KR20100021628A - Ｎ-치환된 (3-디할로메틸-1-메틸-피라졸-4-일)카르복사미드의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 A) 하기 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 단계, 및 B) 하기 화학식 (II)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 일산화탄소 및 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 n-치환된 (3-디할로메틸-1-메틸-피라졸-4-일)카르복사미드의 제조 방법, 본 발명의 방법에 따른 제조를 위해 사용되는 중간 생성물, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112009079663442-PCT00062
상기 식에서, R1은 임의로 치환된 페닐 또는 C3-C7-시클로알킬을 나타내고, R1a는 수소 또는 불소를 나타내거나, 또는 R1a는 R1과 함께 임의로 치환된 C3-C5-알칸디일 또는 C5-C7-시클로알칸디일을 나타내고, R2는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 C1-C4-알콕시-C1-C2-알킬을 나타내고, X는 F 또는 Cl을 나타내고, n은 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
Figure 112009079663442-PCT00063
상기 식에서, X는 F 또는 Cl, Y는 Cl 또는 Br을 나타내고, R2는 상기 언급된 의미 중 하나를 포함한다.
Figure 112009079663442-PCT00064
상기 식에서, R1, R1a 및 n은 상기 언급된 의미 중 하나를 포함한다.
N-치환된 (3-디할로메틸-1-메틸-피라졸-4-일)카르복사미드, 중간 생성물, 할로겐 교환

Description

Ｎ-치환된 (3-디할로메틸-1-메틸-피라졸-4-일)카르복사미드의 제조 방법 {METHOD FOR THE PRODUCTION OF N-SUBSTITUTED (3-DIHALOMETHYL-1-METHYL-PYRAZOLE-4-YL)CARBOXAMIDES}
본 발명은 N-치환된 (3-디할로메틸피라졸-4-일)카르복사미드, 특히 N-치환된 (3-디플루오로메틸피라졸-4-일)카르복사미드의 제조 방법, 상기 제조를 위해 사용되는 중간체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
WO 92/12970호에는 (3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-일)카르복사미드 및 그의 살진균제로서의 용도가 기재되어 있다. 이는 4,4-디플루오로아세토아세트산 에스테르로부터 출발하여 이것이 트리플루오로에틸 오르토포르메이트 및 메틸히드라진과 연속적으로 반응하여 (3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-일)카르복실레이트를 제공하여 제조된다. 이어서, 이는 카르복실산으로 가수분해되고 적합한 아민을 사용하여 상응하는 산 클로라이드의 중간 단계를 통해 상응하는 아미드로 전환된다.
WO 2005/044804호에는 플루오로메틸-치환된 헤테로사이클의 카르복실레이트, 예컨대 특히, 에틸 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 및 클로로메틸-치환된 헤테로사이클의 상응하는 카르복실레이트의 할로겐 교환에 의한 그 의 제조가 기재되어 있다. 생성된 화합물의 상응하는 카르복사미드로의 전환도 또한 기재되어 있다.
미공개 EP 06123461.3호에는 2-알콕시메틸렌-4,4,4-트리할로아세토아세트산 에스테르로부터의 부분 탈할로겐화 및 적합한 히드라진 유도체와의 반응에 의한 (3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-일)카르복실레이트의 제조가 기재되어 있다. 생성된 화합물의 상응하는 카르복사미드로의 전환도 또한 기재되어 있다.
따라서, N-치환된 (3-디할로메틸피라졸-4-일)카르복사미드의 제조를 위한 종래 기술로부터 공지된 방법은 모두 출발 물질로서 상응하는 N-치환된 (3-디할로메틸피라졸-4-일)카르복실레이트를 사용한다. 그러나, N-치환된 (3-디할로메틸피라졸-4 일)카르복실레이트의 제조는 비교적 복잡하다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래 기술의 단점을 회피하는 N-치환된 (3-디할로메틸피라졸-4-일)카르복사미드의 별법의 제조 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법에서, 상응하는 카르복실레이트의 제공, 이들의 가수분해 및 상응하는 카르복사미드로의 후속 전환은 비교적 덜 복잡한 합성 경로를 통해 대체되어야 한다.
놀랍게도, 상기 목적은 지금까지 공지되지 않은 하기 정의된 화학식 (II)의 N-치환된 4-브로모-3-디할로메틸피라졸을 팔라듐 촉매의 존재하에 일산화탄소 및 적합한 아닐린과 반응시키는 합성에 의해 달성됨을 발견하였다. 이들에 관한 한, 화학식 (II)의 화합물은 예를 들어 하기 정의된 화학식 (IV)의 상응하는 화합물을 할로겐화하여 얻을 수 있다.
따라서, 본 발명은
A) 하기 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 단계, 및
B) 하기 화학식 (II)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 일산화탄소 및 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009079663442-PCT00001
상기 식에서,
R1은 비치환되거나 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-할로알킬티오 및 C3-C7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기 Ra1을 포함하는 페닐 또는 C3-C7-시클로알킬이고,
R1a는 수소 또는 불소이거나, 또는
R1a는 R1과 함께, 비치환되거나 C1-C4-알킬 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 포함하는 C3-C5-알칸디일 또는 C5-C7-시클로알칸디일이고,
R2는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 C1-C4-알콕시-C1-C2-알킬이고,
X는 F 또는 Cl이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
Figure 112009079663442-PCT00002
상기 식에서,
X는 F 또는 Cl이고,
Y는 Cl 또는 Br이고,
R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함한다.
Figure 112009079663442-PCT00003
상기 식에서, R1, R1a 및 n은 상기 주어진 의미 중 하나를 포함한다.
본 발명의 특정 주제는
A) 하기 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 단계, 및
B) 하기 화학식 (II)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 일산화탄소 및 하기 화학식 (III.1)의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는 하기 화학식 (I.1)의 화합물의 제조 방법,
즉, 화학식 (I)의 화합물이 R1, R2, X 및 n이 서로 독립적으로 화학식 (I)의 화합물에 대해 주어진 의미 중 하나를 포함하는 하기 화학식 (I.1)의 화합물로부터 선택되고 화학식 (III)의 화합물이 R1 및 n이 서로 독립적으로 화학식 (III)의 화합물에 대해 주어진 의미 중 하나를 포함하는 하기 화학식 (III.1)의 화합물로부터 선택되는 것인 본 발명에 따른 방법에 관한 것이다.
Figure 112009079663442-PCT00004
상기 식에서,
R1은 비치환되거나 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-할로알킬티오 및 C3-C7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기 Ra1을 포함하는 페닐 또는 C3-C7-시클로알킬이고,
R2는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 C1-C4-알콕시-C1-C2-알킬이고,
X는 F 또는 Cl이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
Figure 112009079663442-PCT00005
상기 식에서,
X는 F 또는 Cl이고,
Y는 Cl 또는 Br이고,
R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함한다.
Figure 112009079663442-PCT00006
상기 식에서, R1 및 n은 상기 주어진 의미 중 하나를 포함한다.
화학식 (I) 및 (III)의 화합물 및 그의 용도에 대해 하기 기재된 바람직한 실시양태는 또한 화학식 (I.1) 및 (III.1)의 화합물 및 그의 용도에 또한 상응하게 적용된다.
본 발명은 또한 화학식 (II)의 화합물, 특히 X가 불소인 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 이들의 중간 전구체인 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
Figure 112009079663442-PCT00007
상기 식에서, R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함하고, X는 염소 또는 불소이다.
본 발명은 추가로, 하기 보다 상세히 예시한 바와 같이, 간단한 방식으로 화학식 (IV)의 화합물로 전환시킬 수 있는 하기 화학식 (VII), (VIII) 및 (IX)의 화합물을 제공한다.
Figure 112009079663442-PCT00008
본 발명은 추가로 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법 및 이들의 합성 전구체 (IV), (VII), (VIII) 및 (IX)의 제조 방법을 제공한다.
변수들의 정의에서 사용되는 유기기에 대한 용어, 예를 들어 "할로겐"이라는 용어는 유기 잔기 중 이들 기의 개별 구성원을 나타내는 집합적인 용어이다. 각 경우, 접두사 Cx-Cy는 가능한 탄소 원자의 개수를 나타낸다.
각 경우 "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
다른 의미의 예는 다음과 같다.
C1-C8-알킬 및 용어 C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C2-알킬 및 C1-C4-알킬티오에 사용되는 "알킬"이라는 용어는 특히 1개 내지 8개의 탄소 원자 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,1-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 3,4-디메틸펜틸, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 1,2,2-트리메틸부틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,3,3-트리메틸부틸, 2,2,3-트리메틸부틸, 2,3,3-트리메틸부틸, 1-에틸-1-메틸부틸, 1-에틸-2-메틸부틸, 1-에틸-3-메틸부틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸 및 이들의 이성질체를 나타낸다. C1-C4-알킬은, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 포함한다.
"C2-C6-알케닐"이라는 용어는 2개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 4개의 탄소 원자, 및 임의의 위치에 C-C 이중 결합이 있는 단일불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C2-C6 알케닐, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐을 나타낸다.
"C2-C6-알키닐"이라는 용어는 2개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 4개의 탄소 원자, 및 임의의 위치에 C-C 삼중 결합이 있는 단일불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C2-C6-알키닐, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 3-메틸-1-펜티닐, 4-메틸-1-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 디메틸-3-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 3,3-디메틸-2-부티닐, 에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐 또는 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐을 나타낸다.
"C1-C4-알콕시"라는 용어는 산소 원자를 통해 부착된, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 포화 알킬기를 나타낸다. 예로는 C1-C4-알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, OCH2-C2H5, OCH(CH3)2, n-부톡시, OCH(CH3)-C2H5, OCH2-CH(CH3)2 및 OC(CH3)3가 포함된다.
"C1-C4-알킬티오"라는 용어는 황 원자를 통해 부착된, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 포화 알킬기를 나타낸다. 예로는 C1-C4-알킬티오, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, SCH2-C2H5, SCH(CH3)2, n-부틸티오, SCH(CH3)-C2H5, SCH2-CH(CH3)2 및 SC(CH3)3가 포함된다.
본원 및 C1-C4-할로알콕시 및 C1-C4-할로알킬티오의 할로알킬 잔기에 사용되는 "C1-C4-할로알킬"이라는 용어는 수소 원자의 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 대체된, 1개 내지 4개의 탄소 원자가 있는 직쇄형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어 C1-C4-할로알킬, 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 나타낸다.
"C1-C4-할로알콕시"라는 용어는 산소를 원자를 통해 부착된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-할로알킬기를 나타낸다. 예로는 모노-, 디- 및 트리플루오로메톡시, 모노-, 디- 및 트리클로로메톡시, 1-플루오로에톡시, 1-클로로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 1,1-디클로로에톡시, 1,2-디플루오로에톡시, 1,2-디클로로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 1,1,1,2,3,3-헥사플루오로이소프로폭시, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로이소프로폭시, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시 또는 헵타플루오로이소프로폭시가 포함된다.
"C1-C4-할로알킬티오"라는 용어는 황 원자를 통해 부착된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-할로알킬기를 나타낸다. 예로는 모노-, 디- 및 트리플루오로메틸티오, 모노-, 디- 및 트리클로로메틸티오, 1-플루오로에틸티오, 1-클로로에틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2-클로로에틸티오, 1,1-디플루오로에틸티오, 1,1-디클로로에틸티오, 1,2-디플루오로에틸티오, 1,2-디클로로에틸티오, 2,2-디플루오로에틸티오, 2,2-디클로로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오, 2,2,2-트리클로로에틸티오, 1,1,1,2,3,3-헥사플루오로이소프로필티오, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로이소프로필티오, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸티오 또는 헵타플루오로이소프로필티오가 포함된다.
본원에 사용되는 "C3-C7-시클로알킬"이라는 용어는 3개 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 환형 탄화수소 라디칼을 기재한다. 환형 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 있다.
C3-C5-알칸디일에 사용되는 "알칸디일"이라는 용어는 2개의 말단 탄소 원자를 통해 부착된, 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 포화 직쇄형 탄화수소 기, 예컨대 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일을 나타낸다.
C5-C7-시클로알칸디일에 사용되는 "시클로알칸디일"이라는 용어는 임의의 2개의 탄소 원자를 통해 부착된, 5개 내지 7개의 탄소 원자를 고리 구성원으로서 포함하는 포화 환형 탄화수소 기, 예컨대 시클로펜탄-1,3-디일, 시클로헥산-1,3-디일, 시클로헥산-1,4-디일, 시클로헵탄-1,3-디일 및 시클로헵탄-1,4-디일을 나타낸다.
화학식 (II) 및 (III)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법에 있어서, 단계 B에서 화학식 (II) 및 (III)의 화합물은 바람직하게는 0.5:1 내지 2:1, 바람직하게는 0.8:1 내지 1.2:1의 (II):(III) 몰 비로 이용된다. 특히, 화학식 (III)의 화합물은 화합물 (II)를 기준으로 약간 과량으로 사용된다. 즉, (II):(III) 몰 비는 1 미만, 예를 들어 0.5:1 내지 1:1 미만의 범위, 특히 0.8:1 내지 0.95:1의 범위이다.
화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응에 적합한 팔라듐 촉매는 팔라듐이 산화 상태가 0 또는 2인 팔라듐-함유 화합물이다.
산화 상태가 0인 팔라듐-함유 화합물의 예로는 팔라듐(0) 리간드 착물, 예컨대 팔라듐(0)테트라키스(트리페닐포스핀), 팔라듐(0)테트라키스(디페닐메틸포스핀) 또는 팔라듐(0)-비스(디포스), 또는 적절하다면 지지될 수 있는 금속성 팔라듐이 있다. 금속성 팔라듐은 바람직하게는 활성탄, 알루미나, 황산바륨, 탄산바륨 또는 탄산칼슘과 같은 비활성 지지체에 적용된다. 금속성 팔라듐 존재하의 반응은 바람직하게는 적합한 착물 리간드의 존재하에 수행한다.
산화 상태가 2인 팔라듐-함유 화합물의 예로는 팔라듐(II) 리간드 착물, 예컨대 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, 또는 화학식 PdX2L2의 화합물 (식 중, X는 할로겐이고 L은 1가 리간드, 특히 하기 나타내어진 화학식 (A) 또는 (B)의 리간드임), 및 팔라듐(II) 염, 예를 들어, 팔라듐 아세테이트 또는 팔라듐 클로라이드, 바람직하게는 팔라듐 클로라이드가 있다.
팔라듐(II) 염이 사용되는 경우, 반응은 바람직하게는 적합한 착물 리간드의 존재하에, 특히 하기 나타내어진 화학식 (A) 또는 (B)의 착물 리간드하에 수행한다.
