KR20210022049A - 이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트, 및 에놀레이트 및 플루오로알킬아미노시약 (far) 시약으로부터의 그의 제조 방법 - Google Patents

이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트, 및 에놀레이트 및 플루오로알킬아미노시약 (far) 시약으로부터의 그의 제조 방법 Download PDF

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KR20210022049A
KR20210022049A KR1020217001048A KR20217001048A KR20210022049A KR 20210022049 A KR20210022049 A KR 20210022049A KR 1020217001048 A KR1020217001048 A KR 1020217001048A KR 20217001048 A KR20217001048 A KR 20217001048A KR 20210022049 A KR20210022049 A KR 20210022049A
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세르기이 파체노크
안톤 리쉬힌스키
아른트 니프
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바이엘 악티엔게젤샤프트
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    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Abstract

본 발명은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트 및 그의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00024

(식 중, R1, R2, R3, R4 및 n은 상기와 같이 정의됨).

Description

이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트, 및 에놀레이트 및 플루오로알킬아미노시약 (FAR) 시약으로부터의 그의 제조 방법
본 발명은 이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트 및 그의 신규 제조 방법에 관한 것이다. N-알킬-3-할로알킬-4-(메틸술피닐)-5-피라졸 카르복실레이트가 강한 살곤충 활성을 갖는 피라졸 카르복시아미드의 합성을 위한 중요한 전구체임은 WO 2012/126766으로부터 공지되어 있다. 위치 3에 C2F5-기 및 위치 4에 SMe-기를 갖는 피라졸의 화학적 합성은 WO 2012/126766에 기재되어 있다. 그러나, 이와 같은 합성은, 지루한 단리 및 정제 및 중간 정도의 수율을 갖는 다단계 변환을 필요로 한다.
다양한 치환된 피라졸의 합성을 위한 플루오로알킬아미노 시약 (FAR)의 활용은 이미 예를 들어 문헌 [Pazenok et al., European Journal of Organic Chemistry 2015(27), 6052-6060]; [Pazenok et al., European Journal of Organic Chemistry 2013(20), 4249-4253]; WO 2014/033164 및 WO 2008/022777에 공개되었다.
상기 기재된 종래 기술에 비추어, 본 발명의 목적은, 상기한 단점들을 갖지 않고 그에 따라 높은 수율로 이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트 유도체로의 경로를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 기재된 목적은,
먼저 화학식 (III)의 α,α-디플루오로알킬아미노 시약 (FAR)을 루이스산 [L]의 존재 하에 화학식 (VI)의 화합물로 전환시킨 다음, 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (II)의 에놀레이트와 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 단계 (A); 및 추가로,
화학식 (V)의 히드라진을 사용한 고리화를 실시하여 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 형성하는 단계 (B)
를 포함하는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트의 제조 방법에 의해 달성되었다:
Figure pct00001
(식 중,
R1은 H, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 2-피리딜로부터 선택되고,
R2는 H, (C1-C12)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬로부터 선택되고,
R3은 (C1-C12)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C1-C3)알킬(C6-C12)아릴 및 (C6-C12)아릴(C1-C6)알킬로부터 선택되고,
R4는 (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C3)할로알콕시(C1-C6)할로알킬로부터 선택되고,
n은 0, 1 또는 2임),
Figure pct00002
(식 중,
R4는 상기와 같이 정의되고,
R6 및 R7은 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C6-C12)아릴로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있음),
Figure pct00003
(식 중, R4, R6 및 R7은 화학식 (III)에 대해서와 같이 정의되고, [LF]-는 루이스산 [L] 및 화합물 (III)으로부터의 1개의 플루오린 원자로부터 형성된 음이온임),
Figure pct00004
(식 중,
R5는 (C1-C12)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬로부터 선택되고,
R3 및 n은 상기와 같이 정의되고,
m은 1 또는 2이고,
Catm+는 알칼리 금속 양이온 (m = 1의 경우), 알칼리 토금속 양이온 (m = 2의 경우), 유기 암모늄 양이온 (m = 1의 경우) 또는 유기 포스포늄 양이온 (m = 1의 경우)로부터 선택됨),
Figure pct00005
(식 중, n, [LF]-, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기와 같이 정의됨),
NH2 -NH-R1 (V)
(식 중, R1은 상기와 같이 정의됨).
화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 내의 라디칼이 하기와 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 바람직하다:
R1은 H, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 2-피리딜로부터 선택되고,
R2는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택되고,
R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C6-C9)아릴, (C1-C3)알킬(C6-C9)아릴 및 (C6-C9)아릴(C1-C3)알킬로부터 선택되고,
R4는 (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C3)할로알콕시(C1-C6)할로알킬로부터 선택되고,
R5는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택되고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R6 및 R7은 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C6-C12)아릴로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고,
