ES2647348T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol-4-carboxílico y 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la preparación de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles de las fórmulas (Ia) así como (Ib),**Fórmula** en la que R1 se selecciona del grupo que comprende H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-alquilo C1-12, y X representa, de forma independiente, F, Cl, Br, I; R2 y R3 se seleccionan cada uno, de forma independiente, de grupos haloalquilo C1-6; R4 se selecciona del grupo que comprende Hal, COOH, (C>=O)OR5, CN y (C>=O)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6- 18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros; caracterizado porque, en la etapa A), α,α-dihaloaminas de la fórmula (II)**Fórmula** en la que X es Cl o F, y R5' y R6' se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-6, se hace reaccionar con compuestos de la fórmula (III),**Fórmula** en la que los radicales R2 y R3 tienen cada uno el significado indicado anteriormente y, en la etapa B), se hace reaccionar con hidrazinas de la fórmula (IV)**Fórmula** en la que R1 tiene el significado indicado anteriormente.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol-4-carboxílico y 3,5- bis(fluoroalquil)pirazoles

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados del ácido 3,55 bis(fluoroalquil)pirazol-4-carboxílico y 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles.

Los derivados del ácido polifluoroalquilpirazolilcarboxílico y los 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles son valiosos precursores de sustancias activas fungicidas (véanse los documentos WO 03/070705 y WO 2008/013925).

Los derivados del ácido pirazolcarboxílico se preparan de forma típica haciendo reaccionar derivados del ácido acrílico que tienen dos grupos salientes con hidrazinas (véanse los documentos WO 2009/112157 y WO 10 2009/106230). El documento Wo 2005/042468 divulga un procedimiento para la preparación de ésteres 2-dihaloacil-

3-aminoacrílicos haciendo reaccionar haluros de ácido con ésteres dialquilaminoacrílicos y posterior ciclación de los mismos con alquil hidrazinas. El documento WO 2008/022777 describe un procedimiento para la preparación de derivados del ácido 3-dihalometilpirazol-4-carboxílico haciendo reaccionar a,a-difluoroaminas en presencia de ácidos de Lewis con derivados del ácido acrílico y posterior reacción de los mismos con alquil hidrazinas. Asimismo, 15 ya se conoce la producción de derivados del ácido pirazolcarboxílico por ciclación de ésteres etílicos del ácido diacetoacético o sus ésteres de enol con hidrazinas ((Gerus y col., THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY (2012), vol. 77, n.° 1, 47-56; A. Becker, HELVETICA CHIMICA ACTA (1949), vol. 32, n.° 3, 1114-1122). Se pueden obtener 3-polifluoroalquilpirazoles al hacer reaccionar p-polifluoroalquilenaminonenos con hidrazina (Yu y col., JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY (1997), vol. 84, n.° 1, 65-67 así como el documento WO 2005/042468).

20 Los 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles se preparan haciendo reaccionar bisperfluoroalquil dicetonas (por ejemplo, 1,1,1,5,5,5- hexafluoroacetilacetona) con hidrazinas (véase Pashkevich y col., Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im. D. I. Mendeleeva (1981), 26(1), 105-7; Threadgill y col., JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY (1993), vol. 65, n.° 1-2, 21-23), ascendiendo el rendimiento únicamente del 27 - 40 %. La síntesis, el aislamiento y la purificación de las polifluoroalquil dicetonas es muy complejo, puesto que los compuestos son por lo general muy 25 volátiles y altamente tóxicos. No se conocen ésteres del ácido 3,5-bisperfluoroalquilpirazol-4-carboxílico.

A la luz del estado de la técnica anteriormente descrito, el objetivo de la presente invención se basa en proporcionar un procedimiento que no presente las desventajas antes citadas y por ello garantice una ruta regioselectiva para dar lugar a derivados del ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol-4-carboxílico y 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles con elevados rendimientos.

El objetivo descrito antes se consiguió por un procedimiento para la preparación de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles de 30 la fórmula (Ia) así como (Ib)

\

/R4 R3v /R4

ll 1 N^ ^ N 1

R2 I R1 N^ R2

R1

(Ia)

(Ib)

en la que

R1 se selecciona del grupo que comprende H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 o 35 alquilarilo C7-19, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-alquilo C1-12, y

X es, de forma independiente, F, Cl, Br, I;

R2y R3 se selecciona cada uno, de forma independiente, de grupos haloalquilo C1-6;

R4 se selecciona del grupo que comprende Hal, COOH, (C=O)OR5, CN y (C=O)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, 40 arilo C6-18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están

unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;

caracterizado porque, en la etapa A), a,a-dihaloaminas de la fórmula (II)

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R\

N

imagen1

R5

(II)

en la que X es Cl o F, y R5’ y R6’ se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo

C1-6,

se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula (III),

O

R3

R4

(III)

en la que los radicales R2 y R3 son cada uno como se ha definido antes y, en la etapa B), el producto se hace reaccionar con hidrazinas de la fórmula (IV)

h2n

NH

\ 1 R1

en la que R1 es como se ha definido antes.

(IV)

De forma sorprendente, los pirazoles de la fórmula (I) se pueden preparar en las condiciones de acuerdo con la invención con buenos rendimientos y regioselectividades y con alta pureza, lo cual significa que el procedimiento de acuerdo con la invención supera las desventajas antes citadas descritas en el estado de la técnica.

