CN105722827B - 由α, α-二卤代胺类制备3,5-双(卤代烷基)吡唑衍生物的方法 - Google Patents

由α, α-二卤代胺类制备3,5-双(卤代烷基)吡唑衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备3，5‑双(卤代烷基)吡唑衍生物的方法。

Description

由α, α-二卤代胺类制备3,5-双(卤代烷基)吡唑衍生物的 方法
本发明涉及制备3，5-双(卤代烷基)吡唑，特别是3，5-双(氟烷基)吡唑衍生物的新方法。
多卤代烷基吡唑基羧酸衍生物，特别是多氟烷基吡唑基羧酸衍生物和3，5-双(氟烷基)吡唑是活性杀真菌成分的有用前体(参见WO 2003/070705和WO 2008/013925)。
通常，将具有两个离去基团的丙烯酸衍生物与肼反应制备吡唑羧酸衍生物(参见WO 2009/112157和WO 2009/106230)。WO 2005/042468 公开了一种使酰基卤与二烷基氨基丙烯酸酯反应并随后与烷基肼环化制备2-二卤酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法。WO 2008/022777记载了一种在路易斯酸的存在下，使α，α-二氟胺与丙烯酸衍生物反应并随后与烷基肼反应从而制备3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法。
3，5-双(氟烷基)吡唑通过使双全氟烷基二酮(例如1，1，1，5，5，5-六氟乙酰丙酮)与肼反应来制备(参见Pashkevich等人，Zhurnal Vsesoyuznogo KhimicheskogoObshchestva im.D.I.Mendeleeva(1981)，26(1)，105-7)，产率仅为27-40％。多氟烷基二酮类的合成、分离和提纯是非常复杂的，因为这些化合物通常非常容易挥发且具有剧毒。
鉴于上述现有技术，本发明的一个目的是提供一种方法，其不具有上述缺点，因而给出以高产率获得3，5-双(卤代烷基)吡唑，特别是3，5- 双(氟烷基)吡唑衍生物的路线。
所述目的通过制备式(Ia)和(Ib)的3，5-双(卤代烷基)吡唑的方法来实现，
其中
R1和R3 各自独立地选自C1-C6-卤代烷基；
R2 选自H、卤素、COOH、(C＝O)OR4、CN和(C＝O)NR4R5；
R4和R5 各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、 C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基
或R4和R5 与它们连接的氮原子一起可形成四、五或六元环
其特征在于，在步骤(A)中，使式(II)的α，α-二卤代胺类，
其中
X 独立地选自F、Cl或Br；
R5和R6 各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19- 芳基烷基和C7-19-烷基芳基；
或
R5和R6 与它们连接的氮原子一起可形成五或六元环；
R1 如上文所定义
与式(III)化合物反应，
其中
R2和R3 如上文所定义
以形成式(IV)或(V)的化合物
且在步骤(B)中，在酸和肼的存在下发生(IV)或(V)的环化，以形成 (Ia/Ib)。
优选如下的本发明的方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V) 中的基团定义如下：
R1和R3各自独立地选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、四氟乙基(CF3CFH)、五氟乙基和1，1，1-三氟丙-2-基；
R2 选自H、Cl、Br、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN 和CONMe2、CON(C2H5)2；
X 独立地选自F或Cl。
还优选如下的本发明的方法，其中在式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV) 和(V)中的基团定义如下：
R1和R3各自独立地选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、四氟乙基(CF3CFH)、五氟乙基和1，1，1-三氟丙-2-基；
R2 选自H、Cl、Br、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN 和CONMe2、CON(C2H5)2；
X 独立地选自F或Cl；
R5和R6各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正-、异-、仲-和叔丁基、正戊基、正己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基、环丙基、环戊基和环己基
或
R5和R6与它们连接的氮原子一起可形成五元环。
