミンをルイス酸［Ｌ］と反応させる（ＷＯ２００８／０２２７７７）に記述による式（ＶＩＩＩ）のイミニウム塩の製造）。本発明によれば、その反応は、−２０℃から＋４０℃の温度で、好ましくは−２０℃から＋３０℃の温度で、より好ましくは−１０℃から２０℃で、標準圧下に行う。α，α−ジハロアミンの加水分解感受性のため、その反応は不活性ガス雰囲気下に無水の装置で行う。

反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模および温度に従って、数分から数時間の範囲内で選択することができる。

本発明によれば、ルイス酸［Ｌ］１モルを、等モル量の式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミンと反応させる。

本発明による方法においては、１．８から４モル、好ましくは２から３モルの式（ＩＩ）の化合物を、１モルの式（ＩＩＩ）のアジンと反応させる。

好ましくは、ビス（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン、ビス（１，１−ジフルオロ−１−クロロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン、ビス（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジンを含む群から選択される式（ＩＩＩ）の化合物を用いる。

好適な溶媒は、例えば脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、などのエーテル類ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソール；アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシドまたはスルホランなどのスルホン類である。特に好ましいものは、例えばＴＨＦ、アセトニトリル類、エーテル類、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンであり、非常に特に好ましいものは、例えばアセトニトリル、ＴＨＦ、エーテルまたはジクロロメタンである。

段階Ａ（図式１）で生成される式（ＩＶ）および（Ｖ）の中間体を、事前の後処理を行わずに環化段階Ｂ（図式１）で用いることができる。

あるいは、その中間体を単離し、好適な後処理段階および適宜にさらなる精製によって特性決定することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７２， ３７， １３１４−１３１６に記載の手順に従って製造することができる。

図式３：

市販されている式（ＶＩ）の化合物を、ルイス酸、好ましくはＢＦ_３およびＡｌＣｌ_３ならびに溶媒の存在下にヒドラジン水和物と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成する。反応温度は−１０℃から＋６０℃、好ましくは０℃から５０℃である。溶媒としては、アルコール類およびエーテル類、好ましくはエタノールを用いることができる。式（ＶＩ）の化合物およびヒドラジン水和物の比は、１０：１から２：１、好ましくは５：１から２：１、より好ましくは３：１から２：１である。

段階（Ｂ）
本発明による方法におけるヒドラジンとの酸性条件下での化合物（ＩＶ）または（Ｖ）の反応による段階（Ｂ）での環化は、０℃から＋８０℃の温度で、好ましくは＋２０℃から＋６０℃の温度で、より好ましくは＋４０から５０℃で、標準圧力下に行う。

反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模に従って、比較的広い範囲内で選択することができる。

代表的には、環化段階（Ｂ）は溶媒を変えずに行う。

代表的には、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の環化は、酸性条件下で進行する。

好ましいのは、鉱酸、例えばＨ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＳＯ_３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ_３ＰＯ_４または有機酸、例えばＣＦ_３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。

本発明によれば、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物１モルに対して酸０．１モルから２モル、好ましくは０．１から１．５モルを用いる。本発明によれば、その反応は、−２０℃から＋８０℃の温度で、好ましくは−１０℃から＋６０℃の温度で、より好ましくは＋１０℃から５０℃で、標準圧下に行う。反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模および温度に従って、数分から数時間の範囲内で選択することができる。ほとんどの場合、段階１中の酸（ＨＦ）の生成のため、低ｐＨを得るのに、段階１後に反応混合物に水を加えるのみで十分である。

本発明によれば、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物１モルに対してヒドラジン１モルから２モル、好ましくは１から１．５モルを用いる。ヒドラジンは、ヒドラジン塩酸塩または硫酸塩などの塩の形態で用いることができると考えられる。本発明によれば、環化は、−２０℃から＋８０℃の温度で、好ましくは−１０℃から＋６０℃の温度で、より好ましくは＋２０℃から５０℃で、標準圧下に行う。反応時間はあまり重要ではなく、バッチ規模および温度に従って、数分から数時間の範囲内で選択することができる。

好適な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシドまたはスルホランなどのスルホン類である。特に好ましいものは、例えばアセトニトリル類トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンであり、非常に特に好ましくは、例えばアセトニトリル類、ＴＨＦ、トルエンまたはキシレンである。反応終了後、例えば、溶媒を所個およびし、生成物を濾過によって単離し、または生成物を最初に水で洗浄し、抽出し、有機相を除去し、溶媒を減圧下に除去する。

次に、Ｒ^２がＣＯＯＲ^４に等しい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^２がＣＯＯＨに等しい式（Ｉ）のピラゾール酸に変換することができる。

その変換は、酸性条件下または塩基性条件下で行われる。

酸性加水分解の場合、好ましいのは、鉱酸、例えばＨ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＳＯ_３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ_３ＰＯ_４または有機酸類、例えばＣＦ_３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。この反応は、触媒、例えばＦｅＣｌ_３、ＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３、ＳｂＣｌ_３、ＮａＨ_２ＰＯ_４を加えることで加速することができる。当該反応は同様に、酸を加えずに、水のみの中で行うことができる。

塩基性加水分解は、無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えばＮａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３およびアルカリ金属酢酸塩、例えばＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、およびアルカリ金属アルコキシド、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕまたは有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、アルキルピリジン類、ホスファゼン類および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）の存在下に行う。好ましいものは、無機塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３である。