m은 1이고,
Catm+는 알칼리 금속 양이온, 바람직하게는 Li+, Na+, K+ 및 Cs+, 유기 암모늄 양이온, 바람직하게는 (R8)4N+, 또는 유기 포스포늄 양이온, 바람직하게는 (페닐)4P+로부터 선택되며, 여기서
R8은 (C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 내의 라디칼이 하기와 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 보다 바람직하다:
R1은 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐로부터 선택되고,
R2는 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
R3은 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
R4는 (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C3)할로알콕시(C1-C6)할로알킬로부터 선택되며, 여기서 할로겐은 플루오로 및/또는 클로로로부터 선택되고,
R5는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R6 및 R7은 (C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고,
m은 1이고,
Catm+는 Li+, Na+, K+, Cs+ 또는 Me4N+로부터 선택된다.
화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 내의 라디칼이 하기와 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 보다 더 바람직하다:
R1은 H, 메틸, 에틸 또는 페닐로부터 선택되고,
R2는 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고,
R3은 메틸 또는 에틸로부터 선택되고,
R4는 디플루오로메틸 (CF2H), 클로로플루오로메틸 (CHFCl), 1,2,2,2-테트라플루오로에틸 (CF3CFH), 펜타플루오로에틸 (C2F5) 및 트리플루오로메톡시플루오로메틸 (CF3OCFH)로부터 선택되고,
R5는 (C1-C3)알킬로부터 선택되고,
n은 2이고,
R6 및 R7은 메틸이고,
m은 1이고,
Cat+는 Li+, Na+ 또는 K+로부터 선택된다.
화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 내의 라디칼이 하기와 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 가장 바람직하다:
R1은 H, 메틸 또는 페닐로부터 선택되고,
R2는 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고,
R3은 메틸이고,
R4는 디플루오로메틸 (CF2H), 클로로플루오로메틸 (CHFCl), 1,2,2,2-테트라플루오로에틸 (CF3CFH), 펜타플루오로에틸 (C2F5) 및 트리플루오로메톡시플루오로메틸 (CF3OCFH)로부터 선택되고,
R5는 메틸 또는 에틸로부터 선택되고,
n은 2이고,
R6 및 R7은 메틸이고,
m은 1이고,
Catm+는 Na+ 또는 K+이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (II) 및 (IV)의 화합물에 대해 n은 2이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 방법은 1종 이상의 적합한 용매의 존재 하에 수행된다. 적합한 용매는 각 방법 단계에 대해 하기에 명시될 것이다.
놀랍게도, 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 피라졸은 본 발명의 조건 하에 단지 몇개의 단계로 양호한 수율 및 고순도로 제조될 수 있으며, 이는 본 발명에 따른 방법이, 이전에 종래 기술에서 기재된 제조 방법의 상기한 단점들을 극복함을 의미한다.
본 발명의 추가의 목적은, 화학식 (IV)의 중간체이다:
Figure pct00006
(식 중, n, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기와 같이 정의되고, [LF]-는 루이스산 [L] 및 1개의 플루오린 원자로부터 형성된 음이온임).
[LF]-는 바람직하게는 BF4 -, AlCl3F-, SbCl5F-, SbF6 -, PF6 - 또는 ZnCl2F-, 보다 바람직하게는 BF4 -, AlCl3F- 또는 SbF6 -, 보다 더 바람직하게는 BF4 - 또는 AlCl3F-를 나타내고, 가장 바람직하게는 [LF]-는 BF4 -이다.
[LF]-를 형성하는 루이스산 [L]은 각각 바람직하게는 BF3, AlCl3, SbCl5, SbF5, PF5 또는 ZnCl2 또는 이들의 임의의 혼합물, 보다 바람직하게는 BF3, AlCl3 또는 SbF5, 보다 더 바람직하게는 BF3 또는 AlCl3으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 루이스산은 BF3이다.
본 발명의 목적은 또한, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트이다:
Figure pct00007
(식 중,
R1은 H, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 2-피리딜로부터 선택되고,
R2는 (C1-C12)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬로부터 선택되고,
R3은 (C1-C12)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C1-C3)알킬(C6-C12)아릴 및 (C6-C12)아릴(C1-C6)알킬로부터 선택되고,
R4는 (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C3)할로알콕시(C1-C6)할로알킬로부터 선택되고,
n은 0, 1 또는 2임).
R1이 H, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 2-피리딜로부터 선택되고,
R2가 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택되고,
R3이 (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C6-C9)아릴, (C1-C3)알킬(C6-C9)아릴 및 (C6-C9)아릴(C1-C3)알킬로부터 선택되고,
R4가 (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C3)할로알콕시(C1-C6)할로알킬로부터 선택되고,
n이 0, 1 또는 2인,
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트가 바람직하다.
R1이 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐로부터 선택되고,
R2가 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
R3이 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
R4가 (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C3)할로알콕시(C1-C6)할로알킬로부터 선택되며, 여기서 할로겐은 플루오로 및/또는 클로로로부터 선택되고,
n이 0, 1 또는 2인,
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트가 보다 바람직하다.
R1이 H, 메틸, 에틸 또는 페닐로부터 선택되고,
R2가 메틸 또는 에틸로부터 선택되고,
R3이 메틸 또는 에틸로부터 선택되고,
R4가 디플루오로메틸 (CF2H), 클로로플루오로메틸 (CHFCl), 1,2,2,2-테트라플루오로에틸 (CF3CFH), 펜타플루오로에틸 (C2F5) 및 트리플루오로메톡시플루오로메틸 (CF3OCFH)로부터 선택되고,
