ES2525807T3 - Procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 - Google Patents

Procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 Download PDF

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Thomas Zierke
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Abstract

Procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 de la fórmula I, en la que X representa un grupo CX1X2X3, en el que X1, X2 y X3 , independientemente unos de otros, representan hidrógeno, flúor o cloro, pudiendo representar X1 también alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4 y siendo al menos uno de los restos X1, X2 distinto de hidrógeno, R1 representa metilo y R2 representa un grupo CO2R2a, en el que R2a representa cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o alquilo C1-C6, que dado el caso puede estar sustituido con alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6, que comprende las etapas siguientes: i) Reacción de un compuesto de la fórmula II con una hidrazona de la fórmula III, presentando en la fórmula II las variables X y R2 los significados indicados para la fórmula I, Y representa oxígeno, un grupo NRy1 o un grupo [NRy2Ry3]+Z-, en el que Ry1, Ry2 y Ry3, independientemente unos de otros, representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o Ry2 y Ry3, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo, y Z- representa un anión; R3 representa OR3a o un grupo NR3bR3c, en el que R3a, R3b y R3c, independientemente unos de otros, representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o R3b y R3c, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo, presentando en la fórmula II la variable R1 los significados indicados para la fórmula I.

Description

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DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 de la fórmula I,
imagen1
en la que
X representa un grupo CX1X2X3, en el que
X1, X2 y X3 independientemente unos de otros, representan hidrógeno, flúor o cloro, pudiendo representar X1
también alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4 y siendo al menos de los restos X1, X2 distinto de
hidrógeno,
R1 representa metilo, y
R2 representa un grupo CO2R2a, en el que
R2a
representa cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o alquilo C1-C6, que dado el caso puede estar sustituido con alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6.
Los pirazoles de la fórmula general I son productos de partida importantes para una serie de principios activos farmacéuticos y principios activos fitoprotectores, en particular de anilidas de ácido pirazol-4-ilcarboxílico sustituidas en las posiciones 1, 3, tal como se describen, por ejemplo, en los documentos US 5,498,624, EP 545099 A1, EP 589301 A1, WO 92/12970, WO 03/066610, WO 2006/024389, WO 2007/003603, WO 2007/006806.
La preparación de compuestos de pirazol de la fórmula I sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 se realiza normalmente mediante ciclación de compuestos 1,3-difuncionales adecuados con compuestos de hidracina sustituidos o mediante reacción de compuestos 1,3-difuncionales con hidrazina, seguida de una alquilación para introducir el sustituyente en el nitrógeno (posición 1). Una de las desventajas principales en este modo de procedimiento es la deficiencia en la regioselectividad de la ciclación de compuestos 1,3-difuncionales con compuestos de hidracina sustituidos como también la deficiencia en la regioselectividad de la N-alquilación de pirazoles, de modo que en ambos casos, además del compuesto de pirazol sustituido en las posiciones 1, 3, 4 de la fórmula I deseado (isómero 1,3) también se forma el isómero sustitido en las posiciones 1, 4, 5 de la fórmula I' (isómero 1,5).
imagen2
Isómero 1,3 (I) Isómero 1,5 (I’)
Partiendo de que la deficiencia de selectividad tiene como consecuencia pérdidas de rendimiento, a menudo el isómero 1,3 de la fórmula I y el isómero 1,5 de la fórmula I' solo pueden separarse de forma deficiente. Para lograr unas selectividades aceptables, deben llevarse a cabo las reacciones, por lo tanto, a temperaturas bajas, con lo que se aumenta significativamente el gasto en aparatos. Además, tampocoo es la regioselectividad en frío totalmente satisfactoria.
El documento US 5.498.624, entre otros, describe un procedimiento de preparación de ésteres de ácido (3difluorometil-1-metilpirazol-4-il)carboxílico, en el que se cicla éster de ácido -etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxobutírico
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con metilhidrazina para dar el compuesto de pirazol. Por el documento WO 92/12970 se conoce un procedimiento comparativo, en el que se hace reaccionar éster de ácido 4,4-difluoro-3-oxo-butírico sucesivamente con ortoformiato de trietilo y con metilhidrazina, generándose el intermedio éster de ácido etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxobutírico. La selectividad con respecto al isómero deseado no es satisfactoria.
5 Los documentos WO 2003/051820 y WO 2005/042468 describen la ciclación de ésteres de ácido 2-haloacil-3aminoacrílico con alquilhidrazinas para dar ésteres de ácido 1-alquil-3-haloalquilpirazol-4-carboxílico. La selectividad con respecto al isómero deseado no es satisfactoria.
El documento WO 2008/022777 describe un procedimiento de preparación de ésteres de ácido 3(dihalometil)pirazol-4-carboxílico, en el que sales de amidinio vinílogas, que se pueden obtener mediante reacción
10 de -(halometil)-difluorometilaminas con acrilatos en presencia de una sal de Lewis, se hacen reaccionar con hidracinas sustituidas. La selectividad con respecto al isómero deseado no es satisfactoria.
La invención se basa, por lo tanto, en el objetivo de proporcionar un procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 de la fórmula I citada al principio que proporcione el isómero 1,3 de la fórmula I deseado con un rendimiento alto y una buena selectividad.
15 Se ha hallado, sorprendentemente, que se pueden preparar compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 de la fórmula definida al principio de un modo sencillo con un rendimiento alto y una regioselectividad elevada con respecto al isómero 1,3 deseado si se hacen reaccionar compuestos 1,3-difuncionales de la fórmula II descrita en primer lugar con una hidrazona de la fórmula III que se describe más adelante y se trata el producto intermedio formado a este respecto con un ácido en presencia de agua.
20 Correspondientemente, la presente invención se refire a un procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3 de la fórmula definida al principio, que comprende las etapas siguientes:
i) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III con una hidrazona de la fórmula III,
imagen3
presentando en la fórmula II las variables X y R2 los significados indicados para la fórmula I,
NRy1 Ry1Ry2 Ry3
25 Y representa oxígeno, un grupo o un grupo [NRy2Ry3]+Z-, en el que , y , independientemente unos de otros, representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o Ry2 y Ry3, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1
30 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo, y Z-representa un anión;
R3 representa OR3a o un grupo NR3bR3c, en el que R3a, R3b y R3c, independientemente unos de otros, representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o R3b y R3c, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
35 representan un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo,
presentando en la fórmula II la variable R1 los significados indicados para la fórmula I,
R4 y R5 independientemente uno de otro, representa hidrógeno, alquilo C1-C6, que dado el caso puede
40 estar sustituido con alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo dado el caso sustituido, siendo diferente al menos uno de los restos R4 o R5 de hidrógeno y pudiendo representar
R4 y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, también un carbociclo saturado de 5 a 10 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces con grupos alquilo C1-C4 y/o 45 fenilo dado el caso sustituido y/o presenta uno o 2 anillos de fenilo condensados;
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ii) tratamiento del producto de reacción obtenido a este respecto con un ácido en presencia de agua.
El procedimiento según la invención está asociado a una serie de ventajas. Por una parte proporciona los pirazoles sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 deseados con un rendimiento alto y una regioselectividad elevada con respecto al isómero 1,3 deseado de la fórmula I. Además, para lograr la selectividad deseada no son necesarias temperaturas bajas y la etapa i) así como la etapa ii) pueden llevarse a cabo a temperaturas moderadas, por ejemplo en el intervalo de 10 a 180 °C, particularmente en el intervalo de 20 a 150 °C. Naturalmente, la reacción puede llevarse a cabo, en las etapas i) y ii) también a temperaturas reducidas, por ejemplo a temperaturas de hasta -20 ºC, lo que no es necesario, sin embargo, para lograr la regioselectividad deseada.
En la etapa i) del procedimiento según la invención se forma el compuesto que se muestra a continuación en la fórmula VI, que puede aislarse de un modo habitual:
imagen4
En la fórmula VI, X, Y, R1, R2, R4 y R5 tienen los significadosque se indican en este caso y más adelante. Los compuestos de la fórmula VI son nuevos, excepto los compuestos de la fórmula VI en la que R4 y R5 representan en cada caso fenilo dado el caso sustituido e Y significa oxígeno. Estos últimos son conocidos por el documento EP 581725. Los nuevos compuestos de la fórmula VI son también objeto de la presente invención.
Los términos usados en la definición de las variables para grupos orgánicos son, tal como, por ejemplo, la expresión "halógeno", conceptos generales, que son representativos de miembros individuales de estos grupos de unidades orgánicas. El sufijo Cx-Cy representa en cada caso el número de átomos de carbono posibles.
La expresión "halógeno" designa en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo.
Ejemplos de otros significados son:
La expresión “alquilo C1-C6”, tal como se usa en el presente documento, designa un grupo hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo y sus isómeros. Alquilo C1-C4 comprende, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1,1-dimetiletilo.
La expresión "alquilo C1-C6", que dado el caso puede estar sustituido con alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6, representa alquilo C1-C6 no sustituido, tal como se ha definido anteriormente, o representa alquilo C1-C6, en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un grupo alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6.
La expresión "haloalquilo C1-C4", tal como se usa en el presente documento, describe un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, en el que los átomos de hidrógeno de estos grupos están reemplazados parcial o totalmente por átomos de halógeno, en particular por flúor y/o cloro, por ejemplo clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, etc.
La expresión "alcoxi C1-C6", tal como se usa en el presente documento, describe grupos alquilo de cadena lineal o ramificados saturados, que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, que están unidos a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi C1-C6 comprenden, por ejemplo, metoxi, etoxi, OCH2-C2H5, OCH(CH3)2, n-butoxi, OCH(CH3)-C2H5, OCH2-CH(CH3)2, OC(CH3)3, n-pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, n-hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi, 1-etil-2metilpropoxi, etc.