팔라듐 촉매는 완성된 팔라듐 착물의 형태로 또는 반응 조건하에, 예비-촉매로서, 적합한 리간드와 함께 촉매적 활성 화합물을 형성하는 팔라듐 화합물로서 이용할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 본 발명에 따른 반응에 적합한 착물 리간드는 예를 들어 하기 나타내어진 화학식 (A) 및 (B)의 1자리 또는 2자리 포스핀이다.
Figure 112009079663442-PCT00009
상기 식에서, R3 내지 R9는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C5-C8-시클로알킬, 아다만틸, 아릴-C1-C2-알킬, 또는 바람직하게는, 임의로는 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 치환될 수 있는 페로세닐 또는 아릴이고, A는 그에 관한 한 비치환되거나 추가 치환기를 포함할 수 있는 1환형 또는 2환형 고리의 일부일 수 있고, 비치환되거나 임의로 치환된, 바람직하게는 2개 내지 5개의 탄소 원자가 있는 직쇄형 2가 탄화수소 기이다.
화학식 (A) 및 (B)의 화합물에서 A는 특히 C2-C4-알킬렌, C0-C1-알킬렌페로세닐, 1,1'-비페닐-2,2'-디일 또는 1,1'-비나프틸-2,2'-디일이며, 상기 마지막으로 언급된 4개의 기는 임의로는 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 치환될 수 있고, 상기 C1-C4-알킬렌은 C3-C7-시클로알킬, 아릴 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 추가로 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 아릴은 나프틸 또는 임의로 치환된 페닐이다. 아릴은 바람직하게는 페닐 또는 톨릴, 특히 바람직하게는 페닐이다. C0-C1-알킬렌페로세닐은 특히 각 경우 2개의 인 원자가 페로센의 하나의 시클로펜타디엔에 부착된 페로센디일이거나, 또는 인 원자 중 하나가 메틸렌기를 통해 시클로펜타디엔에 부착되고, 제2 인 원자가 동일한 시클로펜타디엔에 부착되고, 메틸렌기가 임의로는 C1-C4-알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 치환기를 포함할 수 있는 메틸렌페로세닐이다.
화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물을 반응시키기 위한 본 발명에 따른 방법에 사용되는 착물 리간드는 바람직하게는 2자리 포스핀, 예컨대 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (DPPP), 1,3-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판 (DCPP), 조시포스(JosiPhos) 유형의 페로세닐-함유 포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (DPPF) 또는 2,2-디메틸-1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 특히 바람직하게는 2,2-디메틸-1,3-비스(디페닐포스피노)프로판이다.
본 발명에 따른 방법에서, 팔라듐 촉매는 사용되는 화학식 (II)의 피라졸의 양을 기준으로 바람직하게는 0.01 내지 5 몰%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 1 몰%의 양으로 이용된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물을 반응시키기 위한 본 발명에 따른 방법은 보조 염기의 존재하에 수행한다.
적합한 보조 염기는, 예를 들어, 염기성 알칼리 금속 염 및 3차 아민이다.
염기성 알칼리 금속 염의 예로는 인산칼륨, 인산나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 아세트산칼륨 또는 아세트산나트륨이 있다. 바람직하게는, 알칼리 금속 염은 본질적으로 물을 함유하지 않아야 한다. 무수 탄산칼륨 또는 인산칼륨을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 상기 실시양태에서, 알칼리 금속 염은 사용되는 화학식 (II)의 피라졸 화합물의 양을 기준으로 바람직하게는 1 몰 당량 이상, 특히 바람직하게는 1 내지 4 몰 당량, 특히 약 2 몰 당량의 양으로 이용된다.
적합한 3차 아민은, 예를 들어, 트리(C1-C6-알킬)아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 치환된 피리딘, 예컨대 2,4,6-트리메틸피리딘 (콜리딘), 2,6-디메틸피리딘 (루티딘), 2-메틸피리딘 (α-피콜린), 3-메틸피리딘 (β-피콜린), 4-메틸피리딘 (γ-피콜린) 및 4-디메틸아미노피리딘, 및 2환형 아민, 예컨대 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔이다. 트리에틸아민, 피리딘 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 3차 아민은 사용되는 화학식 (II)의 피라졸 화합물의 양을 기준으로 0.1 내지 4 몰 당량의 양으로 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응은 1종 이상의 3차 아민 및 1종 이상의 알칼리 금속 염의 존재하에 수행한다.
상기 실시양태에서, 알칼리 금속 염은 사용되는 화학식 (II)의 피라졸 화합물의 양을 기준으로 바람직하게는 1 내지 4 몰 당량, 특히 약 2 몰 당량의 양으로 이용된다. 상기 실시양태에서, 3차 아민은 사용되는 화학식 (II)의 피라졸 화합물의 양을 기준으로 바람직하게는 0.1 내지 4 몰 당량, 바람직하게는 0.2 내지 0.7 몰 당량의 양으로 이용된다.
상기 실시양태에서, 보조 염기는 사용되는 화학식 (II)의 피라졸 화합물의 양을 기준으로 바람직하게는 2 내지 5 몰 당량의 총량으로 이용된다.
화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응은 바람직하게는 유기 용매 중에서 수행한다. 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응에 적합한 용매는 극성 용매, 예를 들어 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 N-메틸피롤리돈, 우레아, 예컨대 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMEU) 또는 1,4-디메틸헥사히드로-2-피리미디논 (DMPU), 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,4-디옥산, 설폴란, 디메틸 설폭사이드 (DMSO) 또는 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴, 및 상기 용매들의 혼합물이다. 니트릴, 예컨대 특히, 아세토니트릴을 사용하는 것이 바람직하다. 사용되는 용매는 바람직하게는 본질적으로 물을 함유하지 않는다. 즉, 용매는 물 함량이 1000 ppm 미만, 특히 100 ppm 이하이다.
본 발명에 따른 방법에서 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응은 바람직하게는 100 내지 150℃의 온도, 특히 바람직하게는 110 내지 130℃의 온도에서 수행한다.
화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응에서, CO 분압은 바람직하게는 0.9 내지 100 bar의 범위, 특히 바람직하게는 2 내지 20 bar의 범위, 특히 5 내지 10 bar의 범위이다.
화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응에서 얻어지는 반응 혼합물은 일반적으로 수성 후처리된다. 즉, 얻어진 반응 혼합물은 물 또는 수용액과 접촉하게 된다. 상기 방식으로 얻어진 물-함유 반응 혼합물의 산성화 후, 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 유기 용매를 이용한 추출 및 유기 용매의 후속 제거에 의해 단리할 수 있다. 적절하다면, 특히 반응을 위해 수-혼화성 용매를 사용하는 경우, 추출 전에, 예를 들어 증류에 의해, 용매 중 적어도 일부를 제거하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, R2가 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 C1-C4-알콕시-C1-C2-알킬인 화학식 (II)의 화합물은 상기 언급된 조건하에 화학식 (III)의 화합물과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명에 따른 방법의 추가 바람직한 실시양태에서, Y가 Br인 화학식 (II)의 화합물은 상기 언급된 조건하에 화학식 (III)의 화합물과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명에 따른 방법은 하기 화학식 (I.a), (I.b) 및 (I.c)의 화합물을 제조하는데 특히 적합하다.
Figure 112009079663442-PCT00010
본 발명에 따른 방법은 마찬가지로 하기 화학식 (I.e)의 화합물을 제조하는데 적합하다.
Figure 112009079663442-PCT00011
본 발명은 바람직하게는 X가 불소인 화학식 (I) 또는 (I.a), (I.b) 및 (I.c) 또는 (I.e)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화합물 (I)의 제조를 위해 이용되는 화학식 (II)의 화합물은 예를 들어 하기 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
제1 바람직한 실시양태에서, Y가 Br 또는 Cl인 화학식 (II)의 화합물의 제공은
A.1) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 단계,
A.2) 적절하다면, 하기 화학식 (IV)의 화합물의 X가 염소인 경우, 불소로 할로겐 교환하는 단계, 및
A.3) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 염소화 또는 브롬화하는 단계
를 포함한다.
Figure 112009079663442-PCT00012
상기 식에서,
X는 염소 또는 불소를 나타내고,
R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함한다.
브롬 (Br2)을 이용한 화학식 (IV)의 화합물의 브롬화는 바람직하게는 비활성 용매 중에서, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄 중에서 수행한다. 여기서, 반응 온도는 바람직하게는 -5 내지 50℃의 범위, 특히 실온이다. 동일한 목적을 달성하는 추가 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다.
화학식 (IV)의 화합물의 브롬화는 또한 바람직하게는 N-브로모석신이미드 (NBS) 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (DDH)으로, 특히 NBS로 수행할 수 있다. 화학식 (IV)의 화합물의 염소화는 바람직하게는 N-클로로석신이미드 (NCS)를 사용하는 것이다. 상기 목적에 적합한 용매는 특히 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸아세트아미드, 디메틸에틸렌우레아, 디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 테트라메틸우레아, 또는 상기 용매들의 혼합물이다. 반응 온도는 보통 -10 내지 30℃의 범위이다.
염소화 또는 브롬화는 바람직하게는 X가 불소인 화학식 (IV)의 화합물을 사용하여 수행한다.
놀랍게도, 그의 제조가 분리하기 어려운 화학식 (이성질체-IV)의 각각의 이성질체와의 혼합물을 빈번히 수득하는, 화학식 (IV)의 화합물이 화학식 (이성질체-IV)의 상응하는 화합물보다 염소화 또는 브롬화에 더 반응성임을 발견하였다.
Figure 112009079663442-PCT00013
화학식 (이성질체-IV)에서, X 및 R2는 화학식 (IV)에 대해 주어진 의미를 포함한다. 상이한 반응성으로 인해, 화학식 (IV) 및 (이성질체-IV)의 화합물의 혼합물 중 원하는 이성질체를 선택적으로 염소화하거나 브롬화하여, 화합물 (IV)와 (이성질체-IV)의 혼합물보다 분리하기 훨씬 더 용이한 화합물 (II)와 (이성질체-IV)의 혼합물을 제공하는 것이 가능하다.
따라서, 본 발명에 따른 방법의 특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (이성질체-IV)의 상응하는 5-이성질체와의 혼합물 형태로 제공하고, 화학식 (IV)의 화합물의 염소화 또는 브롬화 후, 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (이성질체-IV)의 미반응 화합물로부터 분리한다. 적합한 분리 방법은, 예를 들어, 분별 증류 또는 정류이다. 상기 절차를 채택하여, 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (이성질체-IV)의 화합물로부터 분리하는 경우 유리한 방식으로 높은 수율 손실을 회피하는 것이 가능하다. 여기서, 상기 기재된 바와 같이, 브롬 (Br2) 또는 NBS를 사용하여 화학식 (IV)의 화합물의 브롬화를 수행하는 것 및 NCS를 사용하여 염소화를 수행하는 것이 유리하다는 것을 발견하였다. 기재된 절차는 X가 불소인 혼합물을 분리하기에 특히 적합하다.
본 발명과 관련하여, 불소화제 존재하의 디클로로메틸-치환된 화합물의 상응하는 디플루오로메틸-치환된 화합물로의 전환을 할로겐 교환이라 칭한다. 적합한 불소화제는 원칙적으로 할로겐 교환 반응을 위해 통상적으로 사용되는 모든 불소화제이다. 상기 실시양태에서, 할로겐 교환은 바람직하게는 알칼리 금속 플루오라이드, 코발트(III) 플루오라이드, 안티몬 플루오라이드, 몰리브데늄 플루오라이드, 히드로겐 플루오라이드, 히드로겐 플루오라이드/피리딘 혼합물, 3차 암모늄 히드로플루오라이드 및 화학식 n*HF/N(C1-C4-알킬)3의 트리알킬아민 히드로플루오라이드 (식 중, n은 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 불소화제와의 반응에 의해 수행한다. 특히 바람직하게는, 할로겐 교환은 트리알킬아민 히드로플루오라이드, 예컨대 트리에틸아민 트리스히드로플루오라이드, 트리-n-부틸아민 트리스히드로플루오라이드, 매우 특히 바람직하게는 트리에틸아민 트리스히드로플루오라이드와의 반응에 의해 수행한다.
불소화제는 보통 1:1 내지 3:1 범위의 대체하고자 하는 염소 원자 당 플루오라이드 당량의 몰 비로 이용된다. 바람직하게는, 불소화제는 1:1 내지 1.5:1 범위의 몰 비로 이용된다.
할로겐 교환 반응은 바람직하게는 70 내지 180℃ 범위의 온도, 특히 80 내지 160℃ 범위의 온도에서 수행한다.
할로겐 교환 반응은 대기압에서 또는 오토클레이브에서 자생 압력하에 수행할 수 있다. 바람직하게는, 압력은 0.1 내지 50 bar의 범위, 특히 1 내지 10 bar의 범위이다.
본 발명에 따른 할로겐 교환 반응은 적절하다면 희석제의 존재하에 수행할 수 있다. 상기 목적을 위해, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리플루오로클로로메탄, 1,1,2-트리플루오로-1,2,2-트리클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 탄화수소, 예컨대 페트롤륨 에테르, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 에테르, 예컨대 디이소프로필 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 메틸-tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔, 또는 디에틸 글리콜을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물의 중간체로서, 또한 이에 따른 화학식 (I)의 화합물의 중간체로서 사용하기에 신규하고 적합하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 이들 중에서, X가 불소인 화학식 (IV)의 화합물이 바람직하다. 그러나, 본 발명은 또한 X가 염소인 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
화학식 (IV)의 화합물을 제공하기에 적합한 방법은 예를 들어 하기 나타내어진 방법이다.
본 발명에 따른 제1 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물의 제공은
A.1.1a) 하기 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 단계, 및
A.1.2a) 하기 화학식 (V)의 화합물을 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물 (식 중, R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함함)과 반응시키는 단계
를 포함한다.
Figure 112009079663442-PCT00014
상기 식에서,
Ra는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알케닐이고
X는 Cl 또는 불소이다.
디클로로아세틸 클로라이드와 에틸 비닐 에테르의 반응에 의한, X가 염소인 화학식 (V)의 화합물의 제공은 원칙적으로 공지되어 있다 (문헌 [Effenberg, Chem. Ber. 1982, 115, 2766]). 반응 조건에 따라, 상기 반응은 다수의 부산물을 생성한다. 본 발명과 관련하여, 하기 언급된 반응 조건이 특히 적합하다는 것을 발견하였다. 디클로로아세틸 클로라이드는 환류 조건하에, 즉, 대기압에서 약 38℃의 온도에서 에틸 비닐 에테르와 반응한다. 별법으로, 반응은 또한 초기에 냉각하면서, 즉, 바람직하게는 -5 내지 10℃에서 수행한 후 더 높은 온도에서 종결되게 할 수 있다. 다른 알킬 비닐 에테르로부터 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 것도 또한 가능하다.