n이 2인,
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트가 보다 더 바람직하다.
R1이 H, 메틸 또는 페닐로부터 선택되고,
R2가 메틸 또는 에틸로부터 선택되고,
R3이 메틸이고,
R4가 디플루오로메틸 (CF2H), 클로로플루오로메틸 (CHFCl), 1,2,2,2-테트라플루오로에틸 (CF3CFH), 펜타플루오로에틸 (C2F5) 및 트리플루오로메톡시플루오로메틸 (CF3OCFH)로부터 선택되고,
n이 2인,
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트가 가장 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia), (Ib) 및 (IV)의 화합물에 대해 n은 2이다.
일반 정의
본 발명의 문맥에서, 용어 "할로겐" (Hal)은, 달리 정의되지 않는 한, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘, 바람직하게는 플루오린, 염소 및 브로민, 보다 바람직하게는 플루오린 및 염소를 포함하는 군으로부터 선택된 원소들을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 알킬 기는, 달리 정의되지 않는 한, 선형 또는 분지형 포화 히드로카르빌 기이다. 정의 C1-C12-알킬은 알킬 기에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로, 이 정의는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 또는 n-도데실의 의미를 포괄한다.
용어 알콕시는, 그 자체로 또는 추가의 용어, 예를 들어 할로알콕시와 조합하여, 본 경우에 O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 용어 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 문맥에서 시클로알킬 기는, 3 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 고리원을 갖는 모노시클릭, 포화 히드로카르빌 기, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지는 않음) 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 이 정의는 또한, 다른 부분에 달리 정의되지 않는 한, 복합 치환기, 예를 들어 시클로알킬알킬 등의 일부로서의 시클로알킬에도 적용된다.
본 발명의 문맥에서 아릴 기는, 달리 정의되지 않는 한, 방향족 히드로카르빌 기이다. 정의 C6-12-아릴은 6 내지 12개의 골격 원자를 갖는 아릴 기에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 아릴 기는 모노- 또는 바이시클릭일 수 있다. 구체적으로, 이 정의는 예를 들어, 페닐, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥타테트라에닐, 나프틸 및 안트라세닐의 의미를 포괄한다.
본 발명의 문맥에서 아릴알킬 기 (아르알킬 기)는, 달리 정의되지 않는 한, 아릴 기로 치환된 알킬 기이다. 구체적으로, 이 정의는 예를 들어, 벤질 및 페닐에틸의 의미를 포괄한다.
본 발명의 문맥에서 알킬아릴 기 (알크아릴 기)는, 달리 정의되지 않는 한, 알킬 쇄 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있는 1개 이상의 알킬 기로 치환된 아릴 기이다. 구체적으로, 이 정의는 예를 들어, 톨릴 또는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐의 의미를 포괄한다.
할로겐-치환된 라디칼, 예를 들어 할로알킬은 가능한 치환기들의 최대 수까지 모노할로겐화 또는 폴리할로겐화된다. 폴리할로겐화의 경우, 할로겐 원자들은 동일하거나 상이할 수 있다. 달리 적시되지 않는 한, 임의로 치환된 라디칼은 일치환 또는 다중치환될 수 있으며, 여기서 다중치환의 경우 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 문맥에서 할로알킬 기는, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기 (상기 명시된 바와 같음)이며, 여기서 이들 기 내의 수소 원자들 중 일부 또는 전부가 상기 명시된 바와 같은 할로겐 원자들로 교체될 수 있는 직쇄 또는 분지형 알킬 기, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지는 않음) C1-C3-할로알킬, 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일이다. 이 정의는 또한, 다른 부분에 달리 정의되지 않는 한, 복합 치환기, 예를 들어 할로알킬알콕시, 할로알콕시할로알킬, 할로알킬아미노알킬 등의 일부로서의 할로알킬에도 적용된다. 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기, 예를 들어 트리플루오로메틸 (CF3), 디플루오로메틸 (CHF2), CF3CFH, CF3CH2, CF2Cl, CF3CF2, CF3CCl2가 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 사용된 용어 중간체는, 본 발명에 따른 방법 중에 발생하고, 추가의 화학적 가공을 위해 제조되며, 방법 중에 소비 또는 사용되어 또 다른 물질로 전환되는 물질을 기술한다. 중간체는 종종, 단리되고 중간에 저장될 수 있거나, 또는 사전 단리 없이 후속 반응 단계에서 사용된다. 용어 "중간체"는 또한, 일반적으로 불안정하고 수명이 짧은 중간체를 포괄하며, 이는 다단계 반응 (단계적 반응)에서 일시적으로 발생하고, 반응의 에너지 프로파일에서의 극솟값에 할당될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 가능한 임의의 상이한 이성질체 형태들, 특히 입체이성질체들, 예를 들어 E 및 Z 이성질체들, 트레오 및 에리트로 이성질체들, 및 광학 이성질체들, 그러나 적절한 경우 또한 호변이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. E 및 Z 이성질체 둘 다가 개시 및 청구되며, 트레오 및 에리트로 이성질체, 및 또한 광학 이성질체, 이들 이성질체의 임의의 혼합물, 및 또한 가능한 호변이성질체 형태들도 마찬가지이다.
방법 설명
본 발명에 따른 방법은 반응식 1에 예시된다:
반응식 1:
Figure pct00008
단계 (A)
단계 (A)에서는, 먼저 화학식 (III)의 FAR을 루이스산 [L]의 존재 하에 화학식 (VI)의 화합물로 전환시킨 다음, 화학식 (II)의 화합물과 반응시킨다.
바람직한 화학식 (III)의 화합물은 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민 (TFEDMA), 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디에틸아민, 1,1,2-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)에틸-N,N-디메틸아민, 1,1,2-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)에틸-N,N-디에틸아민 (이시가와 시약(Ishikawa's reagent)), 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸-N,N-디메틸아민 및 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸-N,N-디에틸아민 (야로벤코 시약(Yarovenko's reagent)), 1,1,2-트리플루오로-N,N-디메틸-2-(트리플루오로메톡시)에탄아민이다. 화학식 (III)의 화합물은 이미노아실화 시약으로서 사용된다. 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민 (TFEDMA), 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸-N,N-디메틸아민 및 1,1,2-트리플루오로-N,N-디메틸-2-(트리플루오로메톡시)에탄아민이 바람직하다.