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La expresión "alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6", tal como se usa en el presente documento, describe alquilo C1-C6, en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un grupo alcoxi C1-C4. Ejemplos de ello son CH2-OCH3, CH2-OC2H5, n-propoximetilo, CH2-OCH(CH3)2, n-butoximetilo, (1-metilpropoxi)metilo, (2-metilpropoxi)metilo, CH2OC(CH3)3, 2-(metoxi) etilo, 2-(etoxi)etilo, 2-(n-propoxi)etilo, 2-(1-metiletoxi)etilo, 2-(n-butoxi)etilo, 2-(1metilpropoxi)etilo, 2-(2-metilpropoxi)etilo, 2-(1,1-dimetil-etoxi)etilo, 2-(metoxi)propilo, 2-(etoxi)propilo, 2-(npropoxi)propilo, 2-(1-metil-etoxi)propilo, 2-(n-butoxi)propilo, 2-(1-metilpropoxi)propilo, 2-(2-metilpropoxi)-propilo, 2(1,1-dimetiletoxi) propilo, 3-(metoxi)propilo, 3-(etoxi)propilo, 3-(n-prop-oxi)propilo, 3-(1-metiletoxi)propilo, 3-(nbutoxi)propilo, 3-(1-metilpropoxi)propilo, 3-(2-metilpropoxi)propilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)propilo, 2-(metoxi)butilo, 2(etoxi)-butilo, 2-(n-propoxi)butilo, 2-(1-metiletoxi)butilo, 2-(n-butoxi)butilo, 2-(1-metilprop-oxi)butilo, 2-(2metilpropoxi)butilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 3-(metoxi)butilo, 3-(etoxi)butilo, 3-(n-propoxi)butilo, 3-(1-metiletoxi)butilo, 3-(n-butoxi)butilo, 3-(1-metilpropoxi)butilo, 3-(2-metilpropoxi)butilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 4-(metoxi)butilo, 4(etoxi)butilo, 4-(n-propoxi)butilo, 4-(1-metiletoxi)butilo, 4-(n-butoxi)butilo, 4-(1-metilpropoxi)butilo, 4-(2-metilpropoxi) butilo, 4-(1,1-dimetil-etoxi)butilo, etc.
La expresión "cicloalquilo C3-C6", tal como se usa en el presente documento, describe radicales de hidrocarburo saturados monocíclicos que comprenden de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales monocíclicos comprenden ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresión "fenilo dado el caso sustituido", tal como se usa en el presente documento, representa un fenilo no sustituido o describe fenilo que porta 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 1, 2 o 3 sustituyentes, que son inertes en las condicioens de reacción. Ejemplos de sustituyentes inertes son halógeno, en particular flúor, cloro o bromo, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquil C1-C6-tio, alquil C1-C6-sulfonilo, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6.
La expresión "fenil-alquilo C1-C6 dado el caso sustituido”, tal como se usa en el presente documento, describe alquilo C1-C6, en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un grupo fenilo. Son ejemplos bencilo, 4metilbencilo, feniletilo, etc.
La expresión "heterociclo de 5 a 8 miembros, saturado, dado el caso sustituido unido a N" representa un heterociclo saturado unido a través de un átomo de nitrógeno, que presenta 5, 6, 7 u 8 átomos de anillo, pudiendo comprender los átomos de anillo, además del átomo de nitrógeno, también otros heteroátomos, y que no está sustituido o porta 1, 2, 3, 4 o 5, particularmente 1, 2 o 3 sustituyentes, que son inertes en las condiciones de reacción. Ejemplos de sustituyentes inertes son CN, alquilo C1-C6, alquil C1-C6-tio, alquil C1-C6-sulfonilo, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6. El heterociclo puede presenter además del átomo de nitrógeno en la posición 1 y de los átomos de carbono de anillo también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionado entre N, O y S como átomos de anillo. Ejemplos de heterociclos de 5 a 8 miembros unidos a N, saturados, dado el caso sustituidos son, pirrolidin-1-ilo, piperdin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo y N-metilpiperazin-1-ilo.
La invención se refiere a la preparación de compuestos de pirazol de la fórmula I, en la que R2 repesenta un grupo COOR2a, en el que R2a presenta los significados mencionados anteriormente y particularmente alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6 y especialmente alquilo C1-C4. De forma correspondiente también en las fórmulas II y VI el grupo
R2a
R2 representa un grupo COOR2a, en el que presenta los significados mencionados anteriormente y particularmente representa alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6 y especialmente alquilo C1-C4.
El procedimiento según la invención es adecuado, en particular, para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que X representa un grupo CX1X2X3, en el que X1, X2 y X3 tienen los significados mencionados anteriormente, siendo al menos uno de los restos X1 y X2 distinto de hidrógeno. En particular X1 y X2 representan flúor. X3 representa preferentemente hidrógeno, flúor o cloro. Ejemplos de restos CX1X2X3 preferentes son diclorometilo, clorofluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo y trifluorometilo. Según una forma de realización especial, X representa un grupo CHF2.
Además, se ha demostrado que es ventajoso que R1 en la fórmula I y, correspondientemente, en la fórmula III represente metilo.
Según una primera forma de realización de la invención, para la preparación de los compuestos de pirazol de la fórmula I se usa un compuesto de la fórmula II en la que Y representa oxígeno. Los compuestos de este tipo se denominan en adelante también compuestos IIa. Los compuestos de la fórmula IIa en la que R2 representa un grupo COOR2a, en el que R2a presenta los significados mencionados anteriormente y particularmente alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6 y especialmente alquilo C1-C4, se denominan en adelante compuestos IIa.1.
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En las fórmulas IIa y IIa.1, R2, R2a, R3 y X tienen los significados mencionados anteriormente.
En particular, X en las fórmulas IIa y IIa.1 representa un grupo CX1X2X3, en el que X1, X2 y X3 tienen los significados mencionados anteriormente. Particularmente, al menos uno de los restos X1 y X2 es distinto de hidrógeno. Particularmente, X1 y X2 representan flúor. X3 representa preferentemente hidrógeno, flúor o cloro. Ejemplos de grupos CX1X2X3 particularmente preferentes son diclorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, fluoroclorometilo y difluorometilo. Según una forma de realización especial, X representa un grupo CHF2.
Según una segunda forma de realización de la invención, para la preparación de los compuestos de pirazol de la fórmula I se usa un compuesto de la fórmula II en la que Y representa un grupo [NRy2Ry3]+Z. Los compuestos de este tipo se denominan en adelante también compuestos IIb. Los compuestos de la fórmula IIb en la que R2 representa un grupo COOR2a, en el que R2a presenta los significados mencionados anteriormente y particularmente alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6 y especialmente alquilo C1-C4, se denominan en adelante compuestos IIb.1.
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En las fórmulas IIb y IIb.1, R2, R2a, Ry2, Ry3, Z, R3 y X tienen los significados mencionados anteriormente.
En particular, X en las fórmulas IIb y IIb.1 representa un grupo CX1X2X3, en el que X1, X2 y X3 tienen los significados mencionados anteriormente. Particularmente, al menos uno de los restos X1 y X2 es distinto de hidrógeno. Particularmente, X1 y X2 representan flúor. X3 representa preferentemente hidrógeno, flúor o cloro. Ejemplos de grupos CX1X2X3 particularmente preferentes son trifluorometilo, clorodifluorometilo, fluoroclorometilo y difluorometilo. En particular, el grupo CX1X2X3 en las fórmulas IIb, IIb.1 y IIb.2 representa CHCIF o CHF2.
Ry2 y Ry3 representan particularmente alquilo C1-C4 y especialmente representan metilo.
Z-representa un anión o un equivalente de aniones que está derivado preferentemente de un ácido de Lewis tal como MgF2, BF3, BCls, AICl3, AlF3, ZnCl2, PF5, SbF5, BiCl3, GaCl3 SnCl4, o SiCl4, por ejemplo, representa fluoruro,, [MgF3]-, [BF4]-, [BCl3F]-, [AlF4]-, [AlCl3F]-, [ZnCl2F]-, [PF6]-, [SbF6]-, [BiCl3F]-, [GaCl3F]-, [SnCl4F]-o [SiCl4F]-.
Según una primera variante del procedimiento según la invención, R3 en las fórmulas II, IIa y IIa.1, IIb y IIb.1 representa un grupo OR3a. A este respecto, R3a tiene los significados indicados anteriormente y representa particularmente alquilo C1-C4 y especialmente metilo o etilo.
Según una segunda variante del procedimiento según la invención, R3 en las fórmulas II, IIa y IIa.1, IIb y IIb.1 representa un grupo NR3bR3c. A este respecto, R3b y R3c tienen los significados indicados anteriormente y
R3b
representan preferentemente alquilo C1-C4 y especialmente representan metilo o etilo, o y R3c forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo y pueden portar dado el caso 1 o 2 grupos alquilo C1-C4. Ejemplos de los grupos cíclicos NR3bR3c mencionados en último lugar son pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1ilo.
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El tipo de la hidrazona de la fórmula I usada en la reacción tiene básicamente una importancia secundaria. Básicamente son preferentes las hidrazonas de la formula III (y correspondiente también compuestos de la fórmula VI), en la que
R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6) y
R5 representa alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo dado el caso sustituido, o
R4 y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, pueden representar un carbociclo saturado de
5 a 10 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 veces, con
grupos alquilo C1-C4 y/o fenilo dado el caso sustituido y/o presenta un anillo de fenilo condensado;
Según una realización particularmente preferente del procedimiento según la invención, se usa una hidrazona de la fórmula III, en la que
R4 representa hidrógeno o alquilo C1-C4¸ particularmente hidrógeno, y
R5 representa fenilo dado el caso sustituido.
Según otra realización particularmente preferente del procedimiento según la invención, se usa una hidrazona de la fórmula III, en la que R4 y R5 representan alquilo C1-C4 o conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 5 a 8 miembros saturado que, dado el caso, está sustituido del modo descrito anteriormente.
