EP2723720A1 - Verfahren zur herstellung von pyrazolylcarboxaniliden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pyrazolylcarboxaniliden

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EP2723720A1
EP2723720A1 EP12728549.2A EP12728549A EP2723720A1 EP 2723720 A1 EP2723720 A1 EP 2723720A1 EP 12728549 A EP12728549 A EP 12728549A EP 2723720 A1 EP2723720 A1 EP 2723720A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
methyl
tetrahydro
methanonaphthalene
difluoromethyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP12728549.2A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Wahed Ahmed Moradi
Norbert Lui
Michael Dockner
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Intellectual Property GmbH filed Critical Bayer Intellectual Property GmbH
Priority to EP12728549.2A priority Critical patent/EP2723720A1/de
Publication of EP2723720A1 publication Critical patent/EP2723720A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of pyrazolylcarboxanilides by reacting pyrazolylcarboxylic esters with anilines in the presence of a base.
  • pyrazolylcarboxanilides Numerous methods for the synthesis of pyrazolylcarboxanilides are known from the literature (see WO 2006/024388, US 2011/0054183, US 2010/0174094). In the currently most widely practiced processes, corresponding pyrazolylcarboxylic acid derivatives, for example, pyrazolylcarboxylic acid halides (eg, pyrazolylcarboxylic acid chlorides), are reacted with aniline derivatives, for example, 3 ', 4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-amine, optionally in the presence of a base.
  • pyrazolylcarboxylic acid halides eg, pyrazolylcarboxylic acid chlorides
  • organometallic catalysts are used which, however, do not tolerate highly functionalized substrates and, moreover, are technically impracticable (J.A. Chem. Soc., 1955, 469-472, Tetrahedron Lett., 1971, 321-322, J. Org. Chem., 1963, 2915-2917; J. Org. Chem., 1992, 6101-6103).
  • other catalysts such as cyanides (J. Org. Chem., 1987, 52, 2033-2036), and boron tribromides (Tetrahedron Lett., 1974, 3995), trimethylaluminum has been highlighted.
  • the object of this invention is to provide a process for the synthesis of pyrazolylcarboxanilides starting from pyrazolylcarboxylic acid esters and anilines, which is more economical compared to the processes known from the prior art.
  • the process should be suitable for large-scale implementation and provide pyrazolylcarboxanilides in high yield and high purity.
  • the object is achieved by a process for the preparation of fungicidally active pyrazolylcarboxanilides of the formula (III)
  • ⁇ is hydrogen, fluorine or chlorine, is methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, iso-propyl, methylthio or trifluoromethyl, for 1, 2, 3 or 4, preferably for 1 or 2, especially preferably represents 1, represents optionally mono- to trisubstituted, identically or differently substituted phenyl, where the substituents are selected from halogen, C 1 -C -alkyl, C 1 -C -alkoxy, C 1 -C 2 -haloalkyl or C 2 -C 4 -alkyl.
  • Haloalkoxy having in each case 1 to 6 fluorine, chlorine and / or bromine atoms, hydroxyimino-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxyimino-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxyimino-C 1 -C 4 -alkyl, or in two adjacent substituents of difluoromethylenedioxy or tetrafluoroethylenedioxy; or represents in each case optionally monosubstituted to trisubstituted, identically or differently by C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl and / or C 3 -C 10 -cycloalkyl-substituted C 3 -C 10 -cycloalkyl or C 3 -C 10 -cycloalkyl, or unsubstituted (linear or branched) Ci-C2o-al
  • R 1 and R 2 are as defined above and
  • R 5 is C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -aryl-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -thioalkyl, C 1 -C 6 -
  • Ci-C 6 alkylsulphonyl Ci-C 6 alkyl
  • Ci-C 6 cyanoalkyl Ci-C 6 haloalkyl
  • Ci-C 6 - is nitroalkyl, C3-Cg-aryl or C3-Cg-cycloalkyl, with anilines of the formula (II)
  • R, R and n are as defined above, wherein the reaction is carried out in the presence of a base and removing at least one of the products resulting from the reaction and optionally in an inert solvent.
  • the pyrazolylcarboxylic acid esters used as starting materials are generally defined by the formula (I). According to a preferred embodiment of the present invention are used as starting materials Pyrazolylcarbonklareester of formula (I), in which
  • R 5 is methyl, ethyl or benzyl.
  • R 5 is ethyl or methyl.
  • the anilines used as starting materials are generally defined by the formula (II). According to a preferred embodiment of the present invention, the starting materials used are anilines of the formula (II) in which R 3 , R 4 and n are as defined above and the substituent R 3 is in the 5-position.
  • the starting materials used are anilines of the formula (II) in which
  • R 3 is hydrogen, fluorine or chlorine, n is 1 or 2,
  • R 4 is optionally two or three times, identically substituted phenyl, where the substituents are selected from fluorine or chlorine, or for C 2 -C 4 haloalkoxy with in each case 3 to 6 fluorine atoms and 0 to 1 chlorine atoms; or C3-bicycloalkyl optionally substituted once to four times, identically or differently by halogen and / or C 1 -C 4 -alkyl; or unsubstituted (linear or branched) C 2 -C 6 -alkyl; or, together with the phenyl radical, for both syn isomers of N - [(1RS, 4SR, 9RS) - 1, 2,3,4-tetrahydro-9- (isopropyl) -l, 4-methanonaphthalene, or for both anti isomers of N- [(1RS, 4SR, 9SR) -1,2,3,4-tetrahydro-9-isopropyl-1,4-methanona
  • R 3 is 5-fluoro, n is 1 and R 4 is 3, 4-dichlorophenyl; or
  • R 3 is hydrogen, n is 1 and
  • R 4 is 3,4,5-trifluorophenyl
  • R 3 is hydrogen, n is 1 and
  • R 4 is 2- (l, l, 2,2-tetrafluoroethoxy), 2- (l, l, 2,3,3,3-hexafluoropropoxy) or 2- (3-Cl-l, l, 2-trifluoroethoxy) ; or
  • R 3 is hydrogen, n is 1 and R 4 is 2- (1, 1'-bicyclopropyl); or
  • R 3 is hydrogen, n is 1 and
  • R 4 is 2- (1,3-dimethylbutyl); or
  • R 3 is hydrogen, n is 1 and
  • R 4 together with the phenyl radical for both syn isomers of N - [(1RS, 4SR, 9RS) - 1, 2,3,4-tetrahydro-9- (isopropyl) -l, 4-methanonaphthalene, or for both anti isomers of N - [(1RS, 4SR, 9SR) -1, 2,3,4-tetrahydro-9-isopropyl-1,4-methanonaphthalene; or
  • R 3 is hydrogen, n is 1 and R together with the phenyl radical for N- [9- (dichloromethylene) -l, 2,3,4-tetrahydro-1, 4-methanonaphthalen-5-yl], for N - [(1S, 4R) -9- ( Dichloromethylene) -l, 2,3,4-tetrahydro-1, 4-methanonaphthalene-5-yl] - or N - [(1R, 4S) -9- (dichloromethylene) -1,3,3,4-tetrahydro -l, 4-methanonaphthalen-5-yl] -; or R 3 is hydrogen, n is 1, and
  • R 4 together with the phenyl radical is N- (1,3-dihydro-1,1,3-trimethyl-4-isobenzofuranyl.