α,α-디할로아민, 예컨대 TFEDMA, 이시가와 또는 야로벤코 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌 [Yarovenko et al., Zh. Obshch. Khim. 1959, 29, 2159, Chem. Abstr. 1960, 54, 9724h] 또는 [Petrov et al., J. Fluor. Chem. 109 (2011) 25-31]에 따라 제조될 수 있다. 1,1,2-트리플루오로-N,N-디메틸-2-(트리플루오로메톡시)에탄아민은 문헌 [S. Pazenok et al. Organic Letters (2017), 19(18), 4960-4963]에 따라 이용가능하다.
본 발명에 따른 방법에서, 먼저 α,α-디플루오로알킬아민 (III)을 루이스산 [L]과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 형성한다. 루이스산을 사용한 α,α-디플루오로알킬아민의 활성화는 일반적으로 WO 2008/022777에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 적합한 루이스산 [L]은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 모든 유기 및 무기, 바람직하게는 무기, 전자쌍 수용자를 포함한다. 바람직하게는 루이스산은 BF3, AlCl3, SbCl5, SbF5, PF5 또는 ZnCl2 또는 이들의 임의의 혼합물, 보다 바람직하게는 BF3, AlCl3 또는 SbF5, 보다 더 바람직하게는 BF3 또는 AlCl3으로부터 선택되고, 가장 바람직한 루이스산은 BF3이다.
루이스산은, 바람직하게는 일반적으로 단계 (A)를 위해 사용된 용매인 적합한 용매 중의 안정한 용액으로서 또는 그 자체로 물질로서 사용될 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물을 형성하기 위한 루이스산과 화학식 (III)의 화합물의 반응 내에서, 루이스산 [L] 및 화합물 (III)의 1개의 플루오린 원자로부터 음이온 [LF]-가 형성된다. [LF]-는 바람직하게는 BF4 -, AlCl3F-, SbCl5F-, SbF6 -, PF6 - 또는 ZnCl2F-, 보다 바람직하게는 BF4 -, AlCl3F- 또는 SbF6 -, 보다 더 바람직하게는 BF4 - 또는 AlCl3F-를 나타내고, 가장 바람직한 [LF]-는 BF4 -이다.
본 발명에 따라, 1 mol의 루이스산 [L]을 등몰량의 화학식 (III)의 α,α-디플루오르알킬아민과 반응시킨다.
이어서, 활성화된 FAR (VI)을 화학식 (II)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득한다.
이 단계에서 바람직하게는 화학식 (II)의 화합물을 적합한 용매 중에 용해된 화합물 (VI)에 첨가한다.
화학식 (II)의 화합물은 문헌 [Sokolov, M. P. et al.; Journal of Organic Chemistry USSR (English Translation); vol. 22; (1986); p. 644-647]에 따라 메틸알킬술폰 및 옥살산 에스테르와 같은 저렴하고 입수가능한 화학물질들로부터 제조될 수 있다. 바람직한 화학식 (II)의 화합물은 나트륨 3-메톡시-1-(메틸술포닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-올레이트, 나트륨 3-에톡시-1-(메틸술포닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-올레이트, 나트륨 3-에톡시-1-(페닐술포닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-올레이트, 칼륨 3-메톡시-1-(메틸술포닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-올레이트, 칼륨 3-에톡시-1-(메틸술포닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-올레이트이다.
본 발명에 따른 방법에 있어서, 1 내지 2 mol, 바람직하게는 1 내지 1.5 mol, 가장 바람직하게는 1 내지 1.2 mol의 활성화된 화학식 (VI)의 FAR을 1 mol의 화학식 (II)의 화합물과 반응시킨다.
본 발명에 따라, 단계 (A)는 바람직하게는 -20℃ 내지 +60℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 -20℃ 내지 +40℃의 온도에서, 보다 더 바람직하게는 -10 내지 20℃에서 표준 압력 하에 시행된다. α,α-디플루오로알킬아민의 가수분해 민감도로 인해, 반응은 바람직하게는 불활성 기체 분위기 하에 무수(anhydrous) 조건에서 수행된다. 반응 시간은 중요하지 않으며, 뱃치(batch) 크기 및 온도에 따라 수 분 내지 수 시간의 범위 내에서 선택될 수 있다.
화합물 (II)와 활성화된 FAR (VI)의 반응은 바람직하게는 염기의 존재 하에 시행된다. 유기 염기, 예컨대 트리(C1-C4)알킬아민, 피리딘, (C1-C4)알킬피리딘, 예를 들어 피콜린, 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데센 (DBU) 또는 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드 또는 칼륨 히드록시드, 알칼리 금속 카르보네이트, 예를 들어 Na2CO3 또는 K2CO3 및 알칼리 금속 (C1-C4)알콕시드, 예를 들어 NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu 또는 KOt-Bu, 또는 알칼리 금속 플루오라이드, 예를 들어 KF가 바람직하다. 또한 이들 염기의 혼합물이 사용될 수 있다. 유기 염기, 예컨대 피리딘 및 (C1-C4)알킬피리딘 또는 KF가 가장 바람직하다.
본 발명에 따라, 화학식 (II)의 화합물 1 mol에 대해 바람직하게는 1 내지 5 mol, 보다 바람직하게는 1.5 내지 4 mol, 보다 더 바람직하게는 2 내지 3.5 mol의 염기가 사용된다.
단계 (A)는 바람직하게는 1종 이상의 용매의 존재 하에 수행된다. 단계 (A)에 적합한 용매는 예를 들어 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔, 에스테르, 예컨대 에틸아세테이트 또는 이소프로필아세테이트, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 또는 술폰, 예컨대 술폴란이다. THF, 아세토니트릴, 메틸 tert-부틸 에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산이 특히 바람직하고, 아세토니트릴, THF, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 디클로로메탄이 매우 특히 바람직하다.
형성된 화학식 (IV)의 중간체는 사전 후처리 없이 고리화 단계 (B)에서 사용될 수 있다. 대안적으로, 중간체는 적합한 후처리에 의해 단리될 수 있고, 특징분석될 수 있으며, 임의로 추가 정제될 수 있다.
단계 (B):
고리화 단계 (B)에서는, 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 히드라진과 반응시킨다.