La expresión "fenilo dado el caso sustituido" tiene, a este respecto, los significados mencionados anteriormente y representa particularmente fenilo no sustituido o fenilo que presenta 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, en particular flúor, cloro o bromo, nitro, ciano, alquilo C1-C4, en particular metilo o etilo, y alcoxi C1-C4, en particular metoxi o etoxi, por ejemplo tal como en 2-, 3-o 4-fluorofenilo, 2-, 3-o 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 2-, 3-o 4-metilfenilo, 2-, 3-o 4-metoxifenilo, 4-cianofenilo, 4-nitrofenilo.
Con respecto a R5, la expresión "fenilo dado el caso sustituido" tiene los significados indicados anteriormente y representa de modo particularmente preferente fenilo no sustituido o presenta 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, en particular cloro, alquilo C1-C4, en particular metilo o etilo, y alcoxi C1-C4, en particular metoxi o etoxi, por ejemplo tal como en 2-, 3-o 4-clorofenilo, 2-, 3-o 4-metilfenilo, 2-, 3-o 4-metoxifenilo.
Según una realización muy particularmente preferente del procedimiento según la invención, se usa una hidrazona de la fórmula III, en la que
R4 representa hidrógeno y
R5 representa fenilo dado el caso sustituido, particularmente representa fenilo no sustituido o fenilo que presenta 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, siendo los sustituyentes tal como se han indicado anteriormente y se selecciona preferentemente entre halógeno, particularmente cloro, alquilo C1-C4, en particular metilo o etilo, y alcoxi C1-C4, en particular metoxi o etoxi.
Según una realización muy particularmente preferente del procedimiento según la invención, se usa una hidrazona de la fórmula III, en la que
R4 y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, representan un carbociclo saturado de 5 a 10
miembros, particularmente de 5 a 8 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces, por
ejemplo 1, 2, 3 o 4 veces, con grupos alquilo C1-C4.
La reacción de los compuestos de la fórmula II con la hidrazona de la fórmula III en la etapa i) del procedimiento según la invención se realiza habitualmente a temperaturas en el intervalo de 0 a 180 °C, particularmente en el intervalo de 10 a 150 °C.
Para la reacción se usan los compuestos II y III preferentemente en una relación correspondiente a la estequiometría de reacción, pudiendo también desviarse de la estequiometría. Normalmente, la relación molar del compuesto II con respecto al compuesto III se encuentra en el intervalo de 1,5:1 a 1:1,5, a menudo en el intervalo de 1,2:1 a 1:1,2 y particularmente en el intervalo de 1,1:1 a 1:1,1.
Normalmente, la reacción se realiza en la etapa i) en un disolvente orgánico inerte. Ejemplos de disolventes orgánicos inertes son, particularmente, disolventes orgánicos apróticos tales como hidrocarburos y halohidrocarburos aromáticos, por ejemplo benceno, tolueno, xileno, cumeno, clorobenceno y terc-butil-benceno, éteres cíclicos y acíclicos tales como dietiléter, diisopropiléter, terc-butilmetiléter (MTBE), terc-butiletiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano, nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo, halohidrocarburos alifáticos tales como diclorometano, dicloroetano, triclorometano y sus mezclas. Preferentemente se opera en la etapa i) de forma esencialmente exenta de agua, es decir, el contennido de agua del disolvente es inferior al 1 %, particularmente inferior al 0,1 %, con respecto al peso total del disolvente.
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Para la reacción de los compuestos de la fórmula II con hidrazonas de la fórmula III se procede generalmente de modo que se añada el compuesto de la fórmula II, preferentemente en forma de una solución en uno de los disolventes orgánicos inertes mencionados anteriormente, conjuntamente con la hidrazona III, que también se usa preferentemente como solución en uno de los disolventes orgánicos inertes mencionados anteriormente. A este respecto, la hidrazona III está presente como solución en un disolvente orgánico y el compuesto II se añade preferentemente como solución. De forma alternativa, el compuesto III está presente como solución en un disolvente orgánico y la hidrazona se añade preferentemente como solución. La adición conjunta de la hidrazona III y el compuesto II puede realizarse en los intervalos de temperatura mencionados anteriormente. A menudo, se procede de modo que la adición de los compuestos II y III se realice a temperaturas en el intervalo de 0 a 50 ºC, particularmente de 10 a 50 ºC, y a continuación la mezcla de reacción se calienta a la temperatura deseada. La duración de la reacción se encuentra normalmente en el intervalo de 1 h a 15 h.
De este modo se obtiene el compuesto de la fórmula VI, que puede aislarse a partir de la mezcla de reacción. De forma alternativa, la mezcla de reacción también puede alimentarse sin aislamiento del compuesto VI de la reacción de la etapa ii) del procedimiento según la invención. Un modo de proceder sin aislamiento del compuesto intermedio VI es ventajoso, debido a que de este modo se reducen o se impiden pérdidas de rendimiento como las que se producen, por ejemplo, en la separación de sólidos del compuesto intermedio mediante filtración (por ejemplo, pérdidas en la lejía madre). En estos casos puede eliminarse dado el caso una cantidad parcial del disolvente orgánico usado en la etapa i) y dado el caso reemplazarlo por otro disolvente. Un modo de proceder sin aislamiento del compuesto intermedio VI es también particularmente ventajoso cuando en el compuesto II usado el grupo Y representa [NRy2Ry3]+Z-.
Según la invención, la reacción se realiza en presencia de un ácido, particularmente de un ácido de Brönstedt. Los ácidos preferentes presentan un valor de pKs no superior a 4, particularmente no superior a 3 o no superior a 2 (en solución acuosa diluida (por ejemplo 0,01 M a 25 °C). Los ácidos preferentes son ácidos halohídricos tales como HF, HCl y HBr, particularmente en forma de sus soluciones acuosas, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, HBF4 y ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo ácidos sulfónicos de la fórmula Ar-SO3H, en la que Ar representa fenilo dado el caso sustituido, tal como ácido benzosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, así como ácidos sulfónicos alifáticos tales como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y ácido trifluoroetanosulfónico. También son adecuados ácidos carboxílicos alifáticos y aromáticos tales como ácido fórmico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido salicílico y ácido 2-clorobenzoico. Naturalmente, también son adecuadas mezclas de los ácidos mencionados.
Para la reacción de la etapa ii) son suficientes generalmente cantidades catalíticas de ácido. El ácido puede usarse también en cantidades estequiométricas o sobreestequiométricas. Generalmente, se usa el ácido en una cantidad de 0,01 a 10 mol y particularmente en una cantidad de 0,02 a 5 mol por mol de compuesto VI, o en caso de una producción in situ del compuesto VI, en una cantidad de 0,01 a 10 mol y particularmente en una cantidad de 0,02 a 2 mol por mol de compuesto II.
La reacción de la etapa ii) del procedimiento según la invención se realiza según la invención en presencia de agua. Se acepta que el agua provoca la disociación del grupo hidrazona del compuesto de la fórmula VI formado en la etapa I con formación del compuesto VIa (en el que se representa para Y = O) que después se cicla para dar pirazol. El procedimiento según la invención se puede representar para Y = O por medio del esquema 1 siguiente:
Esquema 1:
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Como se observa en el esquema, en el caso de Y = O es suficiente solo la presencia de cantidades catalíticas de agua para la reacción, debido a que en la reacción se forma agua. El agua puede usarse también en cantidades estequiométricas o sobreestequiométricas. Generalmente, se usa el agua en una cantidad de 0,01 a 50 mol y particularmente en una cantidad de 0,01 a 20 mol por mol de compuesto VI, o en caso de una producción in situ del compuesto VI, en una cantidad de 0,001 a 50 mol y particularmente en una cantidad de 0,01 a 20 mol por mol de compuesto II. Se acepta que la reacción de compuesto II, en el que Y representa NRy1 o [NRy2Ry3]+Z-, con la hidrazona III, y la posterior ciclación para dar el compuesto de pirazol I discurre de un modo análogo, necesitándose, no obstante, a diferencia de la variante con Y = O, al menos cantidades estequiométricas de agua para una reacción completa en la ciclación. En consecuencia, se usa en este caso el agua normalmente en una cantidad de 1 a 50 mol
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y particularmente en una cantidad de 1,1 a 20 mol por mol de compuesto VI, o en caso de una producción in situ del compuesto VI, en una cantidad de 1 a 50 mol y particularmente en una cantidad de 1,1 a 20 mol por mol de compuesto II.
Normalmente, la reacción se realiza en la etapa ii) en presencia de un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos. Los disolventes orgánicos adecuados para la reacción de la etapa II) son disolventes polares próticos, por ejemplo alcoholes alifáticos con preferentemente 1 a 4 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol o terc-butanol, o ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, cumeno, clorobenceno, nitrobenceno o tercbutilbenceno, disolventes apróticos polares, por ejemplo éteres cíclicos o acíclicos tales como dietiléter, diisopropiléter, terc-butilmetiléter (MTBE), terc-butiletiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano, amidas cíclicas o acíclicas, tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o tetrametilurea, o nitrilos alifáticos tales como acetonitrilo o propionitrilo, así como mezclas de los disolventes mencionados anteriormente.
Para la reacción de la etapa ii) se procede generalmente de modo que el compuesto de la fórmula VI producido en la etapa i) del procedimiento según la invención o la mezcla de reacción obtenida en la etapa i), dado el caso después de un reemplazo parcial o total del disolvente usado en la etapa i), esté presente en un disolvente orgánico adecuado y se añade al mismo ácido y agua. Es posible que el agua necesaria para la reacción se introduzca mediante el disolvente orgánico. También es posible que el agua necesaria para la reacción se introduzca mediante el ácido, por ejemplo en forma de un solución acuosa del ácido o en forma de un hidrato del ácido.
La reacción de la etapa ii) del procedimiento según la invención se realiza habitualmente a temperaturas en el intervalo de 0 a 150 °C, particularmente en el intervalo de 20 a 110 °C. La duración de la reacción se encuentra normalmente en el intervalo de 0,1 h a 15 h.
En la etapa ii) se obtiene el compuesto de 1,3-pirazol I deseado con un rendimiento alto y una alta selectividad, es decir, con una proporción reducida o no detectable del isómero 1,5 I’ no deseado. De este modo, la relación molar del isómero 1,3 de la fórmula I con respecto al isómero 1,5 de la fórmula I’ es generalmente de al menos 20:1, a menudo de al menos 50:1, particularmente de al menos 80: 1 y especialmente de al menos 100 : 1.