更优选如下的本发明的方法，其中在式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV) 和(V)中的基团定义如下：
R1和R3 各自独立地选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；
R2 选自H、Cl、CN、COOC2H5；
X 独立地为F或Cl。
还更优选如下的本发明的方法，其中在式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、 (IV)和(V)中的基团定义如下：
R1和R3 各自独立地选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；
R2 选自H、Cl、CN、COOC2H5；
X 独立地为F或Cl；
R5和R6 各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正-、异-、仲-和叔丁基、正戊基、正己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正壬基。
最优选如下的本发明的方法，其中在式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV) 和(V)中的基团定义如下：
R1和R3 为CF2H；
R2 选自H
X 为F。
还最优选如下的本发明的方法，其中在式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、 (IV)和(V)中的基团定义如下：
R1和R3 为CF2H；
R2 选自H；
X 为F；
R5和R6 为甲基。
出人意料地，在本发明的条件下，可以以高产率和高纯度制得式(I) 的吡唑。这表示本发明的方法克服了现有技术先前记载的制备方法的缺陷。
一般定义
本发明上下文中，除非另有定义，术语“卤素”(Hal)包括选自氟、氯、溴、碘的那些元素，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
任选取代的基团可为单取代或多取代的，在多取代的情况下，取代基可相同或不同。
卤代烷基：具有1至6个、优选1至3个碳原子的直链或支链烷基 (如上文定义)，其中在这些基团中的部分或所有氢原子可被如上文定义的卤原子代替，例如(但不限于)C1-C3-卤代烷基，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、 2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯，2-二氟乙基、2，2- 二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基和1，1，1-三氟丙-2-基。除非另有说明，该定义同样适用于作为复合取代基(例如卤代烷基氨基烷基等)的一部分的卤代烷基。优选被一个或多个卤原子取代的烷基，例如三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、CF2Cl或CF3CCl2。
在本发明的上下文中，除非另有定义，烷基为直链、支链或环状饱和的烃基。定义C1-C12-烷基涵盖在此限定的烷基的最大范围。具体而言，例如，此定义涵盖例如以下含义：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正-、异-、仲-和叔丁基、正戊基、正己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基。
在本发明的上下文中，除非另有定义，烯基为含有至少一个单不饱和键(双键)的直链、支链或环状的烃基。C2-C12-烯基的定义包含在此限定的烯基的最大范围。具体而言，该定义涵盖例如以下含义：乙烯基；烯丙基(2-丙烯基)、异丙烯基(1-甲基乙烯基)；丁-1-烯基(巴豆基)、丁-2-烯基、丁-3-烯基；己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基；庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基；辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基；壬-1-烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、壬-5-烯基、壬-6-烯基、壬-7-烯基、壬-8-烯基；癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、癸-5-烯基、癸-6-烯基、癸-7-烯基、癸-8-烯基、癸-9-烯基；十一碳-1-烯基、十一碳-2-烯基、十一碳-3-烯基、十一碳-4- 烯基、十一碳-5-烯基、十一碳-6-烯基、十一碳-7-烯基、十一碳-8-烯基、十一碳-9-烯基、十一碳-10-烯基；十二碳-1-烯基、十二碳-2-烯基、十二碳-3-烯基、十二碳-4-烯基、十二碳-5-烯基、十二碳-6-烯基、十二碳-7- 烯基、十二碳-8-烯基、十二碳-9-烯基、十二碳-10-烯基、十二碳-11-烯基；丁-1，3-二烯基或戊-1，3-二烯基。