반응은 바람직하게는 -20℃ 내지 +80℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 +0℃ 내지 +70℃의 온도에서, 보다 더 바람직하게는 +20 내지 +50℃에서 표준 압력 하에 시행된다. 반응 시간은 중요하지 않으며, 뱃치 크기에 따라 비교적 폭넓은 범위 내에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 (IV)의 화합물 1 mol의 전환을 위해 바람직하게는 1 mol 내지 2 mol, 보다 바람직하게는 1 내지 1.5 mol의 히드라진이 사용된다.
단계 (B)는 바람직하게는 1종 이상의 용매의 존재 하에 수행된다. 보다 바람직하게는 고리화 단계 (B)는 단계 (A) 후에 용매를 변경시키지 않고 시행된다.
적합한 용매는 예를 들어 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 에스테르, 예컨대 에틸아세테이트 또는 이소프로필아세테이트, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 또는 술폰, 예컨대 술폴란이다. 아세토니트릴, THF, 메틸 tert-부틸 에테르, 에탄올, 이소프로필아세테이트, 디클로로메탄, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산이 특히 바람직하고, 아세토니트릴, THF, 에탄올, 이소프로필아세테이트, 톨루엔 또는 크실렌이 매우 특히 바람직하다.
반응이 끝난 후, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 방법에 의해 화학식 (I)의 화합물을 단리 및 정제할 수 있다. 예를 들어, 용매를 제거할 수 있고, 생성물을 여과에 의해 단리할 수 있다. 대안적으로, 생성물을 먼저 유기 용매로 추출하고 물로 세척할 수 있으며, 이를 바람직하게는 산, 바람직하게는 HCl 또는 H2SO4로 산성화시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거할 수 있고, 생성물을 결정화를 통해 정제할 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물로부터 시작하여 단계 (B) 동안 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 2종의 상이한 이성질체를 형성시킬 수 있다. 고리화 단계 (B)의 위치 선택성은 용매 및 기질의 선택에 의해, 특히 화학식 (V)에 따른 히드라진의 선택에 의해 영향을 받을 수 있다.
R2 = (C1-C12)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬의 경우 화학식 (I)의 화합물은, 추가의 단계 (C)에서, 예를 들어 WO 2013/113829에 기재된 바와 같은 첨단 절차에 따라 R2 = H인 화학식 (I)의 피라졸 산으로 전환시킬 수 있다.
반응식 2: 단계 (C)
Figure pct00009
본 발명의 방법은 바람직하게는 단계 A 및 B, 또는 단계 A 및 B 및 C로 구성된다.
실시예:
본 발명은 하기 실시예로 예시되지만, 이에 제한되지는 않는다:
실시예 1
[(Z/E)-1-(디플루오로메틸)-4-에톡시-3-히드록시-2-메틸-4-옥소-부트-2-에닐리덴]-디메틸-암모늄테트라플루오로보레이트
Figure pct00010
BF3.OEt2 (0.12 ml, 1.0 mmol)를 테플론(Teflon) 플라스크 내 아르곤 하의 건조 디클로로메탄 (1 ml) 중의 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민 (TFEDMA) (0.12 ml, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 이어서, 고체 잔사를 아세토니트릴 (1 ml)에 용출시키고, 나트륨 3-에톡시-1-(메틸술포닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-올레이트 (0.216 g, 1.0 mmol) 및 피리딘 (0.316 g, 4 mmol)을 CD3CN (2 ml) 내에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시킨 다음, 잔사를 1H, 13C 및 19F NMR로 분석하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3CN-d 3) δ ppm 1.29 (br t, J=7.13 Hz, 4 H), 3.22 (s, 3 H), 3.44 (br s, 6 H), 4.24 (q, J=7.23 Hz, 3 H), 6.90 - 7.09 (m, 1 H), 8.99 - 9.34 (m, 1 H).
13C NMR (151 MHz, CD3CN-d 3) δ ppm 14.20 (s, 1 C), 46.42 (s, 1 C), 46.65 - 47.52 (m, 1 C), 62.96 (s, 1 C), 104.90 - 105.03 (m, 1 C), 111.25 (t, J=248.91 Hz, 1 C), 165.03 - 165.52 (m, 1 C), 166.44 (s, 1 C), 177.33 (s, 1 C).
19F NMR (CDCl3, 282 MHz): δ ppm -117.3 (CHF2, JF-H = 53.6 Hz), -150 (BF4).
실시예 2
에틸 5-(디플루오로메틸)-2-메틸-4-메틸술포닐-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00011
BF3 .CH3CN 착물 (17 wt.% 용액) (2.17 g, 20 mmol)을 테플론 플라스크 내 아르곤 하의 CH3CN 25 ml 중의 TFEDMA (2.86 g, 20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 나트륨 3-에톡시-1-(메틸술포닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-올레이트 (3.2 g, 15 mmol) 및 피리딘 (4.7 g, 60 mmol)을 10℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 반응 혼합물에 메틸히드라진 (1.38 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 형성된 현탁액을 RT에서 4시간 동안 교반하고, 100 ml의 물을 첨가하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기 용액을 10 ml (10 wt.%)의 HCl 및 물로 세척하고, 유기 용매를 증발시켜 엷은 황색 고체를 제공하고, 이를 메틸시클로헥산으로부터 재결정화시켰다.
수율 3.18 g, 이론치의 75%.
1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ ppm 7.25 (t, J = 53.3 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.63 (s, 1 C), 40.46 (s, 1 C), 44.92 (s, 1 C), 63.25 (s, 1 C), 108.90 (t, J=236.56 Hz, 1 C), 122.47 (s, 1 C), 135.77 (s, 1 C), 143.14 (t, J=24.85 Hz, 1 C), 157.63 (s, 1 C).
19F NMR (CFCl3,　282 MHz): δ ppm -115.06 (d).
실시예 3
5-(디플루오로메틸)-2-메틸-4-메틸술포닐-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00012
톨루엔 (15 ml) 중의 에틸 5-(디플루오로메틸)-2-메틸-4-메틸술포닐-피라졸-3-카르복실레이트 (2.83 g, 10 mmol)를 8 N 나트륨 히드록시드 수용액 (100 ml)과 혼합하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 6 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과해 내고 건조시켰다.
수율 2,3 g, 90%, 무색 고체, m.p.168℃.