Se da preferencia al procedimiento de acuerdo con la invención en el que los radicales en el compuesto de la fórmula (Ia) y (Ib) se definen como sigue:

R1 se selecciona del grupo que comprende H, alquilo C1-12, CH2CN, CH2COO-alquilo C1-12, y

R2y R3 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2O;

R4 se selecciona del grupo que comprende COOH, (C=O)OR5, CN y (C=O)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.

Se da preferencia particular al procedimiento de acuerdo con la invención en el que los radicales en el compuesto de la fórmula (Ia) y (Ib) se definen como sigue:

R1 se selecciona del grupo que comprende H, CH3, CH2COO-alquilo C1-12, y

R2y R3se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2O;

R4 se selecciona del grupo que comprende COOH, (C=O)OR5 Definiciones generales

En el contexto de la presente invención, el término “halógenos” (Hal), a no ser que defina de otro modo, comprende aquellos elementos se seleccionan del grupo que comprende flúor, cloro, bromo y yodo, preferentemente flúor, cloro y bromo, más preferentemente flúor y cloro.

Grupos opcionalmente sustituidos pueden ser mono- o polisustituidos, donde los sustituyentes en el caso de polisustituciones pueden ser iguales o distintos.

Haloalquilo: grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 6 y preferentemente 1 a 3 átomos de carbono (como se especifica antes), donde alguno o todos los átomos de hidrógeno en estos grupos pueden estar reemplazados por átomos de halógeno como se especifica antes, por ejemplo (pero sin quedar limitado a) haloalquilo C1-C3 tales como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2- fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y 1,1,1 -trifluoroprop-2-ilo. Esta definición también es de aplicación a haloalquilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo, haloalquilaminoalquilo, etc., a no ser que se defina en otro

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lugar. Se da preferencia a grupos alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CF3CH2, CF2Cl o CF3CCl2.

Grupos alquilo en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos hidrocarburo saturados lineales, ramificados o cíclicos. La definición alquilo C1-C12 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo alquilo. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados de metilo, etilo, n-, isopropilo, n-, iso-, sec-y t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo o n-dodecilo.

Grupos alquenilo en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos hidrocarburo lineales, ramificados o cíclicos que contienen al menos una insaturación sencilla (doble enlace). La definición de alquenilo C2-C12 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo alquenilo. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados de vinilo; alilo (2-propenilo), isopropenilo (1-metiletenilo); but-1-enilo (crotilo), but-2-enilo, but-3-enilo; hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4- enilo, hex-5-enilo; hept-1-enilo, hept-2-enilo, hept-3-enilo, hept-4-enilo, hept-5-enilo, hept-6-enilo; oct-1-enilo, oct-2- enilo, oct-3-enilo, oct-4-enilo, oct-5-enilo, oct-6-enilo, oct-7-enilo; non-1-enilo, non-2-enilo, non-3-enilo, non-4-enilo, non-5-enilo, non-6-enilo, non-7-enilo, non-8-enilo; dec-1-enilo, dec-2-enilo, dec-3-enilo, dec-4-enilo, dec-5-enilo, dec- 6-enilo, dec-7-enilo, dec-8-enilo, dec-9-enilo; undec-1-enilo, undec-2-enilo, undec-3-enilo, undec-4-enilo, undec-5- enilo, undec-6-enilo, undec-7-enilo, undec-8-enilo, undec-9-enilo, undec-10-enilo; dodec-1-enilo, dodec-2-enilo, dodec-3-enilo, dodec-4-enilo, dodec-5-enilo, dodec-6-enilo, dodec-7-enilo, dodec-8-enilo, dodec-9-enilo, dodec-10- enilo, dodec-11-enilo; buta-1,3-dienilo o penta-1,3-dienilo.

Grupos alquinilo en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos hidrocarburo lineales, ramificados o cíclicos que contienen al menos una insaturación doble (triple enlace). La definición de alquinilo C2-C12 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo alquinilo. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados de etinilo (acetilenilo); prop-1-inilo y prop-2-inilo.

Cicloalquilo: grupos hidrocarburo saturados monocíclicos que tienen de 3 a 8 y preferentemente de 3 a 6 miembros de anillo carbono, por ejemplo, (pero sin quedar limitado a) ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Esta definición también se aplica a cicloalquilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo, cicloalquilalquilo, etc., a no ser que se defina en otro lugar.

Grupos arilo en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos hidrocarburo aromáticos que pueden tener uno, dos o más heteroátomos seleccionados de O, N, P y S. La definición de arilo Ca-18 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo arilo que tiene de 5 a 18 átomos de esqueleto, donde los átomos de carbono pueden estar cambiados por heteroátomos. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados de fenilo, cicloheptatrienilo, ciclooctatetraenilo, naftilo y antracenilo; 2- furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4- isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4- tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4- tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo y 1,3,4-triazol-2-ilo; 1 -pirrolilo, 1 -pirazolilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1 -imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,3,4-triazol-1-ilo; 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4- pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 1,3,5-triazin-2-ilo y 1,2,4-triazin-3-ilo.

Grupos arilalquilo (grupos aralquilo) en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos alquilo que están sustituidos con grupos arilo, que pueden tener una cadena alquileno C1-8 y pueden tener, en el esqueleto arilo, uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, P y S. La definición de grupo aralquilo C7-19 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo arilalquilo que tiene un total de 7 a 19 átomos de carbono en el esqueleto y cadena alquileno. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados de bencilo y feniletilo.