El compuesto de 1,3-pirazol I puede aislarse de la mezcla de reacción según procedimientos habituales mediante precipitación, cristalización o destilación o procesarse posteriormente en forma de una mezcla de reacción para dar productos secuenciales.
Los compuestos de la fórmula usados en el procedimiento según la invención son conocidos, por ejemplo por el estado de la técnica citado al comienzo del presente documento o pueden producirse de modo análogo a los procedimientos descritos en el mismo.
Los compuestos de la fórmula II, en la que Y representa oxígeno y R3 representa un grupo OR3a, son conocidos por los documentos US 5.498.624, JACS, 73, 3684, WO 92/12970, Chem. Ber. 1982, 115, 2766, Journal of Medicinal Chemistry, 2000, Vol. 43, Nº. 21 y las solicitudes más antiguas PCT/EP2007/061833 y EP 07109463.5 o pueden producirse de modo análogo a los procedimientos descritos en los mismos, por ejemplo mediante reacción de compuestos de acrilo de la fórmula IX (R2 = CO2R2a) con haluros de acilo (Q = halógeno) o anhídridos de acilo (Q = OC(O)X) de la fórmula X según el esquema 2a siguiente o mediante reacción de ß-cetoésteres de la fórmula XI (R2 = CO2R2a) con ésteres del ácido orto-fórmico de la fórmula XII según el esquema de reacción 2b siguiente.
Esquema 2a
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Esquema 2b
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En los esquemas 2a y 2b las variables R2, R3a y X tienen los significados mencionados anteriormente. Q representa particularmente flúor, cloro o un resto OC(O)X, en el que X presenta uno de los significados mencionados anteriormente.
Los compuestos de la formula II, en la que Y representa oxígeno y R3 representa un grupo NR3bR3c, son conocidos,
5 por ejemplo, por los documentos WO 03/051820, WO 2005/042468 y las solicitudes más antiguas PCT/EP2007/064390, EP 08155612.8 y EP 08155611.0 o pueden producirse de modo análogo a los procedimientos descritos en los mismos. Los compuestos de la fórmula II con R2 = CO2R2a pueden producirse, por ejemplo, mediante reacción de compuestos de 3-aminoacrilo XIII correspondientes con los compuestos de acilo de la fórmula X descritos en el esquema 2 según la reacción mostrada en el esquema 3.
10 Esquema 3
imagen10
Los compuestos de la fórmuila II, en la que Y representa un grupo [NRy1Ry2]Z-(compuestos IIb), pueden producirse, por ejemplo, según los procedimientos descritos en el documento WO 2008/022777 y en la solicitud más antigua EP 07110397.2. Después se realiza la producción de II, en el que Y representa el grupo [NRy1Ry2]Z-, normalmente
15 mediante reacción de ,-difluoroaminas de la fórmula XIV con un compuesto olefínico de la fórmula XV en presencia de un ácido de Lewis tal como MgF2, BF3, BCl3, AlCl3, AlF3, ZnCl2, PF5, SbF5, BiCl3, GaCl3, SnCl4 o SiCl4 según el procedimiento representado en el esquema 4.
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A este respecto se ha demostrado que es aconsejable no aislar el compuesto de imino IIb obtenido mediante la
20 reacción de XIV con XV, sino usar la mezcla de reacción obtenida, dado el caso después de eliminar una cantidad parcial del disolvente, en la reacción con la hidrazona de la fórmula III. Para obtener detalles de la producción de los compuestos IIb remítase particularmente a la divulgación del documento WO 2008/022777 y de la solicitud más antigua WO 2008/152138 (antiguamente EP 07110397.2) a la que se hace referencia en el presente documento.
Los compuestos de hidrazona de la fórmula III usados en el procedimiento según la invención son conocidos o
25 pueden producirse de un modo conocido de por sí mediante reacción de un compuesto de carbonilo de la fórmula IV con un compuesto de hidracina sustituido de la fórmula V.
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En las fórmulas IV y V, R1, R4 y R5 tienen los significados indicados para la fórmula III o VI. La reacción de los compuestos IV y V para dar la hidrazona III puede realizarse de un modo conocido.
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La reacción del compuesto de carbonilo IV con el compuesto de hidrazina V se realiza habitualmente a temperaturas en el intervalo de 10 a 180 °C, particularmente en el intervalo de 20 a 150 °C.
Para la reacción se usan los compuestos IV y V preferentemente en una relación correspondiente a la estequiometría de reacción, pudiendo también desviarse de la estequiometría. Normalmente, la relación molar del compuesto IV con respecto al compuesto V se encuentra en el intervalo de 1,5:1 a 1:1,5, a menudo en el intervalo de 1,2:1 a 1:1,2 y particularmente en el intervalo de 1,1:1 a 1:1,1.
Normalmente, la reacción de IV con V se realiza en un disolvente orgánico inerte. Ejemplos de disolventes orgánicos inertes son, particularmente, disolventes orgánicos apróticos tales como hidrocarburos y halohidrocarburos aromáticos, por ejemplo benceno, tolueno, xileno, cumeno, clorobenceno y terc-butil-benceno, éteres cíclicos y acíclicos tales como dietiléter, diisopropiléter, terc-butilmetiléter (MTBE), terc-butiletiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano, nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo, halohidrocarburos alifáticos tales como diclorometano, dicloroetano, triclorometano y sus mezclas.
Para la reacción de los compuestos de la fórmula IV con el compuesto de hidrazina de la fórmula V se procede generalmente añadiendo conjuntamente el compuesto de la fórmula IV, preferentemente en forma de una solución en uno de los disolventes orgánicos inertes mencionados anteriormente, con el compuesto de hidrazina V, preferentemente como solución en agua. La adición conjunta de los compuestos IV y V puede realizarse en los intervalos de temperatura mencionados anteriormente. A menudo, se procede realizando la adición de los compuestos IV y V a temperaturas en el intervalo de 0 a 50 ºC, particularmente de 10 a 50 ºC, y a continuación la mezcla de reacción se calienta a la temperatura deseada. La duración de la reacción se encuentra normalmente en el intervalo de 0,5 h a 8 h.
Generalmente se ha demostrado que es ventajoso eliminar el agua formada en la reacción o el agua introducida mediante el uso de una solución acuosa de la hidrazina V, por ejemplo mediante destilación, descarga de agua, mediante un agente de arrastre, mediante separación de fases, otro tipo de secado o una combinación de estas medidas.
La hidrazona puede aislarse a partir de la mezcla de reacción obtenida mediante la reacción de IV con V o usarse como mezcla de reacción en la etapa siguiente, es decir, en la etapa I del procedimiento según la invención.
Otro objetivo de la presente invención se refiere a un procedimiento de producción de un compuesto de la fórmula general la
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en la que X y R1 presentan los significados indicados anteriormente, que comprende las etapas siguientes,
a) proporcionar un compuesto de pirazol de la fórmula I según un procedimiento según el procedimiento descrito en el presente documento,
b) transformar el compuesto I en un ácido pirazolcarboxílico sustituido en las posiciones 1, 3 de la fórmula la.
La transformación se realiza normalmente mediante hidrólisis. En consecuencia, una forma de realización preferente de la invención se refiere a un procedimiento con las etapas siguientes:
a) proporcionar un compuesto de la fórmula I según el procedimiento según la invención tal como se ha descrito y
b) efectuar la hidrólisis del compuesto I con formación de un ácido pirazol-4-ilcarboxílico sustituido en las posiciones 1, 3 de la fórmula la.
La hidrólisis puede llevarse a cabo con catálisis ácido o de forma básica o de otro modo. El compuesto I puede usarse como tal, es decir, después de aislarlo. No obstante, también es posible usar para la hidrólisis la mezcla de reacción obtenida en la etapa a), dado el caso después de la separación de componentes volátiles tales como disolventes, sin purificación adicional.
Para la hidrólisis básica del compuesto I se trata normalmente el compuesto de la fórmula I con un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, preferentemente con una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino, especialmente una solución acuosa de NaOH o una solución acuosa de KOH, hasta la hidrólisis total del éster, preferentemente con calentamiento.
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En la hidrólisis básica la relación molar del compuesto de la fórmula I con respecto a la base se encuentra normalmente en el intervalo de 1,2 : 1 a 1 : 10 y es particularmente aproximadamente equimolar (es decir, se encuentra en el intervalo de 1,1 : 1 a 1 : 1,5), pero también puede ser ventajoso un exceso de base superior, por ejemplo de 5 moles por mol de compuesto I.
Habitualmente, la hidrólisis básica ses realiza en un diluyente o disolvente. Los diluyentes o disolventes adecuados son, además de agua, también disolventes orgánicos que sean estables frente a álcalis, así como sus mezclas con agua. Ejemplos de disolventes orgánicos estables frente a álcalis son particularmente los alcanoles C1-C4 mencionados anterioriormente, así como los éteres acílicos y cíclicos mencionados anteriormente. Preferentemente, se lleva a cabo la hidrólisis en fase acuosa, es decir en agua o en una mezcla de agua con uno de los disolventes orgánicos mencionados anteriormente, no superando normalmente el contenido en disolvente orgánico en la fase acuosa generalmente del 30 % en volumen, con respecto a la cantidad total en agua y disolvente orgánico.