알킬 비닐 에테르는 반응시키고자 하는 디클로로아세틸 클로라이드의 양을 기준으로 과량으로, 즉, 바람직하게는 3 내지 15 몰 당량의 양으로, 특히 바람직하게는 6 내지 10 몰 당량의 양으로 이용된다. 반응이 종결된 후, 과량의 알킬 비닐 에테르는 증류에 의해 제거한다. 요구된다면, 알킬 비닐 에테르는 비등점이 상대적으로 높은 비활성 용매, 예컨대 톨루엔을 첨가한 후 공동 증발(coevaporation)에 의해 제거한다. 필요하다면, 잔류물로서 남아있는 화학식 (V)의 화합물은 증류에 의해 정제할 수 있다. 특정 실시양태에서, 메틸히드라진과의 추가 반응은 화학식 (V)의 화합물의 사전 단리 없이 수행한다.
X가 불소인 화학식 (V)의 화합물은 디플루오로아세틸 클로라이드와 에틸 비닐 에테르를 반응시켜 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 (V)의 화합물과 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물 (식 중, R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함하고, 바람직하게는 메틸임)의 후속 반응을 위해, 특히 상응하는 5-디할로메틸-치환된 이성질체를 통한 화학식 (IV)의 화합물 형성의 위치선택성에 관하여, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, 크실렌, 쿠멘, 클로로벤젠, 니트로벤젠 또는 tert-부틸벤젠, 또는 상기 용매들과 물의 혼합물을 용매로서 사용하는 것이 유리하다는 것을 발견하였다. 반응은 물의 부재하에서 수행할 수 있다. 즉, 용매의 총량을 기준으로 물의 농도는 0.5 부피% 미만이다. 별법으로, 반응은 물의 존재하에 수행할 수 있다. 바람직하게는, 물의 양은 유기 용매 + 물의 총량을 기준으로 30 부피%, 특히 15 부피%를 초과하지 않고, 바람직하게는 유기 용매 + 물의 총량을 기준으로 0.5 내지 30 부피%의 범위, 특히 1 내지 15 부피%의 범위이다.
화학식 (V)의 화합물과 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물 (식 중, R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함함)의 반응은 바람직하게는 60 내지 150℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응이 대기압하에 수행되는 경우 온도 상한은 해당 용매의 비등점이다.
화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물은 바람직하게는 적어도 등몰량으로 또는 과량으로 이용된다. 바람직하게는, 화합물 (V)의 몰 당 1.0 내지 1.2 몰, 특히 약 1.01 내지 1.1 몰의 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물, 특히 메틸히드라진이 이용된다.
화합물 (V)와 메틸히드라진의 반응에서, 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물은 일반적으로, 바람직하게는 반응을 위해 사용하고자 하는 유기 용매 또는 물 중 용액으로서, 화학식 (V)의 화합물에 또는 유기 용매 또는 용매/물 혼합물 중 이들의 용액에 첨가된다. 출발 물질의 역순서 첨가 또는 동시 첨가도 또한 가능하다.
본 발명에 따른 특정 실시양태에서, 화합물 (V)와 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물의 반응 동안 형성되는 휘발성 성분은 증류에 의해 반응 혼합물로부터 연속적으로 제거된다. 반응 혼합물로부터 가능하게는 동시에 제거되는 용매는 동일한 양의 새로운 용매로 계속 대체된다.
본 발명에 따른 별법의 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은, 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하기 위한 화학식 (V)의 화합물과 히드라진의 반응, 및 하기 화학식 (VIII)의 화합물의 후속 N-알킬화에 의해 화학식 (V)의 화합물로부터 제공된다.
Figure 112009079663442-PCT00015
상기 식에서, X는 Cl 또는 불소이다.
상기 실시양태에서, 히드라진은 바람직하게는 히드라진 수화물의 형태로 이용된다.
적절하다면 히드라진 수화물로서 히드라진은 바람직하게는 적어도 등몰량으로 또는 과량으로 이용된다. 반응시키고자 하는 화학식 (V)의 화합물의 몰 당 바람직하게는 1.0 내지 2.0 몰, 특히 약 1.2 내지 1.8 몰의 히드라진이 이용된다.
화학식 (V)의 화합물과 히드라진의 반응은 일반적으로 화학식 (V)의 화합물을, 바람직하게는 적합한 유기 용매 중 용액의 형태로 히드라진 화합물에, 바람직하게는 히드라진 수화물의 용액에 첨가하여 수행한다. 바람직하게는, 히드라진은 유기 용매 또는 용매/물 혼합물 중 용액으로서 초기에 충전된다. 별법으로, 히드라진, 특히 히드라진 수화물은 바람직하게는 유기 용매 또는 용매/물 혼합물 중 용액으로서 화학식 (V)의 화합물에 또는 유기 용매 또는 용매/물 혼합물 중 이들의 용액에 첨가될 수도 있다.
히드라진, 특히 히드라진 수화물과의 반응에 적합한 유기 용매는 양성자성 극성 용매, 예를 들어 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자가 있는 지방족 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 tert-부탄올, 또는 카르복실산, 예컨대 아세트산, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘, 클로로벤젠, 니트로벤젠 또는 tert-부틸벤젠, 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 환형 또는 비환형 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 (MTBE), 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산, 환형 또는 비환형 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 테트라메틸우레아, 또는 지방족 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴, 및 상기 언급된 용매들의 혼합물이다.
반응은 바람직하게는 양성자성 극성 용매 중에서, 특히 C1-C4-알코올 또는 카르복실산 중에서, 특히 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 또는 아세트산 중에서, 또는 양성자성 극성 용매와 비양성자성 극성 용매의 혼합물 중에서 또는 상기 용매들과 물의 혼합물 중에서 수행한다. 반응은 물-무함유 방식으로 수행할 수 있다. 즉, 물의 농도는 용매의 총량을 기준으로 0.5 부피% 미만이다. 그러나, 단계 b)에서의 반응은 바람직하게는 물의 존재하에 수행한다. 물의 양은 유기 용매 + 물의 총량을 기준으로 30 부피%, 특히 15 부피%를 초과하지 않고, 유기 용매 + 물의 총량을 기준으로 바람직하게는 0.5 내지 30 부피%의 범위, 특히 1 내지 15 부피%의 범위이다.
반응은 바람직하게는 -80 내지 +100℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응이 대기압에서 수행되는 경우 온도 상한은 해당 용매의 비등점이다. 바람직하게는, 60℃, 특히 40℃의 반응 온도를 초과하지 않는다. 실질적인 이유로, 반응은 빈번히 실온에서 수행한다.
반응 혼합물의 후처리 및 화학식 (VIII)의 피라졸 화합물의 단리는 통상적인 방식으로, 예를 들어 증류 또는 수성 추출 후처리 또는 상기 수단들의 조합에 의해 용매를 제거하여 수행한다. 추가 정제는 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다. 그러나, 생성물은 빈번히 추가 정제 단계를 필요로 하지 않는 순도로 이미 얻어진다.
이어서, 화학식 (VIII)의 화합물은 N-알킬화에 의해 화학식 (IV)의 화합물로 전환시킨다.
피라졸의 N-알킬화에 적합한 조건은 그 자체로 공지되어 있다. 화학식 (VIII)의 화합물의 N-알킬화를 위해, 무기 염기의 존재하에 알킬화제를 사용하는 것이 특히 적합하다는 것을 발견하였다.
적합한 알킬화제는 예를 들어 화학식 LG-R2의 화합물이다. 알킬화제 LG-R2에서, LG는 할로겐 및 O-SO2-Rm (식 중, Rm은 임의로는 할로겐, C1-C4-알킬 또는 할로-C1-C4-알킬로 치환된, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 아릴임)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 여기서, R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함하고, 특히 C1-C6-알킬, 그 중에서도 메틸이다.
알킬화는 보통 -78℃ 내지 반응 혼합물의 비등점 범위의 온도, 바람직하게는 -50℃ 내지 65℃, 특히 바람직하게는 -30℃ 내지 65℃에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 용매 중에서, 바람직하게는 비활성 유기 용매 중에서 수행한다.
적합한 용매는 특히 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물이다.
적합한 염기는 무기 화합물, 예컨대 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘, 알칼리 금속 산화물 또는 알칼리 토금속 산화물, 예컨대 산화리튬, 산화나트륨, 산화칼슘 및 산화마그네슘, 알칼리 금속 수소화물 및 알칼리 토금속 수소화물, 예컨대 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화칼슘, 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 아미드, 나트륨 아미드 및 칼륨 아미드, 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산칼슘, 및 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨이다. 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 토금속 탄산염 또는 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물이 특히 바람직하다. 물론, 상이한 염기의 혼합물을 사용하는 것도 또한 가능하다.
염기는 일반적으로 등몰량으로 이용된다. 그러나, 이는 또한 과량으로 사용하거나, 또는 그에 관한 한, 용매로 사용할 수도 있다. 본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 염기는 등몰량으로 또는 본질적으로 등몰량으로 첨가한다.
본 발명에 따른 방법의 추가 바람직한 실시양태에서, N-알킬화는 N-메틸화이다. 상기 실시양태에서, 특히 적합한 알킬화제는 디메틸 설페이트 및 트리메틸포스페이트이다.
상기 예시된 별법의 경로는 화학식 (V)의 화합물의 X가 불소인 경우 특히 바람직하고, 반대로, 상기 기재된 화학식 (V)의 화합물과 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물의 반응은 X가 염소인 경우 특히 바람직하다.
별법으로, X가 염소인 화학식 (IV)의 화합물은 또한 1,1,4-트리클로로-3-부텐-2-온을 1,1-디메틸히드라진과 반응시켜 제조할 수 있다.
X가 염소인 화학식 (IV)의 화합물은 상기 나타내어진 바와 같이 할로겐 교환에 의해 X가 불소인 화학식 (IV)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
별법으로, X가 Cl인 화학식 (VIII)의 화합물을 할로겐 교환 및 후속 N-알킬화 처리하여, X가 불소인 화학식 (IV)의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 추가 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물의 제공은
A.1.1b) 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계, 및
A.1.2b) 적합한 할로겐화제를 사용하여 카르보닐기를 디할로메틸기로 전환시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 반응시키는 단계
를 포함한다.
Figure 112009079663442-PCT00016
상기 식에서, R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함한다.
화학식 (VI)의 화합물의 제공 및 카르보닐기의 디할로메틸기로의 전환은 바람직하게는 상기 기재된 조건하에, 또는 4-염소화 또는 4-브롬화된 화학식 (VI)의 화합물에 대해 상기 기재된 방법과 유사하게 수행한다.
본 발명에 따른 추가 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물의 제공은
A.1.1c) 프로파르길알데히드 아세탈을 탈양성자화하는 단계,
A.1.2c) 단계 A.1.1c)로부터의 탈양성자화된 프로파르길알데히드 아세탈을 화학식 CHX2Cl의 화합물 (식 중, X는 F 또는 Cl임)과 반응시키는 단계, 및
A.1.3c) 이어서, 단계 A.1.2c)로부터의 반응 생성물을 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물 (식 중, R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함함)을 사용하여 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키는 단계
를 포함한다.
프로파르길알데히드 아세탈, 특히 프로파르길알데히드 디메틸 아세탈은 트리알킬 포르메이트, 예를 들어 트리메틸 포르메이트로의 아크롤레인의 아세탈화, 브롬의 후속 첨가 및 HBr의 이중 제거에 의해 얻을 수 있다 (문헌 [Tetrahedron 2001, 56 (3), 425]).
프로파르길알데히드 아세탈의 탈양성자화는 바람직하게는 적합한 염기와의 반응에 의해 수행한다. 적합한 염기는 예를 들어 알킬리튬 화합물, 예컨대 부틸리튬, 또는 알칼리 금속 아미드, 예컨대 LiNH2 또는 NaNH2이다.
탈양성자화는 보통 -120 내지 -20℃, 바람직하게는 -100 내지 -50℃의 온도에서 적합한 무수 용매 중에서 수행한다. 무수 용매는 물 함량이 1000 ppm 미만, 특히 100 ppm 이하인 용매를 의미한다. 적합한 용매의 예로는, 예를 들어, 환형 또는 비환형 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 (MTBE), 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산, 방향족 또는 (시클로)지방족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 등, 및 상기 용매들의 혼합물이 있다.
탈양성자화된 프로파르길알데히드 아세탈의 반응은 상기 기재된 조건하에 화학식 CHX2Cl의 화합물을 첨가하여 탈양성자화된 화합물의 사전 단리 없이 합당하게 수행한다. 화합물 CHX2Cl은 빈번히 용액 형태로, 바람직하게는 반응을 위해 사용되는 용매 중 용액으로서 첨가한다. 화학식 CHX2Cl의 화합물의 X가 F인 경우, 화합물은 바람직하게는 기체로서 첨가된다.
보통, 상기 방식으로 얻어진 디할로메틸-치환된 프로파르길알데히드 디알킬 아세탈은 수성 추출 후처리에 의해 단리된다. 반응 생성물의 추가 정제는 예를 들어 증류에 의해 수행할 수 있다.
화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물, 특히 메틸히드라진을 사용하는 디할로메틸-치환된 프로파르길알데히드 디알킬 아세탈의 화학식 (IV)의 화합물로의 전환은 바람직하게는 진한 황산의 존재하에 수행한다. 여기서, 황산은 대략 등몰량으로 이용된다. 바람직하게는, 상기 특정 실시양태에서, 반응은 60 내지 150℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 반응이 대기압에서 수행되는 경우, 온도 상한은 사용되는 용매의 비등점이다. 상기 특정 실시양태에 바람직한 용매는 아세트산 (빙초산)이다. 상기 특정 실시양태에서, 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물은 바람직하게는 과량으로 이용된다. 디할로메틸-치환된 프로파르길알데히드 디알킬 아세탈의 몰 당 바람직하게는 1 내지 3 몰, 특히 약 1.5 내지 2.5 몰의 히드라진 화합물이 이용된다. 상기 특정 실시양태에서, 특히 바람직하게는 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물, 특히 메틸히드라진은 수용액의 형태로 이용된다.
본 발명에 따른 별법의 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 프로파르길알데히드 아세탈로 출발하여, 단계 A.1.2c로부터의 반응 생성물을 히드라진으로 상기 정의된 바와 같이 화학식 (VIII)의 화합물로 전환시킨 후, 화학식 (VIII)의 화합물을 N-알킬화하여 제공한다.
단계 A.1.2c로부터의 반응 생성물의 제공에 관하여, 프로파르길알데히드 아세탈로 출발한 화학식 (V)의 화합물의 제공에 대해 상기 언급된 것이 적용된다. 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하기 위한 반응 생성물과 히드라진의 반응에 관하여, 반응 생성물로부터의 화학식 (V)의 화합물의 제공에 대해 상기 언급된 것이 상응하는 방식으로 적용되며, 여기서 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하기 위해 황산의 존재하에 메틸히드라진 대신에 히드라진 설페이트를 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 (VIII)의 화합물의 N-알킬화에 관하여, 상기 언급된 것이 적용된다.