Grupos alquilarilo (grupos alcarilo) en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos arilo que están sustituidos con grupos alquilo, que pueden tener una cadena alquileno C1-8 y pueden tener, en el esqueleto arilo, uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, P y S. La definición de grupo alquilarilo C7-19 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo alquilarilo que tiene un total de 7 a 19 átomos de carbono en el esqueleto y cadena alquileno. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados detolilo-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo.

El término producto intermedio usado en el contexto de la presente invención describe las sustancias que aparecen en el procedimiento de acuerdo con la invención, que se preparan para el posterior procesado químico y se consumen o usan en el mismo con el fin de convertirlos en otra sustancia. Con frecuencia, los productos intermedios se pueden aislar y almacenar de forma temporal o se usan sin aislamiento previo en la etapa siguiente de la reacción. El término “producto intermedio” también abarca los intermedios generalmente inestables y de vida corta que se presentan de forma transitoria en reacciones de varias etapas (reacciones en etapas) y a los que se pueden asignar mínimos locales en el perfil de energía del transcurso de la reacción.

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Los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar presentes opcionalmente como mezclas de cualquiera de las diferentes formas isoméricas posibles, en especial de estereoisómeros, por ejemplo, isómeros E y Z, isómeros treo y eritro, así como isómeros ópticos, aunque si fuera apropiado también en forma de tautómeros. Tanto los isómeros E como Z se divulgan y reivindican, como también los isómeros treo y eritro, así como los isómeros ópticos, cualquiera de las mezclas de estos isómeros, así como las posibles formas tautoméricas.

El procedimiento se ilustra en el Esquema 1:

R'

Vr6

R‘

X X

O

+ R3

R\ R4

R\ R4

NH,

+ HN

R'

II V\ + // u

nx K 2 ^-N^ 2

XN R2 R1^ XN R2

I'

R1

(II)

(III)

(IV)

(Ia/b)

4

R

La presente invención sirve para la preparación de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles de la fórmula (Ia) o (Ib)

R3

\

/R4 R3 v /r4

ll 1 N^ ^ N 1

K2 I- N / R1 R2

R1

(Ia)

(Ib)

en la que

R1 se selecciona de H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, CH2CN,

CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-(Ci-i2)-alquilo;

X es, de forma independiente, F, Cl, Br, I;

R2 y R3 se selecciona de grupos haloalquilo C1-C6,

R4 se selecciona del grupo de H, F, Cl, Br, COOH, (C=O)OR5, CN y (C=O)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan

cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.

En una forma de realización preferente de la presente invención, los radicales en la fórmula (Ia) y (Ib) se definen

como sigue:

R1 se selecciona de H, metilo, -CH2COOH, CH2COOR5, CH2CN, CH2CX3:

X es, de forma independiente, F, Cl;

R2yR3 se seleccionan de difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1- fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro,2-difluoroetilo, 2,2- dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y 1,1,1 -trifluoroprop-2-ilo;

R4 se selecciona del grupo que comprende H, Br, COOCH3, COOEt, COOC3H7, CN y CONMe2, CONEt2.

En una forma de realización particularmente preferente de la presente invención, los radicales en la fórmula (Ia) y

(Ib) se definen como sigue:

R1 se selecciona de H, CH2COOH, CH2COOMe, CH2CN,

R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste en trifluorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, pentafluoroetilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, Br, COOH.

Se da particular preferencia a compuestos de la fórmula general (I) en la que

R1= H; R2=R3= CF2H y R4 = COOEt o

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R1= H; R2=R3= CF2H y R4 = COOH o

R1 = CH2COOEt ; R2=R3= CF2H y R4 =COOEt. Descripción del procedimiento Esquema 2:

R

R

N-R6 + [L]

\ +

//

N—R

O

R4

(III)

X X

(II)

X [LX]-

(V)

Base

O

imagen2

NH,

i 2

HN

N"

R5

(VI)

R

(IV)

R\ R4

imagen3

nN R2

I

R'

(Ia/b)

3

R

4

R

3

R

R

R

R

En una forma de realización del procedimiento de acuerdo con la invención, en la etapa A), se hacen reaccionar en primer lugar a,a-dihaloaminas de la fórmula (II), opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis [L], con compuestos de la fórmula (III).

Compuestos preferentes de la fórmula general (II) son 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina (TFEDMA), 1,1,2,2- tetrafluoroetil-N,N-dietilamina, 1,1,2-trifluoro-2-(trifluorometil)etil-N,N-dimetilamina, 1,1,2-trifluoro-2-(trifluorometil)etil- N,N-dietilamina (reactivo de Ishikawa), 1,1,2-trifluoro-2-cloroetil-N,N-dimetilamina y 1,1,2-trifluoro-2-cloroetil-N,N- dietilamina (reactivo de Yarovenko).

Los compuestos de la fórmula general (II) se usan como agentes de aminoalquilación. A este respecto, se da preferencia a 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina (TFEDMA) y 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dietilamina, y preferencia particular a 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina. a,a-dihaloaminas tales como TFEDMA y reactivo de Ishikawa están disponibles de forma comercial o se pueden preparar (véase Yarovenko y col., Zh. Obshch. Khim. 1959, 29, 2159, Chem. Abstr. 1960, 54, 9724h o Petrovy col., J. Fluor. Chem. 109 (2011) 25-31).

Yagupolskii y col. (Zh. Organicheskoi Khim. (1978), 14(12), 2493-6) muestra que la reacción del reactivo de Yarovenko (FClCHCF2NEt2) con nitrilos de la fórmula RCH2CN (R = CN, CO2Et) proporciona los derivados de la fórmula (NC)RC=C(NEt2)CHFCl con un rendimiento aproximado del 70 %. En estas condiciones, los compuestos ceto de la fórmula (III) no reaccionan con a,a-dihaloaminas de la fórmula (II).

