CN104640845B - 制备含全氟烷基的吡唑甲酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备氟烷基吡唑‑或双全氟烷基吡唑甲酸酯(I)的新方法,包括用肼(III)环化全氟烷基酮酯(II)。
Description
本发明涉及一种用于制备氟烷基吡唑-或双全氟烷基吡唑甲酸酯的新方法,包括用肼环化全氟烷基酮酯。
N-烷基-3-全氟烷基-5-氟吡唑甲酸酯为用于制备农药活性成分,特别是杀真菌剂的重要中间体。相应地,N-烷基-3-全氟烷基-5-氟吡唑甲酸酯例如描述于真菌有效的吡唑甲酰胺衍生物的合成中(参见例如WO 2010/130767),或描述于真菌有效的芳基烷基吡唑甲酰胺衍生物和类似物的合成中(参见例如WO2011/151370)。
通常,3-全氟烷基-5-氟吡唑甲酸酯自乙酰乙酸酯经由多步转化制备。由5-氯-1-烷基-3-氟烷基-1H-吡唑-4-醛制备5-氟1-烷基-3-氟烷基-1H-吡坐-4-羰基氯的方法公开于WO 2011/061205中。
由现有技术出发,本发明的目的在于提供一种改进的用于制备氟烷基吡唑-或双全氟烷基吡唑甲酸酯衍生物的一步方法,其可容易且成本有效地进行。可使用该所需的方法获得的氟烷基吡唑-或双全氟烷基吡唑甲酸酯应优选以高产率和高纯度获得。特别地,该所需方法应允许获得所需目标化合物而无需复杂的纯化方法。
该目的通过用于制备氟烷基吡唑-或双全氟烷基吡唑甲酸酯的新方法来实现。
本发明因此涉及一种用于制备式(I)的吡唑甲酸酯的新方法(A)
其中
R1为氢、C1-C6烷基、芳烷基或苄基,
R2为C1-C5-卤代烷基,
R3为C1-C10烷基或C1-C10-卤代烷基,
R4为Cl、F或C1-C5-卤代烷基,
特征在于使式(II)的氟烷基乙酰乙酸酯
其中
R2和R3如上所定义和
R5为C1-C6-卤代烷基,
与式(III)的肼反应
R1-NHNH2 (III)
其中R1如上所定义。
根据本发明的方法(A)可通过下式方案1阐述:
其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。
这些式(III)和(I)中基团R1优选代表氢原子或C1-C5-烷基。
这些式(II)和(I)中基团R2优选代表HCF2、CF3或C2F5,和更优选HCF2。
这些式(II)和(I)中基团R3优选代表C1-C5-烷基。
该式(I)中基团R4优选代表F或C1-C5-卤代烷基,和更优选F或HCF2。
该式(II)中基团R5优选代表CCl2F、CF3、CF2Cl、CFCl2、CF2CF3、CF2CF2H,更优选代表CCl2F、CF3、CF2CF2H,和甚至更优选代表CF3。
非常特别优选的是使用根据本发明的方法制备以下化合物:
其中R3为C1-C10烷基或C1-C10-卤代烷基,优选C1-C5-烷基。
式II的某些酮酯(R2=CF2H,R5=CF3)是已知的(参见Tetrahedron Letters,200243(43),7731-7734)。
在Fenton试剂(FeSO4/H2O2)的存在下在二甲亚砜中用CF3I将1,3-二羰基化合物(R2等于烷基)直接三氟甲基化描述于Tetrahedron Letters,2012,68(12),2636-2649中。1,3-二酮、3-氧代甲酸酯和3-氧代甲酰胺于两个氧代基团之间的亚甲基碳处被三氟甲基化。肼衍生物和2-(三氟甲基)-1,3-二羰基化合物的环加成提供了氟化的吡唑。
R2等于卤代烷基的化合物的制备未描述于现有技术中并且它们用于制备式(I)吡唑的用途是未知的。
现已知式(II)的酮酯可经由与肼反应而用于制备式(I)的吡唑。
含全氟烷基的吡唑甲酸酯的两种异构体(1a和1b)通常可在根据方案1ab进行用式(III)的肼环化式(II)的酮酯时形成:
令人惊讶地,我们发现当用取代肼实现环化时,仅形成一种异构体吡唑(1a)。反应在2位的羰基官能团和3位的多氟烷基R5的参与下进行。氟烷基R2保持未接触。
根据本发明的进一步实施方案,使用肼的环化步骤在选自醇,优选甲醇、乙醇或异丙醇;腈,优选乙腈或丁腈;酰胺,优选二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;和有机酸,优选甲酸或乙酸的不同溶剂中进行。最优选的环化溶剂为甲醇和乙醇、乙酸。
根据本发明的进一步实施方案,环化在20-100℃的温度范围下进行,更优选20℃-60℃的温度范围,最优选20℃-50℃。
反应时间通常不是至关重要的并可取决于反应量;优选处于1-5h范围之内。
式(II)和(HI)化合物的比例可在宽范围之内变化;优选处于0.9-1.5当量之内,更优选1-1.2当量肼每一当量式(II)化合物。