Preferentemente, la hidrólisis básica se lleva a cabo a temperaturas de 20 a 100 °C. Generalmente, es el límite de temperatura superior del punto de ebullición del disolvente usado en una realización de la reacción sin presión. Preferentemente no se supera una temperatura de reacción de 100 °C y particularmente de 90 °C. En una forma de realización preferente, se lleva a cabo la hidrólisis básica, no obstante, a una temperatura inferior al punto de ebullición del componente de alcohol, por ejemplo a temperaturas en el intervalo de 40 a < 80 °C, en particular en el intervalo de 50 a 75 °C, particularmente cuando se parte de un compuesto de la fórmula general I, en la que R1 representa metilo o etilo. Sin embargo, también son posibles temperaturas superiores. De este modo se opera en otra forma de realización de la hidrólisis básica a una temperatura superior al punto de ebullición del componente alcohol del éster. Por ejemplo, si se lleva a cabo la hidrólisis preferentemente a una temperatura de al menos 80 °C, por ejemplo en el intervalo de 80 a 100 °C, por ejemplo cuando se parte de un compuesto de la fórmula general I en la que R1 representa etilo. La duración de la reacción, a este respecto, depende de la temperatura de reacción, la concentración y la estabilidad del enlace éster correspondiente. En general, las condiciones de reacción se eligen de modo que el tiempo de reacción se encuentre en el intervalo de 1 a 12 h, particularmente en el intervalo de 2 a 8 h.
En una forma de realización particularmente preferente de la invención para la producción de un compuesto de la fórmula general Ia se hace reaccionar el compuesto de pirazol obtenido en la etapa parcial a) en el caso en el que R2 representa CO2R2a sin aislamiento intermedio, de forma ventajosa junto con el disolvente orgánico, con la solución acuosa de hidróxido de metal alcalino. La sal de metal alcalino del ácido pirazolcarboxílico Ia formada a este respecto se obtiene a este respecto como fase acuosa junto con la fase orgánica, que puede separarse mediante separación de fases. De este modo el compuesto de carbonilo IV (R4R5C=O), particularmente cuando R4 representa fenilo dado el caso sustituido, liberado de nuevo en la reacción de los compuestos II y III en la etapa parcial ii), se separa con la fase orgánica. Por lo tanto, es posible una recirculación del compuesto de carbonilo IV al proceso de reacción para la formación de hidrazona (dado el caso después de un procesamiento adicional previo, por ejemplo por destilación). También puede efectuarse, a este respecto, un reciclado del disolvente orgánico usado. La fase acuosa obtenida en la separación de fases contiene la sal de metal alcalino del ácido Ia sustituido en las posiciones 1, 3 generalmente forma disuelta. La sal puede transformarse después tal como se ha descrito anteriormente mediante acidificación de la solución en el ácido libre Ia. Generalmente, el ácido Ia precipita, a este respecto, como sólido y puede aislarse mediante filtración y dado el caso secarse. En este modo de procedimiento se obtiene el ácido pirazolcarboxílico sustituido en las posiciones 1, 3 con una pureza alta y con un rendimiento muy bueno. El rendimiento, con respecto al compuesto II usado es generalmente al menos el 80 % y particularmente al menos el 85 %.
La hidrólisis ácido del compuesto I puede llevarse a cabo de forma análoga a hidrólisis de ésteres ácidas conocidas, es decir, en presencia de cantidades catalíticas o estequiométricas de un ácido y agua (véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 2ª Ed., 334-338, McGraw-HiII, 1977 y la literatura citada en dicha publicación). A menudo, la reacción se lleva a cabo en una mezcla de agua y un disolvente orgánico aprótico, por ejemplo un éter tal como se ha mencionado anteriormente. Ejemplos de ácidos son ácidos halohídricos, ácido sulfúrico, ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico y resinas de intercambio iónico ácidas y similares.
Catalizadores de hidrólisis adecuados son además yoduros de metal alcalino tales como yoduro de litio, trimetilyodosilano o mezclas de trimetilclorosilano con yoduros de metales alcalinos tales como yoduro de litio, sodio
o potasio.
El aislamiento del ácido Ia se realiza después mediante procedimientos de separación habituales, tales como, por ejemplo, precipitación mediante ajuste del valor del pH o extracción.
Los compuestos de pirazol de la fórmula I, en particular los ácidos pirazolcarboxílico de la fórmula Ia, son productos intermedios valiosos en la producción de principios activos que presentan un resto pirazol sustituidos en 1,3, particularmente en la producción de los principios activos fungicidas de la fórmula VII descrita a continuación:
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en la que R1 y X presentan uno de los significados indicados en la reivindicación 1; M representa tienilo o fenilo, que puede portar un sustituyente halógeno; Q representa un enlace directo, ciclopropileno, un anillo de biciclo[2.2.1]heptano o biciclo[2.2.1]hepteno
5 condensado; R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, fenilo sustituido de una a tres veces, seleccionándose los sustituyentes independientemente uno de otro entre halógeno y trifluorometiltio, o ciclopropilo. De forma correspondiente, la presente invención se refiere también a un procedimiento de producción de un
10 compuesto de la fórmula VII, que comprende las etapas siguientes: a) proporcionar un compuesto de pirazol de la formula I según el procedimiento según la invención; b) transformar el compuesto I en un ácido pirazolcarboxílico sustituido en 1,3 de la fórmula la,
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en la que X y R1 presentan los significados indicados anteriormente, c) dado el caso transformar el compuesto Ia en su haluro de ácido; y d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula Ia o su haluro de ácido con un compuesto de amina de la fórmula
VIII,
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en la que M, Q y R6 presentan los significados indicados para la fórmula VII.
20 Procedimientos adecuados para la producción de ácidos carboxílicos y la reacción de ácidos carboxílicos o haluros de ácidos carboxílicos con aminas aromáticas son conocidos por el experto, por ejemplo a partir del estado de la técnica citado al comienzo del presente documento (véanse los documentos US 5,498,624, EP 545099 A1, DE 19531813 A1, EP 589301 A1, DE 19840322 A1, WO 92/12970, WO 03/066610, WO 2006/024389, WO 2007/003603, WO 2007/006806), así como a partir de J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª ed. J. Wiley and
25 Sons, Nueva York 1985, Páginas 370-386 y la literatura citada en dicha publicación, así como Organikum, 21ª edición, Wiley-VCH, Weinheim 2001, Páginas 481-484 y la literatura citada en dicha publicación, y pueden transferirse de un modo análogo a la producción según la invención de los compuestos VII mediante la reacción del ácido pirazolcarboxílico Ia o su haluro de ácido con el compuesto de anilina VII.
A menudo se procede transformando el ácido pirazolcarboxílico de la fórmula Ia en primer lugar en su haluro de
30 ácido, por ejemplo en su cloruro de ácido, y a continuación el haluro de ácido se hace reaccionar con el compuesto de amina de la fórmula VII. La transformación del ácido pirazolcarboxílico en su cloruro de ácido se realiza de modo análogo a procedimientos estándar de la química orgánica, por ejemplo mediante reacción con cloruro de tionilo. La
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reacción posterior del haluro de ácido con el compuesto de amino VIII se realiza normalmente en presencia de una base auxiliar, por ejemplo una amina terciaria. De modo alternativo, el ácido pirazolcarboxílico de la fórmula Ia puede hacerse reaccionar también directamente con el compuesto de amina VIII, preferentemente en presencia de un agente de deshidratación tal como 1,1’-carbonildiimidazol, cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo, N,N’diciclohexilcarbodiimida o N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida en presencia de una base auxiliar, por ejemplo una amina terciaria, para dar el compuesto VII tal como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente más antigua PCT/EP2007/064390, a cuya divulgación que se hace referencia expresamente en el presente documento.
Ejemplos de compuestos de la fórmula VII que se pueden preparar según el procedimiento descrito en el presente
documento son: N-(2-biciclopropil-2-il-fenil)-3-difluorometil-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-1,3-dimetilpirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-3-fluorometil-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-3-(clorofluorometil)-1-metilpirazol-4-ilcarboxamida, N-(3’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-3-difluorometil-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-3-(clorodifluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-pirazol-4-il-carboxamida, N-(2’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-1,3-dimetilpirazol-4-il-carboxamida, N-(2’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-3-fluorometil-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N-(2’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-3-(clorofluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N-(2’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-3-difluorometil-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N-(2’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-3-(clorodifluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N-(2’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-dicloro-3-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-dicloro-3-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-difluoro-3-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxamida, N-(3’,4’-difluoro-3-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’-cloro-4’-fluoro-3-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-dicloro-4-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-difluoro-4-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-dicloro-4-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-difluoro-4-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’-cloro-4’-fluoro-4-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-dicloro-5-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-difluoro-5-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-dicloro-5-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-difluoro-5-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-dicloro-5-fluorobifenil-2-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’-cloro-4’-fluoro-5-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazole-4-il-carboxamida, N-(4’-fluoro-4-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(4’-fluoro-5-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazole-4-il-carboxamida,
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N-(4’-cloro-5-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida,
N-(4’-metil-5-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida,
N-(4’-fluoro-5-fluorobifenil-2-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il-carboxamida,
N-(4’-cloro-5-fluorobifenil-2-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il-carboxamida,
N-(4’-metil-5-fluorobifenil-2-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il-carboxamida,
N-(4’-fluoro-6-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida,
N-[2-(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropoxi)-fenil]-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-il-carboxamida,
N-[4"-(trifluorometiltio)-bifenil-2-il]-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-il-carboxamida,
N-[4’-(trifluorometiltio)-bifenil-2-il]-1-metil-3-trifluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-il-carboxamida,
3-((difluorometil)-1-metil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-9-(1-metiletil)-1,4-metanonaftalin-5-il]-1H-pirazol-4-ilcarboxamida,
N-(3’-cloro-5-fluorobifenil-2-il)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida,
N-(4’-cloro-5-fluorobifenil-2-il)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida,
N-(4’-clorobifenil-2-il)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida,
N-(4’-bromobifenil-2-il)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida,
N-(4’-yodobifenil-2-il)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida,
N-(3’,5’-difluorobifenil-2-il)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida,
N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida,
N-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida,
N-(2-yodo-4-fluorofenil)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida und
N-[2-(1,3-dimetilbutil)-fenil]-1,3-dimetil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il-carboxamida. Los ejemplos siguientes sirven para explicar adicionalmente la invención. Ejemplos de preparación 1: Benzaldehidometilhidrazona Se dispusieron 18,4 g (0,4 mol) de metilhidrazina en 248,7 g de dietiléter. A 22 – 26 °C se añadieron gota a gota en un periodo de 1,75 horas 42,4 g (0,4 mol) de benzaldehído. La mezcla de reacción se agitó después durante 5 horas a temperatura de reflujo. El residuo obtenido después de eliminar por destilación el disolvente se recogió en dietiléter y la solución se secó sobre sulfato de sodio. Después del secado, la solución se concentró a presión reducida y se destiló el residuo obtenido a 78 °C/0,5-1 hPa.