Petrov y col. (J. of Fluorine Chem. (2011), 132(12), 1198-1206) muestra que TFEDMA (HCF2CF2NMe2) reacciona con p-dicetonas cíclicas y transfiere, a este respecto, un grupo difluoroacetilo.

En una forma de realización preferente del procedimiento de acuerdo con la invención, la a,a-dihaloamina se hace reaccionar en primer lugar con ácido de Lewis [L], por ejemplo, BF3, AlCh, SbCl5, SbFs, ZnCl2 y, a continuación, se añade la mezcla del compuesto de fórmula (III) y una base, como sustancia o disuelta en un disolvente adecuado (véase el documento WO 2008/022777).

Las a,a-dihaloaminas se hacen reaccionar con ácidos de Lewis (preparación de las sales de iminio de la fórmula (V)) de acuerdo a las enseñanzas del documento WO 2008/022777. De acuerdo con la invención, la reacción se efectúa a temperaturas de -20 °C a +40 °C, preferentemente a temperaturas de -20 °C a +30 °C, más preferentemente a -10 a 20 °C y a presión convencional. Debido a la sensibilidad a la hidrólisis de las a,a-dihaloaminas, la reacción se lleva a cabo en aparatos anhidros bajo una atmósfera de gas inerte.

El tiempo de reacción no es crítico y puede, de acuerdo con el tamaño del lote y la temperatura, seleccionarse dentro de un amplio intervalo entre unos pocos minutos y varias horas.

De acuerdo con la invención, se hace reaccionar 1 mol del ácido de Lewis [L] con cantidades equimolares de la a,a- dihaloamina de la fórmula (II).

La aminoalquilación (reacción con compuesto de la fórmula (II)) se efectúa preferentemente en presencia de una base. Se da preferencia a bases orgánicas tales como trialquilaminas, piridinas, alquilpiridinas, fosfazenos y 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU); hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos (Na2CO3, K2CO3) y alcóxidos, por ejemplo, NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu o KF.

Para el procedimiento de acuerdo con la invención, se hacen reaccionar de 1 a 5, preferente de 1,5 a 4, lo más preferente de 2 a 3,5 mol de la base para el compuesto de la fórmula (III) con cantidades equimolares de la a,a- dihaloamina de la fórmula (II).

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Se da preferencia al uso de cetocompuestos de la fórmula (III) que están seleccionados del grupo que comprende 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoatos de etilo, 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoatos de metilo, 4,4-difluoro-3-oxobutanoatos de etilo, 4-cloro-4,4-difluoro-3-oxobutanoatos de etilo, 1,1,1-trifluoroacetona o 4-cloro-4,4-difluoro-3-oxobutanenitrilos.

Disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, por ejemplo, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenados, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano, eteres tales como dietil éter, diisopropil éter, metil terc-butil éter, metil terc-amil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N- metilpirrolidina o hexametilfosforamida; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido o sulfonas tales como sulfolano. Se da particular preferencia, por ejemplo, a THF, acetonitrilos, éteres, tolueno, xileno, clorobenceno, n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano, y preferencia muy particular, por ejemplo, a acetonitrilo, THF, éter o diclorometano.

Los productos intermedios de la fórmula (VI) formados se pueden usar sin procesamiento previo en la etapa de ciclación con hidrazinas.

De forma alternativa, los productos intermedios se pueden aislar y caracterizar por etapas de procesamiento adecuadas y opcionalmente por purificación posterior.

Etapa B) ciclación

La ciclación en la etapa B) por reacción con compuesto (IV) en el procedimiento de acuerdo con la invención se efectúa a temperaturas de -40 °C a +80 °C, preferentemente a temperaturas de -10 °C a +60 °C, más preferentemente de -10 a 50 °C y a presión convencional.

El tiempo de reacción no es crítico y puede seleccionarse, de acuerdo con el tamaño del lote, dentro de un mayor intervalo.

De forma típica, la etapa de ciclación B) se efectúa sin cambio del disolvente.

De acuerdo con la invención, se usan de 1 a 2 mol, preferentemente de 1 a 1,5 de las hidrazinas de la fórmula (IV) por 1 mol del compuesto de la fórmula (III).

Se da preferencia a llevar a cabo todas las etapas de reacción del procedimiento de acuerdo con la invención en el mismo disolvente. En el contexto de la presente invención, se usan, por ejemplo, hidrato de hidrazina, metil hidrazina, etil hidrazinas, fenil hidrazinas, terc-butil hidrazinas, clorhidratos de metil- o etilhidrazinoacetato o clorhidrato de hidrazinoacetonitrilo.

Las hidrazinas mencionadas de la fórmula (IV) están disponibles de forma comercial o se pueden preparar como se describe, por ejemplo, en Niedrich y col., Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1962), 17 273-81; Carmi, A.; Pollak, Journal of Organic Chemistry (1960), 25 44-46.

Disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, por ejemplo, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenados, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano, éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, metil terc-butil éter, metil terc-amil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol o butanol, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidina o hexametilfosforamida; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido o sulfonas tales como sulfolano. Se da particular preferencia, por ejemplo, a acetonitrilotolueno, xileno, clorobenceno, n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano, y preferencia muy particular, por ejemplo, a acetonitrilos, THF, tolueno o xileno. Después de haber finalizado la reacción, por ejemplo, se eliminan los disolventes y el producto se aísla por filtración, o se lava primero el producto con agua, se extrae, se separa la fase orgánica y se elimina el disolvente a presión reducida.