反应可在有机碱和无机碱的存在下进行。优选的有机碱为:三乙胺、三丙胺、三丁胺、甲基二异丙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、烷基吡啶。
优选进行该反应的无机碱为:NaHCO3、K2CO3、NaOH、NaHCO3。
碱量选自1-3当量,优选1-2当量,更优选一当量的碱用于一当量的式(II)化合物。
本发明也涉及式(II)的氟烷基乙酰乙酸酯
其中
R2为C1-C5-卤代烷基,优选HCF2、CF3或C2F5和更优选HCF2;
R3为C1-C10烷基或C1-C10-卤代烷基,优选C1-C5-烷基和
R5为C1-C6卤代烷基,优选CCl2F、CF3、CF2Cl、CFCl2、CF2CF3或CF2CF2H,更优选其代表CCl2F、CF3、CF2CF2H,和甚至更优选代表CF3,
用于制备式(I)的吡唑甲酸酯的用途
其中
R1为氢、C1-C6烷基、芳烷基或苄基;优选氢或C1-C5烷基;
R2和R3如上所定义;
R4为Cl、F或C1-C5卤代烷基,优选F或C1-C5-卤代烷基,和更优选F或HCF2。
本发明也提供了一种用于制备式(Ii)的氟烷基乙酰乙酸酯衍生物的新方法(B)
其中R2、R3和R5如上所定义,
特征在于使式(IV)的卤代衍生物
其中R2和R3如上所述和Hal为卤素,
与全氟烷基铜CuR5反应,其中R5如上所定义。
根据本发明的方法(B)可通过下式方案2阐述:
其中R2、R3和R5如本文所定义。
式(IV)的卤代衍生物是已知的或可通过已知方法获得(Tetrahedron letters,2009,65(36),7538-7552,Izvestiya Akademii Nauk SSSR,Seriya Khimicheskaya,1984,(5),1106-14)。2-溴-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的制备描述于WO2004/014847中。
CuR5可自全氟烷基碘化物R5-I和Cu原位制备(US专利3408411,Tetrahedron 1969,25,5921)。
CF3Cu可自CF3H和CuCl制备(参见Grushin等,JACS 2011,133,20901),C2F5Cu可自C2F5Si(Me)3、CuCl和KF制备(Kobayashi等Tetr.Letter 1969,4095)。
Hal/R5的交换在选自DMF、DMA或四氢呋喃、乙腈、NMP、二甲氧基乙烷或Diglym的不同溶剂中进行。
最优选的环化溶剂为乙腈、DMF、DMA、NMP。
根据本发明的进一步实施方案,环化在20-130℃的温度范围下进行,更优选20℃-100℃的温度范围,最优选20℃-80℃。
反应时间通常不是至关重要的并可取决于反应量;优选处于3-15h范围之内。
式(IV)化合物和CuR5的比例可在宽范围之内变化,优选处于0.9-2.5当量之内,更优选1-2当量,和最优选1-1.5当量CuR5每一当量式(IV)化合物。
本发明也涉及式(IV)的卤代衍生物
其中
R2为C1-C5-卤代烷基,优选HCF2、CF3或C2F5,更优选HCF2;
R3为C1-C10烷基或C1-C10-卤代烷基,优选C1-C5-烷基,
Hal为卤素,
用于制备式(II)的氟烷基乙酰乙酸酯衍生物的用途
其中
R2和R3如上所定义和
R5为C1-C6-卤代烷基,优选CCl2F、CF3、CF2Cl、CFCl2、CF2CF3或CF2CF2H,更优选CCl2F、CF3、CF2CF2H,和甚至更优选其代表CF3。
本发明也提供了一种用于制备式(I)的吡唑甲酸酯的新方法(C)
其中R1、R2、R3和R4如本文所定义,
特征在于,在第一步骤中,使式(IV)的卤代衍生物,
其中R2、R3和Hal如上所定义,
与全氟烷基铜CuR5反应,其中R5如上所述,
以获得式(II)的氟烷基乙酰乙酸酯衍生物
其中R2、R3和R5如上所定义,
和使所得式(II)的氟烷基乙酰乙酸酯衍生物
其中R2、R3和R5如上所定义,
与式(III)的肼反应
R1-NHNH2 (III)
其中R1如上所定义。
根据本发明的方法(C)可通过下式方案3阐述:
其中R1、R2、R3、R4、R5和Hal如本文所定义。
本发明进一步涉及如本文所述用于制备选自式(Ic)或(Id)化合物的式(I)吡唑甲酸酯的方法
其中R3为C1-C10-烷基或C1-C10-卤代烷基,优选C1-C5-烷基。
与本发明相关,术语卤素(X或Hal)包含,除非另有定义,选自氟、氯、溴和碘的那些元素;优选使用氟、氯和溴和特别优选使用氟和氯。
适当地,取代基团可为单或多取代的,多取代中取代基可以相同或不同。
