CN101679282B - 生产n-取代的(3-二卤甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生产式(I)的N-取代的(3-二卤甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酰胺的方法，其中R1代表任选取代的苯基或C3-C7环烷基，R1a代表氢或氟，或者R1a与R1一起代表任选取代的C3-C5链烷二基或C5-C7环烷二基，R2代表C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C1-C4烷氧基-C1-C2烷基，X代表F或Cl且n代表0、1、2或3，所述方法包括：A)提供式(II)化合物，其中X代表F或Cl，Y代表Cl或Br且R2具有上述含义之一，及B)使式(II)化合物与一氧化碳和式(III)化合物在钯催化剂存在下反应，其中R1、R1a和n具有上述含义之一；涉及用于本发明生产方法的中间体产物以及它们的生产方法。
Description
本发明涉及一种制备N-取代的(3-二卤甲基吡唑-4-基)羧酰胺，尤其是N-取代的(3-二氟甲基吡唑-4-基)羧酰胺的方法，涉及用于该制备的中间体以及它们的制备方法。
WO 92/12970描述了(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酰胺及其作为杀菌剂的用途。它们由4，4-二氟乙酰乙酸酯开始制备，其中4，4-二氟乙酰乙酸酯依次与原甲酸三氟乙酯和甲基肼反应而产生(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酸酯。然后将其水解成羧酸并经由相应的酰基氯的中间体阶段使用合适的胺而转化成相应的酰胺。
WO 2005/044804描述了氟甲基取代的杂环的羧酸酯如尤其是3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯及通过在氯甲基取代的杂环的相应羧酸酯上卤素置换而制备它。还描述了将所得化合物转化成相应的羧酰胺。
未公布的EP 06123461.3描述了由2-烷氧基亚甲基-4，4，4-三卤乙酰乙酸酯通过部分脱卤并与合适的肼衍生物反应而制备(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酸酯。还描述了将所得化合物转化成相应的羧酰胺。
因此，现有技术已知的制备N-取代的(3-二卤甲基吡唑-4-基)羧酰胺的方法均使用相应的N-取代的(3-二卤甲基吡唑-4-基)羧酸酯作为原料。然而，N-取代的(3-二卤甲基吡唑-4-基)羧酸酯的制备比较复杂。
因此，本发明目的为提供另一种制备N-取代的(3-二卤甲基吡唑-4-基)羧酰胺的方法，其避免了现有技术的缺点。在该方法中，相应羧酸酯的提供、它们的水解和随后转化成相应羧酸酯应替代为比较简单的合成途径。
已惊人地发现该目的通过其中使迄今未知的下文定义的式(II)的N-取代的4-溴-3-二卤甲基吡唑与一氧化碳和合适的苯胺在钯催化剂存在下反应的合成而实现。就其而言，式(II)化合物例如可通过卤代下文定义的相应的式(IV)化合物获得。
因此，本发明提供一种制备式(I)化合物的方法：
其中
R1为未取代或者具有1、2或3个取代基Ra1的苯基或C3-C7环烷基，其中取代基Ra1彼此独立地选自卤素、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基和C3-C7环烷基，
R1a为氢或氟，或者R1a与R1一起为C3-C5链烷二基或C5-C7环烷二基，其中C3-C5链烷二基和C5-C7环烷二基为未取代的或具有1、2或3个选自C1-C4烷基的取代基，
R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C1-C4烷氧基-C1-C2烷基，
X为F或Cl，及
n为0、1、2或3；
该方法包括：
A)提供式(II)化合物，
其中
X为F或Cl，
Y为Cl或Br，及
R2具有上文给定的含义之一；及
B)使式(II)化合物与一氧化碳和式(III)化合物在钯催化剂存在下反应：
其中R1、R1a和n具有上文给定的含义之一。
本发明的特定主题涉及一种制备式(I.1)化合物的方法：
其中
R1为未取代或具有1、2或3个取代基Ra1的苯基或者C3-C7环烷基，其中取代基Ra1彼此独立地选自卤素、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基和C3-C7环烷基，
R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C1-C4烷氧基-C1-C2烷基，
X为F或Cl，及
n为0、1、2或3；
该方法包括：
A)提供式(II)化合物，
其中
X为F或Cl，
Y为Cl或Br，及
R2具有上文给定的含义之一；及
B)使式(II)化合物与一氧化碳和式(III.1)化合物在钯催化剂存在下反应：
其中R1和n具有上文给定的含义之一，
即一种本发明方法，其中式(I)化合物选自其中R1、R2、X和n彼此独立地具有对式(I)化合物给定的含义之一的式(I.1)化合物，并且式(III)化合物选自其中R1和n彼此独立地具有对式(III)化合物给定的含义之一的式(III.1)化合物。
下文描述的式(I)和(III)化合物及其用途的优选实施方案还相应地适用于式(I.1)和(III.1)化合物及其用途。
本发明还提供了式(II)化合物，特别是其中X为氟的式(II)化合物。
本发明还提供了它们的中间体前体，式(IV)化合物，
其中R2具有上文给定的含义之一并且X为氯或氟。
本发明还提供了式(VII)、(VIII)和(IX)化合物，
如在下文更详细描述，其可以简单方式转化成式(IV)化合物。
本发明还提供了制备式(II)化合物的方法以及制备它们的合成前体(IV)、(VII)、(VIII)和(IX)的方法。
关于在各变量定义中使用的有机基团的术语，例如术语“卤素”为代表这些有机结构部分基团的各成员的集合术语。每种情况下，前缀Cx-Cy代表可能的碳原子数量。
术语“卤素”每种情况下指的是氟、氯、溴或碘，尤其是氟或氯。
其它含义的实例为：
在C1-C8烷基和术语C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C2烷基和C1-C4烷硫基中使用的术语“烷基”指的是包含尤其是1-8个碳原子或1-4个碳原子的直链或支化饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、1，2，2-三甲基丁基、1，2，3-三甲基丁基、1，3，3-三甲基丁基、2，2，3-三甲基丁基、2，3，3-三甲基丁基、1-乙基-1-甲基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基及其异构体。C1-C4烷基包括例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基。
术语“C2-C6链烯基”指的是具有2-6个碳原子，优选2-4个碳原子和在任何位置的C-C双键的直链或支化单不饱和烃基，例如C2-C6链烯基如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
术语“C2-C6炔基”指的是具有2-6个碳原子，优选2-4个碳原子和在任何位置的C-C三键的直链或支化单不饱和烃基，例如C2-C6炔基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、3，3-二甲基-2-丁炔基、乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基或1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
术语“C1-C4烷氧基”指的是经由氧原子连接的包含1-4个碳原子的直链或支化饱和烷基。实例包括C1-C4烷氧基如甲氧基、乙氧基、OCH2-C2H5、OCH(CH3)2、正丁氧基、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2和OC(CH3)3。
术语“C1-C4烷硫基”指的是经由硫原子连接的包含1-4个碳原子的直链或支化饱和烷基。实例包括C1-C4烷硫基如甲硫基、乙硫基、SCH2-C2H5、SCH(CH3)2、正丁硫基、SCH(CH3)-C2H5、SCH2-CH(CH3)2和SC(CH3)3。
本文及在C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷硫基的卤代烷基结构部分中使用的术语“C1-C4卤代烷基”指的是具有1-4个碳原子的直链或支化烷基，其中这些基团的一些或全部氢原子被卤原子替代，例如C1-C4卤代烷基如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基等。
术语“C1-C4卤代烷氧基”指的是经由氧原子连接的上文定义的C1-C4卤代烷基。实例包括单-、二-和三氟甲氧基，单-、二-和三氯甲氧基，1-氟乙氧基，1-氯乙氧基，2-氟乙氧基，2-氯乙氧基，1，1-二氟乙氧基，1，1-二氯乙氧基，1，2-二氟乙氧基，1，2-二氯乙氧基，2，2-二氟乙氧基，2，2-二氯乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，1，1，1，2，3，3-六氟异丙氧基，1，1，2，3，3，3-六氟异丙氧基，2-氯-1，1，2-三氟乙氧基或七氟异丙氧基。
术语“C1-C4卤代烷硫基”指的是经由硫原子连接的上文定义的C1-C4卤代烷基。实例包括单-、二-和三氟甲硫基，单-、二-和三氯甲硫基，1-氟乙硫基，1-氯乙硫基，2-氟乙硫基，2-氯乙硫基，1，1-二氟乙硫基，1，1-二氯乙硫基，1，2-二氟乙硫基，1，2-二氯乙硫基，2，2-二氟乙硫基，2，2-二氯乙硫基，2，2，2-三氟乙硫基，1，1，2，2-四氟乙硫基，2，2，2-三氯乙硫基，1，1，1，2，3，3-六氟异丙硫基，1，1，2，3，3，3-六氟异丙硫基，2-氯-1，1，2-三氟乙硫基或七氟异丙硫基。
本文所用术语“C3-C7环烷基”指的是包含3-7个碳原子的环状烃基。环状烃基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在C3-C5链烷二基中使用的术语“链烷二基”指的是经由两个末端碳原子连接的包含3-5个碳原子的饱和直链烃基如丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基和戊烷-1，5-二基。
在C5-C7链烷二基中使用的术语“环烷二基”指的是经由任两个碳原子连接的包含5-7个碳原子作为环中原子的饱和环状烃基如环戊烷-1，3-二基、环己烷-1，3-二基、环己烷-1，4-二基、环庚烷-1，3-二基和环庚烷-1，4-二基。
在由式(II)和(III)化合物制备式(I)化合物的本发明方法中，在步骤B中式(II)和(III)化合物优选以0.5∶1-2∶1，优选0.8∶1-1.2∶1的摩尔比使用。特别是，式(III)化合物以基于式(II)化合物稍过量使用，即摩尔比(II)∶(III)＜1，例如为0.5∶1至＜1∶1，特别是0.8∶1-0.95∶1。
式(II)化合物与式(III)化合物反应所用的合适钯催化剂为其中钯氧化态为0或2的含钯化合物。
氧化态为0的含钯化合物的实例为钯(0)配体配合物如钯(0)四(三苯基膦)、钯(0)四(二苯基甲基膦)或钯(0)双(DIPHOS)，或者如果合适可为负载的金属钯。优选将金属钯施加至惰性载体如活性炭、铝、硫酸钡、碳酸钡或碳酸钙上。在金属钯存在下的反应优选在合适的配合物配体存在下进行。
氧化态为2的含钯化合物的实例为钯(II)配体配合物如钯(II)乙酰丙酮化物，或者式PdX2L2化合物，其中X为卤素且L为单价配体，特别是下文所示的式(A)或(B)的配体，以及钯(II)盐如乙酸钯或氯化钯。优选氯化钯。
如果使用钯(II)盐，则所述反应优选在合适的配合物配体存在下，尤其是在下文所示的式(A)和(B)的配合物配体存在下进行。
所述钯催化剂可以最终钯配合物的形式使用或者以在反应条件下作为预催化剂与合适的配体一起形成催化活性化合物的钯化合物的形式使用。
用于式(II)化合物与式(III)化合物的本发明反应的合适配合物配体例如为下文所示的式(A)和(B)的单-或二齿膦：
其中R3-R9彼此独立地为C1-C6烷基、C5-C8环烷基、金刚烷基、芳基-C1-C2烷基，或者优选二茂铁基，或者可任选被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的芳基，并且A为具有优选2-5个碳原子的未取代或任选取代的直链二价烃基，其中所述二价烃基可为就其而言为未取代或可具有另外取代基的单环或双环部分。
式(A)和(B)化合物中的A尤其为C2-C4亚烷基、C0-C1亚烷基二茂铁基、1，1′-联苯-2，2′-二基或1，1′-联萘-2，2′-二基，其中上述四种基团可任选被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代，并且其中C1-C4亚烷基可额外具有一个或多个选自C3-C7环烷基、芳基和苄基的的取代基。就此而言，芳基为萘基或任选取代的苯基。芳基优选为苯基或甲苯基，特别优选苯基。C0-C1亚烷基二茂铁基尤其为其中两个磷原子每种情况下与二茂铁的一个环戊二烯连接的二茂铁二基，或者其中一个磷原子经由亚甲基与环戊二烯连接且另一个磷原子与相同环戊二烯连接并且所述亚甲基可任选具有1或2个选自C1-C4烷基的另外取代基的亚甲基二茂铁基。
式(II)化合物与式(III)化合物反应的本发明方法中使用的配合物配体优选为二齿膦如1，3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)、1，3-双(二苯基膦基)乙烷、1，3-双(二环己基膦基)丙烷(DCPP)、JosiPhos类型的含二茂铁基的膦、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)或2，2-二甲基-1，3-双(二苯基膦基)丙烷，特别优选2，2-二甲基-1，3-双(二苯基膦基)丙烷。
在本发明方法中，所述钯催化剂优选以基于所用式(II)吡唑的量为0.01-5mol％，特别优选0.1-1mol％的量使用。
在优选的实施方案中，式(II)化合物与式(III)化合物反应的本发明方法在辅助碱存在下进行。
合适的辅助碱例如为碱性碱金属盐和叔胺。