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): (ppm) = 2,85 (s,3H), 5,55 (ancho, 1H), 7,2 (1 H), 7,3 (2H), 7,45 (1H), 7,55 (2H) De modo análogo a las instrucciones generales del ejemplo de preparación 1 se prepararon las hidrazonas siguientes:
Ejemplo de preparación
Hidrazona
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o-Clorobencilidenmetilhidrazona
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p-Metoxibencilidenmetilhidrazona
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p-Metilbencilidenmetilhidrazona
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o-Nitrobencilidenmetilhidrazona
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p-Nitrobencilidenmetilhidrazona
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Ciclohexilidenmetilhidrazona
Ejemplo 1: Preparación del éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y saponificación posterior para dar ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
1.1. Éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-fenil-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3-oxo-butírico
A 13,8 g (0,1 mol) de benzaldehidometilhidrazona y 62,2 g de tolueno se añadieron 23,7 g (0,1 mol) del éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico, con lo que la temperatura interior aumentó a 35 °C. La mezcla de
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reacción se agitó durante 1,25 horas a la temperatura de reflujo y, a continuación, durante 15 horas a 25 °C. El sólido precipitado se eliminó mediante filtración con succión con un filtro y se lavó 2 veces con 25 ml de tolueno cada vez. Después de secar a 40 -50 °C y presión reducida se obtuvieron 23 g de producto.
Pureza según HPLC: 99,2 % FI
EM: Masa molecular relativa monoisotópica m/z = 310
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): Mezcla de isómeros E/Z (aproximadamente 2:1) con respecto al enlace doble C=C: (ppm) = 1,07 y 2,2 (3H), 3,55 y 3,62 (3H), 4, 08 -4,2 (2H), 6,15 y 6,7 (t, 1H,-CHF2-), 7,4 -7,75 (5H), 7,93 (1H), 8,05 y 8,13 (1 H)
RMN de 13C: 190,1, 181,4, 166,6, 164,7, 148,9, 146,1, 145,5, 133,9, 130,3, 128,8, 127,7, 110,4, 108,5, 107,0, 99,23, 60,46, 59,66, 39,43, 13,81.
1.2. Ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
Se dispusieron 20 g (0,065 mol) del éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-fenil-metiliden]-hidrazino}metiliden]-3-oxo-butírico de la etapa 1.1 conjuntamente con 252,7 g de etanol en atmósfera de nitrógeno a 25 ºC. En un periodo de 5 minutos se añadieron gota a gota 14,8 g (0,13 mol) de ácido clorhídrico (al 32 %). La suspensión se calentó a 45 °C y se agitó adicionalmente durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se obtuvo una solución transparente amarilla. La solución (285 g) contenía el 4,12 % en peso del éster etílico del ácido 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (análitica por HPLC, cuantificación con patrón externo), correspondiente a un rendimiento del 89,2 %. La proporción de éster etílico del ácido 5-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico isomeríco era unicamente del 0,05 % en peso (relación de isómero de aproximadamente 82:1).
A 25 -27 °C se dosificaron ahora 104 g (0,26 mol) de lejía de sodio al 10 % en un periodo de 5 minutos y se enjuago con 50 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó después durante 2,5 horas a 60 ºC. A 58 °C/370 hPa se eliminan por destilación 320 g de disolvente (etanol/agua), permaneciendo un fondo de destilación de dos fases. Después de diluir con 100 ml de tolueno se separaron las fases. La fase superior toluénica contenía principalmente el benzaldehído liberado. La fase inferior acuosa contenía como componente principal la sal de sodio del ácido 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La fase acuosa separada se acidificó (pH < 2) con 29,7 g (0,26 mol) de ácido clorhídrico concentrado, precipitando el compuesto del título. Después de una filtración se obtuvieron 18,2 g del ácido 3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico. La analítica por HPLC (cuantificación con patrón externo) dio un contenido del 52,6 % en peso, correspondiente a un rendimiento del 83 %, con respecto al éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-fenil-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3-oxo-butírico usado para la reacción.
Ejemplo 2: Preparación de éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico y a continuación saponificación para dar ácido 3-difluorometil-1-metil-1 Hpirazol-4-carboxílico
Se dispusieron 62 g (0,2 mol) del éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-fenil-metiliden]-hidrazino}metiliden]-3-oxo-butírico (preparado de forma análoga al ejemplo 1, etapa 1.1, pureza del 99,1 % FI) conjuntamente con 150 g de etanol en atmósfera de nitrógeno a 15 ºC. Se añadieron 1,6 g (0,0083 mol) de monohidrato del ácido ptoluenosulfónico y se agitó durante 15 horas a 25 °C y 1 hora a 50 °C. La solución contenía el 14,9 % en peso del éster del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (analítica por HPLC, cuantificación con patrón externo). La proporción de éster etílico del ácido 5-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico isomérico es unicamente del 0,069 % en peso (correspondiente a una relación de isómeros > 200:1).
Se dosificaron ahora 168,3 g (0,3 mol) de lejía de potasio al 10 % y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 60 ºC. Después de enfriar a 25 °C se separaron las fases. La fase superior toluénica contenía principalmente el benzaldehído liberado. La fase inferior acuosa contenía como componente principal la sal de potasio del ácido 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La fase de tolueno se lavó aún dos veces con en cada caso 50 g de agua. Las fases acuosas reunidas se acidificaron (pH < 2) a 55 °C con 66 g (0,579 mol) de ácido clorhídrico concentrado (al 32 %), precipitando el compuesto del título deseado. El sólido se separó por filtración a 3 °C y se lavó con 132 g de agua fría. Después del secado (60 °C, 20 hPa) se obtuvieron 32,1 g de ácido 3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carboxílico con una pureza del 99 % en peso. El rendimiento con respecto a la cantidad de moles usada de metilhidrazina o éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico fue del 90,3 %. El isómero 1,5 no deseado no se pudo detectar más.
Ejemplo 3: Preparación de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico a partir de benzaldehído, metilhidrazina y éster etílico del ácido etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico sin aislamiento/purificación de los productos intermedios (modo de realización en un único recipiente)
Se dispusieron 9,4 g (0,2 mol) de metilhidrazina (al 98 %) en 150,2 g de tolueno. A 22 – 26 °C se añadieron gota a gota en un periodo de 10 minutos 21,4 g (0,2 mol) de benzaldehído. A continuación se calentó a 40 °C y se realizó un seguimiento del transcurso de la reacción mediante analítica por CG. Después de 8 horas no pudo detectarse ya
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benzaldehído. La fase acuosa se separó. De la fase de tolueno, que contenía la hidrazona, se eliminó por destilación a 40 °C y presión reducida disolvente hasta que la solución se volvió transparente (eliminación de agua residual).
La solución remanente (91,1 g) se enfrió a 3 °C. A esta temperatura se añadieron gota a gota 45,7 g (0,2 mol) de éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico (al 97,1 % como solución en 60 g de tolueno. Después de calentar a 25 °C se agitó durante 15 horas a esta temperatura. Se generó una suspensión de color amarillo claro (éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-fenil-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3-oxobutírico precipitado)
A la suspensión se añadieron 1,7 g de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,009 mol) y se agitó durante 1 hora a 70 °C, generándose una solución transparente. Después de la analítica por HPLC (cuantificación con patrón externo) había presencia del 15,2 % en peso del éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carboxílico deseado y solo del 0,164 % del éster etílico del ácido 5-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico no deseado (correspondiente a una relación de isómeros > 92:1).
A la solución se añadieron 168,3 g de lejía de potasio a 10 % (0,3 mol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 60 °C. Después de enfriar a 25 °C se separaron las fases. La fase superior toluénica contenía principalmente el benzaldehído liberado. La fase inferior acuosa contenía como componente principal la sal de potasio del ácido 3difluorometil1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La fase de tolueno se lavó aún dos veces con en cada caso 50 g de agua. Las fases acuosas reunidas se acidificaron (pH < 2) a 55 °C con 66 g (0,579 mol) de ácido clorhídrico concentrado (al 32 %), precipitando el ácido carboxílico deseado. El sólido se separó por filtración a 3 °C y se lavó con 132 g de agua fría. Después del secado (60 °C, 20 hPa) se obtuvieron 30,6 g de ácido 3-difluorometil-1-metil1H-pirazol-4-carboxílico con una pureza del 98,6 % en peso. El rendimiento con respecto a la cantidad de moles usada de metilhidrazina o éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico fue del 85,7 %. El isómero de ácido carboxílico no deseado no se pudo detectar más.
Ejemplo 4: Preparación de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico a partir de acetona, metilhidrazina y éster etílico del ácido etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico sin aislamiento/purificación de los productos intermedios (modo de realización en un único recipiente)
Se dispusieron 11,5 g (0,245 mol) de metilhidrazina (al 98 %) en 150 g de tolueno. A 0 – 5 °C se añadieron gota a gota en un periodo de 10 minutos 15,1 g (0,258 mol) de acetona. Se agita durante 1 hora a 5 ºC. Hasta una temperatura interior de 100 ºC se retiró ahora por destilación tolueno/agua. Se obtuvieron de este modo 163,1 g de una solución de acetonametilhidraxona en tolueno.