在本发明的上下文中，除非另有定义，炔基为含有至少一个双不饱和键(三键)的直链、支链或环状的烃基。定义C2-C12-炔基涵盖在此限定的炔基的最大范围。具体而言，该定义涵盖例如以下含义：乙炔基 (乙炔基)；丙-1-炔基和丙-2-炔基。
环烷基：具有3至8个且优选为3至6个碳环成员的单环饱和烃基，例如(但不限于)环丙基、环戊基和环己基。除非另有定义，该定义同样适用于作为复杂取代基(例如环烷基烷基等)的一部分的环烷基。
在本发明的上下文中，除非另有定义，芳基是具有一个、两个或多个选自O、N、P和S杂原子的芳族烃基。定义C6-18-芳基涵盖本文所定义的具有5-18个骨架原子的芳基的最大范围，其中碳原子可被杂原子取代。具体而言，该定义涵盖例如以下含义：苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基和蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2- 吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、 4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、 4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4- 噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基和 1，3，4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1，2，4-三唑-1-基、1-咪唑基、1，2，3- 三唑-1-基、1，3，4-三唑-1-基；3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、 5-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基和1，2，4-三嗪-3-基。
在本发明上下文中，除非另有定义，芳基烷基(芳烷基)是被芳基取代的烷基，其可具有一个C1-8-烯烃链且在芳基骨架中可具有一个或多个选自O、N、P和S的杂原子。定义C7-19-芳烷基涵盖在此限定的在骨架和烯烃链中总共具有7至19个原子的芳烷基的最大范围。具体而言，此定义涵盖例如以下含义：苯甲基和苯乙基。
在本发明上下文中，除非另有定义，烷基芳基(烷芳基)是被烷基取代的芳基，其可具有一个C1-8-烯烃链且在芳基骨架中可具有一个或多个选自O、N、P和S的杂原子。定义C7-19-烷基芳基涵盖在此限定的在骨架和烯烃链中总共具有7至19个原子的烷基芳基的最大范围。具体而言，此定义涵盖例如以下含义：甲苯基或2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4- 或3，5-二甲基苯基。
在本发明上下文中使用的术语中间体描述了在本发明方法中出现的物质，其为进一步的化学工艺而制备并在其中消耗或使用，从而转化成另外的物质。通常，中间体能被分离和中途保存或在随后的反应步骤中无需预先分离而使用。术语“中间体”还涵盖在多阶段反应中(分期反应)短暂地出现的，且在反应的能量曲线中可赋予局部最小值的通常不稳定和短期的中间体。
本发明的化合物还可以任何可能的不同异构体形式的混合物存在，特别是立体异构体，如E和Z异构体、苏型和赤型异构体以及光学异构体，但如果合适，还有互变异构体。如同苏型异构体和赤型异构体，被公开和要求保护的有E和Z异构体，以及光学异构体、这些异构体的任意混合物、以及可能的互变异构形式。
方法说明
在方案1中阐述本方法：
方案1：
步骤A
步骤B
步骤(A)
在步骤(A)中，首先在路易斯酸[L]的存在下，使式(II)的α，α-二卤代胺类与式(III)的化合物反应。在某些情况下，所述反应无需路易斯酸也可进行。
通式(II)的优选化合物为1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺(TFEDMA)、 1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二乙胺、1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二甲胺、 1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二乙胺(Ishikawa试剂)、1，1，2-三氟 -2-氯乙基-N，N-二甲胺和1，1，2-三氟-2-氯乙基-N，N-二乙胺(Yarovenko 试剂)。