  • anilines of the formula (II) to be used as starting materials in carrying out the process according to the invention can also be prepared in situ from the corresponding anilides, for example N-acetanilides.
  • the fungicidally active pyrazolylcarboxanilides of the formula (III) are selected from the group consisting of bixafen, fluxapyroxad, sedaxanes, isopyrazam, N- [9- (dichloromethylene) -1,3,3,4-tetrahydro- l, 4-methanonaphthalene-5-yl] -3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide, N - [(1S, 4R) -9- (dichloromethylene) -1,3,2 , 4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalen-5-yl] -3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-c arb ox amide, N- [(1R, 4S) -9 - (dichloromethylene) - 1, 2,3, 4-tetrahydro-1,
  • Bixafen with the chemical name N- (3 ', 4'-dichloro-5-fluoro-1, -biphenyl-2-yl) -3- (difluoro-methyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide and its production process starting from known and commercially available components are described in the document WO 2003/070705 A.
  • F lux ap yrax ad with the same description of 3- (difluoromethyl) -1-methyl-N- (3 ', 4', 5'-trifluorobiphenyl-2-yl) -1H-pyrazole-4 -carboxamide and its production process starting from known and commercially available components is described in the document WO 2006/087343 A.
  • Sedaxane which is a mixture of two cis isomers 2 '- [(lRS, 2RS) -l, 1'-bicycloprop-2-yl] -3- (difluoromethyl) -1-methylpyrazole-4-carboxanilide and two trans isomers are 2'- [(lRS, 2SR) -l, 1'-bicycloprop-2-yl] -3- (difluoromethyl) -1-methylpyrazole-4-carboxanilide and its production process starting from known and commercially available components are described in the publications WO 2003/074491 A, WO 2006/015865 A and WO 2006/015866 A.
  • Isopyrazam which is a mixture of 2 syn isomers of 3- (difluoromethyl) -1-methyl-N - [(IRS, 4SR, 9RS) -1,2,3,4-tetrahydro-9-isopropyl-1 , 4-methanonaphthalene-5-yl] pyrazole-4-carboxamide and 2 anti-isomers of 3- (difluoromethyl) -l-methyl-N - [(lRS, 4SR, 9SR) -l, 2,3,4-tetrahydro- 9-isopropyl-l, 4-methanonaphthalen-5-yl] pyrazole-4-carboxamide and its production process starting from known and commercially available components are described in the document WO 2004/035589 A.
  • Penflufen with the chemical name N- [2- (l, 3-dimethylbutyl) phenyl] -5-fluoro-l, 3-dimethyl-lH-pyrazole-4-carboxamide and its production process starting from known and commercially available components are in the Publication WO 2003/010149 A described.
  • the fungicidally active pyrazolylcarboxanilides of the formula (III) are selected from the group consisting of bixafen, fluxapyroxad and isopyrazam.
  • the fungicidally active pyrazolylcarboxanilide of the formula (III) is bixafen.
  • the at least one reaction product that is removed is at least one alcohol.
  • the at least one alcohol is removed by distillation.
  • the methanol and ethanol formed in the reaction are removed.
  • the general or preferred radical definitions or explanations given above can also be combined as desired between each other, ie between the respective ranges and the preferred ranges. They apply accordingly to the end products as well as to the precursors and intermediates. In addition, individual definitions can be omitted.
  • pyrazolylcarboxylic esters of the formula (I) required as starting materials for carrying out the process according to the invention are known and / or can be prepared by known processes (cf., for example, WO 2009/106230, WO 2008/022777).
  • anilines of the formula (II) furthermore required for carrying out the process according to the invention as starting materials are likewise known and / or can be prepared by known processes, for example by hydrogenation of the corresponding nitroaromatics (R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH, 2 nd edition 1999, 821 ff).
  • suitable bases are, for example, organic bases such.
  • amidine or guanidine bases such as DBU, DBN, pentamethyl or Pentaisopropylguanidin, which must not contain reactive NH groups, and phosphine-imine bases (Schwesinger bases) as the tert-butyliminotris (dimethylamino) -phosphorane and the 1 tert-butyl-4,4,4-tris (dimethylamino) -2,2-bis- [tris (dimethylamino) -phosphoranylideneamino] -2 ⁇ 5 , 4 ⁇ 5 -catenadi (phosphazene).
  • Trialkylamines which may be alicyclic or open-chain; Alkali and alkaline earth salts of aliphatic and / or aromatic carboxylic acids, such as acetates, propionates or benzoates; Alkali and alkaline earth carbonates, bicarbonates, phosphates, hydrogen phosphates and / or hydroxides; and metal alkoxides, in particular alkali metal or alkaline earth metal alkoxides, such as, for example, sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethanolate, magnesium methoxide, calcium ethoxide, sodium tert. Butoxide, potassium tert-butoxide or alkali isoamylate.
  • the base is an alkali alkoxide selected from the group consisting of sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert. butoxide, potassium tert-butoxide and alkali isoamylate.
  • Particularly preferred are sodium methylate and sodium ethylate.
  • the use of sodium methylate and sodium ethylate is particularly preferred for reasons of economy.
  • the necessary amount of base present in the reaction step based on aniline can be determined by the skilled person simply by routine experimentation.
  • the molar ratio of aniline to used base is 0.01 to 10, preferably 0.9 to 2, particularly preferably 1 to 1, 1.
  • the use of larger amounts of base is possible in principle, but is disadvantageous for economic reasons.
  • Suitable solvents for carrying out the process according to the invention are all organic solvents which are inert under the reaction conditions.