Los compuestos de la fórmula (I) donde R4 = COOR5 pueden convertirse entonces en ácidos de pirazol de la fórmula (I) R4=COOH.

La conversión se lleva a cabo por lo general en condiciones ácidas o básicas.

Para la hidrólisis ácida, se da preferencia a ácidos minerales, por ejemplo, H2SO4, HCl, HSO3C HF, HBr, HI, H3PO4 o ácidos orgánicos, por ejemplo, CF3COOH, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico. La reacción se puede acelerar mediante la adición de catalizadores, por ejemplo, FeCl3, AlCl3, BF3, SbCl3, NaH2PO4 . Igualmente, la reacción se puede llevar a cabo sin adición de ácido, solo en agua.

La hidrólisis básica se efectúa en presencia de bases inorgánicas tales como hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo, Na2CO3, K2CO3 y acetatos de metales alcalinos, por ejemplo, NaOAc, KOAc, LiOAc, así como alcóxidos de metales

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alcalinos, por ejemplo, NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu de bases orgánicas tales como trialquilaminas, alquilpiridinas, fosfacenos y 1,8-diazabicido[5.4.0]undeceno (DBU). Se da preferencia a las bases inorgánicas, por ejemplo, NaOH, KOH, Na2COa o K2CO3.

Se da preferencia a conversión por medio de hidrólisis básica.

La etapa de proceso de acuerdo con la invención se lleva a cabo preferentemente en un intervalo de temperaturas de 20 °C a +150 °C, más preferentemente a temperaturas de 30 °C a +110 °C, lo más preferentemente de 30 a 80 °C.

La etapa de proceso de acuerdo con la invención se lleva a cabo generalmente a presión convencional. De forma alternativa, sin embargo, también es posible trabajar a vacío o a sobrepresión (por ejemplo, reacción en un autoclave con HCl acuoso).

El tiempo de reacción puede seleccionarse, dependiendo del tamaño del lote y la temperatura, dentro de un intervalo entre 1 hora y varias horas.

La etapa de reacción se puede llevar a cabo en la sustancia o en un disolvente. Se da preferencia a llevar a cabo la reacción en un disolvente. Disolventes adecuados se seleccionan, por ejemplo, del grupo que comprende agua, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol o butanol, hidrocarburos alifáticos y aromáticos, por ejemplo, n- hexano, benceno o tolueno, que pueden estar sustituidos con átomos de flúor y cloro, tales como cloruro de metileno, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éteres, por ejemplo, dietil éter, difenil éter, metil terc-butil éter, isopropil etil éter, dioxano, diglima, dimetilglicol, dimetoxietano (DME) o THF; nitrilos tales como metil nitrilo, butil nitrilo o fenil nitrilo; amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidina (NMP) o mezclas de tales disolventes, dándose preferencia particular a agua, acetonitrilo, diclorometano y alcoholes (etanol).

Los compuestos (Ia) y (Ib) preparados de acuerdo con el procedimiento de acuerdo con la invención se usan para la preparación de sustancias activas fungicidas.

Asimismo, el objeto de la presente invención son compuestos de la fórmula (VI)

imagen4

en la que

R2y R3 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2Cl;

R4 se selecciona del grupo que comprende (C=O)OR5;

R5’ y R6’ se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende C1_6-alquilo.

El procedimiento de acuerdo con la invención se describe con más detalle en los ejemplos siguientes. Sin embargo, los ejemplos no se interpretarán de una forma limitante.

Caracterización del compuesto intermedio (YI):

2-(2-cloro-2,2-difluoroacetil)-3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2-enoato de etilo:

Se añadió BF3.OEt2 (0,12 ml, 1,0 mmol) a una solución de TFEDMA (0,12 ml, 1,0 mmol) en diclorometano seco (1 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo perdeuterado (1 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4-cloro-4,4-difluoroacetoacetato de etilo (0,20 g, 1,0 mmol) a una solución de fluoruro de potasio (0,18 g, 3,0 mmol) en CD3CN (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz de teflón, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y luego se analizó por espectroscopia de RMN de 1H y 13C. El compuesto intermedio (2-(2-cloro-2,2-difluoroacetil)-3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2-enoato de etilo) pudo caracterizarse como una mezcla 2:1 (RMN de 1H) en presencia de etilo 3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2-enoate.

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O o

cif2c

f2hc

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RMN de 1H (CD3CN, 300 MHz, 25 °C): 5 = 6,36 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,2 Hz), 4,21 (q, 2H, CH2, J = 7,2 Hz), 3,07 (t, 3H, NMe, Jh-f = 1,2 Hz), 2,95 (t, 3H, NMe, Jh-f = 1,2 Hz), 1,26 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm.

RMN de 13C (CD3CN, 75 MHz, 25 °C): 5 = 185,3 (F2ClC-CO), 164,9 (CO), 161,7 (t, Ciy-NMe2, Jc-f = 25,1 Hz), 119,4 (t, CF2CI, Jc-f = 304,3 Hz), 108,1 (t, CHF2, Jc-f = 244,4 Hz), 98,1 (t, Ciy, Jc-f = 4,8 Hz), 61,9 (CH2), 35,0 (N-Me2), 13,3 (CH3) ppm.