将通式(II)的化合物用作氨基烷基化试剂。优选1，1，2，2-四氟乙基 -N，N-二甲胺(TFEDMA)和1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二乙胺，且特别优选1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺。α，α-二卤代胺类如TFEDMA和 Ishikawa试剂均为市售可得或可制备(参见Yarovenko etal.，Zh. Obshch.Khim.1959，29，2159，Chem.Abstr.1960，54，9724h或Petrov et al.，J.Fluor.Chem.109，2001，25-31)。
Yagupolskii et al.(Zh.OrganicheskoiKhim.(1978)，14(12)，2493-6) 表明，Yarovenko试剂(FClCHCF2NEt2)与式RCH2CN(R＝CN，CO2Et) 的腈类的反应得到产率约为70％的式(NC)RC＝C(NEt2)CHFCl的衍生物。在此条件下，式(III)的酮类化合物不与式(II)的α，α-二卤代胺类反应。
Petrov et al.(J.of Fluorine Chem.(2011)，132(12)，1198-1206)表明，TFEDMA(HCF2CF2NMe2)与环状β-二酮类反应，以转移二氟乙酰基。
在优选实施方案中，α，α-二卤代胺类首先与路易斯酸，例如BF3、 AlCl3、SbCl5、SbF5、ZnCl2反应，然后以本体形式加入式(III)的化合物或将其溶解在合适的溶剂中(参见WO 2008/022777)。
方案2：
将α，α-二卤代胺类与路易斯酸[L]反应(根据WO 2008/022777的教导制备式(VIII)的亚胺盐。根据本发明，该反应在-20℃至+40℃的温度下，优选在-20℃至+30℃的温度下，更优选在-10至20℃下，并在标准压力下进行。由于α，α-二卤代胺类的水解敏感性，该反应在惰性气体气氛下的无水装置中进行。
反应时间不是关键的，根据批量大小和温度可以在几分钟至数小时的范围内选择。
根据本发明，将1mol的路易斯酸[L]与等摩尔量的式(II)的α，α-二卤代胺反应。
为了进行本发明的方法，将1，8至4，优选2至3mol的式(II)的化合物与1mol的式(III)的吖嗪反应。
优选使用选自包括以下物质的组的式(III)的化合物：双(1，1，1-三氟丙-2-亚基)肼、双(1，1-二氟-1-氯丙-2-亚基)肼、双(1，1-二氟丙-2-亚基)肼。
合适的溶剂为例如，脂族、脂环族或芳族烃类，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；及卤代烃类，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类，例如二乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺类，例如N，N- 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜类，例如二甲亚砜；或砜类，例如环丁砜。特别优选例如，THF、乙腈、醚、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷，且非常特别优选例如乙腈、THF、醚或二氯甲烷。
在步骤A(方案1)中形成的式(IV)和(V)的中间体可在环化步骤B (方案1)中使用而无需预先处理。
或者，中间体可被分离，且通过合适的处理步骤和任选进一步的纯化来表征。
式(III)的化合物可以根据J.Org.Chem.1972，37，1314-1316中记载的过程来制备：
方案3：
在路易斯酸(优选BF3和AlCl3)和溶剂的存在下，使市售可得的式(VI)化合物与肼水合物反应，形成式(III)的化合物。反应温度为-10℃至+60℃，优选0℃至50℃。作为溶剂可使用醇类和醚类，优选乙醇。式(VI)的化合物与肼水合物的比例为10∶1至2∶1，优选为5∶1至2∶1且更优选3∶1至2∶1。
步骤(B)
根据本发明方法的通过在酸性条件下使化合物(IV)或(V)与肼反应而进行的步骤(B)的环化是在0℃至+80℃的温度下，优选在+20℃至+60 ℃的温度下，更优选在+40至50℃的温度下，并且在标准压力下实施。
反应时间不是关键的，可以根据批量大小在相对宽的范围内选择。
通常，环化步骤(B)无需改变溶剂就可进行。
通常，式(IV)或(V)的化合物的环化在酸性条件下进行。
优选无机酸，例如H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4；或有机酸，例如CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
根据本发明，对于1mol式(IV)或(V)的化合物，使用0.1mol至2mol，优选0.1至1.5mol的酸。根据本发明，该反应在-20℃至+80℃的温度下，优选在-10℃至+60℃的温度下，更优选在+10℃至50℃的温度下以及在标准压力下进行。反应时间不是关键的，可以根据批量大小和温度在几分钟至数小时的范围内选择。在大多数情况下，由于在步骤1过程中形成酸(HF)，因此在步骤1后仅向反应混合物中加入水就足以实现低pH。