  • ethers such as ethyl propyl ether, methyl tert-butyl ether, n-butyl ether, anisole, phenetole, cyclohexylmethyl ether, dimethyl ether, diethyl ether, dimethyl glycol diphenyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, D-n-butyl ether , Diisobutyl ether, D ii so amyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diglyme, triglyme, 1, 2-dimethoxyethane, 1, 2-diethoxyethane, 2-ethoxyethyl ether, isopropyl ethyl ether, tetrahydrofuran, methyl tetrahydrofuran, dioxane, methylcyclopentyl ether, tert-amyl methyl ether (TAME) Dichloroethyl ether and polyether
  • solvents which are selected from the group consisting of tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxane, methylcyclopentyl ether, tert-amyl methyl ether (TAME), diglyme, toluene, xylene, mesitylene, cumene, N, N-dimethylacetamide, ⁇ , ⁇ Dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and mixtures of these. Very particular preference is given to mixtures of NMP and toluene, xylene or cumene. Preference is given to a mixing ratio of toluene: NMP of 10: 1, more preferably of 5: 1.
  • Solvents are advantageously used in such an amount that the reaction mixture remains easy to stir throughout the process.
  • the process according to the invention is carried out without a solvent.
  • the reaction is carried out at a temperature of 20 to 200 ° C, preferably from 50 to 100 ° C, more preferably from 50 to 80 ° C, and at a pressure between 1 mbar and 100 bar, preferably at a pressure between 100 mbar and 600 mbar performed.
  • the following examples serve to illustrate the process according to the invention, without limiting it to:
  • reaction mixture was stirred at 500 mbar and 70 ° C for 15 minutes. The vacuum was then reduced to 400 mbar for 15 minutes and to 200 mbar for another hour. The internal temperature dropped to approx. 60 ° C. After completion of the reaction, 200 g of water and 100 g of toluene were added to the still stirrable reaction mixture at 45 ° C. First, a sticky mass formed, from which the product crystallized. The pH of the suspension was adjusted to 7 with an HCl solution, cooled to about 5 ° C, the solid was filtered off, washed with 50 g of water and 50 g of toluene and dried.
  • reaction mixture was stirred at 500 mbar and 70 ° C for 15 minutes. The vacuum was then reduced to 400 mbar for 15 minutes and to 200 mbar for 1.5 hours. After completion of the reaction, 100 g of water and 50 g of toluene were added to the reaction mixture at 45 ° C. After separation of the organic phase, the aqueous phase was extracted three times with 50 g of toluene, the combined organic phases were dried with Na2SÜ4 and then the solvent was removed in vacuo.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung von Pyrazolylcarboxaniliden durch Umsetzung von Pyrazolylcarbonsäureestern mit Anilinen in Gegenwart einer Base und unter Entfernen mindestens eines Reaktionsprodukts.

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyrazolylcarboxaniliden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolylcarboxaniliden durch Umsetzung von Pyrazolylcarbonsäureestern mit Anilinen in Gegenwart einer Base.
Es ist bekannt, dass 3-(Difluormethyl)-l -methyl-N-phenyl-lH-pyrazol-4-carboxanilide fungizide Eigenschaften besitzen (vgl. z. B. WO 2003/070705).
Aus der Literatur sind zahlreiche Methoden zur Synthese von Pyrazolylcarboxaniliden bekannt (vgl. WO 2006/024388; US 2011/0054183; U S 2010/0174094). Bei den gegenwärtig am häufigsten durchgeführten Verfahren werden entsprechende Pyrazolylcarbonsäurederivate, beispielsweise Pyrazolylcarbonsäurehalogenide (z. B. Pyrazolylcarbonsäurechloride), mit Anilinderivaten, beispielsweise 3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-amin, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umgesetzt. Der Nachteil bei den im Stand der Technik beschriebenen Verfahren besteht darin, dass das als Kupplungspartner eingesetzte Pyrazolylcarbonsäurechlorid in zwei Stufen aus dem Pyrazolylcarbonsäureester hergestellt werden muss. Die Gestaltung technischer Prozesse wird aber stark von ökonomischen und ökologischen Überlegungen bestimmt, wobei jede zusätzliche Stufe mit erheblichen Kosten verbunden ist.
Ein wirtschaftlich interessanter und einfacherer Zugang zu Carbonsäureamiden ausgehend von Carbonsäureestern ist die Aminolyse solcher Ester (vgl. z.B. Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th' Edition, pp. 421-424). Allerdings ist die direkte Umsetzung von nicht aktivierten Estern mit Anilinen nach wie vor eine schwierige Reaktion und in ihrer praktischen Anwendbarkeit begrenzt. Beispielsweise erfordert die Aminolyse von Carbonsäureestern häufig hohe Temperaturen (J. Am. Chem. Soc. 1949, 2215) und/oder hohe Drücke (Angew. Chem. 1986, 98, 569-570). Um die Umsetzung im Labormaßstab unter milderen Bedingungen durchführen zu können, werden stark alkalische, metallorganische Katalysatoren eingesetzt, die jedoch hoch funktionalisierte Substrate nicht tolerieren und darüber hinaus technisch nicht praktikabel sind (J. Am. Chem. Soc. 1955, 469-472; Tetrahedron Lett. 1971, 321-322, J. Org. Chem. 1963, 2915-2917; J. Org. Chem. 1992, 6101-6103). Neben anderen Katalysatoren wie Cyaniden (J. Org. Chem. 1987, 52, 2033-2036), und Bortribromiden (Tetrahedron Lett. 1974, 3995) hat sich Trimethylaluminium hervorgehoben. Dieser Katalysator ermöglicht zwar die Synthese von Amiden in guten Ausbeuten und unter milden Reaktionsbedingungen, ist aber stark ätzend, pyrophor und reagiert explosionsartig mit Wasser und ist daher für die großtechnische Durchführung ungeeignet. Die Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Synthese von Pyrazolylcarboxaniliden ausgehend von Pyrazolylcarbonsäureestern und Anilinen zur Verfügung zu stellen, das im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren wirtschaftlicher ist. Das Verfahren soll für die großtechnische Durchführung geeignet sein und Pyrazolylcarboxanilide in hoher Ausbeute und hoher Reinheit liefern. Die Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von fungizid wirksamen Pyrazolylcarboxaniliden der Formel (III)