상기 경로는 단계 A.1.2c로부터의 반응 생성물의 X가 불소인 경우 특히 바람직하고, 반대로, X가 염소인 경우, 단계 A.1.2c로부터의 반응 생성물과 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물의 반응의 상기 기재된 반응이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 추가 실시양태에서, X가 불소인 화학식 (IV)의 화합물의 제공은
A.1.1d) 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제공하는 단계, 및
A.1.2d) 하기 화학식 (VII)의 화합물을 탈염소화하는 단계
를 포함한다.
Figure 112009079663442-PCT00017
상기 식에서, R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함한다.
여기서 탈염소화라고 언급되는 디플루오로메틸기로부터의 염소의 선택적인 제거 방법은 예를 들어 문헌 [Medebielle, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4811] 또는 문헌 [Harris, Synth. Comm. 1987, 17, 1587]에 기재되어 있다. 예를 들어, 화학식 (VII)의 화합물은 레이니(Raney) 니켈 또는 롱갈리트(Rongalit) (NaO-S(=O)CH2OH·2H2O)와 같은 환원제의 존재하에 반응하여 X가 불소인 화학식 (IV)의 화합물을 제공할 수 있다.
상기 증명된 바와 같이, 화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물의 본 발명에 따른 제공 및 이에 따른 화학식 (I)의 화합물의 본 발명에 따른 제공에 유리한 방식으로 적합하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 (VII)의 화합물을 제공한다.
화학식 (VII)의 화합물은 예를 들어 4-알콕시-1-클로로-1,1-디플루오로부트-3-엔-2-온을 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물, 특히 메틸히드라진과 반응시켜 제공할 수 있다. 4-알콕시-1-클로로-1,1-디플루오로부트-3-엔-2-온은 예를 들어 디할로아세틸 클로라이드 대신에 클로로디플루오로아세틸 클로라이드 또는 클로로디플루오로아세트산 무수물을 알킬 비닐 에테르와 반응시켜 상기 기재된 화합물 (V)의 제공과 유사하게 제공할 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물과 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물, 특히 메틸히드라진의 반응을 위해, 용매로서 아세트산을 사용하는 것이 특히 유리하다는 것을 발견하였다. 상기 특정 실시양태에서, 반응은 바람직하게는 물의 부재하에 수행한다. 즉, 용매의 총량을 기준으로 물의 농도는 0.5 부피% 미만이다. 상기 특정 반응 조건하에, 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물, 특히 메틸히드라진의 반응은 일반적으로 열 에너지의 투입 없이 수행한다.
바람직하게는, 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물은 적어도 등몰량 또는 과량으로 이용된다. 바람직하게는, 화합물 (VII)의 몰 당 1.0 내지 1.5 몰, 특히 약 1.01 내지 1.2 몰의 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물이 이용된다.
화합물 (VII)과 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물의 반응에서, 히드라진 화합물은, 바람직하게는 반응을 위해 사용되는 유기 용매 중 용액으로서 일반적으로 화학식 (VII)의 화합물 또는 유기 용매 중 이들의 용액에 첨가한다.
본 발명에 따른 추가 실시양태에서, X가 F인 화학식 (VIII)의 화합물의 제공은 하기 화학식 (IX)의 화합물을 제공하는 단계, 및 화학식 (IX)의 화합물을 탈염소화하는 단계를 포함한다.
Figure 112009079663442-PCT00018
화학식 (IX)의 화합물의 탈염소화에 관하여, 화학식 (VII)의 화합물의 탈염소화에 관해 언급된 것이 상응하게 적용된다.
나타낸 바와 같이, 화학식 (VIII)의 화합물의 본 발명에 따른 제공 및 이에 따른 화학식 (I)의 화합물의 본 발명에 따른 제공을 위해 화학식 (IX)의 화합물이 유리한 방식으로 적합하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 (IX)의 화합물을 제공한다.
화학식 (IX)의 화합물의 제공은, 예를 들어, 각각의 공정에서 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물 대신에 히드라진을 사용하여, 화학식 (VII)의 화합물의 제공과 유사하게 수행할 수 있다.
히드라진과의 반응을 위한 바람직한 반응 조건에 관하여, 상기 화학식 (V)의 화합물과 히드라진의 반응에 대해 상기 언급된 것이 적용된다.
별법의 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물의 제공은
A.1') 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계,
A.2') 하기 화학식 (VI)의 화합물을 피라졸의 4-위치에서 염소화 또는 브롬화하여 하기 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 단계, 및
A.3') 하기 화학식 (X)의 화합물의 카르보닐기를 디할로메틸기로 전환시키는 단계
를 포함한다.
Figure 112009079663442-PCT00019
상기 식에서, R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함한다.
Figure 112009079663442-PCT00020
상기 식에서, Y는 Cl 또는 Br이다.
화학식 (VI)의 화합물은 예를 들어 4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시-3-엔-2-온을 적합한 염기의 존재하에 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물과 반응시킨 후 후속 산성 후처리하여 제공할 수 있다. 반응은 보통 수용액 중에서 수행한다. 적합한 염기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 KOH 또는 NaOH이다. 4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시-3-엔-2-온은, 예를 들어, 디메틸포름아미드 아세탈을 메틸글리옥살 디메틸 아세탈과 반응시켜 제공할 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물의 브롬화는 보통 N-브로모석신이미드 (NBS) 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (DDH)을 사용하여 수행한다. 상응하게는, 화학식 (VI)의 화합물의 염소화는 N-클로로석신이미드 (NCS)로 수행한다. 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸아세트아미드, 디메틸에틸렌우레아, 디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 테트라메틸우레아와 같은 극성 용매의 사용이 화학식 (VI)의 화합물의 할로겐화에 특히 적합하다는 것을 발견하였다. 반응 온도는 보통 -10 내지 80℃의 범위이다. 동일한 목표를 달성하는 할로겐화를 위한 추가 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다.
화합물 (VI)의 알데히드기를 디할로메틸기, 특히 디플루오로메틸기로 전환시키기 위해, 미리 염소화 또는 브롬화된 화학식 (VI)의 화합물과 디메틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (DAST)의 반응이 적합하다는 것을 발견하였다. 상기 반응은 디클로로메탄과 같은 비활성 용매 중에서, -50℃ 내지 -10℃ 범위의 온도에서, 특히 약 -20℃의 온도에서 수행한다. DAST는 미리 염소화 또는 브롬화된 화학식 (VI)의 화합물의 몰 당 2 내지 4 몰 당량, 바람직하게는 2.5 내지 3 몰 당량의 양으로 이용된다.
별법으로, 카르보닐기는 트리페닐포스핀의 존재하에 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 디클로로메틸기로 전환시킬 수 있다. 원한다면, 후자는 할로겐 교환을 위해 상기 기재된 조건하에 디플루오로메틸기로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 추가 실시양태에서, Y가 Cl인 화학식 (II)의 화합물의 제공은 1,2-디클로로에텐을 AlCl3와 같은 루이스 산의 존재하에 디할로아세틸 클로라이드와 반응시켜 (Z)-1,1-디할로-3,4-디할로부트-3-엔-2-온을 제공하는 단계, 얻어진 반응 생성물을 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물 (식 중, R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함함)과 반응시키는 단계, 및 할로겐 교환에 의한 디클로로메틸기의 디플루오로메틸기로의 후속 전환을 포함한다. 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물과의 반응의 특정 실시양태 및 할로겐 교환에 관하여, 상세한 설명의 관련 부분을 참조하기 바란다. 이는 상응하게 적용된다.
따라서, 본 발명은 또한 Y가 Cl인 화학식 (II)의 화합물의 제공이
A.1") 하기 화학식 (XI)의 화합물을 제공하는 단계,
A.2") 하기 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 R2HN-NH2의 적합한 히드라진 화합물과 반응시켜, X가 F 또는 Cl이고, Y가 Cl이고, R2가 상기 주어진 의미 중 하나를 포함하는 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 단계, 및
A.3") 적절하다면, 화학식 (II)의 화합물의 X가 염소인 경우, 불소로 할로겐 교환하는 단계
를 포함하는, 본 발명에 따른 방법을 제공한다.
Figure 112009079663442-PCT00021
상기 식에서, X는 F 또는 Cl이다.
이하, 디플루오로메틸-치환된 피라졸-4-일카르복사미드 및 그의 합성 전구체의 제조가 실시예에 의해 예시된다.
1. N-(2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드의 제조
1.1 1,1-디플루오로-4-에톡시-3-부텐-2-온 (및 1,1-디플루오로-4,4-디에톡시-2-부타논)의 제조
0℃에서, 디플루오로아세틸 클로라이드 (41.4 g, 0.36 mol)를 -10℃로 냉각된 적하 깔때기로부터 37분에 걸쳐 에틸 비닐 에테르 (99% 순도, 120 g, 1.375 mol)에 첨가하였다. 7시간 후, 혼합물을 22℃로 가온하고 추가 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 약간 점성의 황색빛 반응 혼합물 (133 g)을 플래시 증류하였다. 이로써 48.5 g의 증류물 (0.4 mbar에서의 전이 온도 52 내지 55℃)을 수득하였다. 추가 30 g을 냉각 트랩에서 응축시켰다. 증류물은 1,1-디플루오로-4-에톡시-3-부 텐-2-온 (54.7 GC 면적%) 및 1,1-디플루오로-4,4-디에톡시-2-부타논 (30.9 GC 면적%, 10.4분)을 함유하였다. 냉각 트랩 응축물은 1,1-디플루오로-4-에톡시-3-부텐-2-온 (13.2 GC 면적%) 및 1,1-디플루오로-4,4-디에톡시-2-부타논 (17.1 GC 면적%)을 함유하였다.
Figure 112009079663442-PCT00022
1.2 3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸의 제조
22℃에서, 1,1-디플루오로-4-에톡시-3-부텐-2-온 (0.164 mol) 및 1,1-디플루오로-4,4-디에톡시-2-부타논 (0.071 mol)을 2.3/1의 비율로 포함하는 85.6% 농도 혼합물 45 g의 아세트산 (30 ml) 중 용액을 37분에 걸쳐 아세트산 (460 ml) 중 메틸히드라진 (99% 순도, 11.9 g, 0.258 mol)의 용액에 적가하였다. 생성된 반응 용액을 22℃에서 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산을 감압 (43℃/30 mbar)하에 제거하였다. 유성 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 300 ml)에 녹이고 물 (250 ml)로 세척하였다. 수성상을 MTBE (150 ml)로 1회 추출하였다. 수집된 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 감압 (40℃/400에서 30 mbar)하에 용매로부터 유리시켰다. 잔류물 (23.5 g)을 분별 증류하여 생성물을 단리하였다. 주 분획 (21.5 g; 22 mbar에서의 전이 온도 52℃ 이하)은 3-디플루오로-N-메틸피라졸 및 5-디플루오로-N-메틸피라졸을 2.6:1의 비율로 함유하였다 (GC 체류 시간: 5-이성질체: 7.6분; 3-이성질체: 9.2분). 부수적인 분획 및 냉각 트랩에서 발 견되는 생성물의 양을 고려하면, 수율은 75.5%였다 (두 이성질체의 합).
Figure 112009079663442-PCT00023
1.3 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸의 제조
1.3.a) 브롬을 이용한 할로겐화
25℃에서, 브롬 (Br2, 3 g)을 메틸렌 클로라이드 (80 ml) 중 3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸 (2.0 g)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 총 22시간 동안 25℃에서 교반한 후, 나트륨 티오설페이트 수용액 (0.1 M, 210 ml)을 첨가하였다. 상 분리 후, 유기상을 감압 (40℃/5 mbar)하에 용매로부터 유리시켰다. 얻어진 잔류물 중 일부 (2.8 g 중 2.4 g)를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트/시클로헥산 1:6)에 의해 분리하였다. 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸이 1.4 g의 양으로 단리되었다.
Figure 112009079663442-PCT00024
1.3.b) NBS를 이용한 할로겐화
3 내지 5℃에서, 디메틸포름아미드 (DMF, 20 ml) 중 N-브로모석신이미드 (NBS, 7.9 g, 0.04 mol)의 용액을 DMF (40 ml) 중 3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸 (5.0 g, 0.04 mol)의 용액에 적가하였다 (약간 발열성임). 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하면서 물 (200 ml)과 수산화나트륨 수용액 (진함, 5 ml)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물 을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 100 ml)로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 이로써 4-브로모-3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸을 오일 (9.5 g; 순도: 94.5% (GC 분석); 수율 95.2%)로 수득하였다.
1.4 N-(2-(3,4,5-트리플루오로페닐)페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드의 제조
오토클레이브에서, 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린 (5.29 g, 23.7 mmol), 트리에틸아민 (1.20 g, 11.8 mmol), 팔라듐 클로라이드 (86 mg, 0.47 mmol), 무수 탄산칼륨 (6.55 g, 47.4 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (313 mg, 0.71 mmol)을 아세토니트릴 (100 ml) 중 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸 (5.00 g, 23.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 오토클레이브를 9 bar의 질소로 3회, 이어서 10 bar의 일산화탄소로 3회 플러싱(flushing)하였다. 반응 혼합물을 9 mbar의 일산화탄소 압력하에 130℃의 외부 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각 및 배출 후 얻어진 적갈색 현탁액을 여과하고, 여과액을 감압하에 휘발성 성분으로부터 유리시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (60 ml)과 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 60 ml)의 혼합물에 녹이고, 염산 (5% 농도, 각 경우 40 ml)으로 2회 및 물 (30 ml)로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 (20 ml)로 분쇄하고, 고체를 감압하에 여과 제거하여 건조시켰다. 5.20 g (수율 54%)의 N-(2-(3,4,5-트리플루오로페닐)페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드가 HPLC 분석 (머크 크로몰리스 스피드(Merck Chromolith Speed)ROD RP 18e 컬럼, 50 x 4.6 mm; 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴/물, 7분 10%에서 95% 아세토니트릴)에 따라 93%의 순도로 단리되었다.
Figure 112009079663442-PCT00025
2. 다양한 포스핀 리간드를 이용한 N-(2-(3,4,5-트리플루오로페닐)페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드의 팔라듐 촉매화 제조
반응을 병렬 반응기(켐스피드 액셀러레이터(Chemspeed Accelerator))에서 수행하였다. 출발 물질을 질소 분위기하에 계량 첨가하거나 용액으로서 첨가하였다. 실온에서, CO 분압은 대략 10 bar였다. 진탕하면서, 반응기 블록을 130 내지 150℃로 가열하였다. 이 시간 동안, 압력은 대략 15 bar로 증가하였다. 16시간의 반응 시간 후, 반응 혼합물을 냉각 및 배출하고, 데칸 또는 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 (DEGEE)를 내부 표준으로 첨가하고, 반응을 주 성분의 GC 면적%를 사용하여 평가하였다.
