CN106458918B - 经由酮亚胺的酰化来制备3,5-双(卤代烷基)吡唑的方法 - Google Patents

经由酮亚胺的酰化来制备3,5-双(卤代烷基)吡唑的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种经由酮亚胺的酰化来制备式(Ia)和(Ib)的3,5‑双(卤代烷基)吡唑衍生物的新方法，

Description

经由酮亚胺的酰化来制备3,5-双(卤代烷基)吡唑的方法
本发明涉及一种制备3,5-双(卤代烷基)吡唑衍生物的新方法。
多氟烷基吡唑羧酸衍生物和3,5-双(卤代烷基)吡唑是活性杀真菌成分的有价值的前体(WO 2003/070705、WO 2008/013925、WO 2012/025557)。
吡唑羧酸衍生物通常通过使具有两个离去基团的丙烯酸衍生物与肼反应而制备(WO 2009/112157和WO 2009/106230)。WO 2005/042468公开了一种通过下述过程制备2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法：使酸性卤化物(acid halide)与二烷基氨基丙烯酸酯反应，随后使其与烷基肼进行环化反应。WO 2008/022777记载了一种通过下述过程制备3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法：在路易斯酸(Lewis acid)的存在下使α,α-二氟胺与丙烯酸衍生物反应，随后使其与烷基肼反应。
3,5-双(氟烷基)吡唑通过使双全氟烷基二酮(例如，1,1,1,5,5,5-六氟乙酰丙酮)与肼反应而制备(参见Pashkevich et al.,Zhurnal Vsesoyuznogo KhimicheskogoObshchestva im.D.I.Mendeleeva(1981),26(1),105-7)，收率仅为27-40％。多氟烷基二酮的合成、分离和纯化是非常复杂的，因为该化合物通常极易挥发并且具有高毒性。
鉴于上述现有技术，本发明的目的是提供一种不具有上述缺点的方法，并因此提供一种具有高收率的3,5-双(卤代烷基)吡唑衍生物的路径。
上述目的通过一种制备式(Ia)和(Ib)的3,5-双(卤代烷基)吡唑的方法而实现，
其中，
R1和R3各自独立地选自C1-C6卤代烷基；
R2选自H、卤素、COOH、(C＝O)OR5、CN和(C＝O)NR6R7；
R4选自H、C1-8烷基、芳基、吡啶基；
R5选自C1-12烷基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C7-19芳基烷基和C7-19烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自C1-12烷基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C7-19芳基烷基和C7-19烷基芳基，或者其中
R6和R7与和它们连接的氮原子一起可形成四元环、五元环或六元环，
其特征在于，在步骤(A)中，式(II)的酸衍生物与式(III)的化合物反应，形成式(IV)的化合物
其中，
R1如上所定义；
X为F、Cl、Br或-OC(O)R1，
其中，
R8选自C1-12烷基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C7-19芳基烷基和C7-19烷基芳基、OR9；
R9选自C1-12烷基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C7-19芳基烷基、C7-19烷基芳基；
R2和R3如上所定义，
其中，
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9如上所定义，
以及，在步骤(B)中，在(V)NH2NHR4(其中R4如上所定义)的存在下，进行式(IV)的环化反应，形成(Ia)和(Ib)。
优选本发明的方法，其中，式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)中的基团如下所定义：
R1和R3各自独立地选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、四氟乙基(CF3CFH)、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；
R2选自H、F、Cl、Br、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN和CON(CH3)2、CON(C2H5)2；
R4选自H、C1-C8烷基、芳基、吡啶基；
R8各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯基乙基、甲苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基或3,5-二甲基苯基；
X选自F、Cl或-O(CO)R1。
更优选本发明的方法，其中，式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)中的基团如下所定义：