Me9N

CHF20

O'

RMN de 1H (CD3CN, 300 MHz, 25 °C): 5 = 6,65 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 51,9 Hz), 5,70 (s, 1H, CH), 4,31 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 3,91 (t, 3H, NMe, Jh-f = 0,8 Hz), 3,22 (t, 3H, NMe, Jh-f = 1,2 Hz), 1,31 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm.

RMN de 13C (CD3CN, 75 MHz, 25 °C): 5 = 171,3 (CO), 163,4 (t, Ciy-NMe2, Jc-f = 21,3 Hz), 110,5 (t, CHF2, Jc-f = 246,7 Hz), 91,1 (t, Ciy, Jc-f = 4,4 Hz), 61,2 (CH2), 36,4 (N-Me2), 13,3 (CH3) ppm.

Ejemplos de preparación

Ejemplo 1:

Éster etílico del ácido N-metil-3-difluorometN-5-trífluorometN-4-pirazolcarboxíNco:

HF2C COOEt

N CFo

N cf3 CH3

Se añadió BF3.OEt2 (0,62 ml, 5,0 mmol) a una solución de TFEDMA (0,59 ml, 5,0 mmol) en diclorometano seco (5 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (5 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (0,73 ml, 5,0 mmol) a una solución de fluoruro de potasio (0,88 g, 15,0 mmol) en acetonitrilo seco (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces gota a gota metil hidrazina (0,32 ml, 6,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1 - 8:2). Se obtuvo éster etílico del ácido W-metil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4- pirazolcarboxílico (0,99 g, 3,64 mmol, 73 %) como un aceite amarillo.

RMN de 1H (CDCla, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,00 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 54 Hz), 4,37 (q, 2H, CH2, J = 7,2 Hz), 4,12 (s, 3H, N-CH3), 1,37 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCla, 75 MHz, 25 °C): 5 = 160,2 (CO), 145,7 (t, Ciyarom, Jc-f = 25,6 Hz), 133,2 (q, Ciyarom, Jc-f = 40,3 Hz), 119,0 (q, CF3, Jc-f = 271,2 Hz), 114,4 (Ciyarom), 109,0 (t, CHF2, Jc-f = 237,9 Hz), 61,9 (CH2), 40,8 (q, N-CH3, Jc-f = 3,2 Hz), 13,8 (CH3) ppm. RMN de 19F (CDCh, 282MHz, 25 °C): 5 = -57,6 (CF3), -116,4 (CHF2) ppm.

Ejemplo 2:

Como el Ejemplo 1: salvo porque se usó piridina en lugar de fluoruro de potasio. El rendimiento ascendió al 63 %.

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hf2c cooh

v-(

N CFo

N cf3

CH3

Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido A/-met¡l-3-d¡fluoromet¡l-5-tr¡fluoromet¡l-4-p¡razolcarboxíl¡co (0,5 g, 1,84 mmol) en etanol (3 ml) con una soluc¡ón acuosa 8N de h¡dróx¡do de sod¡o (0,7 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. El d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a; el res¡duo se recog¡ó en agua (10 ml) y se extrajo con d¡et¡l éter (10 ml). La ac¡d¡f¡cac¡ón hasta pH 1 con HCl 1M estuvo segu¡da de extracc¡ón con acetato de et¡lo (3 x 10 ml). Las fases orgán¡cas reun¡das se secaron sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. Se aisló ác¡do W-met¡l-3-d¡fluoromet¡l-5-tr¡fluoromet¡l-4-p¡razolcarboxíl¡co (0,44 g, 1,80 mmol, 98 %) como un sól¡do amar¡llento.

RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,08 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,5 Hz), 4,16 (s, 3H, N-CH3) ppm.

RMN de 13C (CDCla, 75 MHz, 25 °C): 5 = 165,5 (CO), 146,7 (t, C^arom, Jc-f = 18,8 Hz), 134,4 (q, C^arom, Jc-f = 30,8 Hz), 118,8 (q, CF3, Jc-f = 202,5 Hz), 112,9 (C^arom), 108,7 (t, CHF2, Jc-f = 177,0 Hz), 41,1 (q, N-CH3, J c-f = 2,3 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCla, 282 MHz, 25 °C): 5 = -57,9 (CF3), -117,3 (CHF2, Jf-h = 53,5 Hz) ppm.

Ejemplo 4:

Éster etílico del ácido N-H-3-difluorometil-5-trífluorometN-4-pirazolcarboxíNco:

imagen6

H

Se añad¡ó BF3.OEt2 (0,31 ml, 2,5 mmol) a una soluc¡ón de TFEDMA (0,30 ml, 2,5 mmol) en d¡clorometano seco (2,5 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n, antes de el¡m¡nar el d¡clorometano al vacío. El res¡duo se recog¡ó segu¡damente en aceton¡tr¡lo seco (2,5 ml). En un segundo matraz de teflón, se añad¡ó 4,4,4-tr¡fluoroacetoacetato de etilo (0,37 ml, 2,5 mmol) a una soluc¡ón de fluoruro de potas¡o (0,44 g, 7,5 mmol) en aceton¡tr¡lo seco (5 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n. A esta se añad¡ó, gota a gota, a -30 °C, el conten¡do del pr¡mer matraz. La mezcla de reacc¡ón se llevó hasta temperatura amb¡ente en un baño de enfr¡am¡ento y se ag¡tó durante una noche. Se añad¡ó entonces h¡drato de h¡draz¡na (0,15 ml, 3,0 mmol) gota a gota a temperatura amb¡ente y la mezcla se ag¡tó durante 24 h. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce con una mezcla de pentanos/d¡et¡l éter (9:1 - 7:3). Se obtuvo éster etílico del ác¡do W-H-3-d¡fluoromet¡l-5-tr¡fluoromet¡l-4- p¡razolcarboxíl¡co (0,48 g, 1,88 mmol, 75 %) como un ace¡te amar¡llento, que cr¡stal¡zó cuando se dejó en reposo.