2.a) 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판 (DCPP) 존재하의 반응
Pd(C6H4CN)2Cl2 (2.3 mg, 0.0060 mmol), DCPP (7.9 mg, 0.018 mmol), 디아자비시클로운데센 (DBU, 274.0 mg, 1.8 mmol), 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸 (253.3 mg, 1.2 mmol) 및 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린 (267.8 mg, 1.2 mmol)을 보호 기체하에 계량 첨가하였다. 디메틸포름아미드 (DMF, 5 ml)를 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15 bar의 CO 압력 및 130℃의 온도에서 16시간 동안 격렬하게 진탕하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, DEGEE (0.2 ml)를 GC 분석을 위한 내부 표준으로 첨가하였다.
GC 분석 결과 [면적%]: 58.36 DMF; 4.14 DEGEE; 1.16 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸; 0.11 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린; 12.92 N-(2-(3,4,5-트리플루오로페닐)페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드.
이는 90% 초과의 공식 수율에 상응한다.
2.b) 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (DPPF) 존재하의 반응
Pd(C6H4CN)2Cl2 (2.3 mg, 0.0060 mmol), DPPF (10.0 mg, 0.018 mmol), 트리에틸아민 (91.1 mg, 0.9 mmol), 탄산칼륨 (124.4 mg, 0.9 mmol), 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸 (253.3 mg, 1.2 mmol) 및 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린 (267.8 mg, 1.2 mmol)을 보호 기체하에 계량 첨가하였다. 아세토니트릴 (5 ml)을 질소하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15 bar의 CO 압력 및 130℃의 온도에서 16시간 동안 격렬하게 진탕하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, DEGEE (0.2 ml)를 GC 분석을 위한 내부 표준으로 첨가하였다.
GC 분석 결과 [면적%]: 76.49 아세토니트릴; 3.87 DEGEE; 0.00 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸; 2.10 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린; 12.25 N-(2-(3,4,5-트리플루오로페닐)페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드.
이는 85% 초과의 공식 수율에 상응한다.
2.c) 1,3-비스(디-(2,6-디메톡시페닐)포스피노)프로판 ((o-MeO)-DPPP) 존재하의 반응
Pd(C6H4CN)2Cl2 (23 mg, 0.0060 mmol), (o-MeO)-DPPP (9.6 mg, 0.018 mmol), 탄산칼륨 (248.8 mg, 1.8 mmol), 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸 (253.3 mg, 1.2 mmol) 및 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린 (26.8 mg, 1.2 mmol)을 보호 기체하에 계량 첨가하였다. N-메틸피롤리돈 (NMP, 5 ml)을 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15 bar의 CO 압력 및 130℃의 온도에서 16시간 동안 격렬하게 진탕하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, DEGEE (0.2 ml)를 GC 분석을 위한 내부 표준으로 첨가하였다.
GC 분석 결과 [면적%]: 83.14 NMP; 1.25 DEGEE; 0.17 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸; 3.15 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린; 2.87 N-(2-(3,4,5-트리플루오로페닐)페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드.
이는 34% 초과의 공식 수율에 상응한다.
2.d) 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판 (DCPP) 존재하의 반응
Pd(C6H4CN)2Cl2 (2.3 mg, 0.0060 mmol), DCCP (7.9 mg, 0.018 mmol), 트리에틸아민 (91.1 mg, 0.9 mmol), 탄산칼륨 (124.4 mg, 0.9 mmol), 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸 (253.3 mg, 1.2 mmol) 및 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린 (26.8 mg, 1.2 mmol)을 보호 기체하에 계량 첨가하였다. 아세토니트릴 (MeCN, 5 ml)을 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15 bar의 CO 압력 및 130℃의 온도에서 16시간 동안 격렬하게 진탕하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, DEGEE (0.2 ml)를 GC 분석을 위한 내부 표준으로 첨가하였다.
GC 분석 결과 [면적%]: 76.10 MeCN; 3.86 DEGEE; 1.20 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸; 4.26 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린; 8.54 N-(2-(3,4,5-트리플루오로페닐)페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드.
이는 61% 초과의 공식 수율에 상응한다.
2.e) 2-부틸-2-에틸-1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (부스타(Bustar), Et,Bu-펩스타(Pepstar)) 존재하의 반응
Pd(C6H4CN)2Cl2 (2.3 mg, 0.0060 mmol), 부스타 (8.9 mg, 0.018 mmol), 트리에틸아민 (91.1 mg, 0.9 mmol), 탄산칼륨 (124.4 mg, 0.9 mmol), 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸 (253.3 mg, 1.2 mmol) 및 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린 (26.8 mg, 1.2 mmol)을 보호 기체하에 계량 첨가하였다. 아세토니트릴 (MeCN, 5 ml)을 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15 bar의 CO 압력 및 130℃의 온도에서 16시간 동안 격렬하게 진탕하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, DEGEE (0.2 ml)를 GC 분석을 위한 내부 표준으로 첨가하였다.
GC 분석 결과 [면적%]: 77.50 MeCN; 3.88 DEGEE; 0.04 4-브로모-3-디플루오 로메틸-1-메틸피라졸; 3.23 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린; 9.89 N-(2-(3,4,5-트리플루오로페닐)페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드.
이는 70% 초과의 공식 수율에 상응한다.
2.f) 1,3-비스(디-(2,6-디메톡시페닐)포스피노)프로판 (o-MeO-DPPP) 존재하의 반응
Pd(C6H4CN)2Cl2 (2.3 mg, 0.0060 mmol), o-MeO-dppp (9.6 mg, 0.018 mmol), 인산칼륨 (382.1 mg, 1.8 mmol), 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸 (25.3 mg, 1.2 mmol) 및 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린 (26.8 mg, 1.2 mmol)을 보호 기체하에 계량 첨가하였다. 디메틸아세트아미드 (DMA, 5 ml)를 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15 bar의 CO 압력 및 130℃의 온도에서 16시간 동안 격렬하게 진탕하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, DEGEE (0.2 ml)를 GC 분석을 위한 내부 표준으로 첨가하였다.
GC 분석 결과 [면적%]: 80.12 DMA; 3.74 DEGEE; 1.50 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸; 3.34 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린; 8.00 N-(2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드.
이는 62% 초과의 공식 수율에 상응한다.
2.g) 2,2-디메틸-1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (펩스타) 존재하의 반응
Pd(C6H4CN)2Cl2 (2.3 mg, 0.0060 mmol), 펩스타 (7.9 mg, 0.018 mmol), 탄산칼륨 (248.8 mg, 1.8 mmol), 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸 (253.3 mg, 1.2 mmol) 및 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린 (26.8 mg, 1.2 mmol)을 보호 기체하에 계량 첨가하였다. N-메틸피롤리돈 (NMP, 5 ml)을 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15 bar의 CO 압력 및 130℃의 온도에서 16시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, DEGEE (0.2 ml)를 GC 분석을 위한 내부 표준으로 첨가하였다.
GC 분석 결과 [면적%]: 17.98 NMP; 6.13 DEGEE; 2.11 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸; 3.76 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린; 13.48 N-(2-(3,4,5-트리플루오로페닐)페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드.
이는 70% 초과의 공식 수율에 상응한다.
2.h) 1-[2-(비스(에틸)포스피노)페로세닐]에틸-디-tert-부틸포스핀 (조시포스 tBu2P-Fc-PEt2) 존재하의 반응
Pd(C6H4CN)2Cl2 (2.3 mg, 0.0060 mmol), 조시포스 tBu2P-Fc-PEt2 (10.4 mg, 0.018 mmol), DBU (274.0 mg, 1.8 mmol), 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸 (253.3 mg, 1.2 mmol) 및 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린 (26.8 mg, 1.2 mmol)을 보호 기체하에 계량 첨가하였다. 디메틸포름아미드 (DMF, 5 ml)를 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15 bar의 CO 압력 및 130℃의 온도에서 16시간 동안 격렬하게 진탕하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, DEGEE (0.2 ml)를 GC 분석을 위한 내부 표준으로 첨가하였다.
GC 분석 결과 [면적%]: 58.85 DMF; 4.48 DEGEE; 0.37 4-브로모-3-디플루오로 메틸-1-메틸피라졸; 4.34 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린; 9.66 N-(2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드.
이는 67% 초과의 공식 수율에 상응한다.
2.i) 2,2-디메틸-1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (펩스타) 존재하의 반응에 대한 CO 압력 영향에 관한 연구
디메틸포름아미드 (DMF, 5 ml) 중 Pd(PhCN)2Cl2 (0.0375 mmol) 및 펩스타 (0.1125 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 예비형성된 촉매를 포함하는 용액을 비활성화된 오토클레이브에 옮겼다. CO 역류에서, DMF (40 ml) 중 디아자비시클로운데센 (DBU, 16.5 mmol), 3-디플루오로메틸-1-메틸-4-브로모피라졸 (15 mmol) 및 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린 (15 mmol)의 용액을 오토클레이브 내의 촉매 용액에 첨가하였다. 150℃ 및 표 1에 지정된 CO 압력에서 교반하면서 브로모피라졸이 완전히 전환될 때까지 반응을 수행하였다.
Figure 112009079663442-PCT00026
반응이 종결된 후, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 50 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 물 (30 ml)로 세척하였다. 수성상을 MTBE (4x30 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기상을 합치고, 감압하에 건조시켜 용매로부터 유리시켰다.
잔류물을 톨루엔 (10 ml) 중에 용해시키고 교반하면서 가온하였다. 이어서, n-헥산 (10 ml)을 첨가하였다. 수분 후, 결정이 형성되었고, 이를 1시간 후 여과 제거하고, 헥산으로 세척하고 건조시켰다. 여과액을 농축시키고, 형성된 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고 n-헥산을 첨가하였다. 상기 방식으로, 여과액으로부터 더 많은 생성물을 단리하는 것이 가능하였다.
완전한 전환을 위해 요구되는 반응 시간 및 반응에서 단리된 수율은 표 1에 나타내었다.
Figure 112009079663442-PCT00027
2.k) 2,2-디메틸-1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (펩스타) 존재하의 반응
디메틸포름아미드 (DMF, 5 ml) 중 Pd(PhCN)2Cl2 (0.008 mmol) 및 펩스타 (0.024 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 예비형성된 촉매를 포함하는 용액을 비활성화된 오토클레이브에 옮겼다. CO 역류에서, 디아자비시클로운데센 (DBU, 8.8 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.32 mmol) 및 DMF (각 20 ml) 중 3-디플루오로메틸-1-메틸-4-브로모피라졸 (8.8 mmol) 및 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린 (8 mmol)의 용액을 오토클레이브 내의 촉매 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃ 및 15 bar의 CO 압력에서 24시간 동안 교반하였다.
2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린을 기준으로 한 전환율은 100% 선택율에서 76%였다. GC 분석에 따른 반응 유출물의 조성은 다음과 같았다: DMF 78.65 면적%, 3-디플루오로메틸-1-메틸-4-브로모피라졸 0.0 면적%, DBU 12.98 면적%, 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린 1.99 면적% 및 N-(2-(3,4,5-트리플루오로페닐)페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드 6.38 면적%.
실시예 2.i)에 기재된 바와 같이 후처리를 수행하여, 45.4%의 N-(2-(3,4,5-트리플루오로페닐)페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드의 단리된 수율을 수득하였다.
2.l) 2-부틸-2-에틸-1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (부스타) 존재하의 반응
디메틸포름아미드 (DMF, 10 ml) 중 Pd(PhCN)2Cl2 (0.0375 mmol) 및 부스타 (0.1125 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 예비형성된 촉매를 포함하는 용액을 비활성화된 오토클레이브에 옮겼다. CO 역류에서, 디아자비시클로운데센 (DBU, 16.5 mmol) 및 DMF (각 25 ml) 중 3-디플루오로메틸-1-메틸-4-브로모피라졸 (16.5 mmol) 및 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린 (15 mmol)의 용액을 오토클레이브 내의 촉매 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃ 및 15 bar의 CO 압력에서 24시간 동안 교반하였다.
2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린을 기준으로 한 전환율은 94% 선택율에서 99%였다. GC 분석에 따른 반응 유출물의 조성은 다음과 같았다: DMF 44.6 면적%, 브로모피라졸 0.1 면적%, DBU 29.7 면적%, 2-(3,4,5-트리플루오로페닐)아닐린 0.3 면적% 및 N-(2-(3,4,5-트리플루오로페닐)페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드 22.7 면적%.
실시예 2.i)에 기재된 바와 같이 후처리를 수행하여, 78%의 N-(2-(3,4,5-트리플루오로페닐)페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드의 단리된 수율을 수득하였다.
3. 3-디플루오로메틸-NH-피라졸과 히드라진의 반응 및 후속 N-메틸화에 의한 3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸의 제조
3.1 3-디플루오로메틸-NH-피라졸의 제조
22 내지 31℃의 온도에서, 1,1-디플루오로-4-에톡시-3-부텐-2-온 및 1,1-디플루오로-4,4-디에톡시-2-부타논을 1.5:1의 비율로 포함하는 86% 순도 혼합물 1 g의 아세트산 (3 ml) 중 용액을 아세트산 (10 ml) 중 히드라진 수화물 (100% 순도, 0.31 g, 0.063 mol)의 용액에 26분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 22℃에서 64시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산을 증류 제거하였다 (42℃/30 mbar). 유성 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 4 ml)에 녹이고 물 (10 ml)로 3회 세척하였다. MTBE 용액의 샘플을 감압 (39℃/25 mbar, 이어서 0.4 mbar)하에 농축시켰다.