一个或多个卤素原子(-X或-Hal)取代的烷基选自,例如,三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、C2F5、ClCH2、CF2CF2H、CF3CCl2和CHF2CCl2。
与本发明相关的烷基,除非另有定义,为直链、支链或环状烃基,其可任选地含有选自氧、氮、磷和硫的一个、两个或更多个杂原子。另外,根据本发明的烷基可任选地被选自-R′、卤素(X)、烷氧基(OR′)、硫醚或巯基(SR′)、氨基(NR′2)、甲硅烷基(SiR′3)、羧基(COOR′)、氰基(CN)、酰基(-(C=O)R′)和酰胺基(-CONR′2)的另外基团取代,R′为氢或C1-C12-烷基,优选C2-C10-烷基,特别优选C3-C8-烷基,其可含有一个或多个选自氮、氧、磷和硫的杂原子。
定义C1-C12-烷基包含本文对于烷基所定义的最大范围。特别地,该定义包括,例如,甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲丁基和t-丁基、n-戊基、n-己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、n-庚基、n-壬基、n-癸基、n-十一烷基和n-十二烷基的含义。
定义环状C3-C12-烷基包含本文对于环状烷基所定义的最大范围。特别地,该定义包含,例如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的含义。
与本发明相关的烯基,除非另有定义,为直链、支链或环状烃基,其包含至少一个单不饱和(双键)并可任选地含有一个、两个或更多个单或双不饱和或选自氧、氮、磷和硫的一个、两个或更多个杂原子。另外,根据本发明的烯基可任选地被选自-R′、卤素(X)、烷氧基(OR′)、硫醚或巯基(SR′)、氨基(NR′2)、甲硅烷基(SiR′3)、羧基(COOR′)、氰基(CN)、酰基(-(C=O)R′)和酰胺基(-CONR′2)的另外基团取代,R′为氢或C1-C12-烷基,优选C2-C10-烷基,特别优选C3-C8-烷基,其可含有一个或多个选自氮、氧、磷和硫的杂原子。
定义C2-C12-烯基包含本文对于烯基所定义的最大范围。特别地,该定义包含,例如,乙烯基;烯丙基(2-丙烯基)、异丙烯基(1-甲基乙烯基);丁-1-烯基(巴豆基)、丁-2-烯基、丁-3-烯基;己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基;庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基;辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基;壬-1-烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬4-烯基、壬-5-烯基、壬-6-烯基、壬-7-烯基、壬-8-烯基;癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、癸-5-烯基、癸-6-烯基、癸-7-烯基、癸-8-烯基、癸-9-烯基;十一-1-烯基、十一-2-烯基、十一-3-烯基、十一-4-烯基、十一-5-烯基、十一-6-烯基、十一-7-烯基、十一-8-烯基、十一-9-烯基、十一-10-烯基;十二-1-烯基、十二-2-烯基、十二-3-烯基、十二-4-烯基、十二-5-烯基、十二-6-烯基、十二-7-烯基、十二-8-烯基、十二-9-烯基、十二-10-烯基、十二-11-烯基;丁-1,3-二烯基、戊-1,3-二烯基的含义。
与本发明相关的炔基,除非另有定义,为直链、支链或环状烃基,其包含至少一个双不饱和(三键)并可任选地含有一个、两个或更多个单或双不饱和或选自氧、氮、磷和硫的一个、两个或更多个杂原子。另外,根据本发明的炔基可任选地被选自-R′、卤素(X)、烷氧基(OR′)、硫醚或巯基(SR′)、氨基(NR′2)、甲硅烷基(SiR′3)、羧基(COOR′)、氰基(CN)、酰基(-(C=O)R′)和酰胺基(-CONR′2)的另外基团取代,R′为氢或直链、支链或环状C1-C12-烷基,其可含有一个或多个选自氮、氧、磷和硫的杂原子。
定义C2-C12-炔基包含本文对于炔基所定义的最大范围。特别地,该定义包含,例如,乙炔基(ethynyl或acetylenyl);丙-1-炔基和丙-2-炔基的含义。