碱性碱金属盐的实例为磷酸钾、磷酸钠、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾或乙酸钠。优选所述碱金属盐应基本不含水。特别优选使用干燥碳酸钾或磷酸钾。在该实施方案中，碱金属盐优选以基于所用式(II)吡唑化合物的量为至少1摩尔当量，特别优选1-4摩尔当量，尤其是约2摩尔当量的量使用。
合适的叔胺例如为三(C1-C6烷基)胺如三甲胺，三乙胺或二异丙基乙胺，N-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶如2，4，6-三甲基吡啶(可力丁)、2，6-二甲基吡啶(卢剔啶)、2-甲基吡啶(α-甲基吡啶)、3-甲基吡啶(β-甲基吡啶)、4-甲基吡啶(γ-甲基吡啶)和4-二甲基氨基吡啶，以及双环胺如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂环双[5.4.0]十一碳-7-烯或1，5-二氮杂环双[4.3.0]壬-5-烯。特别优选使用三乙胺、吡啶或1，8-二氮杂环双[5.4.0]十一碳-7-烯。叔胺可以基于所用式(II)吡唑化合物的量为0.1-4摩尔当量的量使用。
在本发明方法的优选实施方案中，式(II)化合物与式(III)化合物的反应在至少一种叔胺和至少一种碱金属盐存在下进行。
在该实施方案中，所述碱金属盐优选以基于所用式(II)吡唑化合物的量为1-4摩尔当量，尤其是约2摩尔当量的量使用。在该实施方案中，所述叔胺优选以基于所用式(II)吡唑化合物的量为0.1-4摩尔当量，优选0.2-0.7摩尔当量的量使用。
在该实施方案中，所述辅助碱优选以基于所用式(II)吡唑化合物的量为2-5摩尔当量的总量使用。
式(II)化合物与式(III)化合物的反应优选在有机溶剂中进行。用于式(II)化合物与式(III)化合物的反应的合适溶剂为极性溶剂，例如酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，脲如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMEU)或1，4-二甲基六氢-2-嘧啶酮(DMPU)，醚如四氢呋喃(THF)和1，4-二
烷，环丁砜，二甲亚砜(DMSO)或腈如乙腈或丙腈，以及这些溶剂的混合物。优选使用腈，例如特别是乙腈。所用溶剂优选基本不含水，即所述溶剂的水含量小于1000ppm，特别是不大于100ppm。
本发明方法中式(II)化合物与式(III)化合物的反应优选在100-150，特别优选110-130的温度下进行。
在式(II)化合物与式(III)化合物的反应中，CO分压优选为0.9-100巴，特别优选2-20巴，尤其是5-10巴。
在式(II)化合物与式(III)化合物的反应中获得的反应混合物通常进行水后处理，即将所得反应混合物与水或水溶液接触。在酸化以此方式获得的含水反应混合物之后，通常可通过用有机溶剂萃取并随后去除有机溶剂而分离出式(I)化合物。如果合适，尤其在水混溶性溶剂用于该反应时，可有利地在萃取之前例如通过蒸馏去除至少一些溶剂。
在本发明方法的优选实施方案中，其中R2为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C1-C4烷氧基-C1-C2烷基的式(II)化合物在上述条件下与式(III)化合物反应而产生式(I)化合物。
在本发明方法的另一个优选实施方案中，其中Y为Br的式(II)化合物在上述条件下与式(III)化合物反应而产生式(I)化合物。
本发明方法尤其适于制备式(I.a)、(I.b)和(I.c)化合物。
本发明方法同样适于制备式(I.e)化合物。
本发明优选提供制备其中X为氟的通式(I)或(I.a)、(I.b)和(I.c)或(I.e)化合物的方法。
用于制备化合物(I)的式(II)化合物例如可使用下述方法制备。
在第一优选实施方案中，提供其中Y为Br或Cl的式(II)化合物包括：
A.1)提供式(IV)化合物，
其中
X代表氯或氟，及
R2具有上文给定的含义之一，
A.2)如果合适，在式(IV)化合物中X为氯的情况下，卤素置换为氟，及
A.3)氯化或溴化式(IV)化合物。
用溴(Br2)溴化式(IV)化合物优选在惰性溶剂中，例如在卤化烃如二氯甲烷中进行。这里反应温度优选为-5℃至50℃，特别是室温。实现相同目的的其它反应条件对本领域熟练技术人员已知。
式(IV)化合物的溴化也可优选使用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DDH)进行，尤其是使用NBS进行。式(IV)化合物的氯化优选使用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)进行。适于该目的的溶剂特别为极性溶剂，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚乙基脲、二甲基亚丙基脲(DMPU)或四甲基脲，或者这些溶剂的混合物。反应温度通常为-10℃至30℃。
氯化或溴化优选使用其中X为氟的式(IV)化合物进行。
目前已惊人地发现其制备通常产生难以分离的式(iso-IV)各异构体混合物的式(IV)化合物比相应的式(iso-IV)化合物更易氯化或溴化。
在式(iso-IV)中，X和R2具有对式(IV)给定的含义。由于反应性不同，可以选择性氯化或溴化式(IV)和式(iso-IV)化合物混合物中的所需异构体而产生比化合物(IV)和(iso-IV)混合物更易分离的化合物(II)和(iso-IV)混合物。
因此，在本发明方法的特定实施方案中，式(IV)化合物以与相应的式(iso-IV)5-异构体的混合物形式提供，并且在氯化或溴化式(IV)化合物之后从未反应的式(iso-IV)化合物中分离出式(II)化合物。合适的分离方法例如为分馏或精馏。通过采用该程序，可以有利方式避免从式(iso-IV)化合物中分离出式(IV)化合物时的高产率损失。这里已经发现有利的是如上文所述使用溴(Br2)或NBS对式(IV)化合物进行溴化且使用NCS进行氯化。所述程序特别适于分离其中X为氟的混合物。
对于本发明，二氯甲基取代化合物在氟化剂存在下转化成相应的二氟甲基取代化合物称为卤素置换。合适的氟化剂原则上为常用于卤素置换反应的所有氟化剂。在该实施方案中，卤素置换优选通过与选自碱金属氟化物、氟化钴(III)、氟化锑、氟化钼、氟化氢、氟化氢/吡啶混合物、叔铵氢氟化物和通式n＊HF/N(C1-C4烷基)3的三烷基胺氢氟化物的氟化剂反应而进行，其中n为1、2或3。卤素置换特别优选通过与三烷基胺氢氟化物如三乙胺三氢氟化物、三-正丁胺三氢氟化物，非常特别优选与三乙胺三氢氟化物反应而进行。
氟化剂通常以氟化物当量/待置换氯原子的摩尔比为1∶1-3∶1而使用。氟化剂优选以摩尔比为1∶1-1.5∶1而使用。
卤素置换反应优选在70-180℃，特别是80-160℃的温度下进行。
卤素置换反应可在大气压力或在高压釜中在自压下进行。该压力优选为0.1-50巴，尤其是1-10巴。
如果合适，本发明卤素置换反应可在稀释剂存在下进行。为此优选使用腈如乙腈，卤代烃如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氟氯甲烷、1，1，2-三氟-1，2，2-三氯乙烷或三氯乙烷，烃类如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢萘，醚如二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二
烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚，或者二甘醇。
式(IV)化合物为新颖的且适合用作式(II)化合物的中间体并且由此也适合作为式(I)化合物的中间体。因此，本发明还提供了式(IV)化合物。其中，优选其中X为氟的通式(IV)化合物。然而，本发明还提供了其中X为氯的式(IV)化合物。
提供式(IV)化合物的合适方法例如为下文所述方法。
在本发明第一实施方案中，提供式(IV)化合物包括以下步骤：
A.1.1a)提供式(V)化合物，
其中
Ra为C1-C6烷基或C1-C6链烯基，及
X为Cl或氟，以及
A.1.2a)使式(V)化合物与其中R2具有上文给定含义之一的式R2HN-NH2肼化合物反应。
通过使二氯乙酰氯与乙基乙烯基醚反应提供其中X为氯的式(V)化合物原则上是已知的(Effenberg，Chem.Ber.1982，115，2766)。取决于反应条件，该反应产生大量副产物。对于本发明，已发现下文所述的反应条件是特别合适的。二氯乙酰氯与乙基乙烯基醚在回流条件下，即在约38℃的温度和大气压力下反应。或者，该反应也可在初始冷却下，即优选在-5℃至10℃下进行，然后在更高温度下完成。还可以由其它烷基乙烯基醚提供式(V)化合物。
烷基乙烯基醚以基于待反应的二氯乙酰氯的量为过量，即优选以3-15摩尔当量，特别优选6-10摩尔当量的量使用。在反应结束之后，通过蒸馏去除过量烷基乙烯基醚。如果需要，在加入沸点较高的惰性溶剂如甲苯后通过共蒸发而去除烷基乙烯基醚。如果需要，作为残余物保留的式(V)化合物可通过蒸馏纯化。在特定实施方案中，与甲基肼的进一步反应在不事先分离式(V)化合物的情况下进行。
其中X为氟的式(V)化合物可类似地通过使二氟乙酰氯与乙基乙烯基醚反应制备。
对于随后式(V)化合物与其中R2具有上文给定含义之一且优选为甲基的式R2HN-NH2肼化合物的反应，已发现使用芳烃如苯、甲苯、乙苯、二甲苯、枯烯、氯苯、硝基苯或叔丁基苯或这些溶剂与水的混合物作为溶剂特别是在使形成式(IV)化合物的区域选择性优于相应的5-二卤甲基取代异构体方面是有利的。该反应可在不存在水的情况下进行，即水的浓度基于溶剂总量小于0.5体积％。或者，该反应可在水存在下进行。水的量基于有机溶剂和水的总量优选不超过30体积％，特别是不超过15体积％，优选为0.5-30体积％，特别是1-15体积％。
式(V)化合物与其中R2具有上文给定含义之一的式R2HN-NH2肼化合物的反应优选在60-150℃的温度下进行。通常，温度上限为该反应在大气压力下进行时所述溶剂的沸点。
式R2HN-NH2肼化合物优选以至少等摩尔量或以过量使用。每摩尔化合物(V)优选使用1.0-1.2mol，特别是约1.01-1.1mol的式R2HN-NH2肼化合物，特别是甲基肼。
在化合物(V)与甲基肼的反应中，式R2HN-NH2肼化合物通常以优选在用于反应的有机溶剂中或水中的溶液加入式(V)化合物中或加入其在有机溶剂或溶剂/水混合物中的溶液中。还可以相反顺序加入或与原料同时加入。
在本发明特定实施方案中，在化合物(V)与式R2HN-NH2肼化合物反应过程中形成的挥发性组分通过蒸馏连续地从反应混合物中去除。可能同时从该反应混合物中去除的溶剂通过相同量的新鲜溶剂连续地置换。
在本发明另一个实施方案中，式(IV)化合物通过使式(V)化合物与肼反应产生式(VIII)化合物并随后由式(VIII)化合物进行N烷基化而由式(V)化合物提供：
其中X为Cl或氟。
在该实施方案中，肼优选以水合肼的形式使用。
肼，如果合适作为水合肼，优选以至少等摩尔量或以过量使用。每摩尔待反应式(V)化合物优选使用1.0-2.0mol，特别是约1.2-1.8mol的肼。
式(V)化合物与肼的反应通常通过将式(V)化合物优选以在合适有机溶剂中的水溶液形式加入肼化合物，优选加入水合肼溶液中。优选首先将肼以在有机溶剂或溶剂/水混合物中的溶液加入。或者还可优选将肼，尤其是水合肼以在有机溶剂或溶剂/水混合物中的溶液加入式(V)化合物或其在有机溶剂或溶剂/水混合物中的溶液中。
适合用于与肼，尤其是水合肼反应的有机溶剂为极性质子溶剂，例如优选具有1-4个碳原子的脂族醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，或者羧酸如乙酸，芳烃如苯、甲苯、二甲苯、枯烯、氯苯、硝基苯或叔丁基苯，极性非质子溶剂，例如环状或无环醚如二乙基醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)或二
烷，环状或无环酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四甲基脲，或者脂族腈如乙腈或丙腈，以及上述溶剂的混合物。
所述反应优选在极性质子溶剂中，特别是在C1-C4醇或羧酸中，特别优选在甲醇、乙醇、乙腈或乙酸中，或者在极性质子溶剂与极性非质子溶剂的混合物或者在这些溶剂与水的混合物中进行。所述反应可以不含水的方式进行，即水的浓度基于溶剂总量小于0.5体积％。然而，步骤b)中的反应优选在水的存在下进行。水的量基于有机溶剂和水的总量优选不超过30体积％，特别是不超过15体积％，优选0.5-30体积％，特别是1-15体积％。
所述反应优选在-80℃至+100℃的温度下进行。通常，温度上限为该反应在大气压力下进行时所述溶剂的沸点。优选反应温度不超过60℃，特别是不超过40℃。出于实际应用的原因，所述反应通常在室温下进行。
反应混合物的后处理和式(VIII)吡唑化合物的分离以常规方式例如通过如蒸馏或水萃取后处理或通过这些方法的结合去除溶剂而进行。进一步纯化例如可通过结晶或通过色谱法进行。然而，产物通常以无需进一步纯化步骤的纯度获得。
然后，通过N-烷基化使式(VIII)化合物转化成式(IV)化合物。
用于吡唑的N-烷基化的合适条件本身已知。对于式(VIII)化合物的N-烷基化，已发现在无机碱存在下使用烷基化剂是特别合适的。
合适的烷基化剂例如为式LG-R2化合物。在烷基化剂LG-R2中，LG可选自卤素和O-SO2-Rm，其中Rm为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或者任选被卤素、C1-C4烷基或卤-C1-C4烷基取代的芳基。这里，R2具有上文给定含义之一且特别为C1-C6烷基，尤其是甲基。
烷基化通常在-78℃至反应混合物沸点的温度，优选-50℃至65℃，特别优选-30℃至65℃下进行。所述反应通常在溶剂，优选惰性有机溶剂中进行。
合适的溶剂尤其为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺或其混合物。