Figure 112009079663442-PCT00028
3.2 3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸의 제조
a) 22℃에서, 1,1-디플루오로-4-에톡시-3-부텐-2-온 (0.145 mol) 및 1,1-디플루오로-4,4-디에톡시-2-부타논 (0.122 mol)을 1.1/1의 비율로 포함하는 77.4% 순도 혼합물 59 g의 아세트산 용액 (40 ml)을 아세트산 (600 ml) 중 히드라진 수화물 (14.7 g, 0.294 mol)의 용액에 76분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산을 감압 (45℃/28 mbar)하에 제거하였다. 유성 잔류물을 에틸 아세테이트 (450 ml)에 녹이고 물 (450 ml)로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (250 ml)로 1회 재추출하였다. 흐린 수성상을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 약간의 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성상을 다시 MTBE (250 ml)로 재추출하였다. 합친 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 휘발성 성분을 감압하에 제거하였다. 41.5 g의 잔류물이 남았다.
b) 잔류물 중 일부 (37.4 g, 0.24 mol)를 아세톤 (540 ml) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (57.4 g)을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 디메틸 설페이트 (52.4 g, 0.42 mol)를 73분에 걸쳐 적가하였다. 이 시간 동안, 반응 혼합물은 31℃로 가온되었다. 이어서, 반응 혼합물을 온도 28.5 내지 30℃의 온도에서 105분 동안, 21℃에서 추가 18시간 동안 및 29 내지 37℃에서 추가 75분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 2.7% (GC 면적)의 출발 물질 및 6.8% (GC 면적)의 디메틸 설페이트를 함유하였다. 이어서, 약 390 g의 아세톤을 회전 증발기 (40℃/300 mbar)에서 제거하였다. 잔류물을 물 (300 ml) 및 에틸 아세테이트 (200 ml)에 녹였다. 상 분리 후, 수성상을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 (30 g)으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 (40℃/400에서 300 mbar)하에 제거하였다. 잔류물 (40.6 g)을 분별 증류하여 생성물을 단리하였다. 주 분획 (20.4 g, 20 mbar에서의 전이 온도 20 내지 65℃)은 3-디플루오로-N-메틸피라졸 및 5-디플루오로-N-메틸피라졸을 4.7:1의 비율로 함유하였다 (GC 체류 시간: 5-이성질체: 7.6분; 3-이성질체: 9.2분).
단계 a) 및 b)에 걸친 수율 (증류 후): 47% (두 이성질체의 합). 부수적인 분획 및 냉각 트랩에서 발견되는 생성물의 양을 고려하면, 58%의 보정된 수율이 얻어진다.
Figure 112009079663442-PCT00029
상기 방식으로 얻어진 3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸을 실시예 1을 위해 사용할 수 있다.
4. 1,1-디클로로-4-에톡시-3-부텐-2-온의 계내(in-situ) 제조를 통한 3-디클로로메틸-N-메틸피라졸의 제조
환류 조건 (38℃)하에, 디클로로아세틸 클로라이드 (98% 순도, 30.2 g, 0.2 mol)를 에틸 비닐 에테르 (200 ml, 약 2.09 mol)에 첨가하였다. 3시간 후, 약 60 ml의 과량의 에틸 비닐 에테르를 50℃에서 증류 제거하였다. 이어서, 톨루엔 (100 ml)을 첨가하였다. 휘발성 성분을 감압 (50℃/60 mbar)하에 톨루엔과 함께 제거하였다. 더 많은 톨루엔 (100 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 상기 방식으로 제조된 황색빛 용액을 환류 온도로 가열하였다. 이어서, 톨루엔을 동시에 증류 제거하면서, 톨루엔 (100 ml) 중 메틸히드라진 (98% 순도, 9.4 g, 0.2 mol)의 용액을 70분에 걸쳐 적가하였다. 동시에, 톨루엔을 증류물로서 얻어진 부피에 상응하는 양으로 반응 혼합물에 계속 첨가하였다. 추가 30분 교반 후, 혼합물을 25℃로 냉각하고 물 (1x100 ml 및 1x50 ml)로 세척하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드 (2x100 ml)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 용매를 감압 (50℃/15 mbar)하에 제거하였다. 잔류물 (25.3 g)을 플래시 증류에 의해 분리하였다. 얻어진 증류물 (12.9 g, 전이 온도 56 내지 60℃/0.3에서 0.2 mbar)은 3-디클로로메틸-N-메틸피라졸 및 5-디클로로메틸-N-메틸피라졸의 80:20 (GC 면적%) 비율의 이성질체 혼합물이었다. 이는 36%의 3-디클로로메틸-N-메틸피라졸 수율에 상응한다.
4a. 1,1-디클로로-4-에톡시-3-부텐-2-온의 제조
약 0℃에서, 디클로로아세틸 클로라이드 (95% 순도, 16.5 g, 0.11 mol) 및 에틸 비닐 에테르 (99% 순도, 48.7 g, 0.67 mol)를 첨가하고 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 22℃에서 약 11시간 동안 교반하였다. 이어서, 과량의 에틸 비닐 에테르 중 대부분을 감압 (40℃/300에서 400 mbar)하에 증류에 의해 제거하였다. 생성물을 플래시 증류 (오일조 100℃/0.7 mbar; 전이 72℃)에 의해 잔류물로부터 분리 제거하였다. 얻어진 증류물은 생성물 혼합물 (15.6 g)이었다. 이는 80% (GC 면적%)의 원하는 생성물로 이루어졌다. 또한, 생성물 혼합물은 약 5% (GC 면적%)의 1,1-디클로로-4,4-디에톡시-2-부타논으로 이루어졌다. 상응하는 디에틸 아세탈을 포함하여, 수율은 약 68%였다.
상기 방식으로 얻어진 1,1-디클로로-4-에톡시-3-부텐-2-온은, 예를 들어, 실시예 3과 유사하게 메틸히드라진과의 반응에 의해 3-디클로로메틸-N-메틸피라졸로 전환시킬 수 있다.
5. 1,1,4-트리클로로-3-부텐-2-온으로부터의 3-디클로로메틸-N-메틸피라졸의 제조
20℃에서, 1,1,4-트리클로로-3-부텐-2-온 (15 g, 0.078 mol)을 34℃로 가온하면서, 37분에 걸쳐 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 500 ml) 중 1,1-디메틸히드라진 (9.5 g, 0.156 mol)의 용액에 적가하였다. 2시간 후, 점착성 갈색 현탁액이 형성되었으며, 이를 규조토를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물 (7.6 g의 점성 오일)을 감압하에 분별 증류하였다. 주 분획으로서, 3 g의 3-디클로로메틸-N-메틸피라졸이 96.4% (GC 면적)의 순도로 얻어지고 (비등점 65℃/0.3 mbar), 정치시 생성물이 결정화되었다. 재결정화로써 순도가 99% 초과 (GC 면적)인 샘플을 수득하였다.
Figure 112009079663442-PCT00030
6. 1,1-디클로로-4-에톡시-3-부텐-2-온의 계내 제조 및 메틸히드라진과의 반응을 통한 3-디클로로메틸-N-메틸피라졸의 제조
10℃에서, 디클로로아세틸 클로라이드 (98% 순도, 15.1 g, 0.1 mol)를 에틸 비닐 에테르 (100 ml, 약 1.04 mol)에 첨가하였다. 16시간 후, 약 30 ml의 과량의 에틸 비닐 에테르를 50℃에서 증류 제거하였다. 이어서, 톨루엔 (100 ml)를 첨가하고, 휘발성 성분을 감압 (50℃/60 mbar)하에 톨루엔과 공동 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (약 100 ml) 중에 용해시켰다. 아세트산 (100 ml)을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 30℃로 가온하면서, 메틸히드라진 수용액 (40% 농도, 11.5 g, 0.1 mol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 2상 혼합물이 형성되었으며, 이를 25℃에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 상을 분리하고 톨루엔을 감압 (50℃/10 mbar)하에 증류 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 (100 ml)에 녹이고 재농축시켰다. 얻어진 잔류물은 3-디클로로메틸-N-메틸피라졸 및 5-디클로로메틸-N-메틸피라졸의 57:43 (GC 면적%) 비율의 이성질체 혼합물 12.0 g이었다.
7. 1,1-디클로로-4-에톡시-3-부텐-2-온으로부터의 3-디클로로메틸-NH-피라졸의 제조
22℃에서, 아세트산 (20 ml) 중 1,1-디클로로-4-에톡시-3-부텐-2-온 (0.154 mol) 및 1,1-디클로로-4,4-디에톡시-2-부타논 (21.5 mmol)을 포함하는 혼합물 36.4 g의 용액을 50분에 걸쳐 아세트산 (100 ml) 중 히드라진 수화물 (9.7 g, 0.193 mol)의 용액에 적가하였다. 용액을 22℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산을 증류에 의해 제거하였다 (42℃/25 mbar, 이어서 0.2 mbar). 유성 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 150 ml)에 녹이고 물 (30 ml)로 3회 세척하였다. 유기상을 규조토를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켰다 (39℃/400 mbar에서 25 mbar, 이어서 0.4 mbar).
이로써 약 9%의 아세트산을 여전히 함유하는 조질(crude) 생성물 27 g을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 후속 반응을 위해 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009079663442-PCT00031
8. 4-부톡시-1-클로로-1,1-디플루오로부트-3-엔-2-온으로부터의 3-디플루오로클로로메틸-NH-피라졸의 제조
10분에 걸쳐, 히드라진 수화물 (80% 순도, 0.52 g, 0.008 mol)을 에탄올 (6 ml) 중 4-부톡시-1-클로로-1,1-디플루오로부트-3-엔-2-온 (1.2 g, 0.005 mol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 5시간 동안 환류 조건하에 교반하였다. 생성된 황갈색 현탁액을 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물 (20 ml)에 녹였다. 상 분리 후, 수성상을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 재추출하였다. 유기상을 합치고, MgSO4로 건조시키고 여과하고, 휘발성 성분을 감압하에 제거하였다. 밝은 적색 유성 잔류물 (0.35 g)은 약 65%의 3-디플루오로클로로메틸-NH-피라졸 및 35%의 에틸 피라졸-3-카르복실레이트로 이루어졌다.
Figure 112009079663442-PCT00032
9. 4-부톡시-1-클로로-1,1-디플루오로부트-3-엔-2-온으로부터의 3-디플루오로클로로메틸-N-메틸피라졸의 제조
20분에 걸쳐, 톨루엔 (5 ml) 중 4-부톡시-1-클로로-1,1-디플루오로부트-3-엔-2-온 (2 g, 0.009 mol)의 용액을 톨루엔 (15 ml) 중 메틸히드라진 (0.43 g, 0.009 mol)의 용액에 적가하였다. 반응은 약간 발열성이었다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. GC 샘플은 2종의 신규 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 또한, n-부탄올이 검출되었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 추가 2일 동안 교반하였다. 이어서, 황색 반응 용액을 회전 증발기에서 농축시켰다. 유성 잔류물 (1.4 g)을 톨루엔에 녹이고, 스파출라 팁(spatula tip)의 p-톨루엔 설폰산 (0.1 g)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 ml) 및 물 (20 ml)로 연속적으로 세척하였다. 유기상의 농축은 잔류물로서 황색 오일 (0.3 g)을 수득하였다.
Figure 112009079663442-PCT00033
10. 4-부톡시-1-클로로-1,1-디플루오로부트-3-엔-2-온으로부터의 3-디플루오로클로로메틸-N-메틸피라졸의 제조
30분에 걸쳐, 아세트산 (10 ml) 중 메틸히드라진 (1.6 g, 0.034 mol)의 용액을 아세트산 (60 ml) 중 4-부톡시-1-클로로-1,1-디플루오로부트-3-엔-2-온 (80% 순도, 8 g, 0.03 mol)의 용액에 적가하였다. 반응은 약간 발열성이었다. 상기 용액을 25℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압 (50℃/30 mbar)하에 농축시켰다. 잔류물의 GC-분석은 3-이성질체에 우세하게 11:1의 이성질체 비율을 나타내었다 (GC 체류 시간: 4.3분 (5-이성질체); 8.2분 (3-이성질체)). 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 20 ml) 및 물 (20 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 상 분리 후, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 휘발성 성분을 감압 (50℃/30 mbar)하에 제거하였다. 유성 잔류물 (3.7 g)을 GC 분석에 의해 시험하였다. 2종의 이성질체의 면적은 총 GC 면적의 73%에 상응하였고 3-이성질체에 우세하게 49:1의 비율로 존재하였다. 수율은 약 58%였다.
Figure 112009079663442-PCT00034
11. 4-부톡시-1-클로로-1,1-디플루오로부트-3-엔-2-온으로부터의 3-디플루오로클로로메틸-NH-피라졸의 제조
30분에 걸쳐, 아세트산 (10 ml) 중 히드라진 수화물 (1.7 g, 0.034 mol)의 용액을 아세트산 (60 ml) 중 4-부톡시-1-클로로-1,1-디플루오로부트-3-엔-2-온 (80% 순도, 8 g, 0.03 mol)의 용액에 적가하였다. 반응은 약간 발열성이었다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 휘발성 성분으로부터 유리시켰다 (50℃/30 mbar). 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 20 ml) 및 물 (20 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 상 분리 후, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 용매를 제거하였다 (50℃/30 mbar). GC 분석에 따르면, 유성 잔류물 (5.1 g)은 80%의 3-디플루오로클로로메틸-NH-피라졸 (GC 체류 시간: 11.9분)로 이루어졌다. 이는 89%의 수율에 상응한다.
12. 4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시부트-3-엔-2-온으로부터의 1-메틸피라졸-3-카르브알데히드의 제조
메틸히드라진 (151.3 g, 3.29 mol)을 냉각하면서 물 (1700 ml) 중 NaOH (131.4 g, 3.29 mol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시부트-3-엔-2-온 (569 g, 3.28 mol)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 염산 (36% 농도, 219.6 g, 2.17 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 수산화나트륨 수용액 (10% 농도)을 사용하여 반응 혼합물을 pH 9.4로 조정하였다. 메틸렌 클로라이드 (500 ml)로 4회 추출한 후, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. GC 분석에 따르면, 유성 잔류물은 순도가 73%였다. 원하는 1-메틸피라졸-3-카르브알데히드 이외에, 잔류물은 부산물로서 10.7%의 5-카르브알데히드를 함유하였다. 이를 감압 (전이온도: 55℃, 2.5 mbar에서 2.3 mbar)하에 증류에 의해 제거하였다. 1-메틸피라졸-3-카르브알데히드의 수율은 53%였다.
Figure 112009079663442-PCT00035
13. 1-메틸피라졸-3-카르브알데히드로부터의 4-브로모-3-디클로로메틸-1-메틸피라졸의 제조
13.1 1-메틸피라졸-3-카르브알데히드의 브롬화에 의한 4-브로모-1-메틸피라졸-3-카르브알데히드의 제조
3℃ 내지 5℃에서, 디메틸포름아미드 (DMF, 160 ml) 중 N-브로모석신이미드 (NBS, 64.6 g, 0.36 mol)의 용액을 DMF (320 ml) 중 1-메틸피라졸-3-카르브알데히드 (40 g, 0.36 mol)의 용액에 적가하였다 (약간 발열성임). 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가열하고 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하면서 물 (1400 ml)과 수산화나트륨 수용액 (진함, 15 ml)의 혼합물에 첨가하고 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 100 ml)로 4회 추출하였다. 유기상을 합치고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 이로써 4-브로모-1-메틸피라졸-3-카르브알데히드를 고체로 수득하였다 (42.9 g, GC 분석에 따른 순도 98%, 수율 61.3%).