1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ ppm 7.24 (t, J = 53.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3,39 (s, 3H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6): δ ppm: 40.4 (s, 1 C), 44.92 (s, 1 C), 109.0 (t, J=236.56 Hz, 1 C), 121.9 (s, 1 C), 137.5 (s, 1 C), 143.0 (t, J=24.85 Hz, 1 C), 159.3 (s, 1 C).
19F NMR (CFCl3,　282 MHz): δ ppm -114.61 (d).
실시예 4
에틸 5-(디플루오로메틸)-1-메틸-4-메틸술포닐-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00013
BF3 .CH3CN 착물 (17 wt.% 용액) (2.17 g, 20 mmol)을 테플론 플라스크 내 아르곤 하의 CH3CN 25 ml 중의 TFEDMA (2.86 g, 20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 나트륨 3-에톡시-1-(메틸술포닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-올레이트 (3.2 g, 15 mmol) 및 피리딘 (4.7 g, 60 mmol)을 10℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 생성물을 진공 (20 mbar)에서 제거하고, 잔사를 30 ml의 에탄올에 용출시켰다. 용액을 10℃로 냉각시키고, 반응 혼합물에 메틸히드라진 (1.38 g, 30 mmol)을 30분 이내에 첨가하였다. 형성된 현탁액을 RT에서 4시간 동안 교반하고, 100 ml의 물을 첨가하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기 용액을 10 ml (10 wt.%)의 HCl 및 물로 세척하고, 유기 용매를 증발시켜 엷은 황색 고체를 제공하고, 이를 메틸시클로헥산으로부터 재결정화시켰다.
수율 3.3 g, 이론치의 78%.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.32 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H), 4.11 (s, 3 H), 4.34 - 4.38 (m, 2 H), 7.42 - 7.61 (m, 1 H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.99 (s, 1 C), 40.49 (s, 1 C), 44.60 (s, 1 C), 62.12 (s, 1 C), 123.87 (s, 1 C), 136.88 (s, 1 C), 140.54 - 141.18 (m, 1 C), 159.97 (s, 1 C).
실시예 5
에틸 5-(디플루오로메틸)-1-메틸-4-메틸술포닐-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00014
톨루엔 (15 ml) 중의 에틸 5-(디플루오로메틸)-1-메틸-4-메틸술포닐-피라졸-3-카르복실레이트 (2.83 g, 10 mmol)를 8 N 나트륨 히드록시드 수용액 (30 ml)과 혼합하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 6 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과해 내고 건조시켰다.
수율 2.4 g, 95%, 무색 고체, m.p. 186℃.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.50 (s, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 7.40 - 7.66 (m, 1 H), 13.17 - 14.78 (m, 1 H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 40.46 (t, J=3.46 Hz, 1 C), 44.50 (s, 1 C), 107.21 (t, J=236.26 Hz, 1 C), 123.66 (s, 1 C), 136.68 (t, J=25.15 Hz, 1 C), 142.02 (s, 1 C), 161.55 (s, 1 C).
19F NMR (CFCl3,　282 MHz) δ ppm -115.44 (d).
실시예 6
에틸 5-(디플루오로메틸)-4-메틸술포닐-2-페닐-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00015
BF3 .CH3CN 착물 (17 wt.% 용액) (3.26 g, 30 mmol)을 테플론 플라스크 내 아르곤 하의 CH3CN 25 ml 중의 TFEDMA (4.3 g, 30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 나트륨 3-에톡시-1-(메틸술포닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-올레이트 (3.2 g, 15 mmol) 및 피리딘 (4.7 g, 60 mmol)을 10℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 반응 혼합물에 페닐히드라진 (3.2 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 형성된 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 100 ml의 물을 첨가하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기 용액을 10 ml (10 wt.%)의 HCl 및 물로 세척하고, 유기 용매를 증발시켜 엷은 황색 고체를 제공하고, 이를 에탄올/물로부터 재결정화시켰다.
수율 4.17 g, 이론치의 81%.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 4.28 (q, J=7.16 Hz, 2 H), 7.33 - 7.35 (m, 1 H), 7.55 - 7.58 (m, 2 H), 7.59 - 7.62 (m, 2 H), 7.60 - 7.63 (m, 1 H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.66 (s, 1 C), 40.49 (s, 1 C), 44.95 (s, 1 C), 63.28 (s, 1 C), 108.92 (s, 1 C), 122.48 (t, J=3.61 Hz, 1 C), 135.79 (s, 1 C), 142.97 - 143.38 (m, 1 C), 157.65 (s, 1 C).
실시예 7
5-(디플루오로메틸)-4-메틸술포닐-2-페닐-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00016
톨루엔 (15 ml) 중의 에틸 5-(디플루오로메틸)-4-메틸술포닐-2-페닐-피라졸-3-카르복실레이트 (3.44 g, 10 mmol)를 8 N 나트륨 히드록시드 수용액 (142 ml)과 혼합하고, 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 6 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 침전물을 여과해 내고 건조시켰다.
수율 3 g, 95% 무색 고체, m.p. 187℃.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.50 (s, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 7.40 - 7.66 (m, 1 H), 13.17 - 14.78 (m, 1 H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 40.46 (t, J=3.46 Hz, 1 C), 44.50 (s, 1 C), 107.21 (t, J=236.26 Hz, 1 C), 123.66 (s, 1 C), 136.68 (t, J=25.15 Hz, 1 C), 142.02 (s, 1 C), 161.55 (s, 1 C).