für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, iso-Propyl, Methylthio oder Trifluormethyl steht, für 1, 2, 3 oder 4, bevorzugt für 1 oder 2, besonders bevorzugt für 1 steht, für gegebenenfalls einfach bis fünffach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Ci-C i-Alkyl, Ci-C i-Alkoxy, Ci-C2-Halogenalkyl oder C2-C4-Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 6 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen, Hydroxyimino- Ci-C4-alkyl, Ci-C4-Alkoxyimino-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-Halogenalkoxyimino-Ci-C4-alkyl, oder bei zwei benachbarten Substituenten aus Difluormethylendioxy oder Tetrafluorethylendioxy; oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden durch Halogen, C1-C4- Alkyl, Ci-C4-Halogenalkyl und/oder C3-Cio-Cycloalkyl substituiertes C3-Cio-Cycloalkyl oder C3- Cio-Bicycloalkyl steht, oder für unsubstituiertes (lineares oder verzweigtes) Ci-C2o-Alkyl oder für einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, lod und/oder C3-C6-Cycloalkyl substituiertes Ci- C2o-Alkyl steht, wobei der Cycloalkylteil seinerseits gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, lod, Ci-C4-Alkyl und/oder Ci-C4-Halogenalkyl substituiert sein kann, oder für jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, lod und/oder C3-C6-Cycloalkyl substituiertes C2-C2o-Alkenyl oder C2-C2o-Alkinyl steht, wobei der Cycloalkylteil seinerseits gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Ci-C4-Alkyl und/oder Ci-C4-Halogenalkyl substituiert sein kann, oder, zusammen mit dem Phenylrest, für beide syn Isomere von N-[(1RS,4SR,9RS)-1,2,3,4- tetrahydro-9-(isopropyl)-l ,4-methanonaphthalen, oder für beide anti Isomere von N- [(1 RS,4SR,9SR)- 1 ,2,3,4-tetrahydro-9-isopropyl- 1 ,4-methanonaphthalen steht, oder, zusammen mit dem Phenylrest, für N-[(1RS,4SR)- l ,2,3,4-tetrahydro-9-(dichloromethylen)- 1 ,4-methanonaphthalen steht, oder, zusammen mit dem Phenylrest, für N-(l ,3-dihydro-l , l ,3-trimethyl-4-isobenzofuranyl steht, durch Umsetzung von Pyrazolylcarbonsäureestern der Formel (I)
in welcher
R1 und R2 wie oben definiert sind und
R5 für Ci-Ce-Alkyl, Cs-Cg-Aryl-Ci-Ce-alkyl, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkyl, Ci-Ce-Thioalkyl, Ci-C6-
Alkylthioalkyl, Ci-C6-Alkylsulfonyl- Ci-C6-alkyl, Ci-C6-Cyanoalkyl, Ci-C6-Haloalkyl, Ci-C6- Nitroalkyl, C3-Cg-Aryl oder C3-Cg-Cycloalkyl steht, mit Anilinen der Formel (II)
in welcher
R , R und n wie oben definiert sind, wobei die Reaktion in Gegenwart einer Base und unter Entfernen von mindestens einem der bei der Reaktion entstehenden Produkte und gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolylcarbonsäureester sind durch die Formel (I) allgemein definiert. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als Ausgangsstoffe Pyrazolylcarbonsäureester der Formel (I) eingesetzt, in welcher
R5 für Methyl, Ethyl oder Benzyl steht.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als Ausgangsstoffe Pyrazolylcarbonsäureester der Formel (I) eingesetzt, in welcher
R5 für Ethyl oder Methyl steht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aniline sind durch die Formel (II) allgemein definiert. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als Ausgangsstoffe Aniline der Formel (II) eingesetzt, in welcher R3, R4 und n wie oben definiert sind und der Substituent R3 in 5- Position steht.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als Ausgangsstoffe Aniline der Formel (II) eingesetzt, in welcher
R3 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, n für 1 oder 2 steht,
R4 für gegebenenfalls zwei oder dreifach, gleich substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Fluor oder Chlor, oder für C2-C4-Halogenalkoxy mit j eweils 3 bis 6 Fluoratomen und 0 bis 1 Chloratomen; oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Ci-C t-Alkyl substituiertes C3-Bicycloalkyl; oder für unsubstituiertes (lineares oder verzweigtes) C2-C6-Alkyl; oder, zusammen mit dem Phenylrest, für beide syn Isomere von N-[(1RS,4SR,9RS)- 1 ,2,3,4- tetrahydro-9-(isopropyl)-l ,4-methanonaphthalen, oder für beide anti Isomere von N- [(1 RS,4SR,9SR)- 1 ,2,3,4-tetrahydro-9-isopropyl- 1 ,4-methanonaphthalen steht; oder, zusammen mit dem Phenylrest, für N-[(lRS,4SR)-l ,2,3,4-tetrahydro-9-(dichloromethylen)- 1 ,4-methanonaphthalen steht; oder, zusammen mit dem Phenylrest, für N-(l ,3-dihydro-l , l ,3-trimethyl-4-isobenzofuranyl steht. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als Ausgangsstoffe Aniline der Formel (II) eingesetzt, in welcher
R3 für 5-Fluor steht, n für 1 steht und R4 für 3, 4-dichlorophenyl steht; oder
R3 für Wasserstoff steht, n für 1 steht und
R4 für 3,4,5-trifluorophenyl steht; oder
R3 für Wasserstoff steht, n für 1 steht und
R4 für 2-(l ,l,2,2-tetrafluorethoxy), 2-(l ,l ,2,3,3,3-hexafluorpropoxy) oder 2-(3-Cl-l,l ,2- trifluorethoxy); oder
R3 für Wasserstoff steht, n für 1 steht und R4 für 2-( 1 , 1 '-bicyclopropyl) steht; oder
R3 für Wasserstoff steht, n für 1 steht und
R4 für 2-(l ,3-dimethylbutyl) steht; oder
R3 für Wasserstoff steht, n für 1 steht und
R4 zusammen mit dem Phenylrest für beide syn Isomere von N-[(1RS,4SR,9RS)- 1 ,2,3,4-tetrahydro- 9-(isopropyl)-l,4-methanonaphthalen, oder für beide anti Isomere von N-[(1RS,4SR,9SR)-1, 2,3,4- tetrahydro-9-isopropyl-l ,4-methanonaphthalen steht; oder
R3 für Wasserstoff steht, n für 1 steht und R zusammen mit dem Phenylrest für N-[9-(Dichlormethylen)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4- methanonaphthalen-5-yl], für N-[(l S,4R)-9-(Dichlormethylen)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4- methanonaphthalen-5-yl]- oder für N-[(lR,4S)-9-(Dichlormethylen)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4- methanonaphthalen-5-yl]- steht; oder R3 für Wasserstoff steht, n für 1 steht und
R4 zusammen mit dem Phenylrest für N-(l,3-dihydro-l,l,3-trimethyl-4-isobenzofuranyl steht.
Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe zu verwendenden Aniline der Formel (II) können auch in situ aus den entsprechenden Aniliden, beispielsweise N- Acetaniliden hergestellt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die fungizid wirksamen Pyrazolylcarboxaniliden der Formel (III) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bixafen, Fluxapyroxad, Sedaxane, Isopyrazam, N-[9-(Dichlormethylen)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4- methanonaphthalen-5-yl]-3-(difluormethyl)-l -methyl-lH-pyrazol-4-carboxamid, N-[(l S,4R)-9- (Dichlormethylen)- 1 ,2,3,4-tetrahydro- 1 ,4-methanonaphthalen-5-yl] -3-(difluormethyl)- 1 -methyl- 1 H- pyrazol-4-c arb o x ami d , N- [( 1 R,4S)-9-(Dichlormethylen)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro- 1 ,4-methanonaphthalen-5- yl] -3 -(difluormethyl)- 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-carboxamid, Furametpyr, Penflufen, 3 -(Difluormethyl)- 1 - methyl-N-[2-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-lH-pyrazol-4-carboxamid, 3-(Difluormethyl)-N-[4-fluor- 2-( 1 , 1 ,2,3 ,3,3 -hexafluorpropoxy)phenyl] - 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-carboxamid, 3 -(Difluormethyl)- 1 - Methyl-N-[2-(l, 1,2,3, 3,3-hexafluorpropoxy)phenyl]-l-methyl-lH-pyrazol-4-carboxamid und 3- (Difluormethyl)- 1 -methyl-N- [2-(3 -Cl- 1 , 1 ,2-trifluorethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol-4-carboxamid.
Bixafen mit der chemischen Bezeichnung N-(3',4'-Dichloro-5-fluoro-l, -biphenyl-2-yl)-3-(difluoro- methyl)-l -methyl- lH-pyrazole-4-carboxamid und dessen Herstellungsprozess ausgehend von bekannten und kommerziell erhältlichen Komponenten sind in der Druckschrift WO 2003/070705 A beschrieben. F lux ap yrax ad mit d er ch emi s ch en B e z e ichnung 3-(Difluoromethyl)-l-methyl-N-(3',4',5'- trifluorobiphenyl-2-yl)-lH-pyrazol-4-carboxamid und dessen Herstellungsprozess ausgehend von bekannten und kommerziell erhältlichen Komponenten ist in der Druckschrift WO 2006/087343 A beschrieben.
Sedaxane, bei welchem es sich um eine Mischung aus zwei cis-Isomeren 2'-[(lRS,2RS)-l,l '- Bicycloprop-2-yl]-3-(difluoromethyl)-l-methylpyrazol-4-carboxanilid und zwei trans-Isomeren 2'- [(lRS,2SR)-l,l '-Bicycloprop-2-yl]-3-(difluoromethyl)-l-methylpyrazol-4-carboxanilid handelt und dessen Herstellungsprozess ausgehend von bekannten und kommerziell erhältlichen Komponenten sind in den Druckschriften WO 2003/074491 A, WO 2006/015865 A und WO 2006/015866 A beschrieben.
Isopyrazam, bei welchem es sich um eine Mischung aus 2 syn-Isomeren 3-(Difluoromethyl)-l-methyl- N-[(lRS,4SR,9RS)-l,2,3,4-tetrahydro-9-isopropyl-l,4-methanonaphthalen-5-yl]pyrazol-4-carboxamid und 2 anti-Isomeren 3-(Difluoromethyl)-l-methyl-N-[(lRS,4SR,9SR)-l,2,3,4-tetrahydro-9-isopropyl- l,4-methanonaphthalen-5-yl]pyrazol-4-carboxamid handelt und dessen Herstellungsprozess ausgehend von bekannten und kommerziell erhältlichen Komponenten sind in der Druckschrift WO 2004/035589 A beschrieben.
N-[9-(Dichlormethylen)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaphthalen-5-yl]-3-(difluormethyl)-l-methyl- 1 H-pyrazol-4-carboxamid, N-[( 1 S,4R)-9-(Dichlormethylen)- 1 ,2,3,4-tetrahydro- 1 ,4-methanonaphthalen- 5-yl]-3-(difluormethyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-c arb o x ami d un d N-[(lR,4S)-9-(Dichlormethylen)- 1 ,2,3,4-tetrahydro- 1 ,4-methanonaphthalen-5-yl]-3-(difluormethyl)- 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-carboxamid und deren Herstellungsprozesse ausgehend von bekannten und kommerziell erhältlichen Komponenten sind in der Druckschrift WO 2007/048556 A beschrieben Furametpyr mit der chemischen Bezeichnung 5-chloro-N-(l,3-dihydro-l,l,3-trimethyl-4- isobenzofuranyl)-l,3-dimethyl-lH-pyrazole-4-carboxamide ist in der Druckschrift EP 03 15502 beschrieben.
Penflufen mit der chemischen Bezeichnung N-[2-(l,3-Dimethylbutyl)phenyl]-5-fluoro-l,3-dimethyl- lH-pyrazole-4-carboxamid und dessen Herstellungsprozess ausgehend von bekannten und kommerziell erhältlichen Komponenten sind in der Druckschrift WO 2003/010149 A beschrieben.
3-(Difluormethyl)-l-methyl-N-[2-(l ,l,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl]-lH-pyrazol-4-c a r b o x a m i d , 3- (Difluormethyl)-N- [4-fluor-2-(l , 1 ,2,3,3,3-hexafluorpropoxy)phenyl]- 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4- carboxamid, 3 -(Difluormethyl)- 1 -Methyl-N- [2-( 1 , 1 ,2,3,3 ,3 -hexafluorpropoxy)phenyl] - 1 -methyl- 1 H- pyrazol-4-carboxamid und 3 -(Difluormethyl)- 1 -methyl-N- [2-(3 -Cl- 1 , 1 ,2-trifluorethoxy)phenyl] - 1 H- pyrazol-4-carboxamid sind in der Druckschrift WO 2007/017450 beschrieben.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die fungizid wirksamen Pyrazolylcarboxanilide der Formel (III) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bixafen, Fluxapyroxad und Isopyrazam.
Gemäß einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das fungizid wirksame Pyrazolylcarboxanilid der Formel (III) Bixafen.
Es wurde überraschend gefunden, dass Pyrazolylcarbonsäureester der Formel (I) mit Anilinen der Formel (II) in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Natriummethylat, in organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Toluol oder NMP oder Mischungen hiervon in guten Ausbeuten zu den entsprechenden fungizid wirksamen Pyrazolylcarboxaniliden der Formel (III) umgesetzt werden können. Das Gleichgewicht der Reaktion wird durch Entfernen von mindestens einem der in der Reaktionsmischung im Gleichgewicht vorhandenen Produkte aus dieser Reaktionsmischung zu den gewünschten Pyrazolylcarboxaniliden hin verschoben. Aus ökonomischen Gründen vorzuziehen ist das Entfernen von mindestens einem bei der Reaktion entstehenden Alkohol aus der Reaktionsmischung.