好ましくは、塩基性加水分解によって変換を行う。

本発明の工程段階は、好ましくは２０℃から＋１５０℃の温度範囲内で、より好ましくは３０℃から＋１１０℃の温度で、最も好ましくは３０℃から８０℃で行う。

本発明の工程段階は通常、標準圧下で行う。あるいは、しかしながら、減圧下または加圧下（例えば、ＨＣｌ水溶液を用いるオートクレーブ中での反応）で行うこともできる。

反応時間は、バッチ規模および温度に応じて、１時間から数時間の範囲内で選択することができる。

反応段階は、そのまままたは溶媒中で行うことができる。好ましくは、溶媒中で反応を行う。好適な溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール類、フッ素および塩素原子によって置換されていても良い脂肪族および芳香族炭化水素、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼンまたはトルエン、例えばメチレンクロライド、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグライム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＴＨＦ；メチルニトリル、ブチルニトリルまたはフェニルニトリルなどのニトリル類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類またはそのような溶媒の混合物を含む群から選択され、特に好ましくは水、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびアルコール類（エタノール）である。

本発明の化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、殺菌剤有効成分の製造に用いられる。

実施例１
ビス（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン（ＩＩＩ−１）

ジフルオロアセトン（３２ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のメチル−ｔｅｒｔブチルエーテル（３００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにヒドラジン水和物（８．６ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌後、付加生成物が^１９Ｆ−ＮＭＲで認められ、二つのジアステレオマーを示していた。ＢＦ_３−エーテラート０．１ｍＬを加えた。混合物を還流下に４０分間撹拌した。Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した後、全ての揮発分を除去し、残留物を１２５℃から１２７℃で蒸留して、所望の生成物ビス（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン（ＩＩＩ−１）を黄色液体として得た。

収量：２３ｇ、１２５ｍｍｏｌ、７３％。

実施例２
ビス（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン（ＩＩＩ−２）

を、トリフルオロアセトンから実施例１の化合物と同様に製造する。

沸点：５８℃から６０℃／１８０ｍｂａｒ。

実施例３
３，５−ビス（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｉ−１）

テフロン製フラスコ中アルゴン下に、ＴＦＥＤＭＡ（４．３５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＦ_３（ＯＥｔ_２）（４．２５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。溶液を室温で１５分間撹拌し、ビス（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン（１．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。１８時間後、ヒドラジン塩酸塩（１．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）および水５ｍＬを反応混合物に加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌し、溶媒を減圧下に３０℃で除去した。残留物をメチル−ｔｅｒｔブチルエーテル５０ｍＬに溶かし、水で３回洗浄した。溶媒除去後、ゆっくり固化した油状生成物が得られた。さらに精製するため、粗生成物を真空蒸留するか、溶離液としてペンタン／ジエチルエーテル（１００：０から６０：４０）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な標題化合物（２．７２ｇ、８１％）を淡黄色固体として得ることができるものと考えられる。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１２．５（ｂｒ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５４．８Ｈｚ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）；^１３Ｃ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１４２．９、１０９．３（ｔ、Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２３６Ｈｚ）、１０３．２；^１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ−１１３．２（ｄ、４Ｆ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_５Ｈ_５Ｆ_４Ｎ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値１６９．０３９、実測値１６９．０３８。

Claims (9)

1. 下記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の３，５−ビス（ハロアルキル）ピラゾール：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^１およびＲ^３はそれぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルから選択され；
   Ｒ^２は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^４、ＣＮおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５から選択され；
   Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_６−１８−アリール、Ｃ_７−１９−アリールアルキルおよびＣ_７−１９−アルキルアリールから選択され；
   またはＲ^４およびＲ^５がそれらが結合している窒素原子とともに、４員、５員もしくは６員環を形成していても良い。］の製造方法であって、
   段階（Ａ）で、下記式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミン：
   

   

   
   ［式中、
   Ｘは独立に、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択され；
   Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、Ｃ_１−１２−アルキル、Ｃ_３−８−シクロアルキル、Ｃ_６−１８−アリール、Ｃ_７−１９−アリールアルキルおよびＣ_７−１９−アルキルアリールから選択され；
   または
   Ｒ^５およびＲ^６がそれらが結合している窒素原子とともに、５員もしくは６員環を形成していても良く；
   Ｒ^１は上記で定義の通りである。］を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りである。］と反応させて、下記式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物：
   

   

   
   を形成し、段階（Ｂ）で、酸およびヒドラジンの存在下に、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の環化を行って、（Ｉａ／Ｉｂ）を形成する方法。
2. Ｒ^１およびＲ^３がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチルから選択され；
   Ｒ^２が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＣ_２Ｈ_５から選択され；
   Ｘが独立にＦまたはＣｌである請求項１に記載の方法。
3. Ｒ^１およびＲ^３がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチルから選択され；
   Ｒ^２が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＣ_２Ｈ_５から選択され；
   Ｘが独立にＦまたはＣｌであり；
   Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立に、メチル、エチル、ｎ−、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニルから選択される請求項１に記載の方法。
4. Ｒ^１およびＲ^３がＣＦ_２Ｈであり；
   Ｒ^２がＨから選択され；
   ＸがＦである請求項１に記載の方法。
5. Ｒ^１およびＲ^３がＣＦ_２Ｈであり；
   Ｒ^２がＨから選択され；
   ＸがＦであり；
   Ｒ^５およびＲ^６がメチルである請求項１に記載の方法。
6. 式（ＩＩ）の化合物が１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＦＥＤＭＡ）、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）−エチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンまたは１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンである請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
7. 下記式（ＩＩＩ−１）の化合物：ビス（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン。
   

   

   
   
8. 下記（ＩＩＩ−１）のビス（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン：
   

   

   
   の製造方法であって、
   下記式（ＶＩ）のケトン：
   

   

   
   （Ｒ^２およびＲ^３は請求項１から５のいずれか１項で定義の通りである。）を、ルイス酸および溶媒の存在下にヒドラジン水和物と反応させる方法。
9. 前記ルイス酸が、ＢＦ _３ またはＡｌＣｌ _３ である、請求項８に記載の製造方法。