A 163,1 g de solución de acetona-metilhidrazona se dosificó a 23 °C una solución de 56,9 g (0,24 mol) de éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico (al 93,7 %) y 60 g de tolueno en un periodo de 10 minutos. Se agitó durante 1 hora a 3 ºC. A 40 °C y presión reducida se retiraron por destilación 100 g de disolvente y se dosificaron de nuevo 100 g de tolueno nuevo. A 15 °C se añaden 2 g (0,01 mol) de monohidrato del ácido ptoluenosulfónico, aumentando la temperatura interna hasta 35 °C. Después de enfriar a 25 °C se agitó 1 hora adicional a esta temperatura. Después de la analítica por HPLC (cuantificación con patrón externo) había presencia del 11,3 % en peso del éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico deseado y solo del 0,064 % del éster etílico del ácido 5-difluorometil-1-metil-1H-pirazol4-carboxílico (correspondiente a una relación de isómeros > 175:1).A la solución se añadieron 202 g de lejía de potasio a 10 % (0,361 mol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 60 °C. Después de enfriar a 25 °C se separaron las fases. La fase superior toluénica contenía principalmente el benzaldehído liberado. La fase acuosa inferior contenía como componente principal la sal de potasio del compuesto del título. La fase de tolueno se lavó aún dos veces con en cada caso 50 g de agua. Las fases acuosas reunidas se acidificaron (pH < 2) a 55 °C con 80 g (0,7 mol) de ácido clorhídrico concentrado (al 32 %), precipitando el ácido pirazolcarboxílico deseado. El sólido se separó por filtración a 3 °C y se lavó con 160 g de agua fría. Después del secado (60 °C, 20 hPa) se obtuvieron 34,6 g de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carboxílico con una pureza del 99 % en peso. El rendimiento con respecto a la cantidad de moles usada del éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico fue del 81 %. El isómero 1,5 no deseado no se pudo detectar más.
Ejemplo 5: Producción de éster metílico del ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico a partir de 1,1,2,2tetrafluoroetildimetilamina, éster etílico del ácido 3-metoxiacrílico y N-metilbenzaldehidohidrazona.
A una solución al 96 % de 1,1,2,2-tetrafluoroetildimetilamina (48,1 g, 318 mmol) en acetonitrilo (97 g) en atmósfera de argón se añadieron gota a gota a 25 °C 38,4 g (270 mmol) de eterato de BF3. Después de finalizar la adicion se calentó a reflujo (70 °C). A esta temperatura se añadió gota a gota a la mezcla de reacción en un periodo de 1 h una solución al 95 % de éster metílico del ácido 3-metoxiacrílico (33,1 g, 271 mmol) en acetonitrilo (61 g). Después de 20 h de agitación a reflujo se enfrió la mezcla de reacción a 25 °C y se añadieron 99,8 g de una solución al 38 % de Nmetil-benzaldehído-hidrazona en tolueno (287 mmol) a 25 °C en un periodo de 15 min. Después de una fase de agitación de 0,5 h se añadieron 10,4 g de una solución al 50 % en peso de agua en acetonitrilo (289 mmol). Después se añadieron 32,7 g (287 mmol) de ácido clorhídrico al 32 % y se calentó la mezcla con agitación durante 3 h a reflujo. A continuación se enfrió a 25° C y se añadieron 100 ml de agua. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo una vez con 100 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez con 100 ml de agua. Se obtuvieron 391 g de fase orgánica. El análisis por cromatografía de gases mostró que se había
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formado el isómero 1,5 del éster metílico del ácido 5-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico además del éster metílico del ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxíico solo en trazas. La relación de isómeros es de 141: 1. La fase orgánica se concentró. Se obtuvieron 63,6 g de residuo, que además de benzaldehído contenía según analítica por HPLC cuantitativa el 71,7 % en peso del éster metílico del ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico. Esto corresponde a un rendimiento del 89 % con respecto al éster metílico del ácido 3-metoxiacrílico. El benzaldehído puede separarse mediante destilación fraccionada o después de saponificación del compuesto del título tal como se ha descrito en los ejemplos 1 a 4.
Ejemplo 6: Preparación de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico a partir de benzaldehído, solución acuosa de metilhidrazina y éster etílico del ácido etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico sin aislamiento/purificación de los productos intermedios (modo de realización en un único recipiente)
Se dispusieron 108,2 g (0,816 mol) de solución de metilhidrazina (metilhidrazina al 34,7 % en peso en agua) y 560 g de tolueno en el recipiente con agitación en atmósfera de nitrógeno. A 25-40 °C se añadieron gota a gota en un periodo de 10 minutos 85,7 g (0,8 mol) de benzaldehído (al 99 %). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 40 ºC y durante 3 h a 60 ºC. A continuación, se separó por destilación a 70 °C/150 hPa tolueno/agua, separándose el agua del destilado condensado en un separador de fases y reciclándose la fase tolueno al reactor. Después de la descarga del agua permanecen 656 g de una solución transparente de benzaldehído-metilhidrazona en tolueno.
A esta solución se añadieron gota a gota en un periodo de 1 hora a 20 -30 °C 189,5 g (0,8 mol) de éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico (al 93,7 %) como solución en 189,5 g de tolueno. Se agitó durante 18 horas a 25 ºC. Se generó una suspensión de color (éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-fenilmetiliden]-hidrazino}-metiliden]3-oxo-butírico precipitado)
A la suspensión se añadieron a 10 °C 6,2 g de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,032 mol) y se agitó durante 1 hora a 50 °C, generándose una solución transparente. Después de la análica por HPLC (cuantificación con patrón externo) la concentración del éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico fue del 11,4 % en peso.
A la solución se añadieron 672 g de lejía de potasio a 10 % (1,2 mol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 60 °C. Después de enfriar a 25 °C se separaron las fases. La fase superior toluénica contenía principalmente el benzaldehído liberado. La fase inferior acuosa contenía como componente principal la sal de potasio del ácido 3difluorometil1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La fase de tolueno se lavó aún dos veces con en cada caso 200 g de agua. Las fases acuosas reunidas se acidificaron (pH < 2) a 55 °C con 265 g (2,32 mol) de ácido clorhídrico concentrado (al 32 %), precipitando el ácido pirazolcarboxílico deseado. El sólido se separó por filtración a 3 °C y se lavó dos veces, en cada caso con 265 g de agua fría. Después del secado (60 °C, 20 hPa) se obtuvieron 121,8 g de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con una pureza del 99,5 % en peso. El rendimiento con respecto a la cantidad de moles usada de benzaldehído o éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxobutírico fue del 86,1 %. El isómero de ácido carboxílico no deseado no se pudo detectar más.
Ejemplo 7: Preparación de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico a partir de benzaldehído, solución acuosa de metilhidrazina y éster etílico del ácido etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico sin aislamiento/purificación de los productos intermedios (modo de realización en un único recipiente)
Se dispusieron 368,3 g (2,78 mol) de solución de metilhidrazina (metilhidrazina al 34,7 % en peso en agua) y 1.888 g de tolueno en el recipiente con agitación en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C. A 40 °C a 60 ºC se añadieron gota a gota en un periodo de 30 minutos 300,9 g (2,81 mol) de benzaldehído (al 99 %). La mezcla de reacción se agitó después durante 4 horas a 60 ºC. Después de enfriar a 25 °C se separó la fase acuosa inferior. De la fase orgánica remanente en el reactor se retiraron por destilación a 25 a 45 °C y una presión de 100 hPa aproximadamente 99 g de tolueno/agua (secado azeotrópico). Después de la destilación se añadieron de nuevo 99 g de tolueno nuevo. Permanecen aproximadamente 2282 g de una solución clara de benzaldehídometilhidrazona en tolueno.
A esta solución se añadieron en un periodo de 2 horas a 25 a 30 °C 635,6 g (2,70 mol) de éster etílico del ácido 2etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico (al 94,2 %) y se agitó durante 1 hora a 30 °C. La solución obtenida contenía el 27,8 % en peso del éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-fenil-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3oxo-butírico deseado (analítica por HPLC)
A la solución se dosificaron a 60 °C 1620 g (4,05 mol) de lejía de sodio al 10 % y la mezcla se agitó durante 3 horas a 60°C. Después de enfriar a 25 °C se separaron las fases. La fase superior toluénica contenía principalmente el benzaldehído liberado. La fase inferior acuosa contenía como componente principal la sal de sodio del ácido 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La fase de tolueno se lavó después con 540 g de agua. A las fases acuosas reunidas se añadieron 1125 g de agua adicionales. A la solución acuosa de carboxilato se añadieron después a 53 a 56 °C en un periodo de 30 minutos 1277,5 g (3,91 mol) de ácido sulfúrico (al 30 % en agua), precipitando el ácido pirazolcarboxílico deseado. Después de enfriar a 3 °C se separó por filtración el sólido y se lavó en porciones con un total de 1880 g agua (25 °C). Después del secado (60 °C, 20 hPa) se obtuvieron 402,2 g de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con una pureza del 99,4 % en peso. El rendimiento con
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respecto a la cantidad de moles usada del éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico fue del 84,2 %. El isómero de ácido carboxílico no deseado no se pudo detectar más.
Ejemplo 8: Preparación de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico a partir de p-clorobenzaldehído, metilhidrazina y éster etílico del ácido etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico sin aislamiento/purificación de los productos intermedios (modo de realización en un único recipiente)
Se dispusieron 9,4 g (0,2 mol) de metilhidrazina (al 98 %) en 150,2 g de tolueno. A temperatura ambiente se añadieron en un periodo de 10 minutos 28,11 g (0,2 mol) de p-clorobenzaldehído, de modo que la temperatura aumentó a 45 a 50 °C. A continuación, se agitó durante 1 h a 60 ºC. La fase acuosa se separó. De la fase de tolueno, que contenía la hidrazona, se eliminó por destilación a 40 °C y presión reducida disolvente hasta que la solución se volvió transparente (eliminación de agua residual).
La solución remanente se rellenó hasta la masa total original con tolueno y se enfrió a 3 ºC. A 3 a 6 °C se añadieron en un periodo de 45 min 47,4 g (0,2 mol) de éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico (al 93,8 %). Se calentó a 25 °C y se agitó durante 15 horas a esta temperatura. Se generó una suspensión de color amarillo claro (éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-(4-clorofenil)-metiliden]-hidrazino}-metiliden]3-oxo-butírico precipitado).