Des Weiteren wurde überraschend gefunden, dass unter den basischen Reaktionsbedingungen die acide Difluormethylgruppe des Pyrazols nicht zersetzt wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das mindestens eine Reaktionsprodukt, das entfernt wird, mindestens ein Alkohol. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der mindestens eine Alkohol durch Destillation entfernt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das bei der Reaktion entstehende Methanol und Ethanol entfernt. Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restedefinitionen bzw. Erläuterungen können auch untereinander, also zwischen den j eweiligen Bereichen un d Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor- und Zwischenprodukte entsprechend. Außerdem können auch einzelne Definitionen entfallen.
Verwendet man beispielsweise als Ausgangsstoffe 3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-amin und Ethyl-3- (difluormethyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-carboxylat sowie eine Base und wird der bei der Reaktion entstehende Alkohol aus der Reaktionsmischung entfernt, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch das folgende Schema (I) veranschaulicht werden:
(Ii) (in)
Schema (I)
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe benötigten Pyrazolylcarbonsäureester der Formel (I) sind bekannt und/oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (vgl. z.B. WO 2009/106230; WO 2008/022777).
Die weiterhin zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe benötigten Aniline der Formel (II) sind ebenfalls bekannt und/oder lassen sich nach bekannten Verfahren wie beispielsweise durch Hydrierung der entsprechenden Nitroaromaten herstellen (R. C . Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH, 2ni Edition 1999, 821 ff). Gemäß der vorliegenden Erfindung geeignete Basen sind beispielsweise organische Basen wie z. B. alle Amidin- bzw. Guanidinbasen, wie DBU, DBN, Pentamethyl- oder Pentaisopropylguanidin, die keine reaktiven NH-Gruppen enthalten dürfen, und Phosphin-iminbasen (Schwesinger-Basen) wie das tert- Butyliminotris(dimethylamino)-phosphoran und das 1 -tert.-Butyl-4,4,4-tris(dimethylamino)-2,2-bis- [tris(dimethylamino)-phosphoranylideneamino]-2λ5, 4λ5-catenadi(phosphazen). Trialkylamine, die alicyclisch oder offenkettig sein können; Alkali- und Erdalkalisalze aliphatischer und/oder aromatischer Carbonsäuren, wie Acetate, Propionate oder Benzoate; Alkali- und Erdalkali-Carbonate, Hydrogencarbonate, Phosphate, Hydrogenphosphate und/oder Hydroxide; sowie Metallalkoxide, insbesondere Alkali- oder Erdalkalialkoxide, wie beispielsweise Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Natriumethanolat, Magnesiummethanolat, Calciumethanolat, Natrium-tert. butylat, Kalium-tert.-butylat oder Alkali-isoamylate. Vorzugsweise ist die Base ein Alkalialkoxid, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-tert. butylat, Kalium- tert.-butylat und Alkali-isoamylat. Besonders bevorzugt sind Natriummethylat und Natriumethylat.Die Verwendung von Natriummethylat und Natriumethylat ist insbesondere aus Gründen der Wirtschaftlichkeit bevorzugt. Die notwendige Menge der im Reaktionsschritt bezogen auf Anilin vorhandenen Base kann vom Fachmann einfach durch Routineversuche ermittelt werden. Das molare Verhältnis von Anilin zur eingesetzten Base beträgt 0,01 bis 10, bevorzugt 0,9 bis 2, besonders bevorzugt 1 bis 1 ,1. Der Einsatz größerer Mengen Base ist grundsätzlich möglich, ist aber aus wirtschaftlichen Gründen nachteilig.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen alle unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Frage.
Als Beispiele sind zu nennen: Ether, wie Ethylpropylether, Methyl-tert-butylether, n-Butylether, Anisol, Phenetol, Cyclohexylmethylether, Dimethylether, Diethylether, Dimethylglycol Diphenylether, Dipropyl e th er , D i i s o p ro p y l eth e r , D i-n-butylether, Diisobutylether, D ii s o amylether, Ethylenglycoldimethylether, Diglyme, Triglyme, 1 ,2-Dimethoxyethan, 1 ,2-Diethoxyethan, 2- Ethoxyethylether, Isopropylethylether, Tetrahydrofuran, Methyl-Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylcyclopentylether, tert-Amyl-methylether (TAME), Dichlordiethylether und Polyether des Ethylenoxids und/oder Propylenoxids; Acetonitril, Butyronitril, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan und technische Kohlenwasserstoffe, welche durch Fluor- und Chloratome substituiert sein können, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Fluorbenzol, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol; beispielsweise sogenannte White Spirits mit Komponenten mit Siedepunkten im Bereich beispielsweise von 40°C bis 250°C, Cymol, Benzinfraktionen innerhalb eines Siedeintervalles von 70°C bis 190°C, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin, Octan, Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Ethylbenzol, Cumol, Chlorbenzol, Brombenzol, Benzotrifluorid, Nitrobenzol; Dibutyl- oder Ethylencarbonat, Dialkylsulfoxide, Ν,Ν-Dialkylamiden aliphatischer Carbonsäuren oder alkylierter Lactamen. Bevorzugt sind Lösungsmittel, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Methyl- Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylcyclopentylether, tert-Amyl-methylether (TAME), Diglyme, Toluol, Xylol, Mesitylen, Cumol, N,N-Dimethylacetamid, Ν,Ν-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und Gemischen dieser. Ganz besonders bevorzugt sind Gemische aus NMP und Toluol, Xylol oder Cumol. Bevorzugt ist ein Mischungsverhältnis von Toluol : NMP von 10:1, besonders bevorzugt von 5:1.
Lösungsmittel werden vorteilhaft in einer solchen Menge eingesetzt, dass das Reaktionsgemisch während des ganzen Verfahrens gut rührbar bleibt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das erfindungsgemäße Verfahren ohne Lösungsmittel durchgeführt.