R1和R3各自独立地选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；
R2选自H、Cl、CN、COO(C2H5)2；
R4选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、芳基；
R8选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基；
X选自F、Cl或-O(CO)R1。
甚至更优选本发明的方法，其中，式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)中的基团如下所定义：
R1和R3各自独立地选自CF2H、CF3；
R2选自H或COOC2H5；
R4选自H、甲基、乙基、苯基；
R8选自乙基、正丙基、异丙基、正戊基、环戊基、环己基、苄基；
X选自Cl或F。
最优选本发明的方法，其中，式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)中的基团如下所定义：
R1和R3各自独立地选自CF2H、CF3；
R2选自H；
R4选自H、甲基、苯基；
R8选自异丙基、苄基；
X选自Cl或F。
令人惊讶地，式(I)的吡唑可在发明条件下制备，并且具有高收率和高纯度，这意味着本发明的方法克服了之前在背景技术中描述的制备方法的上述缺点。
一般定义
在本发明的上下文中，除非另有不同定义，术语“卤素”(Hal)包括选自氟、氯、溴和碘的元素，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
任选取代的基团可为单取代的或多取代的，其中在多取代的情况下，多个取代基可相同或不同。
卤代烷基：具有1至6个且优选1至3个碳原子的直链或支链烷基(如上所述)，其中这些基团中的一些或所有氢原子可被如上所述的卤素原子取代，例如(但不限于)C1-C3卤代烷基如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。该定义还适用于作为复合取代基(例如卤代烷基氨基烷基等)一部分的卤代烷基，除非另有定义。优选被一个或多个卤素原子取代的烷基，例如三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、CF2Cl或CF3CCl2。
烷基：在本发明的上下文中，除非另有不同定义，烷基是直链或支链的饱和烃基。定义C1-C12烷基包括在本文中对于烷基所限定的最宽范围。具体地，该定义包括，例如，下述含义：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基。
环烷基：具有3至8且优选3至6元碳环的单环、饱和的烃基，例如(但不限于)环丙基、环戊基和环己基。该定义还适用于作为复合取代基(例如环烷基烷基等)一部分的环烷基，除非另有定义。
芳基：在本发明的上下文中，除非另有不同定义，芳基为可具有一个、两个或更多个选自O、N、P和S的杂原子的芳族烃基。定义C6-18芳基包括在本文中对于具有5至18个骨架原子的芳基所限定的最宽范围，其中碳原子可以交换为杂原子。具体地，该定义包括，例如，下述含义：苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基和蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基；3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。
芳基烷基(芳烷基)：在本发明的上下文中，除非另有不同定义，芳基烷基(芳烷基)为芳基取代的烷基，其可具有一个C1-8-亚烷基链且在芳基骨架上，可具有一个或多个选自O、N、P和S的杂原子。定义C7-19芳烷基包括在本文中对于在骨架和亚烷基链上具有总共7至19个原子的芳基烷基所定义的最宽范围。具体地，该定义包括，例如，下述含义：苄基和苯基乙基。
烷基芳基(烷芳基)：在本发明的上下文中，除非另有不同定义，烷基芳基(烷芳基)为烷基取代的芳基，其可具有一个C1-8亚烷基链且在芳基骨架上，可具有一个或多个选自O、N、P和S的杂原子。定义C7-19烷基芳基包括在本文中对于在骨架和亚烷基链上具有总共7至19个原子的烷基芳基所定义的最宽范围。具体地，该定义包括，例如，下述含义：甲苯基或2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基或3,5-二甲基苯基。
在本发明的上下文中使用的术语“中间体”描述了这样的物质，其在本发明的过程中产生并为进一步的化学加工而制备且在其中消耗或使用以便转化为另一物质。中间体通常可分离出来并在中间储存起来，或用于随后的反应步骤中而不用在先分离。术语“中间体”通常还包括在多阶段反应(分阶段反应)中瞬时产生的并且分配有反应的能量曲线中的局部最小值的不稳定的和寿命短暂的中间体。
本发明化合物可以可能的任何不同异构体形式的混合物存在，尤其是立体异构体(例如E和Z异构体、苏型和赤型异构体)和光学异构体，但如果有的话，还有互变异构体。公开并要求保护E和Z异构体，同样，也公开并要求保护苏型和赤型异构体、和光学异构体、任意这些异构体的混合物以及可能的互变异构体。
方法描述
该方法示于方案1中：
方案1：
步骤A：
步骤B：
步骤A：