合适的碱为无机化合物，例如碱金属和碱土金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，碱金属或碱土金属氧化物如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁，碱金属和碱土金属氢化物如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙，碱金属氨基化物如氨基化锂、氨基化钠和氨基化钾，碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯和碳酸钙，以及碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠。特别优选碱金属和碱土金属碳酸盐或碱金属和碱土金属氢氧化物。当然还可以使用不同碱的混合物。
所述碱通常以等摩尔量使用。然而，它们还可以过量使用或就其而言以溶剂使用。在本发明方法的优选实施方案中，所述碱以等摩尔量或基本等摩尔量加入。
在本发明方法的另一个优选实施方案中，N-烷基化为N-甲基化。在该实施方案中，特别合适的烷基化剂为硫酸二甲酯和磷酸三甲酯。
当式(V)化合物中X为氟时，尤其优选上述另一个途径；相反，当X为氯时，尤其优选式(V)化合物与式R2HN-NH2肼化合物的上述反应。
或者，其中X为氯的式(IV)化合物也可通过使1，1，4-三氯-3-丁烯-2-酮与1，1-二甲基肼反应而制备。
其中X为氯的式(IV)化合物可如上所示通过卤素置换而转化成其中X为氟的式(IV)化合物。
或者，其中X为Cl的式(VIII)化合物可进行卤素置换并随后N-烷基化而产生X为氟的式(IV)化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供式(IV)化合物包括以下步骤：
A.1.1b)提供式(VI)化合物，
其中R2具有上文给定含义之一；以及
A.1.2b)通过使用合适的卤化剂使羰基转化成二卤甲基而使式(VI)化合物反应。
提供式(VI)化合物和羰基转化成二卤甲基优选在上述条件下或类似于上文对4-氯化或4-溴化的式(VI)化合物描述的方法而进行。
在本发明的又一个实施方案中，提供式(IV)化合物包括以下步骤：
A.1.1c)使炔丙醛缩醛脱质子化，
A.1.2c)使来自步骤A.1.1c)的脱质子化的炔丙醛缩醛与其中X为F或Cl的式CHX2Cl化合物反应，及
A.1.3c)随后使用其中R2具有上文给定含义之一的式R2HN-NH2肼化合物使来自步骤A.1.2c)的反应产物转化成式(IV)化合物。
炔丙醛缩醛，特别是炔丙醛二甲缩醛例如可通过丙烯醛与甲酸三烷基酯如甲酸三甲酯的缩醛化作用，随后加入溴并双重消除HBr而获得(Tetrahedron 2001，56(3)，425)。
炔丙醛缩醛的脱质子化优选通过与合适的碱反应而进行。合适的碱例如为烷基锂化合物如丁基锂或碱金属氨基化物如LiNH2或NaNH2。
脱质子化通常在合适的干溶剂中在-120℃至-20℃，优选-100℃至-50℃的温度下进行。干溶剂意味着所述溶剂的水含量小于1000ppm，特别是不大于100ppm。合适溶剂的实例为例如环状或无环醚如二乙基醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二
烷，芳烃或(环)脂族烃如甲苯、二甲苯、己烷、环己烷等，以及这些溶剂的混合物。
脱质子化的炔丙醛缩醛的反应方便地在不预先分离脱质子化的化合物的情况下在上述条件下通过加入式CHX2Cl化合物进行。化合物CHX2Cl通常以溶液形式，优选以在用于反应的溶剂中的溶液加入。如果式CHX2Cl化合物中X为F，则所述化合物优选以气体加入。
由此方式获得的二卤甲基取代的炔丙醛二烷基缩醛通常通过水萃取后处理分离。反应产物的进一步纯化例如可通过蒸馏进行。
优选在浓硫酸存在下，使用式R2HN-NH2肼化合物，尤其是甲基肼使二卤甲基取代的炔丙醛二烷基缩醛转化成式(IV)化合物。这里，硫酸以大约等摩尔量使用。在该特定实施方案中，所述反应优选在60-150℃的温度下进行。通常，当所述反应在大气压力下进行时，温度上限为所用溶剂的沸点。用于该特定实施方案的优选溶剂为乙酸(冰乙酸)。在该特定实施方案中，式R2HN-NH2肼化合物优选以过量使用。每摩尔二卤甲基取代的炔丙醛二烷基缩醛优选使用1-3mol，特别是约1.5-2.5mol的肼化合物。在该特定实施方案中，式R2HN-NH2肼化合物，尤其是甲基肼特别优选以水溶液形式使用。
在本发明的另一个实施方案中，式(IV)化合物由炔丙醛缩醛开始通过使用肼将来自步骤A.1.2c的反应产物转化成上述式(VIII)化合物，然后使式(VIII)化合物进行N-烷基化而提供。
关于提供来自步骤A.1.2c的反应产物，适用对上文由炔丙醛缩醛开始提供式(V)化合物所作的描述。关于使所述反应产物与肼反应而产生式(VIII)化合物，以相应的方式适用对上文由所述反应产物提供式(V)化合物所作的描述，其中为了提供式(VIII)化合物，优选在硫酸存在下使用硫酸肼，而不是甲基肼。
关于式(VEII)化合物的N-烷基化，适用上文所述。
如果来自步骤A.1.2c的反应产物中X为氟，则特别优选该途径；相反，如果X为氯，则特别优选来自步骤A.1.2c的反应产物与式R2HN-NH2肼化合物的上述反应。
在本发明的另一个实施方案中，提供其中X为氟的式(IV)化合物包括以下步骤：
A.1.1d)提供式(VII)化合物，
其中R2具有上文给定含义之一，及
A.1.2d)使式(VII)化合物脱氯。
从二氟甲基中选择性去除氯的方法(这里称为脱氯)例如描述于Medebielle，Tetrahedron Lett.2001，42，4811或Harris，Synth.Comm.1987，17，1587中。例如，式(VII)化合物可在还原剂如阮内镍或雕白粉(NaO-S(＝O)CH2OH·2H2O)存在下反应而产生其中X为氟的式(IV)化合物。
如上所述，式(VII)化合物以有利方式适于提供本发明式(IV)化合物及由此适于提供本发明式(I)化合物。因此，本发明还提供了式(VII)化合物。
式(VII)化合物例如可通过使4-烷氧基-1-氯-1，1-二氟丁-3-烯-2-酮与式R2HN-NH2肼化合物，尤其是甲基肼反应而提供。4-烷氧基-1-氯-1，1-二氟丁-3-烯-2-酮例如可类似于上述提供化合物(V)通过使氯二氟乙酰氯或氯二氟乙酸酐而不是二卤乙酰氯与烷基乙烯基醚反应而提供。
对于式(VII)化合物与式R2HN-NH2肼化合物，尤其是甲基肼的反应，已发现特别有利的是使用乙酸作为溶剂。在该特定实施方案中，所述反应优选在不存在水的情况下进行，即水的浓度基于溶剂总量小于0.5体积％。在这些特定反应条件下，式(VII)化合物与式R2HN-NH2肼化合物，尤其是甲基肼的反应通常在不输入热能的情况下进行。
式R2HN-NH2肼化合物优选以至少等摩尔量或以过量使用。每摩尔式(VII)化合物优选使用1.0-1.5mol，特别是约1.01-1.2mol的式R2HN-NH2肼化合物。
在式(VII)化合物与式R2HN-NH2肼化合物的反应中，所述肼化合物优选以在用于所述反应的有机溶剂中的溶液通常加入式(VII)化合物或其在有机溶剂的溶液中。
在本发明的另一个实施方案中，提供其中X为F的式(VIII)化合物包括提供式(IX)化合物以及使式(IX)化合物脱氯。
关于式(IX)化合物的脱氯，相应地适用对式(VII)化合物的脱氯所作的描述。
如上所述，式(IX)化合物以有利方式适于提供本发明式(VIII)化合物以及由此造合于提供本发明式(I)化合物。因此，本发明还提供了通式(IX)化合物。
提供式(IX)化合物例如可类似于提供式(VII)化合物而进行，其中在各工艺中使用肼，而不是式R2HN-NH2肼化合物。
关于与肼反应的优选反应条件，适用上文对式(V)化合物与肼反应所作的描述。
在另一个实施方案中，根据本发明提供式(II)化合物包括：
A.1′)提供式(VI)化合物，
其中R2具有上文给定含义之一，
A.2′)在吡唑的4-位氯化或溴化式(VI)化合物而产生式(X)化合物，
其中Y为Cl或Br，以及
A.3′)使式(X)化合物的羰基转化成二卤甲基。
式(VI)化合物例如可通过使4-(二甲基氨基)-1，1-二甲氧基-3-烯-2-酮与式R2HN-NH2肼化合物在合适的碱存在下反应及随后的酸后处理而提供。所述反应通常在水溶液中进行。合适的碱例如为碱金属氢氧化物如KOH或NaOH。4-(二甲基氨基)-1，1-二甲氧基-3-烯-2-酮例如可通过使二甲基甲酰胺缩醛与丙酮醛二甲基缩醛反应而提供。
式(VI)化合物的溴化通常使用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DDH)进行。因此，式(VI)化合物的氯化使用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)进行。已发现极性溶剂，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚乙基脲、二甲基亚丙基脲(DMPU)或四甲基脲特别适合用于式(VI)化合物的卤化。反应温度通常为-10℃至80℃。实现相同目的的用于卤化的其它反应条件对本领域熟练技术人员已知。
对于将化合物(VI)的醛基转化成二卤甲基，尤其是二氟甲基，已发现例如预先用二甲基氨基硫三氟化物(DAST)氯化或溴化的式(VI)化合物的反应是合适的。该反应通常在惰性溶剂如二氯甲烷中在-50℃至-10℃，尤其是约-20℃的温度下进行。每摩尔预先氯化或溴化的式(VI)化合物通常使用2-4摩尔当量，优选2.5-3摩尔当量的量的DAST。
或者，羰基可通过与亚硫酰氯在三苯膦存在下反应而转化成二氯甲基。如果需要，后者可在上文对卤素置换描述的条件下转化成二氟甲基。
在本发明的另一个实施方案中，提供其中Y为Cl的式(II)化合物包括使1，2-二氯乙烯与二卤乙酰氯在路易斯酸如AlCl3存在下反应而产生(Z)-1，1-二卤-3，4-二卤丁-3-烯-2-酮，使所得反应产物与其中R2具有上文给定含义之一的式R2HN-NH2肼化合物反应，并随后通过卤素置换将二氯甲基转化成二氟甲基。关于与式R2HN-NH2肼化合物反应的具体实施方案及卤素置换，参照说明书的相关部分。它们相应地适用。
因此，本发明还提供了一种本发明方法，其中提供其中Y为Cl的式(II)化合物包括：
A.1″)提供式(XI)化合物，
其中X为F或Cl，
A.2″)使式(XI)化合物与合适的式R2HN-NH2肼化合物反应而产生其中X为F或Cl，Y为Cl且R2具有上文给定含义之一的通式(II)化合物，以及
A.3″)如果合适，在式(II)化合物中X为氯的情况下，将卤素置换为氟。
下文通过实施例阐述二氟甲基取代的吡唑-4-基羧酰胺的制备及它们的合成前体。
实施例
1.制备N-(2-(3，4，5-三氟苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺
1.1制备1，1-二氟-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮(及1，1-二氟-4，4-二乙氧基-2-丁酮)
在0℃下，在37分钟内由冷却到-10℃的滴液漏斗将二氟乙酰氯(41.4g，0.36mol)加入乙基乙烯基醚(99％纯，120g，1.375mol)中。在7h之后，将该混合物加热至22℃并继续搅拌12h。然后将稍粘稠的黄色反应混合物(133g)进行闪蒸。这产生48.5g馏出液(在0.4毫巴下转变温度为52-55℃)。在冷阱中缩合另外30g。所述馏出液含有1，1-二氟-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮(54.7GC面积％)和1，1-二氟-4，4-二乙氧基-2-丁酮(30.9GC面积％，10.4分钟)。冷阱缩合物含有1，1-二氟-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮(13.2GC面积％)和1，1-二氟-4，4-二乙氧基-2-丁酮(17.1GC面积％)。
1，1-二氟-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮：
EI-MS(GC-MS)[m/z]：150[M]+；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝14.4，68.4，98.9，110.7，166.8，187.4ppm；
1，1-二氟-4，4-二乙氧基-2-丁酮：
EI-MS[m/z]＝151；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝15.2，46.53，62.55，98.9，110.7，196.5ppm。
1.2制备3-二氟甲基-N-甲基吡唑
在22℃下，在37分钟内将包含比例为2.3/1的1，1-二氟-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮(0.164mol)和1，1-二氟-4，4-二乙氧基-2-丁酮(0.071mol)的45g85.6％浓度混合物在乙酸(30ml)中的溶液逐滴加入甲基肼(99％纯，11.9g，0.258mol)在乙酸(460ml)中的溶液中。在22℃下搅拌所得反应溶液19h。然后在减压下(43℃/30毫巴)去除乙酸。在甲基叔丁基醚(MTBE，300ml)中吸收油状残余物并用水(250ml)洗涤。水相用MTBE(150ml)萃取一次。将收集的有机溶液经过硫酸钠干燥、过滤并在减压(40℃/400-30毫巴)下除去溶剂。将残余物(23.5g)进行分馏以分离出产物。主要馏分(21.5g；在22毫巴下转变温度≤52℃)含有比例为2.6∶1的3-二氟-N-甲基吡唑和5-二氟-N-甲基吡唑(GC保留时间：5-异构体：7.6分钟；3-异构体：9.2分钟)。将次要馏分和冷阱中找到的产物量考虑在内，产率为75.5％(两种异构体之和)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.95(s，3H)，6.42(s，1H)，6.68(t，1H，)，7.4ppm(s，1H)。
1.3制备4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑
1.3.a)用溴卤化
在25℃下，将溴(Br2，3g)逐滴加入3-二氟甲基-N-甲基吡唑(2.0g)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中。在25℃下搅拌该反应混合物一共22h，然后加入硫代硫酸钠水溶液(0.1M，210ml)。在相分离之后，在减压(40℃/5毫巴)下从溶剂中除去有机相。通过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/环己烷1∶6)分离所得部分残余物(2.8g中的2.4g)。以1.4g的量分离出4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑.