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 20 bis 200°C, vorzugsweise von 50 bis 100°C, besonders bevorzugt von 50 bis 80°C, sowie bei einem Druck zwischen 1 mbar und 100 bar, vorzugsweise bei einem Druck zwischen 100 mbar und 600 mbar durchgeführt. Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens, ohne es darauf zu beschränken:
Herstellungsbeispiel 1
1. Synthese von N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4- carboxamid unter Entfernen von Methanol und Ethanol
25,20 g [97,39 mmol, 99% GC-Reinheit] 3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-amin und 20,50 g [99,40 mmol, 99% GC-Reinheit] Ethyl-3-(difluormethyl)-l -methyl-lH-pyrazol-4-carboxylat wurden in 70 g Toluol und 15 g NMP gelöst. Zu dieser Lösung dosierte man unter Rühren in einer Stunde 18,26 g Natriummethylat (30 Gew.%> in Methanol) bei 70°C und 500 mbar Vakuum zu. Methanol und Ethanol wurden als Azeotrop mit Toluol aus der Reaktionsmischung entfernt. Nach Beendigung der Zugabe von Natriummethylat wurde die Reaktionsmischung 15 Minuten bei 500 mbar und 70°C nachgerührt. Anschließend wurde das Vakuum für 15 Minuten auf 400 mbar reduziert und für eine weitere Stunde auf 200 mbar. Die Innentemperatur sank auf ca. 60°C. Nach Beendigung der Umsetzung wurden zu der noch rührbaren Reaktionsmischung bei 45°C 200 g Wasser und 100 g Toluol zugesetzt. Zunächst bildete sich eine klebrige Masse, aus der anschließend das Produkt auskristallisierte. Der pH-Wert der Suspension wurde mit einer HCl-Lösung auf 7 gestellt, auf ca. 5°C abgekühlt, der Feststoff wurde abfiltriert, mit 50 g Wasser und 50 g Toluol nachgewaschen und getrocknet. Man erhielt 36,9 g [83,91 mmol] N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-carboxamid als weißen Feststoff mit einer Reinheit von 94,2% (86,1% Ausbeute). 'H-NMR (de-DMSO) δ: 9.74 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7,34-7.27 (m, 2H), 7.18 (t, 1H, J=54 Hz), 3.92 (s, 3H).
2. Vergleichsbeispiel: Synthese von N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-l-methyl- lH-pyrazol-4-carboxamid ohne Entfernen von Methanol und Ethanol
6,15 g [24 mmol, 99% GC-Reinheit] 3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-amin und 5,0 g [24,49 mmol, 99% GC-Reinheit] Ethyl-3-(difluormethyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-carboxylat wurden in 17 g Toluol und 3,6 g NMP gelöst. Zu dieser Lösung dosierte man unter Rühren in 15 Minuten 4,5 g Natriummethylat (30 Gew.%) in Methanol) bei 80°C zu. Nach Beendigung der Zugabe von Natriummethylat wurde die Reaktionsmischung 7 Stunden bei 80°C nachgerührt. Die Umsetzung wurde mittels GC-Analytik verfolgt. Man erhielt nach ca. 7 Stunden N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-l - methyl-lH-pyrazol-4-carboxamid mit einer GC Reinheit von 66,4%.
Herstellungsbeispiel 2: Synthese von 3-(Difluormethyl)-l-methyl-N-(3',4',5'-trifluorbiphenyl-2-yl)-lH-pyrazol-4-carboxamid
10 g [44,27 mmol, 98,9 % GC-Reinheit] 3',4',5'-Trifluorbiphenyl-2-amin und 9,04 g [44,27 mmol, 99 % GC-Reinheit] Ethyl-3-(difluormethyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-carboxylat wurden in 35 g Toluol und 7,5 g NMP gelöst. Zu dieser Lösung dosierte man unter Rühren in 20 Minuten 8,37 g Natriummethylat (30 Gew. % in Methanol) bei 70°C und 500 mbar Vakuum zu. Methanol und Ethanol wurden als Azeotrop mit Toluol aus der Reaktionsmischung entfernt. Nach Beendigung der Zugabe von Natriummethylat wurde die Reaktionsmischung 15 Minuten bei 500 mbar und 70°C nachgerührt. Anschließend wurde das Vakuum für 2 Stunden auf 300 mbar reduziert und für eine weitere Stunde auf 200 mbar. Die Umsetzung wurde mittels GC-MS-Analytik verfolgt. Man erhielt 3-(Difluormethyl)-l-methyl-N- (3',4',5'-trifluorbiphenyl-2-yl)-lH-pyrazol-4-carboxamid mit einer GC-MS Reinheit von 39%.
Herstellungsbeispiel 3:
S ynth e s e v o n 3-(Difluormethyl)-N-(9-isopropyl- 1 ,2,3,4-tetrahydro- 1 ,4-methanonaphthalen-5-yl)- 1 - methyl- 1 H-pyrazol-4-carboxamid
9,86 g [48,98 mmol] 9-Isopropyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaphthalen-5-amin (Isomerenmischung) und 10 g [48,98 mmol] Ethyl-3-(difluormethyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-carboxylat wurden in 35 g Toluol und 7,5 g NMP gelöst. Zu dieser Lösung dosierte man unter Rühren in 45 Minuten 9,08 g Natriummethylat (30 Gew.% in Methanol) bei 70°C und 500 mbar Vakuum zu. Methanol und Ethanol wurden als Azeotrop mit Toluol aus der Reaktionsmischung entfernt. Nach Beendigung der Zugabe von Natriummethylat wurde die Reaktionsmischung 15 Minuten bei 500 mbar und 70°C nachgerührt. Anschließend wurde das Vakuum für 15 Minuten auf 400 mbar reduziert und für 1,5 Stunden auf 200 mbar. Nach Beendigung der Umsetzung wurde bei 45°C zu der Reaktionsmischung 100 g Wasser und 50 g Toluol zugesetzt. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wässrige Phase dreimal mit jeweils 50 g Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SÜ4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 18,2 g 3- (Difluormethyl)-N-(9-isopropyl- 1 ,2,3,4-tetrahydro- 1 ,4-methanonaphthalen-5-yl)- 1 -methyl- 1 H-pyrazol- 4-carboxamid als Isomerenmischung mit einer GC-MS-Reinheit von 71,3%.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von fungizid wirksamen Pyrazolylcarboxaniliden der Formel (III)
für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, iso-Propyl, Methylthio oder Trifluormethyl steht, für 1, 2, 3 oder 4, bevorzugt für 1 oder 2, besonders bevorzugt für 1 steht, für gegebenenfalls einfach bis fünffach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Ci-C i-Alkyl, Ci-C i-Alkoxy, C1-C2- Halogenalkyl oder C2-C4-Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 6 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen, Hydroxyimino-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-Alkoxyimino-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-Halogen- alkoxyimino-Ci-C4-alkyl, oder bei zwei benachbarten Substituenten aus Difluormethylen- dioxy oder Tetrafluorethylendioxy; oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Halogenalkyl und/oder C3-Cio-Cycloalkyl substituiertes C3-C10- Cycloalkyl oder C3-Cio-Bicycloalkyl steht, oder für unsubstituiertes (lineares oder verzweigtes) Ci-C2o-Alkyl oder für einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, lod und/oder C3-C6-Cycloalkyl substituiertes Ci-C2o-Alkyl steht, wobei der Cycloalkylteil seinerseits gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, lod, Ci-C4-Alkyl und/oder Ci-C4-Halogenalkyl substituiert sein kann, oder für jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, lod und/oder C3-C6-Cycloalkyl substituiertes C2-C2o-Alkenyl oder C2-C20- Alkinyl steht, wobei der Cycloalkylteil seinerseits gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Ci-C i-Alkyl und/oder Ci-C i-Halogenalkyl substituiert sein kann, oder, zusammen mit dem Phenylrest, für beide syn Isomere von N-[(1RS,4SR,9RS)-1,2,3,4- tetrahydro-9-(isopropyl)-l,4-methanonaphthalen, oder für beide anti Isomere von N- [(1 RS,4SR,9SR)- 1 ,2,3,4-tetrahydro-9-isopropyl- 1 ,4-methanonaphthalen steht, o der, zus ammen mit dem Phenylrest, für N-[(1RS,4SR)- l,2,3,4-tetrahydro-9- (dichloromethylen)- 1 ,4-methanonaphthalen steht, oder, zusammen mit dem Phenylrest, für N-(l,3-dihydro-l,l,3-trimethyl-4-isobenzofuranyl steht, durch Umsetzung von Pyrazolylcarbonsäureestern der Formel (I)
in welcher
R1 und R2 wie oben definiert sind und
R5 für Ci-Ce-Alkyl, Cs-Cg-Aryl-Ci-Ce-alkyl, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-Thioalkyl, Ci- Ce-Alkylthioalkyl, Ci-C6-Alkylsulfonyl-Ci-C6-alkyl, Ci-Ce-Cyanoalkyl, Ci-Ce-Haloalkyl, Ci-Ce-Nitroalkyl, Cs-Cg-Aryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht mit Anilinen der Formel (II)
in welcher
R3, R4 und n wie oben definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart einer Base und unter Entfernen mindestens eines Reaktionsprodukts und gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Pyrazolylcarbonsäureester der Formel (I) einsetzt, in welcher
R5 für Methyl, Ethyl oder Benzyl steht.