根据本发明，对于1mol的式(IV)或(V)的化合物，使用1mol至2 mol，优选1至1.5mol的肼。肼可以其盐，例如肼盐酸盐或硫酸盐的形式使用。根据本发明，环化在-20℃至+80℃的温度下，优选在-10℃至+60℃的温度下，更优选在+20℃至50℃的温度下以及在标准压力下进行。反应时间不是关键的，可根据批量大小和温度在几分钟至几个小时的范围内选择。
合适的溶剂为例如，脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；及卤化烃类，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类，例如二乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、 N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜类，例如二甲亚砜；或砜类，例如环丁砜。特别优选例如，乙腈甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷，且非常特别优选例如乙腈、THF、甲苯或二甲苯。反应结束后，例如，除去溶剂，通过过滤分离产物，或者，产物首先用水洗涤和萃取，除去有机相并在减压下除去溶剂。
然后，可将R2等于COOR4的式(I)化合物转化成R2等于COOH的式(I)的吡唑酸。
转化通常在酸性或碱性条件下进行。
为了进行酸性水解，优选无机酸，例如H2SO4、HCl、HSO3Cl、 HF、HBr、HI、H3PO4；或有机酸，例如CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。该反应可以通过加入催化剂，例如FeCl3、AlCl3、 BF3、SbCl3、NaH2PO4来加速。该反应同样也可以无需加入酸，仅在水中进行。
在下列无机碱的存在下可进行碱性水解：例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐，例如Na2CO3、K2CO3；和碱金属乙酸盐，例如NaOAc、KOAc、LiOAc；和碱金属醇盐，例如有机碱如三烷基胺类、烷基吡啶类、磷腈和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯(DBU)的NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu。优选无机碱，例如NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。
优选通过碱性水解来转化。
本发明的方法步骤优选在20℃至+150℃的温度范围内，更优选在 30℃至+110℃的温度下，最优选在30℃至80℃的温度下进行。
本发明的方法步骤通常在标准压力下进行。然而，或者，也可以在真空或在升高的压力下运作(例如在高压釜中与HCl水溶液反应)。
反应时间可以根据批量大小和温度，在1个小时至数小时的范围内选择。
反应步骤可以以本体形式或在溶剂中进行。优选在溶剂中进行反应。合适的溶剂为，例如，选自水；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；脂族和芳族烃类，例如正己烷、苯或甲苯，其可以被氟原子和氯原子取代，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚类，例如是二乙醚、二苯基醚、甲基叔丁基醚、异丙基乙基醚、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、二甲氧基乙烷(DME)或THF；腈类，例如甲腈、丁腈，或苯腈；酰胺类，二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP) 或这些溶剂的混合物，特别优选水、乙腈、二氯甲烷和醇类(乙醇)。
发明的化合物(Ia)和(Ib)用于活性杀真菌成分的制备。
实施例1
双(1，1-二氟丙-2-亚基)肼(III-1)。
在0℃下，向搅拌着的二氟丙酮(32g，0，342mmol)溶解在300ml 甲基-叔丁基醚中的溶液中加入肼水合物(8，6g.，0，171mmol)。在室温下搅拌1小时后，在19F-NMR中观察加成产物，其中显示两种非对映体。加入0，1ml的BF3-醚合物。将混合物在回流下搅拌40分钟。通过Na2SO4干燥后，除去所有挥发成分，并在125℃至127℃下蒸馏残余物，得到黄色液体形式的所需产物双(1，1-二氟丙-2-亚基)肼(III-1)。
产率：23g，125mmol，73％。
实施例2
双(1，1，1-三氟丙-2-亚基)肼(III-2)
由三氟丙酮与实施例1化合物类似地制备。
沸点：58-60℃/180mbar。