Claims (20)

  1. 먼저 화학식 (III)의 α,α-디플루오로알킬아미노 시약 (FAR)을 루이스산 [L]의 존재 하에 화학식 (VI)의 화합물로 전환시킨 다음, 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (II)의 에놀레이트와 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 단계 (A); 및 추가로,
    화학식 (V)의 히드라진을 사용한 고리화를 실시하여 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 형성하는 단계 (B)
    를 포함하는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트의 제조 방법:
    Figure pct00017

    식 중,
    R1은 H, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 2-피리딜로부터 선택되고,
    R2는 H, (C1-C12)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬로부터 선택되고,
    R3은 (C1-C12)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C1-C3)알킬(C6-C12)아릴 및 (C6-C12)아릴(C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    R4는 (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C3)할로알콕시(C1-C6)할로알킬로부터 선택되고,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    Figure pct00018

    식 중,
    R4는 상기와 같이 정의되고,
    R6 및 R7은 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C6-C12)아릴로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
    Figure pct00019

    식 중, R4, R6 및 R7은 화학식 (III)에 대해서와 같이 정의되고, [LF]-는 루이스산 [L] 및 화합물 (III)으로부터의 1개의 플루오린 원자로부터 형성된 음이온이고;
    Figure pct00020

    식 중,
    R5는 (C1-C12)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬로부터 선택되고,
    R3 및 n은 상기와 같이 정의되고,
    m은 1 또는 2이고,
    Catm+는 알칼리 금속 양이온 (m = 1의 경우), 알칼리 토금속 양이온 (m = 2의 경우), 유기 암모늄 양이온 (m = 1의 경우) 또는 유기 포스포늄 양이온 (m = 1의 경우)로부터 선택되고;
    Figure pct00021