3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Aniline der Formel (II) einsetzt, in welcher
R3 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, n für 1 oder 2 steht,
R4 für gegebenenfalls zwei- oder dreifach, gleich substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Fluor oder Chlor, oder für C2-C4-Halogenalkoxy mit jeweils 3 bis 6 Fluoratomen und 0 bis 1 Chloratomen; oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis vierfach, gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Ci-C i-Alkyl substituiertes C3-Bicycloalkyl; oder für unsubstituiertes (lineares oder verzweigtes) C2-C6-Alkyl; oder, zusammen mit dem Phenylrest, für beide syn Isomere von N-[(1RS,4SR,9RS)- 1 ,2,3,4- tetrahydro-9-(isopropyl)-l ,4-methanonaphthalen, oder für beide anti Isomere von N- [(1 RS,4SR,9SR)- 1 ,2,3,4-tetrahydro-9-isopropyl- 1 ,4-methanonaphthalen steht; oder, zusammen mit dem Phenylrest, für N-[(lRS,4SR)-l ,2,3,4-tetrahydro-9- (dichloromethylen)- 1 ,4-methanonaphthalen steht; oder, zusammen mit dem Phenylrest, für N-(l ,3-dihydro-l , l ,3-trimethyl-4-isobenzofüranyl steht.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Aniline der Formel (II) einsetzt, in welcher
R3 für 5-Fluor steht, n für 1 steht und
R für 3,4'-Dichlorophenyl steht; oder R für Wasserstoff steht, n für 1 steht und
R4 für 3,4,5-Trifluorophenyl steht; oder für 2-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy), 2-(l,l,2,3,3,3-hexafluorpropoxy) oder 2-(3-Cl-l,l,2- trifluorethoxy) steht; oder für 2-(l,l '-bicyclopropyl) steht; oder für 2-(l,3-dimethylbutyl) steht; oder zusammen mit dem Phenylrest für beide syn Isomere von N-[(1RS,4SR,9RS)- 1,2,3,4- tetrahydro-9-(isopropyl)-l,4-methanonaphthalen, oder für beide anti Isomere von N- [(1 RS,4SR,9SR)- 1 ,2,3,4-tetrahydro-9-isopropyl- 1 ,4-methanonaphthalen steht; oder zusammen mit dem Phenylrest für N-[9-(Dichlormethylen)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4- methanonaphthalen-5-yl], für N-[(l S,4R)-9-(Dichlormethylen)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4- methanonaphthalen-5-yl]- oder für N-[(lR,4S)-9-(Dichlormethylen)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4- methanonaphthalen-5-yl]- steht; oder zusammen mit dem Phenylrest für N-(l,3-dihydro-l,l,3-trimethyl-4-isobenzofuranyl steht.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (III) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bixafen, Fluxapyroxad, Sedaxane, Isopyrazam, N-[9-(Dichlormethylen)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaphthalen-5-yl]-3- (difluormethyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-carboxamid, N-[(l S,4R)-9-(Dichlormethylen)-l,2,3,4- tetrahydro- 1 ,4-methanonaphthalen-5-yl] -3 -(difluormethyl)- 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-carboxamid, N- [( 1 R,4S)-9-(Dichlormethylen)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydro- 1 ,4-methanonaphthalen-5 -yl] -3 - (difluormethyl)- 1 -methyl- lH-pyrazol-4-carboxamid, Furametpyr, Penflufen, 3 -(Difluormethyl)- 1- methyl-N- [2-( 1 , 1 ,2,2-tetrafluorethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol-4-carboxamid, 3 -(Difluormethyl)-N- [4-fluor-2-(l ,l, 2,3,3, 3-hexafluorpropoxy)phenyl]-l-methyl-lH-pyrazol-4-carboxamid, 3- (Difluormethyl)-l-Methyl-N-[2-(l,l,2,3,3,3-hexafluorpropoxy)phenyl]-l -methyl-lH-pyrazol-4- carboxamid und 3 -(Difluormethyl)- 1 -methyl-N- [2-(3 -Cl- 1 , 1 ,2-trifluorethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol- 4-carboxamid.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (III) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bixafen, Fluxapyroxad und Isopyrazam.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (III) Bixafen ist.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Reaktionsprodukt, das entfernt wird, mindestens ein Alkohol ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Alkohol durch Destillation entfernt wird.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-tert.- butylat, Kalium-tert.-butylat und Alkali-isoamylat.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriummethanolat und Natriumethanolat.
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte Lösungsmittel ausgewählt ist aus Tetrahydrofuran, Methyl-Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylcyclopentylether, tert-Amyl-methylether, Diglyme, Toluol, Xylol, Mesitylen, Cumol, N,N- Dimethylacetamid, Ν,Ν-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und Gemischen dieser.
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von Anilin zu Base 0,01 bis 10 beträgt.
15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 200°C erfolgt.
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