EI-MS[m/z]：210，212[M]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8＝3.9(s，3H)，6.68(t，1H)，7.43ppm(s，1H)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝39.84，91.47，110.48，132.10，143.54ppm。
1.3.b)用NBS卤化
在3-5℃下，将N-溴琥珀酰亚胺(NBS，7.9g，0.04mol)在二甲基甲酰胺(DMF，20ml)中的溶液逐滴加入(稍微放热)3-二氟甲基-N-甲基吡唑(5.0g，0.04mol)在DMF(40ml)中的溶液中。然后将该反应混合物加热至室温并继续搅拌2h。然后在搅拌下将该反应混合物加入水(200ml)和氢氧化钠水溶液(浓，5ml)的混合物中，并用甲基叔丁基醚(MTBE，100ml)萃取该混合物四次。将合并的有机相用NaCl饱和水溶液洗涤，经过硫酸镁干燥并过滤，然后在减压下去除溶剂。这产生油状4-溴-3-二氟甲基-N-甲基吡唑(9.5g；纯度：94.5％(GC分析)；产率95.2％)。
1.4制备N-(2-(3，4，5-三氟苯基)苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺
在高压釜中，将2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺(5.29g，23.7mmol)、三乙胺(1.20g，11.8mmol)、氯化钯(86mg，0.47mmol)、无水碳酸钾(6.55g，47.4mmol)和2，2-二甲基-1，3-双(二苯基膦基)丙烷(313mg，0.71mmol)加入4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑(5.00g，23.7mmol)在乙腈(100ml)中的溶液中。用9巴氮气冲洗高压釜三次，然后用10巴一氧化碳冲洗三次。在9毫巴的一氧化碳压力和130℃的外部温度下搅拌该反应混合物20h。将冷却和排气后获得的红棕色悬浮液过滤并在减压下从滤液中除去挥发性组分。在四氢呋喃(60ml)和甲基叔丁基醚(MTBE，60ml)的混合物中吸收残余物，用盐酸(5％浓度，每种情况下40ml)洗涤两次，并用水(30ml)洗涤一次，经过硫酸钠干燥并过滤，在减压下除去溶剂。用二异丙基醚(20ml)研制该残余物并过滤出固体，并在减压下干燥。根据HPLC分析(Merck Chromolith SpeedROD RP-18e柱，50×4.6mm；梯度：具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水，7分钟，10-95％乙腈)，分离出纯度为93％的5.20g(产率54％)N-(2-(3，4，5-三氟苯基)苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.93(s)，6.65(t)，7.00(m)，7.23(m)，7.42(m)，7.80(s，br.)，7.96(s)，8.20ppm(m)。
2.钯催化制备具有各种膦配体的N-(2-(3，4，5-三氟苯基)苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺
在平行反应器(Chemspeed加速器)中进行反应。在氮气气氛下称入原料或以溶液添加。在室温下，CO分压为～10巴。在振荡下将反应器段加热到130-150℃。期间，压力增加至～15巴。在反应16h之后，将反应混合物冷却和排气，加入癸烷或二甘醇二乙基醚(DEGEE)作为内标并使用主要组分的GC面积％评价各反应。
2.a)在1，3-双(二环己基膦基)丙烷(DCPP)存在下的反应
在保护气体下称入Pd(C6H4CN)2Cl2(2.3mg，0.0060mmol)、DCPP(7.9mg，0.018mmol)、二氮杂双环十一碳烯(DBU，274.0mg，1.8mmol)、4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑(253.3mg，1.2mmol)和2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺(267.8mg，1.2mmol)。在氩气下加入二甲基甲酰胺(DMF，5ml)。振荡该反应混合物10分钟。然后在15巴的CO压力和130℃的温度下剧烈振荡该反应混合物16h。在冷却该反应混合物之后，加入DEGEE(0.2ml)作为内标以用于GC分析。
GC分析结果[面积％]：58.36DMF；4.14 DEGEE；1.16 4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑；0.11 2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺；12.92N-(2-(3，4，5-三氟苯基)苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺。
这对应于＞90％的缩甲醛产率。
2.b)在1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)存在下的反应
在保护气体下称入Pd(C6H4CN)2Cl2(2.3mg，0.0060mmol)、DPPF(10.0mg，0.018mmol)、三乙胺(91.1mg，0.9mmol)、碳酸钾(124.4mg，0.9mmol)、4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑(253.3mg，1.2mmol)和2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺(267.8mg，1.2mmol)。在氩气下加入乙腈(5ml)，并且振荡所得反应混合物10分钟。然后在15巴的CO压力和130℃的温度下剧烈振荡该反应混合物16h。在冷却该反应混合物之后，加入DEGEE(0.2ml)作为内标以用于GC分析。
GC分析结果[面积％]：76.49乙腈；3.87DEGEE；0.004-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑；2.10 2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺；12.25N-(2-(3，4，5-三氟苯基)苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺。
这对应于＞85％的缩甲醛产率。
2.c)在1，3-双(二-(2，6-二甲氧基苯基)膦基)丙烷((o-MeO)-DPPP)存在下的反应
在保护气体下称入Pd(C6H4CN)2Cl2(23mg，0.0060mmol)、(o-MeO)-DPPP(9.6mg，0.018mmol)、碳酸钾(248.8mg，1.8mmol)、4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑(253.3mg，1.2mmol)和2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺(26.8mg，1.2mmol)。在氩气下加入N-甲基吡咯烷酮(NMP，5ml)。振荡该反应混合物10分钟。然后在15巴的CO压力和130℃的温度下剧烈振荡该反应混合物16h。在冷却该反应混合物之后，加入DEGEE(0.2ml)作为内标以用于GC分析。
GC分析结果[面积％]：83.14NMP；1.25DEGEE；0.174-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑；3.152-(3，4，5-三氟苯基)苯胺；2.87N-(2-(3，4，5-三氟苯基)苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺。
这对应于＞34％的缩甲醛产率。
2.d)在1，3-双(二环己基膦基)丙烷(DCPP)存在下的反应
在保护气体下称入Pd(C6H4CN)2Cl2(2.3mg，0.0060mmol)、DCCP(7.9mg，0.018mmol)、三乙胺(91.1mg，0.9mmol)、碳酸钾(124.4mg，0.9mmol)、4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑(253.3mg，1.2mmol)和2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺(26.8mg，1.2mmol)。在氩气下加入乙腈(MeCN，5ml)。振荡该反应混合物10分钟。然后在15巴的CO压力和130℃的温度下剧烈振荡该反应混合物16h。在冷却该反应混合物之后，加入DEGEE(0.2ml)作为内标以用于GC分析。
GC分析结果[面积％]：76.10MeCN；3.86DEGEE；1.204-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑；4.262-(3，4，5-三氟苯基)苯胺；8.54N-(2-(3，4，5-三氟苯基)苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺。
这对应于＞61％的缩甲醛产率。
2.e)在2-丁基-2-乙基-1，3-双(二苯基膦基)丙烷(Bustar，Et，Bu-Pepstar)存在下的反应
在保护气体下称入Pd(C6H4CN)2Cl2(2.3mg，0.0060mmol)、Bustar(8.9mg，0.018mmol)、三乙胺(91.1mg，0.9mmol)、碳酸钾(124.4mg，0.9mmol)、4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑(253.3mg，1.2mmol)和2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺(26.8mg，1.2mmol)。在氩气下加入乙腈(MeCN，5ml)。振荡该反应混合物10分钟。然后在15巴的CO压力和130℃的温度下剧烈振荡该反应混合物16h。在冷却该反应混合物之后，加入DEGEE(0.2ml)作为内标以用于GC分析。
GC分析结果[面积％]：77.50MeCN；3.88DEGEE；0.044-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑；3.232-(3，4，5-三氟苯基)苯胺；9.89N-(2-(3，4，5-三氟苯基)苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺。
这对应于＞70％的缩甲醛产率。
2.f)在1，3-双(二-(2，6-二甲氧基苯基)膦基)丙烷(o-MeO-DPPP)存在下的反应
在保护气体下称入Pd(C6H4CN)2Cl2(2.3mg，0.0060mmol)、o-MeO-dppp(9.6mg，0.018mmol)、磷酸钾(382.1mg，1.8mmol)、4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑(25.3mg，1.2mmol)和2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺(26.8mg，1.2mmol)。在氩气下加入二甲基乙酰胺(DMA，5ml)。振荡该反应混合物10分钟。然后在15巴的CO压力和130℃的温度下剧烈振荡该反应混合物16h。在冷却该反应混合物之后，加入DEGEE(0.2ml)作为内标以用于GC分析。
GC分析结果[面积％]：80.12DMA；3.74DEGEE；1.504-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑；3.342-(3，4，5-三氟苯基)苯胺；8.00N-(2-(3，4，5-三氟苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺。
这对应于＞62％的缩甲醛产率。
2.g)在2，2-二甲基-1，3-双(二苯基膦基)丙烷(Pepstar)存在下的反应
在保护气体下称入Pd(C6H4CN)2Cl2(2.3mg，0.0060mmol)、Pepstar(7.9mg，0.018mmol)、碳酸钾(248.8mg，1.8mmol)、4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑(253.3mg，1.2mmol)和2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺(26.8mg，1.2mmol)。在氩气下加入N-甲基吡咯烷酮(NMP，5ml)。振荡该反应混合物10分钟。然后在15巴的CO压力和130℃的温度下振荡该反应混合物16h。在冷却该反应混合物之后，加入DEGEE(0.2ml)作为内标以用于GC分析。
GC分析结果[面积％]：17.98NMP；6.13DEGEE；2.114-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑；3.762-(3，4，5-三氟苯基)苯胺；13.48N-(2-(3，4，5-三氟苯基)苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺。
这对应于＞70％的缩甲醛产率。
2.h)在1-[2-(双(乙基)膦基)二茂铁基]乙基-二叔丁基膦(JosiphostBu2P-Fc-PEt2)存在下的反应