在步骤A中，在碱的存在下，式(II)的酸衍生物与式(III)的化合物反应。
优选的通式(II)的化合物为三氟乙酰氯、三氟乙酰氟、二氟乙酰氟、二氟乙酰氯、三氟乙酰溴。例如使用三氟乙酸、新戊酰氯化物和吡啶还可原位产生式(II)的化合物(参见WO 2003/051820)。
本发明的式(IV)的化合物的合成在温度为0℃至+120℃、优选在+20℃至+100℃、更优选在+20℃至+60℃下且在标准压力的条件下进行。典型的碱为：三烷基胺、吡啶、烷基吡啶、甲基吡啶(picoline)、DBU。优选吡啶作为碱。
反应时间不是关键的，且根据批量大小和温度可选择在几分钟至几个小时范围内。
对于步骤A，使1至2mol、优选1至1.5mol、更优选1至1.2mol的式(II)的酸衍生物与1mol式(III)的化合物反应。
合适的溶剂为，例如，脂族烃、脂环族烃或芳族烃，如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或者苄腈；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜，如二甲基亚砜；或砜，如环丁砜。特别优选的是，例如，THF、乙腈、醚、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷，非常特别优选的是，例如，二氯甲烷、醚或二氯甲烷。式(IV)的化合物可用在环化步骤中，而无需先进行后处理。或者，其可通过合适的后处理步骤分离，进行表征并任选地进步纯化。
式(III)的化合物可由醛或酮和伯胺制备。所述制备在温度为10至110℃下进行，通常不使用任何溶剂或在有机溶剂如甲苯、二氯甲烷或醚中进行。路易斯酸如BF3、TiCl4还可用于促进形成酮亚胺(还参见et al.,J.Fluorine.Chem.v.125,n.6,1039-1049和Tetrahedron,69(2013),3878-3884)。
步骤B：
步骤B是在式(V)的化合物的存在下，式(IV)的化合物的环化反应。
在步骤B中，对于1mol的式(IV)的化合物，使用1至2mol、优选1至1.5mol的式(V)的肼。
在步骤B中，环化反应在温度为-40℃至+80℃、优选在+20℃至+70℃、更优选在+60℃下且在标准压力的条件下进行。
反应时间不是关键的，且根据批量大小，可以在一个很宽的范围内选择。
通常，进行环化步骤B，而不改变溶剂。
合适的溶剂为，例如，脂族烃、脂环族烃或芳族烃，如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或者苄腈；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜，如二甲基亚砜；或砜，如环丁砜；链烷醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。特别优选的是，例如，THF、乙腈、醚、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷、乙醇，非常特别优选的是，例如，乙腈、THF、醚、二氯甲烷、乙醇。
通常，式(IV)和(V)的化合物的环化反应在酸性条件下进行。
优选无机酸，例如H2SO4、HCl、HF、HBr、HI、H3PO4；或有机酸，例如CH3COOH、CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。对于1mol的式(IV)的化合物，使用0.1mol至2mol、优选0.1mol至1.5mol的酸。
合适的溶剂为，例如，脂族烃、脂环族烃或芳族烃，如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；腈，如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或者苄腈；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜，如二甲基亚砜；或砜，如环丁砜。特别优选的是，例如，乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷，非常特别优选的是，例如，乙腈、THF、甲苯或二甲苯。反应完成后，例如，除去溶剂并通过过滤分离出产物，或者产物首先用水洗涤并萃取，移出有机相并在减压条件下除去溶剂。
然后，式(Ia)和式(Ib)(其中R2为(CO)OR5)的化合物可转化为式(I)(其中R2为COOH)的吡唑酸。
对于化合物(III)的制备，可重复使用胺(IV)。或者，其通过使用酸来洗涤反应混合物而被收集。
本发明通过下列实施例来阐述。
实施例1
N-(1,1-二氟丙-2-亚基)丙-2-胺(III-1)
在10℃下，向二氟乙酮(94g，1mol)于500ml甲基叔丁醚中的混合物中，加入(88g，1.5mol)异丙胺。1h后，加入(70g，0.5mol)BF3*Et2O，并将该混合物额外搅拌1h。有机溶液从底部浆液中分离，并在大气压力下蒸馏出溶剂。剩余液体在真空中蒸馏出，得到139g沸点为70-72℃/400mbar的酮亚胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3):5.9(t,1H),3.7(m,1H),1.8(s,3H),1.1(d,6H)ppm。