    식 중, n, [LF]-, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기와 같이 정의되고;
    NH2 -NH-R1 (V)
    식 중, R1은 상기와 같이 정의된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 내의 라디칼이,
    R1은 H, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 2-피리딜로부터 선택되고,
    R2는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택되고,
    R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C6-C9)아릴, (C1-C3)알킬(C6-C9)아릴 및 (C6-C9)아릴(C1-C3)알킬로부터 선택되고,
    R4는 (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C3)할로알콕시(C1-C6)할로알킬로부터 선택되고,
    R5는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택되고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R6 및 R7은 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C6-C12)아릴로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고,
    m은 1이고,
    Catm+는 알칼리 금속 양이온, 바람직하게는 Li+, Na+, K+ 및 Cs+, 유기 암모늄 양이온, 바람직하게는 (R8)4N+, 또는 유기 포스포늄 양이온, 바람직하게는 (페닐)4P+로부터 선택되며, 여기서
    R8은 (C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 것
    으로서 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 내의 라디칼이,
    R1은 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐로부터 선택되고,
    R2는 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    R3은 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    R4는 (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C3)할로알콕시(C1-C6)할로알킬로부터 선택되며, 여기서 할로겐은 플루오로 및/또는 클로로로부터 선택되고,
    R5는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R6 및 R7은 (C1-C6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    m은 1이고,
    Catm+는 Li+, Na+, K+, Cs+ 또는 Me4N+로부터 선택된 것
    으로서 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 내의 라디칼이,
    R1은 H, 메틸, 에틸 또는 페닐로부터 선택되고,
    R2는 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고,
    R3은 메틸 또는 에틸로부터 선택되고,
    R4는 디플루오로메틸 (CF2H), 클로로플루오로메틸 (CHFCl), 1,2,2,2-테트라플루오로에틸 (CF3CFH), 펜타플루오로에틸 (C2F5) 및 트리플루오로메톡시플루오로메틸 (CF3OCFH)로부터 선택되고,
    R5는 (C1-C3)알킬로부터 선택되고,
    n은 2이고,
    R6 및 R7은 메틸이고,
    m은 1이고,
    Cat+는 Li+, Na+ 또는 K+로부터 선택된 것
    으로서 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI) 내의 라디칼이,
    R1은 H, 메틸 또는 페닐로부터 선택되고,
    R2는 H, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고,
    R3은 메틸이고,
    R4는 디플루오로메틸 (CF2H), 클로로플루오로메틸 (CHFCl), 1,2,2,2-테트라플루오로에틸 (CF3CFH), 펜타플루오로에틸 (C2F5) 및 트리플루오로메톡시플루오로메틸 (CF3OCFH)로부터 선택되고,
    R5는 메틸 또는 에틸로부터 선택되고,
    n은 2이고,
    R6 및 R7은 메틸이고,
    m은 1이고,
    Catm+는 Na+ 또는 K+인 것
    으로서 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민 (TFEDMA), 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디에틸아민, 1,1,2-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)에틸-N,N-디메틸아민, 1,1,2-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)에틸-N,N-디에틸아민 (이시가와 시약(Ishikawa's reagent)), 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸-N,N-디메틸아민 및 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸-N,N-디에틸아민 (야로벤코 시약(Yarovenko's reagent)) 또는 1,1,2-트리플루오로-N,N-디메틸-2-(트리플루오로메톡시)에탄아민으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 루이스산이 BF3, AlCl3, SbCl5, SbF5, PF5 또는 ZnCl2로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, [LF]-가 BF4 -, AlCl3F-, SbCl5F-, SbF6 -, PF6 - 또는 ZnCl2F-를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (A)를 -20℃ 내지 +60℃의 온도에서 시행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (II)와 활성화된 FAR (VI)의 반응을 바람직하게는 염기의 존재 하에 시행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 염기가 트리(C1-C4)알킬아민, 피리딘, (C1-C4)알킬피리딘, 8-디아자바이시클로[5.4.0]운데센 (DBU), 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 (C1-C4)알콕시드 또는 알칼리 금속 플루오라이드로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (B)를 -20℃ 내지 +80℃의 온도에서 시행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 방법을 적합한 용매의 존재 하에 수행하며, 단계 (B)를 단계 (A) 후에 용매를 변경시키지 않고 시행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 화학식 (IV)의 중간체:
    Figure pct00022

    식 중, n, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 정의되고, [LF]-는 루이스산 [L] 및 1개의 플루오린 원자로부터 형성된 음이온이다.
  15. 제14항에 있어서, [LF]-가 BF4 -를 나타내는 것을 특징으로 하는 중간체.
  16. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트:
    Figure pct00023

    식 중,
    R1은 H, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 2-피리딜로부터 선택되고,
    R2는 (C1-C12)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬로부터 선택되고,
    R3은 (C1-C12)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C1-C3)알킬(C6-C12)아릴 및 (C6-C12)아릴(C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    R4는 (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C3)할로알콕시(C1-C6)할로알킬로부터 선택되고,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  17. 제16항에 있어서,
    R1이 H, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 2-피리딜로부터 선택되고,
    R2가 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬로부터 선택되고,
    R3이 (C1-C6)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C6-C9)아릴, (C1-C3)알킬(C6-C9)아릴 및 (C6-C9)아릴(C1-C3)알킬로부터 선택되고,
    R4가 (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C3)할로알콕시(C1-C6)할로알킬로부터 선택되고,
    n이 0, 1 또는 2인,
    화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트.
  18. 제16항에 있어서,
    R1이 H, (C1-C6)알킬 또는 페닐로부터 선택되고,
    R2가 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    R3이 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    R4가 (C1-C6)할로알킬 및 (C1-C3)할로알콕시(C1-C6)할로알킬로부터 선택되며, 여기서 할로겐은 플루오로 및/또는 클로로로부터 선택되고,
    n이 0, 1 또는 2인,
    화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트.
  19. 제16항에 있어서,
    R1이 H, 메틸, 에틸 또는 페닐로부터 선택되고,
    R2가 메틸 또는 에틸로부터 선택되고,
    R3이 메틸 또는 에틸로부터 선택되고,
    R4가 디플루오로메틸 (CF2H), 클로로플루오로메틸 (CHFCl), 1,2,2,2-테트라플루오로에틸 (CF3CFH), 펜타플루오로에틸 (C2F5) 및 트리플루오로메톡시플루오로메틸 (CF3OCFH)로부터 선택되고,
    n이 2인,
    화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트.
  20. 제16항에 있어서,
    R1이 H, 메틸 또는 페닐로부터 선택되고,
    R2가 메틸 또는 에틸로부터 선택되고,
    R3이 메틸이고,
    R4가 디플루오로메틸 (CF2H), 클로로플루오로메틸 (CHFCl), 1,2,2,2-테트라플루오로에틸 (CF3CFH), 펜타플루오로에틸 (C2F5) 및 트리플루오로메톡시플루오로메틸 (CF3OCFH)로부터 선택되고,
    n이 2인,
    화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이치환된 5(3)-피라졸 카르복실레이트.
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