与本发明相关的芳基,除非另有定义,为芳香族烃基,其可含有选自氧、氮、磷和硫的一个、两个或更多个杂原子并可任选地被选自-R′、卤素(X)、烷氧基(OR′)、硫醚或巯基(SR′)、氨基(NR′2)、甲硅烷基(SiR′3)、羧基(COOR′)、氰基(CN)、酰基(-(C=O)R′)和酰胺基(-CONR′2)的另外基团取代,R′为氢或C1-12-烷基,优选C2-10-烷基,特别优选C3-8-烷基,其可含有一个或多个选自氮、氧、磷和硫的杂原子。
定义C5-C18-芳基包含本文对于具有5-18个原子的芳基所定义的最大范围。特别地,该定义包含,例如,环戊二烯基、苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基和蒽基的含义。
含有一个、两个或更多个选自氧、氮、磷和硫的杂原子的定义C5-C18-芳基,例如,选自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-三唑-2-基;1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基;3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、l,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。
与本发明相关的芳基烷基(芳烷基),除非另有定义,为被芳基取代的烷基,其可含有C1-8-亚烷基链并可于芳基骨架或亚烷基链上被一个或多个选自氧、氮、磷和硫的杂原子取代,并任选地被选自-R′、卤素(X)、烷氧基(OR′)、硫醚或巯基(SR′)、氨基(NR′2)、甲硅烷基(SiR′3)、羧基(COOR′)、氰基(CN)、酰基(-(C=O)R′)和酰胺基(-CONR′2)的另外基团取代,R′为氢或C1-12-烷基,优选C2-10-烷基,特别优选C3-8-烷基,其可含有一个或多个选自氮、氧、磷和硫的杂原子。
定义C7-C19-芳烷基包含本文对于骨架和亚烷基链中具有总计7-19个原子的芳基烷基所定义的最大范围。优选在芳基骨架中包含5或6个碳原子或杂原子和在亚烷基链中包含1-8个碳原子的那些C7-C19-芳烷基。特别地,该定义包含,例如,苄基和苯基乙基的含义。
与本发明相关的烷基芳基(烷芳基),除非另有定义,为被烷基取代的芳基,其可含有C1-C8-亚烷基链并可于芳基骨架或亚烷基链上被一个或多个选自氧、氮、磷和硫的杂原子取代并任选地被选自-R′、卤素(X)、烷氧基(OR′)、硫醚或巯基(SR′)、氨基(NR′2)、甲硅烷基(SiR′3)、羧基(COOR′)、氰基(CN)、酰基(-(C=O)R′)和酰胺基(-CONR′2)的另外基团取代,R′为氢或C1-C12-烷基,优选C2-C10-烷基,特别优选C3-C8-烷基,其可含有一个或多个选自氮、氧、磷和硫的杂原子。
定义C7-C19-烷基芳基包含本文对于骨架和亚烷基链中具有总计7-19个原子的烷基芳基所定义的最大范围。优选在芳基骨架中包含5或6个碳原子或杂原子和在亚烷基链中包含1-8个碳原子的那些C7-C19-芳烷基。特别地,该定义包含,例如,甲苯基-、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基的含义。
烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基和芳烷基可进一步含有一个或多个杂原子,其,除非另有定义,选自氮、氧、磷和硫。在该情况下,杂原子替代指出的碳原子。
如果适当,根据本发明的化合物可作为不同可能的异构体形式的混合物存在,特别是作为立体异构体,例如E和Z异构体,苏式和赤式异构体,和光学异构体,但如果合适,也可为互变异构体的混合物存在。E和Z异构体,和苏式和赤式异构体,以及光学异构体,这些异构体的任意混合物和可能的互变异构形式可被公开和要求保护。
实施例:
实施例1
4,4-二氟-3-氧代-2-(三氟甲基)丁酸酯
将4,4-二氟-3-氧代-2-丁酸乙酯40g(241mmol)溶于600ml DMSO中并加入FeSO4(72.3mmol)水溶液,同时温度维持在40℃以下。以缓慢气流加入98g CF3I,同时于15min之内缓慢加入H2O2(35%水溶液,482mmol)。添加期间冷却混合物。室温搅拌混合物30min。4,4-二氟-3-氧代-2-丁酸乙酯的转化率为86%。冷却下将混合物小心倒入1.5L的水中。产物用甲基叔丁基醚萃取,用水和盐水洗涤,并经Na2SO4干燥。
移除溶剂以得到48g产物(作为与水合物的混合物),作为两种化合物的混合物的纯度为90%。
1H NMR(CDCl3):1,4(t,3H);4,4(q,CH2);4,7(q,1H,9Hz),5,9(t,1H,48Hz)ppm.