Figure 112009079663442-PCT00036
13.2 4-브로모-1-메틸피라졸-3-카르브알데히드로부터의 4-브로모-3-디클로로메틸-1-메틸피라졸의 제조
4-브로모-1-메틸피라졸-3-카르브알데히드 (4.0 g, 0.02 mol)를 트리페닐포스핀 (5.9 g, 0.022 mol)과 함께 초기에 클로로벤젠 (40 ml)에 충전하였다. 이어서, 티오닐 클로라이드 (2.6 g, 0.022 mol)를 실온에서 적가하였다. 첨가를 종결한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가온하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 얼음 (40 g)을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 ml)로 2회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 유성 잔류물을 분별 증류에 의해 분리하였다. 원하는 생성물 (3.4 g, 95% 순도, 수율 66%)을 3.8 mbar에서 95℃의 전이 온도에서 단리하였다.
Figure 112009079663442-PCT00037
14. 4-브로모-3-디클로로메틸-1-메틸피라졸의 제조
14.1 1,2-디브로모에틸렌 및 디클로로아세틸 클로라이드로부터의 (Z)-1,1-디클로로-3,4-디브로모부트-3-엔-2-온의 제조
실온에서, 디클로로아세틸 클로라이드 (5.4 g, 0.036 mol)를 1,2-디브로모에틸렌 (10.2 g, 0.055 mol) 및 AlCl3 (4.88 g, 0.036 mol)의 현탁액에 적가하였다 (약간 발열성임). 반응 혼합물을 서서히 55℃로 가열한 후 후처리하였다. 반응 혼합물을 빙수 (50 g)에 첨가하고 (혼합물은 발포되고 격렬하게 반응함) 메틸렌 클로라이드 (100 ml)로 3회 추출하였다. 유기상을 10℃에서 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 (30℃, 50 mbar)하에 제거하였다. 이로써 약 12%의 (Z)-1,1-디클로로-3,4-디브로모부트-3-엔-2-온 및 29%의 (Z)-3-브로모-1,1,4-트리클로로부트-3-엔-2-온을 포함하는 흑색 오일 11.7 g을 수득하였다. (Z)-1,1-디클로로-3,4-디브로모부트-3-엔-2-온의 수율은 13%에 상응하였다.
Figure 112009079663442-PCT00038
14.2 (Z)-1,1-디클로로-3,4-디브로모부트-3-엔-2-온으로부터의 4-브로모-3-디클로로메틸-1-메틸피라졸의 제조
-40℃에서, 디에틸 에테르 (75 ml) 중 (Z)-1,1-디클로로-3,4-디브로모부트-3-엔-2-온 (50% 순도, 10 g, 0.0685 mol)의 용액을 메틸히드라진 (4 g, 0.086 mol)의 에테롤 용액에 천천히 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)로 세척하였다. 감압하에, 용매를 여과액으로부터 제거하였다. 이로써 4-브로모-3-디클로로메틸-1-메틸피라졸 함량이 53% (GC 분석에 따름)인 6.7 g의 갈색 오일을 수득하였다. 이는 86.4%의 수율에 상응한다.
15. 4-브로모-1-메틸피라졸-3-카르브알데히드의 불소화에 의한 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸의 제조
-20℃에서, (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드 (DAST, 47.1 g, 0.29 mol)를 메틸렌 클로라이드 (120 ml) 중 4-브로모-1-메틸피라졸-3-카르브알데히드 (22.1 g, 0.12 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물 (400 g)에 주의하여 첨가하고 메틸렌 클로라이드 (100 ml)로 2회 추출하였다. 유기상을 물 (100 ml)로 2회 및 포화 NaCl 수용액 (100 ml)으로 2회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 분별 증류에 의해 분리하였다. 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸 (2.5 mbar에서의 전이 온도 51℃)은 24.2 g (48.7%)의 수율로 97%의 순도 (GC 분석)로 단리되었다.
Figure 112009079663442-PCT00039
16. 할로겐 교환에 의한 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸의 제조
160℃에서, 4-브로모-3-디클로로메틸-1-메틸피라졸 (3.0 g; 0.01 mol; GC 분석에 따른 순도 90%)을 트리에틸아민 트리스히드로플루오라이드 (25 g, 0.16 mol)와 함께 자생 압력 (1 bar 미만)하에 1시간 동안 교반하였다. 배출 후, 반응 혼합물을 얼음 (200 g)에 첨가하고, 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성이 되게 하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (100 ml)로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 묽은 염산 (100 ml) 및 포화 NaCl 수용액 (100 ml)으로 연속적으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸은 2.0 g (70%)의 수율로 81.3%의 순도 (GC 분석)로 단리되었다.
Figure 112009079663442-PCT00040
17. 1-메틸피라졸-3-카르브알데히드로부터의 3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸의 제조
-20℃에서, (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드 (DAST, 87.8 g, 0.54 mol)를 메틸렌 클로라이드 (200 ml) 중 1-메틸피라졸-3-카르브알데히드 (20 g, 0.18 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음/물 (400 g)에 주의하여 첨가하고 메틸렌 클로라이드 (각 100 ml)로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 물 (각 100 ml)로 2회 및 NaCl 용액 (각 100 ml)으로 2회 추출하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 분별 증류에 의해 분리하였다. 3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸 (16.5 g, 570 mbar에서의 전이 온도 141℃)은 95%의 순도로 단리되었다. 이는 66.8%의 수율에 상응한다.
18. 프로파르길알데히드 디메틸 아세탈로부터의 3-디플루오로메틸-NH-피라졸의 제조
18.1 1,1-디플루오로-4,4-디메톡시부트-2-인의 제조
-70℃에서, n-부틸리튬 용액 (헥산 중 2.5 M, 260 ml, 0.65 mol)을 무수 테트라히드로푸란 (THF, 1000 ml) 중 프로파르길알데히드 디메틸 아세탈 (52.8 g, 0.5 mol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하고 -100℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 클로로디플루오로메탄 (216.6 g, 2.5 mol)을 반응 혼합물에 도입하였다 (매우 발열성임). 반응 혼합물을 -50℃로 천천히 가온하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl 수용액 (400 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 물/MTBE 혼합물 (500 ml)을 첨가하고 수성상을 제거하였다. 수성상을 MTBE (200 ml)로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 묽은 염산 (100 ml)으로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 분별 증류에 의해 분리하였다. 1,1-디플루오로-4,4-디메톡시부트-2-인 (46.7 g; 30 mbar에서의 전이 온도 50 내지 52℃)이 96%의 순도 (GC 분석에 따름)로 얻어졌다. 이는 65%의 수율에 상응한다. 냉각 트랩 및 증류 제거된 용매에서 더 맣은 생성물이 발견되었다. 따라서, 미단리된 수율은 71%이다.
Figure 112009079663442-PCT00041
18.2 1,1-디플루오로-4,4-디메톡시부트-2-인으로부터의 3-디플루오로메틸-NH-피라졸의 제조
55℃에서, 2.5 ml의 빙초산 중 1,1-디플루오로-4,4-디메톡시부트-2-인 (98% 순도, 0.3 g, 0.002 mol) 및 히드라진 설페이트 (0.2 g, 0.0012 mol)의 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트와 물 (10 ml)의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 묽은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 중화하였다. 상 분리 후, 유기상을 물 (100 ml)로 2회 및 묽은 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 적색 유성 잔류물은 70%의 3-디플루오로메틸-NH-피라졸로 이루어졌다 (GC 및 1H-NMR 분석에 따름). 상기 수율은 75%에 상응한다.
Figure 112009079663442-PCT00042
19. 1,1-디플루오로-4,4-디메톡시부트-2-인으로부터의 3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸의 제조
빙초산 (10 ml) 중 1,1-디플루오로-4,4-디메톡시부트-2-인 (98% 순도, 1 g, 6.5 mmol), 수성 메틸히드라진 (25% 농도, 1.7 g, 13.0 mmol) 및 진한 황산 (0.7 g, 6.5 mmol)의 현탁액을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트/물 혼합물 (10 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 묽은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 중화하였다. 상 분리 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 물 (100 ml)로 2회 및 묽은 NaCl 수용액으로 1회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 적색 유성 잔류물은 61.8%의 3- 및 5-디플루오로메틸-1-메틸피라졸로 이루어졌다 (GC 및 1H-NMR 분석에 따름). 두 이성질체의 총 수율은 60.5%였다. 3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸의 수율은 29.2%였다.
20. 1,1-디플루오로-4,4-디에톡시부트-2-인의 제조
실시예 17.1에서의 1,1-디플루오로-4,4-디메톡시부트-2-인의 제조와 유사하게, 1,1-디플루오로-4,4-디에톡시부트-2-인을 디에틸 아세탈로부터 제조하였다. 수율은 66.2%였다.
Figure 112009079663442-PCT00043
21. 4-클로로-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸의 제조
21.1 (Z)-1,1,3,4-테트라클로로부트-3-엔-2-온의 제조
실온에서, 디클로로아세틸 클로라이드 (50 g, 0.339 mol)를 1,2-디클로로에틸렌 (49.3 g, 0.508 mol) 중 AlCl3 (45 g, 0.339 mol)의 현탁액에 적가하였다 (약간 발열성임). 반응 혼합물을 환류 조건하에 3시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수 (500 g)에 교반하여 넣고 (발포되고 격렬하게 반응함) 메틸렌 클로라이드 (200 ml)로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 10℃에서 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 70℃의 조 온도에서 대기압에서 제거하였다. 잔류물을 50 mbar 및 70℃에서 초기 증류하였다. 이로써 (Z)-1,1,3,4-테트라클로로부트-3-엔-2-온 함량이 약 70%이고 부산물인 (Z)-1,1,1,4-테트라클로로부트-3-엔-2-온을 25% 함유하는 흑색 오일 46.5 g을 수득하였다. 따라서, (Z)-1,1,3,4-테트라클로로부트-3-엔-2-온의 수율은 38%였다.
Figure 112009079663442-PCT00044
21.2 4-클로로-3-디클로로메틸-1-메틸피라졸의 제조
-40℃에서, 디에틸 에테르 (75 ml) 중 (Z)-1,1,3,4-테트라클로로부트-3-엔-2-온 (60% 농도, 10 g, 28.8 mmol)의 용액을 메틸히드라진 (4 g, 86 mmol)의 에테르성 용액에 천천히 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크(cake)를 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)로 세척하였다. 감압하에, 여과액을 휘발성 성분으로부터 유리시켰다. 잔류물로 얻어진 갈색 오일 (10 g)은 GC 분석에 따라 4-클로로-3-디클로로메틸-1-메틸피라졸 함량이 70%였다. 잔류물을 감압 (3.5 mbar)하에 분별 증류하였다. 90 내지 100℃ (조: 157 내지 190℃)에서 증류하여 4-클로로-3-디클로로메틸-1-메틸피라졸 (이론치의 70% 수율)을 포함하는 2개의 분획을 수득하였다. 추가 성분으로서, 상기 분획은 1-메틸-3-트리클로로메틸피라졸을 함유하였다.
Figure 112009079663442-PCT00045
21.3 4-클로로-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸의 제조
160℃에서, 4-클로로-3-디클로로메틸-1-메틸피라졸 (2.2 g, 0.01 mol)을 트리에틸아민 트리스히드로플루오라이드 (25 g, 0.16 mol)와 자생 압력 (1 bar 미만)하에 1시간 동안 교반하였다. 배출 후, 반응 혼합물을 얼음 (100 g)에 첨가하고, NaOH 수용액으로 알칼리성이 되게 하고 메틸 tert-부틸 에테르 (100 ml)로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 묽은 염산 (100 ml) 및 NaCl 수용액 (100 ml)으로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 얻어진 잔류물은 GC 분석에 따라 순도가 99%인 4-클로로-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸 (1.5 g)이었다. 이는 89%의 4-클로로-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸 수율에 상응한다.
Figure 112009079663442-PCT00046
22. 3-디클로로메틸-NH-피라졸로부터의 3-디플루오로메틸-NH-피라졸의 제조
할로겐 교환에 의한 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸의 제조 (실시예 15)와 유사하게, 3-디클로로메틸-NH-피라졸 (1.4 g, 0.01 mol; GC에 따른 순도 75%)을 80℃에서 트리에틸아민 트리스히드로플루오라이드 (50 g, 0.31 mol)와 자생 압력 (1 bar 미만)하에 13시간 동안 교반하였다. 배출 후, 반응 혼합물을 얼음 (200 g)에 첨가하고, 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성이 되게 하고 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 100 ml)로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 묽은 염산 (100 ml) 및 포화 NaCl 수용액 (100 ml)으로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸은 0.7 g (44%)의 수율로 87%의 순도 (GC 분석)로 단리되었다.
Figure 112009079663442-PCT00047
23. 2,2-디메틸-1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (펩스타) 존재하의 N-(2-(2-시클로프로필시클로프로필)페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드의 제조
디메틸포름아미드 (DMF, 3 ml) 중 Pd(PhCN)2Cl2 (0.014 mmol) 및 펩스타 (0.042 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 예비형성된 촉매를 포함하는 용액을 비활성화된 오토클레이브에 옮겼다. CO 역류에서, 디아자비시클로운데센 (DBU, 3.08 mmol) 및 DMF (각 3.25 ml) 중 3-디플루오로메틸-1-메틸-4-브로모피라졸 (2.8 mmol) 및 2-(2-시클로프로필시클로프로필)아닐린 (2.8 mmol)의 용액을 오토클레이브 내의 촉매 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 및 150℃ 및 15 bar의 CO 압력에서 추가 16시간 동안 진탕하였다.
브로모피라졸을 기준으로 한 전환율은 83.4%의 선택율에서 97.6%였다. 반응 유출물의 조성은 GC 분석에 따라 다음과 같았다: DMF 33.51 면적%, 브로모피라졸 0.83 면적%, DBU 31.65 면적%, 2-(2-시클로프로필시클로프로필)아닐린 0.0 면적%, N-(2-(2-시클로프로필시클로프로필)페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드 28.37 면적%.
실시예 2.i)에 기재된 바와 같이 후처리를 수행하여, 81.4%의 N-(2-시클로프로필시클로프로필)페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드의 단리된 수율을 수득하였다.
24. 2,2-디메틸-1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (펩스타) 존재하의 N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-플루오로페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드의 제조
디메틸포름아미드 (DMF, 3 ml) 중 Pd(PhCN)2Cl2 (0.014 mmol) 및 펩스타 (0.042 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 예비형성된 촉매를 포함하는 용액을 비활성화된 오토클레이브에 옮겼다. CO 역류에서, 디아자비시클로운데센 (DBU, 3.08 mmol) 및 DMF (각 3.25 ml) 중 3-디플루오로메틸-1-메틸-4-브로모피라졸 (2.8 mmol) 및 2-(3,4-디클로로페닐)-4-플루오로아닐린 (2.8 mmol)의 용액을 오토클레이브 내의 촉매 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 및 150℃ 및 15 bar의 CO 압력에서 추가 16시간 동안 진탕하였다.