在保护气体下称入Pd(C6H4CN)2Cl2(2.3mg，0.0060mmol)、JosiphostBu2P-Fc-PEt2(10.4mg，0.018mmol)、DBU(274.0mg，1.8mmol)、4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑(253.3mg，1.2mmol)和2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺(26.8mg，1.2mmol)。在氩气下加入二甲基甲酰胺(DMF，5ml)。振荡该反应混合物10分钟。然后在15巴的CO压力和130℃的温度下剧烈振荡该反应混合物16h。在冷却该反应混合物之后，加入DEGEE(0.2ml)作为内标以用于GC分析。
GC分析结果[面积％]：58.85DMF；4.48DEGEE；0.374-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑；4.342-(3，4，5-三氟苯基)苯胺；9.66N-(2-(3，4，5-三氟苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺。
这对应于＞67％的缩甲醛产率。
2.i)研究CO压力对在2，2-二甲基-1，3-双(二苯基膦基)丙烷(Pepstar)存在下的反应的影响
在室温下搅拌Pd(PhCN)2Cl2(0.0375mmol)与Pepstar(0.1125mmol)在二甲基甲酰胺(DMF，5ml)中的溶液30分钟。将包含成型催化剂的溶液转移到惰性化高压釜中。在CO逆流中，将二氮杂双环十一碳烯(DBU，16.5mmol)、3-二氟甲基-1-甲基-4-溴吡唑(15mmol)和2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺(15mmol)在DMF(40ml)中的溶液加入高压釜中的催化剂溶液中。该反应在150℃和表1中所述CO压力下搅拌进行直到溴吡唑完全转化。
表1：在不同CO压力下测试羰基化
| 实验 | CO压力[巴] | 反应时间[h] | 分离产率[％] |
| 2.i.1 | 10 | 20 | 81 |
| 2.i.2 | 15 | 20 | 68 |
| 2.i.3 | 25 | 18.5 | 70 |
| 2.i.4 | 30 | 20 | 66 |
| 2.i.5 | 40 | 32 | 21 |
在反应结束之后，加入甲基叔丁基醚(MTBE，50m1)，并用水(30ml)洗涤反应混合物。用MTBE(4×30ml)萃取水相。然后合并有机相，干燥并在减压下除去溶剂。
将残余物溶解于甲苯(10ml)中并在搅拌下加热。然后加入正己烷(10ml)。几分钟之后，晶体形成，1h之后将其滤出，用己烷洗涤并干燥。浓缩滤液，将形成的残余物溶解于甲苯中并加入正己烷。以此方式可以从滤液中分离出更多产物。
完全转化所需反应时间和反应中的分离产率示于表1中。
1H-NMR(499.8MHz)CDCl3，内标：TMS)：d＝3.87(s，3H)，6.71(t，J＝54.2Hz，1H)；6.98(m，2H)，7.25(m，2H)，7.39(m，1H)，7.91(br s，2H)，8.08ppm(d，J＝8.2，1H)。
13C-NMR(125.7MHz，CDCl3，内标：TMS)：d＝39.51(s)，111.5(t，J＝233.2Hz)，113.60(ddd，J＝16.2Hz，J＝5.32Hz)，116.52(s)，123.79(s)，125.41(s)，129.22(s)，130.11(s)，131.58(td，J＝J＝1.0Hz)，134.29(td，J＝7.0Hz，J＝5.0Hz)，134.51(s)，135.9(s)，135.85(s)，139.53(dt，J＝252.4Hz，J＝15.1Hz)，142.7(t，J＝28.9Hz)，151.3(ddd，J＝251.0Hz，J＝9.9Hz，J＝4.1Hz)，159.65ppm(s)。
2.k)在2，2-二甲基-1，3-双(二苯基膦基)丙烷(Pepstar)存在下的反应
在室温下搅拌Pd(PhCN)2Cl2(0.008mmol)与Pepstar(0.024mmol)在二甲基甲酰胺(DMF，5ml)中的溶液30分钟。将包含成型催化剂的溶液转移到惰性化高压釜中。在CO逆流中，将二氮杂双环十一碳烯(DBU，8.8mmol)、四丁基溴化铵(0.32mmol)及3-二氟甲基-1-甲基-4-溴吡唑(8.8mmol)与2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺(8mmol)在DMF(各20ml)中的溶液加入高压釜中的催化剂溶液中。在150℃和15巴的CO压力下搅拌该反应混合物24h。
在100％选择性下，基于2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺的转化率为76％。根据GC分析，反应出料组成如下：DMF 78.65面积％，3-二氟甲基-1-甲基-4-溴吡唑0.0面积％，DBU 12.98面积％，2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺1.99面积％，N-(2-(3，4，5-三氟苯基)苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺6.38面积％。
如实施例2.i)所述进行后处理，得到分离产率为45.4％的N-(2-(3，4，5-三氟苯基)苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺。
2.l)在2-丁基-2-乙基-1，3-双(二苯基膦基)丙烷(Bustar)存在下的反应
在室温下搅拌Pd(PhCN)2Cl2(0.0375mmol)与Bustar(0.1125mmol)在二甲基甲酰胺(DMF，10ml)中的溶液30分钟。将包含成型催化剂的溶液转移到惰性化高压釜中。在CO逆流中，将二氮杂双环十一碳烯(DBU，16.5mmol)及3-二氟甲基-1-甲基-4-溴吡唑(16.5mmol)与2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺(15mmol)在DMF(各25ml)中的溶液加入高压釜中的催化剂溶液中。在150℃和15巴的CO压力下搅拌该反应混合物24h。
在94％选择性下，基于2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺的转化率为99％。根据GC分析，反应出料组成如下：DMF 44.6面积％，溴吡唑0.1面积％，DBU29.7面积％，2-(3，4，5-三氟苯基)苯胺0.3面积％，N-(2-(3，4，5-三氟苯基)苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺22.7面积％。
如实施例2.i)所述进行后处理，得到分离产率为78％的N-(2-(3，4，5-三氟苯基)苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺。
3.通过3-二氟甲基-NH-吡唑与肼的反应及随后的N-甲基化而制备3-二氟甲基-N-甲基吡唑
3.1制备3-二氟甲基-NH-吡唑
在22-31℃的温度下，在26分钟内将包含比例为1.5∶1的1，1-二氟-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮和1，1-二氟-4，4-二乙氧基-2-丁酮的1g 86％纯混合物在乙酸(3ml)中的溶液逐滴加入水合肼(100％纯，0.31g，0.063mol)在乙酸(10ml)中的溶液中。在22℃下搅拌该溶液64h。然后滤除乙酸(42℃/30毫巴)。在甲基叔丁基醚(MTBE，4ml)中吸收油状残余物并用水(10ml)洗涤三次。在减压(39℃/25毫巴，然后0.4毫巴)下浓缩MTBE溶液样品。
EI-MS(GC-MS)[m/z]：118[M]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.65(s，1H)，6.8(t，1H)，7.68(s，1H)，10.2ppm(s，宽，NH)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝103.41，111.09，130.22，146.41ppm。
3.2制备3-二氟甲基-N-甲基吡唑
a)在22℃下，在76分钟内将包含比例为1.1/1的1，1-二氟-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮(0.145mol)和1，1-二氟-4，4-二乙氧基-2-丁酮(0.122mol)的59g77.4％纯混合物的乙酸溶液(40ml)逐滴加入水合肼(14.7g，0.294mol)在乙酸(600ml)中的溶液中。在22℃下搅拌该溶液16h。然后在减压(45℃/28毫巴)下除去乙酸。在乙酸乙酯(450ml)中吸收油状残余物并用水(450ml)洗涤。水相用乙酸乙酯(250ml)再萃取一次。通过硅藻土过滤混浊水相。用少量乙酸乙酯洗涤硅藻土并用MTBE(250ml)再次萃取水相。将合并的有机溶液经过硫酸钠干燥并过滤，在减压下除去挥发性组分。得到41.5g残余物。
b)将部分残余物(37.4g，0.24mol)溶解于丙酮(540ml)中。将碳酸钾(57.4g)加入该溶液。然后在73分钟内逐滴加入硫酸二甲酯(52.4g，0.42mol)。期间，将该反应混合物加热到31℃。然后在28.5-30℃的温度下搅拌该反应混合物105分钟，在21℃下继续搅拌18h，并在29-37℃下继续搅拌75分钟。该反应混合物含有2.7％(GC面积)的原料和6.8％(GC面积)的硫酸二甲酯。然后在旋转蒸发器上(40℃/300毫巴)除去约390g丙酮。在水(300ml)和乙酸乙酯(200ml)中吸收残余物。相分离之后，用乙酸乙酯(100ml)萃取水相。将合并的有机相经过硫酸钠(30g)干燥并过滤，在减压(40℃/400-300毫巴)下除去溶剂。将残余物(40.6g)进行分馏以分离产物。主要馏分(20.4g，在20毫巴下转变温度20-65℃)含有比例为4.7∶1的3-二氟-N-甲基吡唑和5-二氟-N-甲基吡唑(GC保留时间：5-异构体：7.6分钟；3-异构体：9.2分钟)。
步骤a)和b)的产率(蒸馏后)：47％(两种异构体之和)。如果将在次要馏分和冷阱中找到的产物量考虑在内，则得到58％的校正产率。
3-二氟甲基-N-甲基吡唑：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.95(s，3H)，6.42(s，1H)，6.68(t，1H)，7.4ppm(s，1H)；
5-二氟甲基-N-甲基吡唑：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.95(s，3H)，6.42(s，1H)，6.68(t，1H)，7.4ppm(s，1H)。
以此方式获得的3-二氟甲基-N-甲基吡唑可用于实施例1。
4.经由原地制备1，1-二氯-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮而制备3-二氯甲基-N-甲基吡唑
在回流条件下(38℃)，将二氯乙酰氯(98％纯，30.2g，0.2mol)加入乙基乙烯基醚(200ml，约2.09mol)中。3h之后，在50℃下蒸除约60ml过量乙基乙烯基醚。然后加入甲苯(100ml)。在减压下(50℃/60毫巴)一起去除挥发性组分和甲苯。将更多甲苯(100ml)加入残余物中。将以此方式制备的黄色溶液加热到回流温度。同时蒸馏去除甲苯，然后在70分钟内逐滴加入甲基肼(98％纯，9.4g，0.2mol)在甲苯(100ml)中的溶液。同时，以与作为馏出液获得的体积相对应的量将甲苯连续加入反应混合物中。继续搅拌30分钟之后，将混合物冷却到25℃并用水洗涤(1x100ml和1x50ml)。用二氯甲烷(2x100ml)萃取有机相。合并有机相并在减压下(50℃/15毫巴)去除溶剂。通过闪蒸分离残余物(25.3g)。所得馏出液(12.9g，转变温度56-60℃/0.3-0.2毫巴)为比例为80∶20(GC面积％)的3-二氯甲基-N-甲基吡唑和5-二氯甲基-N-甲基吡唑的异构体混合物。这对应于产率为36％的3-二氯甲基-N-甲基吡唑。
4a.制备1，1-二氯-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮
在约0℃下，加入二氯乙酰氯(95％纯，16.5g，0.11mol)和乙基乙烯基醚(99％纯，48.7g，0.67mol)并搅拌5h。然后在22℃下搅拌该混合物约11h。然后通过减压蒸馏(40℃/300-400毫巴)去除大部分过量的乙基乙烯基醚。通过闪蒸(油浴100℃/0.7毫巴；转变72℃)从残余物(18.7g)中分离出产物。所得馏出液为产物混合物(15.6g)。它包含80％(GC面积％)的所需产物。此外，产物混合物包含约5％(GC面积％)的1，1-二氯-4，4-二乙氧基-2-丁酮。包括相应的二乙基乙缩醛在内，产率为约68％。
以此方式获得的1，1-二氯-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮例如可类似于实施例3通过与甲基肼反应而转化成3-二氯甲基-N-甲基吡唑。
5.由1，1，4-三氯-3-丁烯-2-酮制备3-二氯甲基-N-甲基吡唑
在20℃下，在37分钟内将1，1，4-三氯-3-丁烯-2-酮(15g，0.078mol)逐滴加入1，1-二甲基肼(9.5g，0.156mol)在甲基叔丁基醚(MTBE，500ml)中的溶液中，将其加热到34℃。2h之后，形成粘性棕色悬浮液，其通过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物(7.6g粘性油)在减压下进行分馏。作为主要馏分，以96.4％(GC面积)的纯度获得3g 3-二氯甲基-N-甲基吡唑(沸点65℃/0.3毫巴)，并且将产物静置结晶。重结晶得到纯度为＞99％(GC面积)的样品。
m.p.：38.5-40℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.88(s，3H)，6.5(s，1H)，6.8(s，1H)，7.34ppm(s，1H)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝65.24，104.10，131.60，151.50ppm。