19F NMR(CDCl3):63,5(d,3F),126,9(3′t,3F)ppm.
13C NMR(CDCl3):
实施例2
4,4-二氟-3-氧代-2-(三氟甲基)丁酸酯
将24.5g 2-溴-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(相应制备)和CuCF3(根据JACS,2011,133,20901-20913中描述的程序自CF3H制备)一起混合于40ml CH3CN中并于40℃下搅拌混合物10h。GC显示完全转化并形成所需产物。将混合物冷却并倒入500ml的冰水上。产物用甲基叔丁基醚萃取,用水和盐水洗涤,并经Na2SO4干燥。
移除溶剂以得到20g产物,纯度为90%。产物无纯化而用于下一步骤。
实施例3
1-甲基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑甲酸乙酯
将2.34g(0.01mol)4,4-二氟-3-氧代-2-(三氟甲基)丁酸乙酯和0.46g甲基肼一起混合于10ml乙腈中。反应混合物于30℃下维持5h。真空移除溶剂和产物经由柱色谱于SiO2上使用乙酸乙酯,己烷分离。产率58%。质谱(ESPI)正m/z223。
1H NMR:1,2/t,3H);3,6(s,3H);4,16(q,2H);6,92(t,1H).
13C NMR(CD3CN):
实施例4
1-苯基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑甲酸乙酯
类似地自4,4-二氟-3-氧代-2-(三氟甲基)丁酸酯和苯基肼制备。
产率63%。
13C NMR(CDCl3).
Claims (14)
1.用于制备式(II)的氟烷基乙酰乙酸酯衍生物的方法,
其中
R2为C1-C5-卤代烷基,
R3为C1-C10-烷基或C1-C10-卤代烷基,和
R5为C1-C6-卤代烷基,
特征在于,使式(IV)的卤代衍生物
其中
R2为C1-C5-卤代烷基,
R3为C1-C10-烷基或C1-C10-卤代烷基,和
Hal为卤素,
与卤代烷基铜CuR5反应,
其中R5为C1-C6卤代烷基。
2.根据权利要求1的方法,其中R2为HCF2、CF3或C2F5。
3.根据权利要求1的方法,其中R3为C1-C5-烷基。
4.根据权利要求1的方法,其中R5为CF3、CF2Cl、CFCl2、CF2CF3或CF2CF2H。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法,其中R2为HCF2,R3为C1-C5烷基和R5为CF3。
6.用于制备式(I)的吡唑甲酸酯的方法
其中
R1为氢、C1-C6-烷基、芳烷基,
R2为C1-C5-卤代烷基,
R3为C1-C10-烷基或C1-C10-卤代烷基,
R4为Cl、F或C1-C5卤代烷基,
特征在于,在第一步骤中,使式(IV)的卤代衍生物
其中
R2为C1-C5-卤代烷基,
R3为C1-C10-烷基或C1-C10-卤代烷基,和
Hal为卤素,
与卤代烷基铜CuR5反应,
其中R5为C1-C6卤代烷基,
以获得式(II)的化合物
其中
R2为C1-C5-卤代烷基,
R3为C1-C10-烷基或C1-C10-卤代烷基,和
R5为C1-C6卤代烷基,
和使所得式(II)的化合物
其中
R2为C1-C5-卤代烷基,
R3为C1-C10-烷基或C1-C10-卤代烷基,和
R5为C1-C6卤代烷基,
与式(III)的肼反应
R1-NHNH2 (III)
其中R1为氢、C1-C6-烷基、芳烷基。
7.根据权利要求6的方法,其中R1为苄基。
8.根据权利要求6的方法,其中R1为氢或C1-C5烷基。
9.根据权利要求6-8中任一项的方法,其中R2为HCF2、CF3或C2F5。
10.根据权利要求6-8中任一项的方法,其中R3为C1-C5-烷基。
11.根据权利要求6-8中任一项的方法,其中R4为F或C1-C5-卤代烷基。
12.根据权利要求6-8中任一项的方法,其中R5为CF3、CF2Cl、CFCl2、CF2CF3或CF2CF2H。
13.根据权利要求6的方法,其中式(I)的吡唑甲酸酯选自式(Ic)或(Id)的化合物
其中R3为C1-C10-烷基或C1-C10-卤代烷基。
14.根据权利要求13的方法,其中R3为C1-C5-烷基。
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