实施例3
3，5-双(二氟甲基)-1H-吡唑(I-1)
在10℃下，在氩气下，向Teflon烧瓶中的TFEDMA(4.35g，30 mmol)溶解在20mLCH3CN中的溶液中加入BF3(OEt2)(4.25g，30 mmol)。将溶液在室温下搅拌15分钟，并向其加入双(1，1-二氟丙-2- 亚基)肼(1.84g.，10mmol)溶解在5ml CH3CN中的溶液中，将混合物室温搅拌18个小时。18个小时后，向反应混合物中加入(1.5g，22 mmol)的肼盐酸盐和5ml水。混合物在40℃下搅拌4个小时，并在 30℃下真空中除去溶剂。将残余物溶解在50ml的甲基-叔丁基醚中，并用水洗涤3次。在除去溶剂后，得到缓慢凝固的油状产物。为了进一步纯化，粗产物可以真空蒸馏或通过柱色谱法在硅胶上用戊烷/二乙醚 (100∶0至60∶40)作为洗脱液纯化，得到淡黄色固体形式的纯的题述化合物(2，72g，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.5(br，1H)，6.77(t，2H，J＝54.8Hz)， 6.74(s，1H)；13C(101MHz，)δ142.9，109.3(t，JC-F＝236Hz)， 103.2；19F(376MHz，CDCl3)-113.2(d，4F，J＝54.4Hz)；HRMS(ESI) 对于C5H5F4N2[M+H]+的计算值169.039，实测值169.038.

Claims (9)

1.用于制备式(Ia)和(Ib)的3,5-双(卤代烷基)吡唑的方法
其中
R1和R3各自独立地选自C1-C6-卤代烷基；
R2选自H、卤素、COOH、(C＝O)OR4、CN和(C＝O)NR4R5；
R4和R5各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基，或R4和R5与它们连接的氮原子一起可形成四元、五元或六元环；
其特征在于，在步骤(A)中，使式(II)的α,α-二卤代胺类，
其中
X独立地地选自F、Cl或Br；
R5和R6各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基或其中
R5和R6与它们连接的氮原子一起可形成五元或六元环；
R1如上文所定义；
与式(III)化合物反应，
其中
R2和R3如上文所定义；
以形成式(IV)或(V)的化合物
并且在步骤(B)中，在酸和肼的存在下发生(IV)或(V)的环化，以形成(Ia/Ib)，
其中，在步骤(A)中，式(II)的α,α-二卤代胺类首先与路易斯酸(L)反应生成式(VIII)的化合物，然后加入式(III)的化合物
并且其中1.8至4mol的式(II)的化合物与1mol的式(III)的化合物反应。
2.权利要求1的方法，其特征在于
R1和R3各自独立地选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；
R2选自H、Cl、CN、COOC2H5；
X独立地为F或Cl。
3.权利要求1的方法，其特征在于
R1和R3各自独立地选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；
R2选自H、Cl、CN、COOC2H5；
X独立地为F或Cl；
R5和R6各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正-、异-、仲-和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基。
4.权利要求1的方法，其特征在于
R1和R3为CF2H；
R2选自H；
X为F。
5.权利要求1的方法，其特征在于，
R1和R3为CF2H；
R2选自H；
X为F；
R5和R6为甲基。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中式(II)的化合物为1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲胺(TFEDMA)、1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二乙胺、1,1,2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N,N-二甲胺、1,1,2-三氟-2-(三氟甲基)-乙基-N,N-二乙胺、1,1,2-三氟-2-氯乙基-N,N-二甲胺或1,1,2-三氟-2-氯乙基-N,N-二乙胺。
7.式(III-1)的化合物：双(1,1-二氟丙-2-亚基)肼
8.制备式(III-1)的双(1,1-二氟丙-2-亚基)肼的方法
其特征在于，在路易斯酸和溶剂的存在下，使式(VI)的酮，
其中
R2为H，且R3为CF2H，
与肼水合物反应。
9.权利要求8的方法，其中路易斯酸为BF3或AlCl3。
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