19F(376MHz,CDCl3):-122(d,2F)ppm。
实施例2
N-1,1-二氟丙-2-亚基-1-苯基甲胺(III-2)
在10℃下，向二氟乙酮(94g，1mol)于500m甲苯中的混合物中，缓慢加入(107g，1mol)苄胺。6h后，在20℃下，在减压条件下蒸出甲苯并使用剩余液体而无需纯化(170g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.2-7.4(m,5H),5.9(t,1H),4.5(s,2H),2.0(s,3H)ppm。
19F(376MHz,CDCl3):-1118(d,2F)ppm。
实施例3
N-(1,1,1-三氟丙-2-亚基)丙-2-胺(III-3)
制备参见实施例2，沸点为80至82℃。
实施例4
N-1,1,1-三氟丙-2-亚基-1-苯基甲胺(III-4)
制备参见实施例2，沸点为90至91℃，1.5mbar。
实施例5
3,5-双(二氟甲基)吡唑(I-1)
将10.4g(75mmol)的N-(1,1-二氟丙-2-亚基)丙-2-胺和12g吡啶于100ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃。在该温度下在剧烈搅拌的条件下，分批加入19.5g二氟乙酸酸酐，并将该混合物最终在10℃下搅拌6h。向反应溶液中缓慢加入50ml HCl(作为5％水溶液)和20g水合肼(hydrazinhydrate)以保持温度为40℃，并将混合物在40℃下搅拌5h。加入100ml水和100ml二氯甲烷，分离有机层，用水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩以得到油性产物。在92-95℃/1mbar下真空蒸馏，得到8.8g(70％)纯3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑b)，呈白色固体并且熔点为70-71℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)12.5(br,1H),6.77(t,2H,J＝54.8Hz),6.74(s,1H)ppm。
实施例6
3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(I-2)
类似由N-(1,1-二氟丙-2-亚基)丙-2-胺和三氟乙酸酸酐获得。
收率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)12.6(br,1H),6.81(s,1H),6.76(t,1H,J＝54.5Hz)；13C(101MHz,CDCl3)140.7,128.8,120.3(q,JC-F＝266Hz),108.5(t,JC-F＝237Hz),103.8；19F(376MHz,CDCl3)-61.7(s,3F),-112.9(d,2F,J＝54.7Hz)；对于C5H4F5N2[M+H]+计算的HRMS(ESI)为187.029，实测值为187.029。

Claims (5)

1.一种制备式(Ia)和(Ib)的3,5-双(卤代烷基)吡唑的方法，
其中
R1和R3各自独立地选自C1-C6卤代烷基；
R2选自H；
R4选自H；
其特征在于，在步骤(A)中，在碱的存在下，式(II)的酸衍生物与式(III)的化合物反应，形成式(IV)的化合物
其中
R1如上所定义；
X为F、Cl、Br或-OC(O)R1，
其中
R8选自C1-12烷基和C7-19芳基烷基；
R2和R3如上所定义，
其中
R1、R2、R3、R8如上所定义，
以及，在步骤(B)中，在酸性条件下，在(V)NH2NHR4——其中R4如上所定义——的存在下，进行式(IV)的环化反应，形成(Ia)和(Ib)。
2.权利要求1的方法，其特征在于
R1和R3各自独立地选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、四氟乙基CF3CFH、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；
R2选自H；
R4选自H；
R8各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、苄基或苯基乙基；
X选自F、Cl或-O(CO)R1。
3.权利要求1的方法，其特征在于
R1和R3各自独立地选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；
R2选自H；
R4选自H；
R8选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、苄基；
X选自F、Cl或-O(CO)R1。
4.权利要求1的方法，其特征在于
R1和R3各自独立地选自CF2H、CF3；
R2选自H；
R4选自H；
R8选自乙基、正丙基、异丙基、正戊基、苄基；
X选自Cl或F。
5.权利要求1的方法，其特征在于
R1和R3各自独立地选自CF2H、CF3；
R2选自H；
R4选自H；
R8选自异丙基、苄基；
X选自Cl或F。
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