4-브로모피라졸을 기준으로 한 전환율은 56.8% 선택율에서 97.2%였다. 반응 유출물의 조성은 GC 분석에 따라 다음과 같았다: DMF 32.65 면적%, 브로모피라졸 1.50 면적%, DBU 14.64 면적%, 2-(3,4-디클로로페닐)-4-플루오로아닐린 3.29 면적%, N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-플루오로페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드 29.11 면적%.
실시예 2.i)에 기재된 바와 같이 후처리를 수행하여, 55.2%의 N-(2-(3,4-디클로로페닐-4-플루오로페닐)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드의 단리된 수율을 수득하였다.
25. 2,2-디메틸-1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (펩스타) 존재하의 N-(9-이소프로필벤조노르보르넨-5-일)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드의 제조
디메틸포름아미드 (DMF, 10 ml) 중 Pd(PhCN)2Cl2 (0.0375 mmol) 및 펩스타 (0.1125 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 예비형성된 촉매를 포함하는 용액을 비활성화된 오토클레이브에 옮겼다. CO 역류에서, 디아자비시클로데센 (DBU, 16.5 mmol) 및 DMF (각 경우 25 ml) 중 3-디플루오로메틸-1-메틸-4-브로모피라졸 (16.5 mmol) 및 5-아미노-9-이소프로필벤조노르보르넨 (15 mmol)의 용액을 오토클레이브 내의 촉매 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃ 및 15 bar의 CO 압력에서 24시간 동안 교반하였다.
브로모피라졸을 기준으로 한 전환율은 38%의 선택율에서 거의 정량적이었다. 반응 유출물의 조성은 GC 분석에 따라 다음과 같았다: DMF 73.8 면적%, 브로모피라졸 0.02 면적%, DBU 8.2 면적%, 아미노이소프로필벤조노르보르넨 7.1 면적% 및 N-(9-이소프로필벤조노르보르넨-5-일)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드 4.08 면적%.
실시예 2.i)에 기재된 바와 같이 후처리를 수행하여, 38%의 N-(9-이소프로필벤조노르보르넨-5-일)-3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸-4-카르복사미드의 단리된 수율을 수득하였다.
26. 할로겐 교환에 의한 3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸의 제조
부수적 성분으로서 5-디클로로메틸-N-메틸피라졸을 포함하는 3-디클로로메틸-N-메틸피라졸 (40.0 g; 0.21 mol; GC 분석에 따른 순도 84.8%)을 트리에틸아민 트리스히드로플루오라이드 (199 g, 1.23 mol)와 160℃에서 고유 압력 (1 bar 미만)하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 배출하여 얼음 (500 g)에 붓고, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성이 되게 하고 메틸 tert-부틸 에테르 (100 ml)로 3회 추출하였다. 유기상을 합치고 염산 (묽음, 100 ml) 및 포화 NaCl 수용액 (100 ml)으로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 용매로부터 유리시켰다. 얻어진 잔류물은 부수적 성분으로서 5-디플루오로메틸-N-메틸피라졸을 포함하는 85.4% 순도 (GC 분석에 따름)의 3-디플루오로메틸-1-메틸피라졸 (24.8 g, 순도: 78%)이었다.
27. 5-디플루오로메틸-N-메틸피라졸에 대한 3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸의 선택적 브롬화
25℃의 온도에서, 브롬 (3.2 g, 약 1 당량)을 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 중 3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸과 5-디플루오로메틸-N-메틸피라졸의 이성질체 혼합물 (2.8 g; GC 분석에 따른 비율: 10:1)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 총 5시간 동안 교반하였다. GC 분석에 따르면, 67%의 3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸이 전환된 반면에 대부분의 5-디플루오로메틸-N-메틸피라졸은 반응 혼합물 내에 미반응 형태로 존재하였다. 브롬 (1.6 g, 약 0.5 당량)의 추가 첨가 후, 반응 혼합물을 25℃에서 추가 22시간 동안 교반하였다. GC 분석에 따르면, 96%의 3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸이 전환된 반면에 대부분의 5-디플루오로메틸-N-메틸피라졸은 반응 혼합물 내에 미반응 형태로 존재하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (20 ml)로 희석하고 나트륨 티오설페이트 수용액 (0.1 M, 70 ml)으로 세척하였다. 이에 따라 얻어진 유기상은 4-브로모-3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸 이외에 미반응 5-디플루오로메틸-N-메틸피라졸을 함유하였다. 4-브로모-3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸은 분별 증류에 의해 높은 순도로 단리되었다.
28. NBS를 사용한 3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸의 선택적 브롬화
3℃ 내지 5℃에서, 디메틸포름아미드 (DMF, 100 ml) 중 N-브로모석신이미드 (NBS, 54 g, 0.3 mol)의 용액을, 부수적 성분으로서 이성질체 혼합물의 총량을 기준으로 5.2%의 5-디플루오로메틸-N-메틸피라졸을 포함하는 3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸 (49.3 g, 0.3 mol; GC 분석에 따른 순도 81.4%)의 DMF (100 ml) 중 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 추가 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하면서 물 (1000 ml)에 붓고 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 300 ml)로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고, NaCl의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 용매로부터 유리시켰다. 4-브로모-3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸이 4.5%의 미반응 5-디플루오로메틸-N-메틸피라졸을 포함하는 오일 (76.6 g; 순도: GC 분석에 따라 74.2%)로 얻어졌다. 이는 89%의 수율에 상응한다.
29. NCS를 사용한 3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸의 선택적 염소화
0℃ 내지 5℃에서, 디메틸포름아미드 (DMF, 70 ml) 중 N-클로로석신이미드 (NCS, 12.6 g, 0.09 mol)의 용액을, 부수적 성분으로서 이성질체 혼합물의 총량을 기준으로 4.1%의 5-디플루오로메틸-N-메틸피라졸을 포함하는 3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸 (14.9 g, 0.09 mol, GC 분석에 따른 순도 83.7%)의 DMF (30 ml) 중 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 가열하고 추가 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하면서 물 (1000 ml)에 붓고 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 150 ml)로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고, NaCl의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 용매로부터 유리시켰다. 4-클로로-3-디플루오로메틸-N-메틸피라졸이 3.7%의 미반응 5-디플루오로메틸-N-메틸피라졸을 포함하는 오일 (17.6 g; 순도: GC 분석에 따라 78.4%)로 얻어졌다. 이는 88%의 수율에 상응한다.

Claims (33)

  1. A) 하기 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 단계, 및
    B) 하기 화학식 (II)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 일산화탄소 및 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112009079663442-PCT00048
    상기 식에서,
    R1은 비치환되거나 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-할로알킬티오 및 C3-C7-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기 Ra1을 포함하는 페닐 또는 C3-C7-시클로알킬이고,
    R1a는 수소 또는 불소이거나, 또는
    R1a는 R1과 함께, 비치환되거나 C1-C4-알킬 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 포함하는 C3-C5-알칸디일 또는 C5-C7-시클로알 칸디일이고,
    R2는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 C1-C4-알콕시-C1-C2-알킬이고,
    X는 F 또는 Cl이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
    Figure 112009079663442-PCT00049
    상기 식에서,
    X는 F 또는 Cl이고,
    Y는 Cl 또는 Br이고,
    R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함한다.
    Figure 112009079663442-PCT00050
    상기 식에서, R1, R1a 및 n은 상기 주어진 의미 중 하나를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (I.1)의 화합물 중에서 선택되고, 화학식 (III)의 화합물이 하기 화학식 (III.1)의 화합물 중에서 선택되 는 것인 방법.
    Figure 112009079663442-PCT00051
    상기 식에서, R1, R2, X 및 n은 서로 독립적으로 화학식 (I)의 화합물에 대해 주어진 의미 중 하나를 포함한다.
    Figure 112009079663442-PCT00052
    상기 식에서, R1 및 n은 서로 독립적으로 화학식 (III)의 화합물에 대해 주어진 의미 중 하나를 포함한다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 Br 또는 Cl을 나타내는 화학식 (II)의 화합물의 제공이
    A.1) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 단계,
    A.2) 적절하다면, 하기 화학식 (IV)의 화합물의 X가 염소인 경우, 불소로 할로겐 교환하는 단계, 및
    A.3) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 염소화 또는 브롬화하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
    Figure 112009079663442-PCT00053
    상기 식에서,
    X는 염소 또는 불소를 나타내고,
    R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함한다.
  4. 제3항에 있어서, X가 염소인 화학식 (IV)의 화합물을 제공하고, 상기 화합물을 불소로 할로겐 교환한 후, X가 불소인 화학식 (IV)의 생성된 화합물을 염소화 또는 브롬화하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 할로겐 교환을 알칼리 금속 플루오라이드, 코발트(III) 플루오라이드, 안티몬 플루오라이드, 몰리브데늄 플루오라이드, 히드로겐 플루오라이드, 히드로겐 플루오라이드/피리딘 혼합물, 3차 암모늄 히드로플루오라이드 및 화학식 n*HF/N(C1-C4-알킬)3의 트리알킬아민 히드로플루오라이드 (식 중, n은 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 불소화제와 반응시켜 수행하는 것인 방법.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물을 상응하는 5-이성질체와의 혼합물의 형태로 염소화 또는 브롬화한 후, 이에 따라 얻어지는 화학식 (II)의 화합물을 미반응 5-이성질체로부터 분리하는 방법.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물의 제공이
    A.1.1a) 하기 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 단계, 및
    A.1.2a) 하기 화학식 (V)의 화합물을 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물 (식 중, R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함함)과 반응시키는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
    Figure 112009079663442-PCT00054
    상기 식에서,
    X는 Cl 또는 불소이고,
    Ra는 C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알케닐이다.
  8. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물의 제공이
    A.1.1b) 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계, 및
    A.1.2b) 적합한 할로겐화제를 사용하여 카르보닐기를 디할로메틸기로 전 환시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 반응시키는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
    Figure 112009079663442-PCT00055
    상기 식에서, R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함한다.
  9. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물의 제공이
    A.1.1c) 프로파르길알데히드 아세탈을 탈양성자화하는 단계,
    A.1.2c) 단계 A.1.1c)로부터의 탈양성자화된 프로파르길알데히드 아세탈을 화학식 CHX2Cl의 화합물 (식 중, X는 F 또는 Cl임)과 반응시키는 단계, 및
    A.1.3c) 이어서, 화학식 R2HN-NH2의 히드라진 화합물 (식 중, R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함함)을 사용하여 단계 A.1.2c)로부터의 반응 생성물을 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  10. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가 불소인 화학식 (IV)의 화합물의 제공이
    A.1.1d) 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제공하는 단계, 및
    A.1.2d) 하기 화학식 (VII)의 화합물을 탈염소화하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
    Figure 112009079663442-PCT00056
    상기 식에서, R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함한다.
  11. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물의 제공이
    A.1.1e) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하는 단계, 및
    A.1.2e) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 N-알킬화하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
    Figure 112009079663442-PCT00057
    상기 식에서, X는 Cl 또는 불소이다.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하기 위해 제7항에 정의된 화학식 (V)의 화합물을 히드라진과 반응시키는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하기 위해 프로파르길알데히드의 아세탈을 탈양성자화하고,
    생성된, 프로파르길알데히드의 탈양성자화된 아세탈을 화학식 CHX2Cl의 화합물 (식 중, X는 F 또는 Cl임)과 반응시키고,
    생성된 반응 생성물을 히드라진과 반응시키는 방법.
  14. 제11항에 있어서, X가 F인 화학식 (VIII)의 화합물의 제공이
    하기 화학식 (IX)의 화합물을 제공하는 단계, 및
    하기 화학식 (IX)의 화합물을 탈염소화하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
    Figure 112009079663442-PCT00058
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물의 제공이
    A.1') 제8항에 정의된 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계,
    A.2') 화학식 (VI)의 화합물을 피라졸의 4-위치에서 염소화 또는 브롬화하여, 하기 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 단계, 및
    A.3') 하기 화학식 (X)의 화합물의 카르보닐기를 디할로메틸기로 전환시키는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
    Figure 112009079663442-PCT00059
    상기 식에서, Y는 Cl 또는 Br이다.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 Cl인 화학식 (II)의 화합물의 제공이
    A.1") 하기 화학식 (XI)의 화합물을 제공하는 단계,
    A.2") 하기 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 R2HN-NH2의 적합한 히드라진 유도체와 반응시켜, X가 F 또는 Cl이고, Y가 Cl이고 R2가 상기 주어진 의미 중 하나를 포함하는 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 단계, 및
    A.3") 적절하다면, 화학식 (II)의 화합물의 X가 염소인 경우, 불소로 할로겐 교환하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
    Figure 112009079663442-PCT00060
    상기 식에서, X는 F 또는 염소이다.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 X가 불 소인 방법.
  18. 제1항에 정의된 화학식 (II)의 화합물.
  19. 제18항에 있어서, Y가 염소인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, Y가 브롬인 화합물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X가 불소인 화합물.
  22. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X가 염소인 화합물.
  23. 제3항에 정의된 화학식 (IV)의 화합물.
  24. 제23항에 있어서, X가 불소인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, X가 염소인 화합물.
  26. 제10항에 정의된 화학식 (VII)의 화합물.
  27. 제11항에 정의된 화학식 (VIII)의 화합물.
  28. 제27항에 있어서, X가 불소인 화합물.
  29. 제27항에 있어서, X가 염소인 화합물.
  30. 제14항에 정의된 화학식 (IX)의 화합물.
  31. A.1) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 단계,
    A.2) 적절하다면, 하기 화학식 (IV)의 화합물의 X가 염소인 경우, 불소로 할로겐 교환하는 단계, 및
    A.3) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 염소화 또는 브롬화하는 단계
    를 포함하는, 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112009079663442-PCT00061
    상기 식에서,
    X는 염소 또는 불소이고,
    R2는 상기 주어진 의미 중 하나를 포함한다.
  32. 제31항에 있어서, X가 염소인 화학식 (IV)의 화합물을 제공하고, 상기 화합물을 불소로 할로겐 교환한 후, X가 불소인 화학식 (IV)의 생성된 화합물을 염소화 또는 브롬화하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 할로겐 교환을 알칼리 금속 플루오라이드, 코발트(III) 플루오라이드, 안티몬 플루오라이드, 몰리브데늄 플루오라이드, 히드로겐 플루오라이드, 히드로겐 플루오라이드/피리딘 혼합물, 3차 암모늄 히드로플루오라이드 및 화학식 n*HF/N(C1-C4-알킬)3의 트리알킬아민 히드로플루오라이드 (식 중, n은 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 불소화제와 반응시켜 수행하는 것인 방법.
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