RMN de 1H (CDCls, 300 MHz, 25 °C): 5 = 11,07 (s ancho, 1H, NH), 7,22 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,5 Hz), 4,39 (q, 2H, CH2, J = 6,9 Hz), 1,38 (t, 3H, CH3, J = 6,9 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCls, 75 MHz, 25 °C): 5 = 160,4 (CO), 142,2 (t, C^arom, Jc-f = 18,3 Hz), 142,2 (q, C^arom, Jc-f = 32,0 Hz), 119,7 (q, CF3, Jc-f = 268,1 Hz), 111,7 (C^arom), 107,4 (t, CHF2, Jc-f = 237,5 Hz), 62,0 (CH2), 13,7 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCls, 282 MHz, 25 °C): 5 = -62,5 (CF3), -117,1 (CHF2, Jf-h = 53,5 Hz) ppm.

Ejemplo 5:

Como el Ejemplo 3: salvo porque se usó p¡r¡d¡na en lugar de fluoruro de potas¡o. El rend¡m¡ento ascend¡ó al 67 %.

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ch3

Se añadió BF3.OEt2 (1,24 ml, 10,0 mmol) a una solución de TFEDMA (1,20 ml, 10,0 mmol) en diclorometano seco (10 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (10 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4-difluoroacetoacetato de etilo (1,03 ml, 10,0 mmol) a una solución de piridina (1,6 ml,

20.0 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces metil hidrazina (0,79 ml,

15.0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (10:0 - 8:2). (10:0 a 8:2). Se obtuvo éster etílico del ácido W-metil-3,5-difluorometil-4-pirazolcarboxílico (1,75 g, 6,89 mmol, 69 %) como un aceite incoloro, que cristalizó cuando se dejó en reposo.

RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,48 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 52,6 Hz,), 7,04 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,8 Hz), 4,38 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 4,12 (s, 3H, N-CH3), 1,39 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm.

RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 161,1 (CO), 145,3 (t, C^arom, Jc-f = 24,9 Hz), 138,2 (t, C^arom, Jc-f = 24,1 Hz), 112,9 (m, C^arom), 109,1 (t, CHF2, Jc-f = 237,6 Hz), 107,2 (t, CHF2, Jc-f = 236,3 Hz), 61,5 (CH2), 39,6 (t, N- CH3, J C-F = 3,1 Hz), 13,9 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -117,00 (CHF2, Jf-h = 53,8 Hz), -

117,04 (CHF2, Jf-h = 52,6 Hz) ppm.

Ejemplo 7:

Ácido N-metil-3,5-bis(difluorometM)-4-pirazolcarboxíNco:

HF2

ch3

Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido W-metil-3,5-difluorometil-4-pirazolcarboxílico (0,5 g, 2,0 mmol) en etanol (3 ml) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0,8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (10 ml) y se extrajo con dietil éter (10 ml). La acidificación hasta pH 1 con HCl 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido A/-metil-3,5-difluorometil-4-pirazolcarboxílico (0,44 g, 1,95 mmol, 97 %) como un sólido incoloro.

RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 12,16 (s ancho, 1H, COOH), 7,48 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 52,4 Hz), 7,08 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,6 Hz), 4,16 (s, 3H, N-CH3) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 166,9 (CO), 146,4 (t, C^arom, Jc-f = 25,1 Hz), 139,2 (t, C^arom, Jc-f = 24,4 Hz), 111,5 (C^arom), 108,8 (t, CHF2, Jc-f = 238,1 Hz), 106,9 (t, CHF2, Jc-f = 237,0 Hz), 39,9 (t, N-CH3, J c-f = 3,1 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -117,1 (CHF2, Jf-h = 52,6 Hz), -117,3 (CHF2, Jf-h = 53,7 Hz) ppm.

C COOH N-n>-CF2H

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Se añadió BF3.OEt2 (1,85 ml, 15,0 mmol) a una solución de TFEDMA (1,76 ml, 15,0 mmol) en diclorometano seco (15 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (15 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4-difluoroacetoacetato de etilo (1,55 ml, 15 mmol) a una solución de fluoruro de potasio (2,61 g, 45 mmol) en acetonitrilo seco (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces hidrato de hidrazina (1,1 ml, 22,5 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1 - 7:3). Se aisló éster etílico del ácido W-H-3,5-difluorometil-4-pirazolcarboxílico (2,02 g, 8,40 mmol, 56 %) como un sólido incoloro.

RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,15 (t, 2H, CHF2, Jh-f = 53,6 Hz), 4,39 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,39 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 161,1 (CO), 143,8 (t, C^arom, Jc-f = 23,1 Hz),

111,6 (Civarom), 108,2 (t, CHF2, Jc-f = 238,4 Hz), 61,7 (CH2), 13,9 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -117,3 (CHF2, Jf-h = 53,6 Hz) ppm.