6.经由原地制备1，1-二氯-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮并与甲基肼反应而制备3-二氯甲基-N-甲基吡唑
在10℃下，将二氯乙酰氯(98％纯，15.1g，0.1mol)加入乙基乙烯基醚(100ml，约1.04mol)中。在16h之后，在50℃下蒸除约30ml过量的乙基乙烯基醚。然后加入甲苯(100ml)并且挥发性组分在减压(50℃/60毫巴)下与甲苯共蒸发。将残余物溶解于甲苯(约100ml)中。将乙酸(100ml)加入该溶液中。加热到30℃，然后在15分钟内逐滴加入甲基肼水溶液(40％浓度，11.5g，0.1mol)。形成两相混合物，其在25℃下继续搅拌12h。然后分离所述相并在减压(50℃/10毫巴)下蒸除甲苯。在甲苯(100ml)中吸收残余物并再浓缩。所得残余物为比例为57∶43(GC面积％)的3-二氯甲基-N-甲基吡唑和5-二氯甲基-N-甲基吡唑的12.0g异构体混合物。
7.由1，1-二氯-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮制备3-二氯甲基-NH-吡唑
在22℃下，在50分钟内将包含1，1-二氯-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮(0.154mol)和1，1-二氯-4，4-二乙氧基-2-丁酮(21.5mmol)的36.4g混合物在乙酸(20ml)中的溶液逐滴加入水合肼(9.7g，0.193mol)在乙酸(100ml)中的溶液中。在22℃下搅拌该溶液20h。然后通过蒸馏(42℃/25毫巴，然后0.2毫巴)去除乙酸。在甲基叔丁基醚(MTBE，150ml)中吸收油状残余物并用水(30ml)洗涤三次。经过硅藻土过滤有机相。浓缩滤液(39℃/400-25毫巴，然后0.4毫巴)。
得到27g粗产物，其仍含有约9％的乙酸。该粗产物无需进一步纯化而用于随后反应。
EI-MS(GC-MS)[m/z]：150[M]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.65(s，1H)，6.9(s，1H)，7.75(s，1H)，10.5ppm(s，宽，1H)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝66.16，102.76，130.35，150.31ppm。
8.由4-丁氧基-1-氯-1，1-二氟丁-3-烯-2-酮制备3-二氟氯甲基-NH-吡唑
在10分钟内，将水合肼(80％纯，0.52g，0.008mol)逐滴加入4-丁氧基-1-氯-1，1-二氟丁-3-烯-2-酮(1.2g，0.005mol)在乙醇(6ml)中的溶液中。然后在回流条件下搅拌该混合物5h。在旋转蒸发器上浓缩所得黄棕色悬浮液。在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)中吸收残余物。在相分离之后，用乙酸乙酯(20ml)再萃取水相。合并有机相，经过MgSO4干燥并过滤，在减压下去除挥发性组分。浅红色油状残余物(0.35g)由约65％的3-二氟氯甲基-NH-吡唑和35％的吡唑-3-羧酸乙酯组成。
3-二氟氯甲基-NH-吡唑：EI-MS[m/z]：152[M]+；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝6.68(s，1H)，7.9(s，1H)，11.5-13.5ppm(s，宽，NH)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝103.61，124.76，131.18，147.91ppm。
吡唑-3-羧酸乙酯：EI-MS[m/z]：140[M]+；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.38(t，3H)，4.32(q，2H)，6.8(s，1H)，7.8(s，1H)，11.5-13.5ppm(s，宽，NH)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝14.24，60.2，107.80，132.30，141.00，161.60ppm。
9.由4-丁氧基-1-氯-1，1-二氟丁-3-烯-2-酮制备3-二氟氯甲基-N-甲基吡唑
在20分钟内，将4-丁氧基-1-氯-1，1-二氟丁-3-烯-2-酮(2g，0.009mol)在甲苯(5ml)的溶液逐滴加入甲基肼(0.43g，0.009mol)在甲苯(15ml)中的溶液中。该反应稍微放热。然后在0℃下搅拌该混合物30分钟。GC样品显示出完全转化成2种新产物。此外，检测到正丁烷。然后在室温下继续搅拌该反应混合物2天。然后在旋转蒸发器上浓缩黄色反应溶液。在甲苯中吸收油状残余物(1.4g)，加入一铲尖对甲苯磺酸(0.1g)并在80℃下搅拌该混合物1.5h。然后依次用NaHCO3饱和水溶液(20ml)和水(20ml)洗涤该反应混合物。浓缩有机相而获得黄色油状残余物(0.3g)。
EI-MS[m/z]：166[M]+；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝3.95(s，3H)，6.55(s，1H)，7.72ppm(s，1H)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝147.20，104.35，133.10，39.65，124.44ppm。
10.由4-丁氧基-1-氯-1，1-二氟丁-3-烯-2-酮制备3-二氟氯甲基-N-甲基吡唑
在30分钟内，将甲基肼(1.6g，0.034mol)在乙酸(10ml)中的溶液逐滴加入4-丁氧基-1-氯-1，1-二氟丁-3-烯-2-酮(80％纯，8g，0.03mol)在乙酸(60ml)中的溶液中。该反应稍微放热。在25℃下搅拌该溶液约16h。然后在减压(50℃/30毫巴)下浓缩该反应溶液。残余物的GC分析显示出以3-异构体为主的11∶1的异构体比例(GC保留时间：4.3分钟(5-异构体)；8.2分钟(3-异构体))。将甲基叔丁基醚(MTBE，20ml)和水(20ml)加入残余物中。在相分离之后，将有机相经过硫酸钠干燥并过滤，在减压(50℃/30毫巴)下去除挥发性组分。通过GC分析检测油状残余物(3.7g)。两种异构体的面积对应于全部GC面积的73％并且以3-异构体为主以49∶1的比例存在。产率为约58％。
EI-MS(GC-MS)[m/z]：166[M]+。
11.由4-丁氧基-1-氯-1，1-二氟丁-3-烯-2-酮制备3-二氟氯甲基-NH-吡唑
在30分钟内，将水合肼(1.7g，0.034mol)在乙酸(10ml)中的溶液逐滴加入4-丁氧基-1-氯-1，1-二氟丁-3-烯-2-酮(80％纯，8g，0.03mol)在乙酸(60ml)中的溶液中。该反应稍微放热。在25℃下搅拌该混合物约16h。然后从反应混合物中除去挥发性组分(50℃/30毫巴)。将甲基叔丁基醚(MTBE，20ml)和水(20ml)加入残余物中。在相分离之后，将有机相经过硫酸钠干燥并过滤，并去除溶剂(50℃/30毫巴)。根据GC分析，油状残余物(5.1g)包含80％的3-二氟氯甲基-NH-吡唑(GC保留时间：11.9分钟)。这对应于89％的产率。
12.由4-(二甲基氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮制备1-甲基吡唑-3-醛
在冷却下将甲基肼(151.3g，3.29mol)逐滴加入NaOH(131.4g，3.29mol)在水(1700ml)中的溶液中。然后在室温下逐滴加入4-(二甲基氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(569g，3.28mol)并搅拌该混合物过夜。加入盐酸(36％浓度，219.6g，2.17mol)并搅拌该反应混合物4h。使用氢氧化钠水溶液(10％浓度)将该反应混合物调节到pH 9.4。用二氯甲烷(500ml)萃取四次之后，用水洗涤有机相，经过硫酸镁干燥并过滤，在减压下除去溶剂。根据GC分析，油状残余物的纯度为73％。除了所需1-甲基吡唑-3-醛外，该残余物含有10.7％的5-醛作为副产物。它通过减压(转变温度：在2.5-2.3毫巴下55℃)蒸馏除去。1-甲基吡唑-3-醛的产率为53％。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.05(s，3H)，6.8(s，1H)，7.5(s，1H)，9.95ppm(s，1H)。
13.由1-甲基吡唑-3-醛制备4-溴-3-二氯甲基-1-甲基吡唑
13.1通过1-甲基吡唑-3-醛的溴化制备4-溴-1-甲基吡唑-3-醛
在3-5℃下，将N-溴琥珀酰亚胺(NBS，64.6g，0.36mol)在二甲基甲酰胺(DMF，160ml)中的溶液逐滴加入(稍微放热)1-甲基吡唑-3-醛(40g，0.36mol)的DMF(320ml)溶液中。然后将该反应混合物加热至室温并继续搅拌2h。然后将该反应混合物搅拌加入水(1400ml)与氢氧化钠水溶液(浓，15ml)的混合物中并用甲基叔丁基醚(MTBE，100ml)萃取四次。合并有机相并用NaCl饱和溶液洗涤，经过硫酸镁干燥并过滤，然后在减压下除去溶剂。这得到4-溴-1-甲基吡唑-3-醛固体(42.9g，根据GC分析纯度为98％，产率61.3％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.0(s，3H)，7.55(s，1H)，9.95ppm(s，1H)；13C-NMR(CDCl3)：δ＝40.3，95.1，133.0，146.5，184.6ppm。
13.2由4-溴-1-甲基吡唑-3-醛制备4-溴-3-二氯甲基-1-甲基吡唑
首先将4-溴-1-甲基吡唑-3-醛(4.0g，0.02mol)与三苯基膦(5.9g，0.022mol)一起加入氯苯(40ml)中。然后在室温下逐滴加入亚硫酰氯(2.6g，0.022mol)。加入结束之后，将反应混合物加热到50℃一小时并在室温下搅拌过夜。然后加入冰(40g)并用二氯甲烷(100ml)萃取该混合物两次。将有机相经过硫酸镁干燥并过滤，在减压下除去溶剂。通过分馏分离油状残余物。在95℃的转变温度和3.8毫巴下分离出所需产物(3.4g，95％纯，产率66％)。1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.9(s；3H)，6.75(s；1H)，7.4ppm(s，1H)；13C-NMR(CDCl3)：δ＝39.9，63.1，95.1，132.0，147.8ppm。
14.制备4-溴-3-二氯甲基-1-甲基吡唑
14.1由1，2-二溴乙烯和二氯乙酰氯制备(Z)-1，1-二氯-3，4-二溴丁-3-烯-2-酮
在室温下，将二氯乙酰氯(5.4g，0.036mol)逐滴加入(稍微放热)1，2-二溴乙烯(10.2g，0.055mol)与AlCl3(4.88g，0.036mol)的悬浮液中。将该反应混合物逐渐加热至55℃，然后后处理。将该反应混合物加入冰水(50g)中(混合物起泡并剧烈反应)并用二氯甲烷(100ml)萃取三次。在10℃下用NaHCO3饱和溶液洗涤有机相，经过硫酸镁干燥并过滤，在减压下(30℃，50毫巴)除去溶剂。得到11.7g黑色油，其包含约12％的(Z)-1，1-二氯-3，4-二溴丁-3-烯-2-酮和29％的(Z)-3-溴-1，1，4-三氯丁-3-烯-2-酮。(Z)-1，1-二氯-3，4-二溴丁-3-烯-2-酮的产率对应于13％。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝6.6(s，1H)，7.85ppm(s，1H)；13C-NMR(CDCl3)：δ＝66.7，129.6，135.9，179.6ppm。
14.2由(Z)-1，1-二氯-3，4-二溴丁-3-烯-2-酮制备4-溴-3-二氯甲基-1-甲基吡唑
在-40℃下，将(Z)-1，1-二氯-3，4-二溴丁-3-烯-2-酮(50％纯，10g，0.0685mol)在二乙基醚(75ml)中的溶液缓慢逐滴加入甲基肼(4g，0.086mol)的醚化溶液中。然后在0℃下搅拌该混合物2h并在室温下搅拌过夜。然后过滤该反应混合物并用甲基叔丁基醚(MTBE)洗涤过滤器残余物。在减压下从滤液中除去溶剂。得到6.7g棕色油，其中4-溴-3-二氯甲基-1-甲基吡唑的含量为53％(根据GC分析)。这对应于86.4％的产率。
15.通过4-溴-1-甲基吡唑-3-醛的氟化而制备4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑
在-20℃下，将(二乙基氨基)三氟化硫(DAST，47.1g，0.29mol)逐滴加入4-溴-1-甲基吡唑-3-醛(22.1g，0.12mol)在二氯甲烷(120ml)中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物过夜。然后将该反应混合物小心加入冰/水混合物(400g)中并用二氯甲烷(100ml)萃取两次。用水(100ml)洗涤有机相两次并用NaCl饱和水溶液(100ml)洗涤两次，经过硫酸镁干燥并过滤，在减压下除去溶剂。通过分馏分离残余物。以97％的纯度(GC分析)和24.2g(48.7％)的产率分离出4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑(在2.5毫巴下转变温度51℃)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.9(s；3H)，6.65(t；1H)，7.45ppm(s，1H)。
16.通过卤素置换制备4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑
在160℃下，在自压(＜1巴)下，4-溴-3-二氯甲基-1-甲基吡唑(3.0g；0.01mol；90％纯，根据GC分析)与三乙胺三氢氟化物(25g，0.16mol)一起搅拌1h。排气之后，将该反应混合物加入冰(200g)中，用氢氧化钠水溶液制成碱并用甲基叔丁基醚(100ml)萃取三次。合并的有机相依次用稀盐酸(100ml)和NaCl饱和水溶液(100ml)洗涤并经过硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。以81.3％的纯度(GC分析)和2.0g(70％)的产率分离出4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.85(s，3H)，6.95(t，1H)，8.1ppm(s，1H)。
17.由1-甲基吡唑-3-醛制备3-二氟甲基-1-甲基吡唑
在-20℃下，将(二乙基氨基)三氟化硫(DAST，87.8g，0.54mol)逐滴加入1-甲基吡唑-3-醛(20g，0.18mol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物过夜。然后将该反应混合物小心加入冰/水混合物(400g)中并用二氯甲烷(各100ml)萃取两次。用水(各100ml)洗涤合并的有机相两次并用NaCl饱和水溶液(各100ml)洗涤两次，经过硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。通过分馏分离残余物。以95％的纯度分离出3-二氟甲基-1-甲基吡唑(16.5g，在570毫巴下转变温度141℃)。这对应于66.8％的产率。
18.由炔丙醛二甲缩醛制备3-二氟甲基-NH-吡唑
18.1制备1，1-二氟-4，4-二甲氧基丁-2-炔
在-70℃下，将正丁基锂溶液(2.5M，在己烷中，260ml，0.65mol)逐滴加入炔丙醛二甲缩醛(52.8g，0.5mol)在干燥四氢呋喃(THF，1000ml)中的溶液中。然后在-70℃下搅拌该反应混合物30分钟并冷却到-100℃。在该温度下，将氯二氟甲烷(216.6g，2.5mol)引入该反应混合物中(剧烈放热)。将该反应混合物缓慢加热到-50℃并在该温度下搅拌1h。然后加入NH4Cl饱和水溶液(400ml)，将该反应混合物加热至℃，加入水/MTBE混合物(500ml)并除去水相。水相用MTBE(200ml)萃取两次。将合并的有机相用稀盐酸(100ml)洗涤，经过硫酸镁干燥并过滤，在减压下除去溶剂。通过分馏分离残余物。以96％的纯度(根据GC分析)获得1，1-二氟-4，4-二甲氧基丁-2-炔(46.7g；在30毫巴下转变温度50-52℃)。这对应于65％的产率。在冷阱和已蒸除的溶剂中找到更多产物。因此，非分离产率为71％。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.4(s，6H)，5.2(s，1H)，6.25ppm(t，1H)；
13C-NMR(CDCl3)：δ＝14.9，61.4，75.9，83.9，90.7，103.4ppm。
18.2由1，1-二氟-4，4-二甲氧基丁-2-炔制备3-二氟甲基-NH-吡唑
在55℃下，将1，1-二氟-4，4-二甲氧基丁-2-炔(98％纯，0.3g，0.002mol)与硫酸肼(0.2g，0.0012mol)在2.5ml冰乙酸中的悬浮液搅拌2h。将该反应混合物加热至室温，加入乙酸乙酯与水的混合物(10ml)并使用稀氢氧化钠水溶液中和该反应混合物。相分离之后，用水(100ml)洗涤有机相两次并用稀NaCl水溶液洗涤一次，经过硫酸镁干燥并过滤，在减压下除去溶剂。红色油状残余物包含70％的3-二氟甲基-NH-吡唑(根据GC和1H-NMR分析)。产率对应于75％。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝6.65(s，1H)，6.8(t，1H)，7.68(s，1H)，10.2ppm(s，1H)。
19.由1，1-二氟-4，4-二甲氧基-丁-2-炔制备3-二氟甲基-1-甲基吡唑
在100℃下搅拌1，1-二氟-4，4-二甲氧基丁-2-炔(98％纯，1g，6.5mmol)，含水甲基肼(25％浓度，1.7g，13.0mmol)和浓硫酸(0.7g，6.5mmol)在冰乙酸(10ml)中的悬浮液6h。将该反应混合物加热至室温，加入乙酸乙酯/水混合物(10ml)并使用稀氢氧化钠水溶液中和该反应混合物。相分离之后，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用水(100ml)洗涤两次并用稀NaCl水溶液洗涤一次，经过硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。红色油状残余物包含61.8％的3-和5-二氟甲基-1-甲基吡唑(根据GC和1H-NMR分析)。两种异构体的总产率为60.5％。3-二氟甲基-1-甲基吡唑的产率为29.2％。
20.制备1，1-二氟-4，4-二乙氧基丁-2-炔
类似于实施例17.1中1，1-二氟-4，4-二甲氧基丁-2-炔的制备，由二乙基乙缩醛制备1，1-二氟-4，4-二乙氧基丁-2-炔。产率为66.2％。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.25(t，6H)，3.7(m，4H)，5.3(s，1H)，6.25ppm(t，1H)。
13C-NMR(CDCl3)：δ＝52.9，76.5，83.2，92.6，103.5ppm。
21.制备4-氯-3-二氟甲基-1-甲基吡唑
21.1制备(Z)-1，1，3，4-四氯丁-3-烯-2-酮
在室温下，将二氯乙酰氯(50g，0.339mol)逐滴加入(稍微放热)AlCl3(45g，0.339mol)在1，2-二氯乙烯(49.3g，0.508mol)中的悬浮液中。在回流条件下搅拌该反应混合物3h，然后在室温下搅拌过夜。然后将该反应混合物搅拌加入冰水(500g)中(起泡并剧烈反应)并用二氯甲烷(200ml)萃取三次。合并的有机相在10℃下用NaHCO3饱和水溶液洗涤一次并经过硫酸镁干燥，在70℃的浴温和大气压力下除去溶剂。将残余物在50毫巴和70℃下进行早期蒸馏。得到46.5g黑色油，其中(Z)-1，1，3，4-四氯丁-3-烯-2-酮的含量为约70％且含有25％的副产物，该副产物为(Z)-1，1，1，4-四氯丁-3-烯-2-酮。因此，(Z)-1，1，3，4-四氯丁-3-烯-2-酮的产率为38％。
(Z)-1，1，3，4-四氯丁-3-烯-2-酮：
1H-NMR(CDCl3)：δ＝6.6(s，1H)，7.85ppm(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3)：δ＝66.7，129.6，135.9，179.6ppm。
(Z)-1，1，1，4-四氯丁-3-烯-2-酮：
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.15(s；1H)，7.7ppm(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3)：δ＝95.2，123.2，143.2，177.5ppm。
21.2制备4-氯-3-二氯甲基-1-甲基吡唑
在-40℃下，将(Z)-1，1，3，4-四氯丁-3-烯-2-酮(60％浓度，10g，28.8mmol)在二乙基醚(75ml)中的溶液缓慢逐滴加入甲基肼(4g，86mmol)的醚溶液中。然后在0℃下搅拌该反应混合物2h并在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物并用甲基叔丁基醚(MTBE)洗涤滤饼。在减压下从滤液中除去挥发性组分。根据GC分析，以残余物获得的棕色油(10g)中4-氯-3-二氯甲基-1-甲基吡唑的含量为70％。将残余物在减压(3.5毫巴)下进行分馏。在90-100℃(浴：157-190℃)下蒸馏得到包含4-氯-3-二氯甲基-1-甲基吡唑(理论产率70％)的两种馏分。这些馏分含有1-甲基-3-三氯甲基吡唑作为另外组分。
4-氯-3-二氯甲基-1-甲基吡唑：
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.9(s，3H)，6.75(s，1H)，7.35ppm(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3)：δ＝39.9，146.3，107.9，129.7，62.4ppm。
1-甲基-3-三氯甲基吡唑：
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.95(s，3H)，6.6(s，1H)，7.35ppm(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3)：δ＝39.5，154.8，104.4，131.5，90.7ppm(CCl3)。
21.3制备4-氯-3-二氟甲基-1-甲基吡唑
在160℃下，在自压(＜1巴)下将4-氯-3-二氯甲基-1-甲基吡唑(2.2g，0.01mol)与三乙胺三氢氟化物(25g，0.16mol)一起搅拌1h。排气之后，将该反应混合物加入冰(100g)中，用NaOH水溶液制成碱并用甲基叔丁基醚(100ml)萃取三次。将合并的有机相依次用稀盐酸(100ml)和NaCl水溶液(100ml)洗涤，经过硫酸镁干燥并过滤，在减压下除去溶剂。所得残余物为4-氯-3-二氟甲基-1-甲基吡唑(1.5g)，根据GC分析，其纯度为99％。这对应于4-氯-3-二氟甲基-1-甲基吡唑的89％产率。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.85(s，3H)，7.0(t，1H)，8.1ppm(s，1H)。
22.由3-二氯甲基-NH-吡唑制备3-二氟甲基-NH-吡唑
类似于通过卤素置换制备4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑(实施例15)，在自压(＜1巴)和80℃下将3-二氯甲基-NH-吡唑(1.4g，0.01mol；75％纯，根据GC)与三乙胺三氢氟化物(50g，0.31mol)一起搅拌13h。排气之后，将该反应混合物加入冰(200g)中，用NaOH水溶液制成碱并用甲基叔丁基醚(MTBE，100ml)萃取三次。将合并的有机相依次用稀盐酸(100ml)和NaCl饱和水溶液(100ml)洗涤，经过硫酸镁干燥并过滤，在减压下除去溶剂。以87％的纯度(GC分析)和0.7g(44％)的产率分离出4-溴-3-二氟甲基-1-甲基吡唑。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.85(s，3H)，6.95(t，1H)，8.1ppm(s，1H)。
23.在2，2-二甲基-1，3-双(二苯基膦基)丙烷(Pepstar)存在下制备N-(2-(2-环丙基环丙基)苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺
在室温下搅拌Pd(PhCN)2Cl2(0.014mmol)与Pepstar(0.042mmol)在二甲基甲酰胺(DMF，3ml)中的溶液30分钟。将包含成型催化剂的溶液转移到惰性化高压釜中。在CO逆流中，将二氮杂双环十一碳烯(DBU，3.08mmol)及3-二氟甲基-1-甲基-4-溴吡唑(2.8mmol)与2-(2-环丙基环丙基)苯胺(2.8mmol)在DMF(各3.25ml)中的溶液加入高压釜中的催化剂溶液中。在室温下振荡该反应混合物10分钟并在150℃和15巴的CO压力下继续振荡16h。
在83.4％选择性下，基于溴吡唑的转化率为97.6％。根据GC分析，反应出料组成如下：DMF 33.51面积％，溴吡唑0.83面积％，DBU 31.65面积％，2-(2-环丙基环丙基)苯胺0.0面积％，N-(2-(2-环丙基环丙基)苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺28.37面积％。
如实施例2.i)所述进行后处理，得到分离产率为81.4％的N-(2-(2-环丙基环丙基)苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺。
24.在2，2-二甲基-1，3-双(二苯基膦基)丙烷(Pepstar)存在下制备N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-氟苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺
在室温下搅拌Pd(PhCN)2Cl2(0.014mmol)与Pepstar(0.042mmol)在二甲基甲酰胺(DMF，3ml)中的溶液30分钟。将包含成型催化剂的溶液转移到惰性化高压釜中。在CO逆流中，将二氮杂双环十一碳烯(DBU，3.08mmol)及3-二氟甲基-1-甲基-4-溴吡唑(2.8mmol)与2-(3，4-二氯苯基)-4-氟苯胺(2.8mmol)在DMF(各3.25ml)中的溶液加入高压釜中的催化剂溶液中。在室温下振荡该反应混合物10分钟并在150℃和15巴的CO压力下继续振荡16h。
在56.8％选择性下，基于4-溴吡唑的转化率为97.2％。根据GC分析，反应出料组成如下：DMF 32.65面积％，溴吡唑1.50面积％，DBU 14.64面积％，2-(3，4-二氯苯基)-4-氟苯胺3.29面积％，N-(2-(3，4-二氯苯基)-4-氟苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺29.11面积％。
如实施例2.i)所述进行后处理，得到分离产率为55.2％的N-(2-(3，4-二氯苯基-4-氟苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺。
25.在2，2-二甲基-1，3-双(二苯基膦基)丙烷(Pepstar)存在下制备N-(9-异丙基苯并降冰片烯-5-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺
在室温下搅拌Pd(PhCN)2Cl2(0.0375mmol)与Pepstar(0.1125mmol)在二甲基甲酰胺(DMF，10ml)中的溶液30分钟。将包含成型催化剂的溶液转移到惰性化高压釜中。在CO逆流中，将二氮杂双环十一碳烯(DBU，16.5mmol)及3-二氟甲基-1-甲基-4-溴吡唑(16.5mmol)和5-氨基-9-异丙基苯并降冰片烯(15mmol)在DMF(每种情况下25ml)中的溶液加入高压釜中的催化剂溶液中。在150℃和15巴的CO压力下振荡反应混合物24h。
在38％选择性下，基于溴吡唑的转化率几乎为定量。根据GC分析，反应出料组成如下：DMF 73.8面积％，溴吡唑0.02面积％，DBU 8.2面积％，氨基异丙基苯并降冰片烯7.1面积％，N-(9-异丙基苯并降冰片烯-5-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺4.08面积％
如实施例2.i)所述进行后处理，得到分离产率为38％的N-(9-异丙基苯并降冰片烯-5-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酰胺。
26.通过卤素置换制备3-二氟甲基-N-甲基吡唑
在160℃下，在自压(＜1巴)下，将包含5-二氯甲基-N-甲基吡唑作为次要组分的3-二氯甲基-N-甲基吡唑(40.0g；0.21mol；84.8％纯，根据GC分析)与三乙胺三氢氟化物(199g，1.23mol)一起搅拌1h。将该反应混合物排气并倒入冰(500g)中，用氢氧化钠水溶液制成碱并用甲基叔丁基醚(100ml)萃取三次。合并有机相，依次用盐酸(稀，100ml)和NaCl饱和水溶液(100ml)洗涤，经过硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。所得残余物为纯度为85.4％(根据GC分析)的3-二氟甲基-1-甲基吡唑(24.8g，产率：78％)，其包含5-二氟甲基-N-甲基吡唑作为次要组分。
27.相对5-二氟甲基-N-甲基吡唑而选择性溴化3-二氟甲基-N-甲基吡唑
在25℃温度下，将溴(3.2g，约1当量)逐滴加入3-二氟甲基-N-甲基吡唑与5-二氟甲基-N-甲基吡唑(2.8g；根据GC分析的比例：10∶1)的异构体混合物在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。在25℃下搅拌该反应混合物一共5h。根据GC分析，67％的3-二氟甲基-N-甲基吡唑已转化，而大部分5-二氟甲基-N-甲基吡唑以未反应形式存在于反应混合物中。在进一步加入溴(1.6g，约0.5当量)之后，在25℃下继续搅拌该反应混合物22h。根据GC分析，96％的3-二氟甲基-N-甲基吡唑已转化，而大部分5-二氟甲基-N-甲基吡唑以未反应形式存在于反应混合物中。将该反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释并用硫代硫酸钠水溶液(0.1M，70ml)洗涤。除了4-溴-3-二氟甲基-N-甲基吡唑外，由此获得的有机相含有未反应的5-二氟甲基-N-甲基吡唑。通过分馏以高纯度分离出4-溴-3-二氟甲基-N-甲基吡唑。
28.使用NBS选择性溴化3-二氟甲基-N-甲基吡唑
在3-5℃下，将N-溴琥珀酰亚胺(NBS，54g，0.3mol)在二甲基甲酰胺(DMF，100ml)中的溶液逐滴加入3-二氟甲基-N-甲基吡唑(49.3g，0.3mol；81.4％纯，根据GC分析)在DMF(100ml)中的溶液中，该溶液包含基于异构体混合物总量为5.2％的5-二氟甲基-N-甲基吡唑作为次要组分。然后将该反应混合物加热到室温并继续搅拌12h。然后在搅拌下将该反应混合物倒入水(1000ml)中并用甲基叔丁基醚(MTBE，300ml)萃取两次。合并有机相，用NaCl饱和水溶液洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下除去溶剂。获得油状4-溴-3-二氟甲基-N-甲基吡唑(76.6g；纯度：74.2％，根据GC分析)，其包含4.5％的未反应的5-二氟甲基-N-甲基吡唑。这对应于89％的产率。
29.使用NCS选择性氯化3-二氟甲基-N-甲基吡唑
在0-5℃下，将N-氯琥珀酰亚胺(NCS，12.6g，0.09mol)在二甲基甲酰胺(DMF，70ml)中的溶液逐滴加入3-二氟甲基-N-甲基吡唑(14.9g，0.09mol，83.7％纯，根据GC分析)在DMF(30ml)中的溶液中，该溶液包含基于异构体混合物总量为4.1％的5-二氟甲基-N-甲基吡唑作为次要组分。然后在60℃下加热该反应混合物并继续搅拌12h。然后在搅拌下将该反应混合物倒入水(1000ml)中并用甲基叔丁基醚(MTBE，150ml)萃取两次。合并有机相，用NaCl饱和水溶液洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下除去溶剂。获得油状4-氯-3-二氟甲基-N-甲基吡唑(17.6g；纯度：78.4％，根据GC分析)，其包含3.7％的未反应的5-二氟甲基-N-甲基吡唑。这对应于88％的产率。
Claims (43)
1.一种制备式(I)化合物的方法：
其中
R1为未取代或者具有1、2或3个取代基Ra1的苯基或C3-C7环烷基，其中取代基Ra1彼此独立地选自卤素、C1-C8烷基和C3-C7环烷基，
R1a为氢或氟，或者R1a与R1一起为C3-C5链烷二基或C5-C7环烷二基，其中C3-C5链烷二基和C5-C7环烷二基为未取代的或者具有1个选自C1-C4烷基的取代基，
R2为氢或C1-C6烷基，
X为F或Cl，及
n为0或1；
所述方法包括：
A)提供式(II)化合物
其中
X为F或Cl，
Y为Cl或Br，及
R2具有上文给定的含义之一；及
B)使式(II)化合物与一氧化碳和式(III)化合物在钯催化剂存在下反应：
其中R1、R1a和n具有上文给定的含义之一。
2.根据权利要求1的方法，其中所述式(I)化合物选自式(I.1)化合物
其中R1、R2、X和n彼此独立地具有对式(I)化合物给定的含义之一，并且其中所述式(III)化合物选自式(III.1)化合物
其中R1和n彼此独立地具有对式(III)化合物给定的含义之一。
3.根据权利要求1的方法，其中提供其中Y代表Br或Cl的式(II)化合物包括：
A.1)提供式(IV)化合物
其中
X代表氯或氟，及
R2具有权利要求1中对式(I)化合物给定的含义之一，
A.2)在式(IV)化合物中X为氯的情况下，任选通过卤素置换将该化合物转化成其中X为氟的式(IV)化合物，及
A.3)氯化或溴化式(IV)化合物。
4.根据权利要求3的方法，其中提供其中X为氯的式(IV)化合物，将该化合物进行卤素置换成X为氟，然后氯化或溴化所得其中X为氟的式(IV)化合物。
5.根据权利要求4的方法，其中所述卤素置换通过与选自碱金属氟化物、氟化钴(III)、氟化锑、氟化钼、氟化氢、氟化氢/吡啶混合物和叔胺氢氟化物的氟化剂反应而进行。
6.根据权利要求5的方法，其中所述叔胺氢氟化物为通式nHF/N(C1-C4烷基)3的三烷基胺氢氟化物，其中n为1、2或3。
7.根据权利要求3-6中任一项的方法，其中所述式(IV)化合物以与相应具有式(iso-IV)的5-异构体的混合物形式进行氯化或溴化，然后将以此获得的式(II)化合物从未反应的5-异构体分离出来
8.根据权利要求3-6中任一项的方法，其中提供式(IV)化合物包括：
A.1.1a)提供式(V)化合物
其中
X为Cl或氟，及
Ra为C1-C6烷基或C2-C6链烯基，及
A.1.2a)使式(V)化合物与其中R2具有权利要求1中对式(I)化合物给定的含义之一的式R2HN-NH2肼化合物反应。
9.根据权利要求7的方法，其中提供式(IV)化合物包括：
A.1.1a)提供式(V)化合物
其中
X为Cl或氟，及
Ra为C1-C6烷基或C2-C6链烯基，及
A.1.2a)使式(V)化合物与其中R2具有权利要求1中对式(I)化合物给定的含义之一的式R2HN-NH2肼化合物反应。
10.根据权利要求3-6中任一项的方法，其中提供式(IV)化合物包括：
A.1.1b)提供式(VI)化合物
其中R2具有权利要求1中对式(I)化合物给定的含义之一；以及
A.1.2b)通过使用合适的卤化剂使羰基转化成二卤甲基而使式(VI)化合物反应。
11.根据权利要求7的方法，其中提供式(IV)化合物包括：
A.1.1b)提供式(VI)化合物
其中R2具有权利要求1中对式(I)化合物给定的含义之一；以及
A.1.2b)通过使用合适的卤化剂使羰基转化成二卤甲基而使式(VI)化合物反应。
12.根据权利要求3-6中任一项的方法，其中提供式(IV)化合物包括：
A.1.1c)使炔丙醛缩醛脱质子化，
A.1.2c)使来自步骤A.1.1c)的脱质子化的炔丙醛缩醛与其中X为F或Cl的式CHX2Cl化合物反应，及
A.1.3c)随后使用其中R2具有权利要求1中对式(I)化合物给定的含义之一的式R2HN-NH2肼化合物使来自步骤A.1.2c)的反应产物转化成式(IV)化合物。
13.根据权利要求7的方法，其中提供式(IV)化合物包括：
A.1.1c)使炔丙醛缩醛脱质子化，
A.1.2c)使来自步骤A.1.1c)的脱质子化的炔丙醛缩醛与其中X为F或Cl的式CHX2Cl化合物反应，及
A.1.3c)随后使用其中R2具有权利要求1中对式(I)化合物给定的含义之一的式R2HN-NH2肼化合物使来自步骤A.1.2c)的反应产物转化成式(IV)化合物。
14.根据权利要求3-6中任一项的方法，其中提供其中X为氟的式(IV)化合物包括：
A.1.1d)提供式(VII)化合物
其中R2具有权利要求1中对式(I)化合物给定的含义之一；及
A.1.2d)使式(VII)化合物脱氯。
15.根据权利要求7的方法，其中提供其中X为氟的式(IV)化合物包括：
A.1.1d)提供式(VII)化合物
其中R2具有权利要求1中对式(I)化合物给定的含义之一；及
A.1.2d)使式(VII)化合物脱氯。
16.根据权利要求3-6中任一项的方法，其中提供式(IV)化合物包括：
A.1.1e)提供式(VIII)化合物
其中X为Cl或氟，及
A.1.2e)N-烷基化式(VIII)化合物。
17.根据权利要求7的方法，其中提供式(IV)化合物包括：
A.1.1e)提供式(VIII)化合物
其中X为Cl或氟，及
A.1.2e)N-烷基化式(VIII)化合物。
18.根据权利要求16的方法，其中为了提供式(VIII)化合物，使权利要求8的式V化合物与肼反应。
19.根据权利要求17的方法，其中为了提供式(VIII)化合物，使权利要求8的式V化合物与肼反应。
20.根据权利要求16的方法，其中为了提供式(VIII)化合物，使炔丙醛缩醛脱质子化，使所得脱质子化的炔丙醛缩醛与其中X为F或Cl的式CHX2Cl化合物反应，并使所得反应产物与肼反应。
21.根据权利要求17的方法，其中为了提供式(VIII)化合物，使炔丙醛缩醛脱质子化，使所得脱质子化的炔丙醛缩醛与其中X为F或Cl的式CHX2Cl化合物反应，并使所得反应产物与肼反应。
22.根据权利要求16的方法，其中提供其中X为F的式(VIII)化合物包括：
提供式(IX)化合物
以及使式(IX)化合物脱氯。
23.根据权利要求17的方法，其中提供其中X为F的式(VIII)化合物包括：
提供式(IX)化合物
以及使式(IX)化合物脱氯。
24.根据权利要求1或2的方法，其中提供式(II)化合物包括：
A.1′)提供权利要求10中所定义的式(VI)化合物，
A.2′)在吡唑的4-位氯化或溴化式(VI)化合物而产生式(X)化合物
其中Y为Cl或Br，以及
A.3′)使式(X)化合物的羰基转化成二卤甲基。
25.根据权利要求1或2的方法，其中提供其中Y为Cl的式(II)化合物包括：
A.1″)提供式(XI)化合物
其中X为F或氯，
A.2″)使式(XI)化合物与合适的式R2HN-NH2肼衍生物反应而产生其中X为F或Cl，Y为Cl且R2具有权利要求1中对式(I)化合物给定的含义之一的通式(II)化合物，以及
A.3″)在式(II)化合物中X为氯的情况下，任选通过卤素置换将该化合物转化成其中X为氟的式(II)化合物。
26.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中通式(I)化合物中X为氟。
27.一种如权利要求1中所定义的通式(II)化合物。
28.根据权利要求27的化合物，其中Y为氯。
29.根据权利要求27的化合物，其中Y为溴。
30.根据权利要求27-29中任一项的化合物，其中X为氟。
31.根据权利要求27-29中任一项的化合物，其中X为氯。
32.一种如权利要求3中所定义的通式(IV)化合物。
33.根据权利要求32的化合物，其中X为氟。
34.根据权利要求32的化合物，其中X为氯。
35.一种如权利要求14中所定义的通式(VII)化合物。
36.一种如权利要求16中所定义的通式(VIII)化合物。
37.根据权利要求36的化合物，其中X为氟。
38.根据权利要求36的化合物，其中X为氯。
39.一种如权利要求22中所定义的通式(IX)化合物。
40.制备权利要求26-30中任一项所定义的式(II)化合物的方法，包括：
A.1)提供式(IV)化合物
其中
X为氯或氟，及
R2具有权利要求1中对式(I)化合物给定的含义之一，
A.2)在式(IV)化合物中X为氯的情况下，任选通过卤素置换将该化合物转化成其中X为氟的式(IV)化合物，及
A.3)氯化或溴化式(IV)化合物。
41.根据权利要求40的方法，其中提供其中X为氯的式(IV)化合物，将该化合物进行卤素置换成X为氟，然后氯化或溴化所得其中X为氟的式(IV)化合物。
42.根据权利要求41的方法，其中所述卤素置换通过与选自碱金属氟化物、氟化钴(III)、氟化锑、氟化钼、氟化氢、氟化氢/吡啶混合物和叔胺氢氟化物的氟化剂反应而进行。
43.根据权利要求42的方法，其中所述叔胺氢氟化物为通式nHF/N(C1-C4烷基)3的三烷基胺氢氟化物，其中n为1、2或3。
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