A la suspensión se añadieron a 1,8 g de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,009 mol) y se agitó durante 1 hora a 70 °C, generándose una solución transparente. A la solución se añadieron 250 g de lejía de potasio a 10 % (0,45 mol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 60 °C. Después de enfriar a 25 °C se separaron las fases. La fase de tolueno se lavó aún dos veces con, en cada caso, 50 g de agua. Las fases acuosas reunidas se acidificaron (pH < 2) a 50°C con 60 g (0,52 mol) de ácido clorhídrico concentrado (al 32 %), precipitando el ácido carboxílico deseado. El sólido se separó por filtración a 10 °C y se lavó con agua fría. Después del secado (60 °C, 20 hPa) se obtuvieron 26,3 g de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con una pureza del 93,3 % en peso. El rendimiento con respecto a la cantidad de moles usada de metilhidrazina o éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4difluoro-3-oxo-butírico fue del 75,5 %.
De forma análoga al ejemplo 8 se llevó a cabo la síntesis del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico mediante benzaldehídos y cetonas sustituidos correspondientemente:
De forma análoga a la preparación del éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-fenil-metiliden]hidrazino}-metiliden]-3-oxo-butírico (ejemplos 1, etapa 1.1) se prepararon los compuestos de la fórmula VI siguientes:
Ejemplo
Benzaldehído/cetona Rendimiento [%] Pureza [% en peso]
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o-clorobenzaldehído 67,2 98,5
10
p-metoxibenzaldehído 52,1 96,5
11
p-metilbenzaldehído 70,7 100
12
o-nitrobenzaldehído1 52,1 n.d.
13
p-nitrobenzaldehído1 58,1 n.d.
14
ciclohexanona 71,5 100
1 La reacción del nitrobenzaldehído con metilhidrazina para dar la hidrazona correspondiente no se llevó a cabo hasta completar la conversión. Por lo tanto, el producto final está contaminado con nitrobenzaldehído, que precipita de las soluciones acuosas junto con ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico en fomra de sólido.
Ejemplo 15: Éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-(4-clorofenil)-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3-oxobutírico
RMN de 13C: 190,2, 181,5, 166,6, 164,6, 148,8, 144,8, 144,2, 135,2, 132,8, 128,9, 128,6, 110,4, 108,4, 107,2, 99,60, 60,51, 59,71, 40,08, 13,86.
Ejemplo 16: Éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-(2-clorofenil)-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3-oxobutírico
RMN de 13C: 190,3, 181,6, 166,4, 164,5, 148,6, 140,9, 140,2, 133,5, 132,1, 131,0, 130,0, 127,5, 127,4, 110,2, 108,3, 107,7, 100,3, 60,46, 59,77, 39,94, 13,74.
Ejemplo 17: Éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-(4-metoxifenil)-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3oxo-butírico
RMN de 13C: 190,8, 181,1, 166,8, 164,8, 161,3, 148,7, 146,1, 145,5, 129,5, 126,4, 114,3, 110,4, 108,5, 106,4, 98,46, 60,36, 59,54, 55,30, 39,36, 13,86.
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Ejemplo 18: Éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-(4-metilfenil)-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3-oxobutírico
RMN de 13C: 189,9, 181,2, 166,6, 164,6, 148,8, 146,1, 145,5, 140,7, 131,1, 129,4, 109,3, 108,4, 106,7, 98,82, 60,34, 59,54, 39,43, 21,00, 13,81.
5 Ejemplo 19: Éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-(2-nitrofenil)-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3-oxobutírico
RMN de 13C: 190,8, 181,8, 164,5, 164,4, 148,6, 148,3, 141,5, 140,6, 133,7, 132,8, 131,2, 128,6, 124,9, 110,2, 108,3, 108,1, 100,8, 60,51, 59,66, 39,33, 13,69.
Ejemplo 20: Éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-(4-nitrofenil)-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3-oxo10 butírico
RMN de 13C: 190,3, 181,8, 164,4, 148,1, 143,5, 142,9, 140,0, 139,8, 128,4, 124,0, 110,3, 108,2, 108,1, 100,8, 60,67, 59,89, 39,65, 14,15.
Los compuestos de los ejemplos 15 a 20 se hicieron reaccionar de forma análoga al ejemplo 1, etapa 1.2 para dar el éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, que a continuación se saponificó para dar el 15 ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico.
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Claims (11)

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    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 de la fórmula I,
    imagen1
    en la que 5 X representa un grupo CX1X2X3, en el que
    X1, X2 y X3, independientemente unos de otros, representan hidrógeno, flúor o cloro, pudiendo representar X1 también alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4 y siendo al menos uno de los restos X1, X2 distinto de hidrógeno, R1 representa metilo y R2 representa un grupo CO2R2a, en el que
    10 R2a representa cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o alquilo C1-C6, que dado el caso puede estar sustituido con alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6, que comprende las etapas siguientes: i) Reacción de un compuesto de la fórmula II con una hidrazona de la fórmula III,
    imagen2
    15 presentando en la fórmula II las variables X y R2 los significados indicados para la fórmula I,
    Y representa oxígeno, un grupo NRy1 o un grupo [NRy2Ry3]+Z-, en el que
    Ry1, Ry2 y Ry3, independientemente unos de otros, representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o
    Ry2 y Ry3, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8
    20 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo, y Z-representa un anión;
    R3 representa OR3a o un grupo NR3bR3c, en el que
    R3a, R3b y R3c, independientemente unos de otros, representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso 25 sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o
    R3b y R3c, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo,
    presentando en la fórmula II la variable R1 los significados indicados para la fórmula I,
    30 R4 y R5, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo C1-C6, que dado el caso puede estar sustituido con alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo dado el caso sustituido, siendo al menos uno de los restos R4 o R5 diferente de hidrógeno y
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    pudiendo representar R4 y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, también un carbociclo saturado de 5 a 10 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces con grupos alquilo C1-C4 y/o fenilo dado el caso sustituido y/o presenta uno o 2 anillos de fenilo condensados;
    ii) tratamiento del producto de reacción obtenido a este respecto con un ácido en presencia de agua.
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente la preparación del compuesto III mediante reacción de un compuesto de carbonilo de la fórmula IV con un compuesto de hidrazina sustituido de la fórmula V
    imagen3
    presentando R1, R4 y R5 en las fórmulas IV y V los significados indicados para la fórmula III.
    10 3. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 en la fórmula II representa O-R3a, en el que R3a presenta los significados mencionados anteriormente y particularmente representa alquilo C1-C4.
  3. 4.
    Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que Y en la fórmula II representa oxígeno.
  4. 5.
    Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que X en las fórmulas I y II representa un grupo CX1X2X3, en el que X1 y X2 representa flúor y X3 representa hidrógeno, flúor o cloro.
    15 6. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que R2a en el grupo COOR2a representa alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6.
  5. 7. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6) y R5 representa alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo dado el caso sustituido, o
    20 R4 y R5, conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, pueden representar un carbociclo saturado de 5 a 10 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces con grupos alquilo C1-C4 y/o presenta un anillo de fenilo condensado;
  6. 8. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que
    R4 representa hidrógeno y 25 R5 representa fenilo dado el caso sustituido.
  7. 9. Compuesto de la fórmula general VI
    imagen4
    en la que X, Y, R1, R2, R4 y R5 presentan los significados indicados en la reivindicación 1, excepto compuestos de la fórmula VI, en la que R4 y R5 representan en cada caso fenilo dado el caso sustituido e Y representa oxígeno.
    30 10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que Y representa oxígeno;
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    X representa un grupo CX1X2X3, en el que X1 y X2 representan flúor y X3 representa hidrógeno, flúor o cloro; R1 representa alquilo C1-C4 y particularmente metilo; R2 representa un grupo COOR2a, en el que R2a presenta los significados mencionados en la reivindicación 1 y
    particularmente alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6, R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6) y R5 representa alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo dado el caso sustituido, o R4 y R5, conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, pueden representar un carbociclo saturado
    de 5 a 10 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces con grupos alquilo C1-C4 y/o presenta un anillo de fenilo condensado;
  8. 11.
    Compuesto según una de las reivindicaciones 9 o 10, en el que R4 representa hidrógeno y R5 representa fenilo dado el caso sustituido.
  9. 12.
    Compuesto según una de las reivindicaciones 9 o 10,en el que R4 y R5, conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, representa un carbociclo saturado de 5 a 10 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces con grupos alquilo C1-C4.
  10. 13.
    Procedimiento de preparación de un ácido pirazolcarboxílico de la fórmula la
    imagen5
    en la que X y R1 presentan los significados indicados en una de las reivindicaciones 1 o 5, que comprende las etapas siguientes:
    a) proporcionar un compuesto de pirazol de la fórmula I según un procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8,
    b) transformar el compuesto I en un ácido pirazolcarboxílico sustituido en 1,3 de la fórmula la.
  11. 14. Procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula VII
    imagen6
    en la que X y R1 presentan los significados indicados en una de las reivindicaciones 1 o 5 M es tienilo o fenilo, que puede portar un sustituyente halógeno; Q es un enlace directo, ciclopropileno, un anillo de biciclo[2.2.1]heptano o biciclo[2.2.1]hepteno condensado; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, fenilo sustituido de una a tres veces, seleccionándose
    los sustituyentes independientemente uno de otro entre halógeno y trifluorometiltio, o ciclopropilo; que comprende las etapas siguientes: a) proporcionar un compuesto de pirazol de la fórmula I según un procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, 23
    E09742026
    11-12-2014
    b) transformar el compuesto I en un ácido pirazolcarboxílico sustituido en 1,3 de la fórmula la,
    imagen7
    en la que X y R1 presentan los significados indicados anteriormente, c) dado el caso transformar el compuesto Ia en su haluro de ácido, y d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula Ia o su haluro de ácido con un compuesto de amino de la fórmula
    VIII,
    imagen8
    en la que M, Q y R6 presentan los significados indicados para la fórmula VII.
    24
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