Ejemplo 9:

Como el Ejemplo 8: salvo porque se usó piridina en lugar de fluoruro de potasio. El rendimiento ascendió al 29 %. Ejemplo 10:

Éster etílico del ácido N-metil-3-difluorometM-5-clorodifluorometN-4-pirazolcarboxíNco:

imagen9

ch3

Se añadió BF3.OEt2 (1,24 ml, 10,0 mmol) a una solución de TFEDMA (1,20 ml, 10,0 mmol) en diclorometano seco (10 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (10 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4-cloro-4,4-difluoroacetoacetato de etilo (2,0 g, 10,0 mmol) a una solución de piridina (2,42 ml, 30,0 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces metil hidrazina (0,79 ml,

15,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (10:0 - 8:2). Se aisló éster etílico del ácido W-Metil-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico (2,07 g, 7,18 mmol, 72 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 6,97 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,9 Hz,), 4,37 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 4,10 (t, 3H, N-CH3, Jh-f = 2,2 Hz), 1,38 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 160,3 (CO), 145,3 (t, Civarom, Jc-f = 25,7 Hz), 137,5 (t, Civarom, Jc-f = 33,3 Hz), 119,9 (t, CF2Cl, Jc-f = 288,8 Hz), 112,7 (Civarom), 109,1 (t, CHF2, Jc-f = 237,8 Hz), 61,8 (CH2), 40,6 (t, N-CH3, J c-f = 4,6 Hz), 13,7 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCl3, 282 MHz, 25 °C): 5 = -47,9 (CF2CO, -116,7 (CHF2, Jf-h = 53,9 Hz) ppm.

5

10

15

20

25

30

35

hf2c cooh

Í>cf2ci

ch3

Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido W-met¡l-3-d¡fluoromet¡l-5-clorod¡fluoromet¡l-4-p¡razolcarboxíl¡co (0,5 g, 1,73 mmol) en etanol (3 ml) con una soluc¡ón acuosa 8N de h¡dróx¡do de sod¡o (0,7 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. El d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a; el res¡duo se recog¡ó en agua (10 ml) y se extrajo con d¡et¡l éter (10 ml). La ac¡d¡f¡cac¡ón hasta pH 1 con 6M HCl estuvo segu¡da de extracc¡ón con acetato de et¡lo (3 x 10 ml). Las fases orgán¡cas reun¡das se secaron sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. Se aisló ác¡do W-met¡l-3-d¡fluoromet¡l-5-clorod¡fluoromet¡l-4- p¡razolcarboxíl¡co (0,36 g, 1,38 mmol, 80 %) como un sól¡do ¡ncoloro.

RMN de 1H (CDCls, 300 MHz, 25 °C): 5 = 12,15 (s ancho, 1H, COOH), 7,07 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,6 Hz), 4,15 (t, 3H, N-CH3, Jh-f = 2,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCla, 75 MHz, 25 °C): 5 = 165,8 (CO), 146,4 (t, C^arom, Jc-f = 25,3 Hz),

138,9 (t, Civarom, Jc-f = 33,6 Hz), 119,6 (t, CF2Cl, Jc-f = 289,4 Hz), 111,15 (C^arom), 108,8 (t, CHF2, Jc-f = 238,4 Hz), 41,0 (t, N-CH3, J c-f = 4,9 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCls, 282 MHz, 25 °C): 5 = -48,1 (CF2Cl), -117,2 (CHF2, Jf-h = 53,6 Hz) ppm.

Ejemplo 12:

Éster etílico del ácido N-H-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico:

HF2C COOEt

n-n^cf2ci

H

Se añad¡ó BF3.OEt2 (0,62 ml, 5,0 mmol) a una soluc¡ón de TFEDMA (0,59 ml, 5,0 mmol) en d¡clorometano seco (5 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n, antes de el¡m¡nar el d¡clorometano al vacío. El res¡duo se recog¡ó segu¡damente en aceton¡tr¡lo seco (5 ml). En un segundo matraz de teflón, se añad¡ó 4-cloro-4,4-d¡fluoroacetoacetato de et¡lo (1,0 g, 5,0 mmol) a una soluc¡ón de p¡r¡d¡na (1,19 g, 15 mmol) en aceton¡tr¡lo seco (10 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n. A esta se añad¡ó, gota a gota, a -30 °C, el conten¡do del pr¡mer matraz. La mezcla de reacc¡ón se llevó hasta temperatura amb¡ente en un baño de enfr¡am¡ento y se ag¡tó durante una noche. Se añad¡ó entonces h¡drato de h¡draz¡na (0,37 ml, 7,5 mmol) gota a gota a temperatura amb¡ente y la mezcla se agitó durante una noche. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/d¡et¡l éter (9:1 - 7:3). Se a¡sló éster etíl¡co del ác¡do W-H-3-d¡fluoromet¡l-5-clorod¡fluoromet¡l-4- p¡razolcarboxíl¡co (0,99 g, 3,61 mmol, 72 %) como un ace¡te l¡geramente amar¡llento.

RMN de 1H (CDCls, 300 MHz, 25 °C): 5 = 11,62 (s ancho, 1H, NH), 7,25 (t, 2H, CHF2, Jh-f = 53,5 Hz), 4,41 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,41 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCls, 75 MHz, 25 °C): 5 = 160,6 (CO), 146,3 (t, Civarom, Jc-f = 32,3 Hz), 142,7 (t, CHF2, Jc-f = 29,3 Hz), 121,3 (t, CF2Cl, Jc-f = 287,3 Hz), 110,8 (Civarom), 109,1 (t, CHF2, Jc-f = 240,2 Hz), 62,0 (CH2), 13,6 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCls, 282 MHz, 25 °C): 5 = -49,6 (CF2CO, -116,8 (CHF2, Jf-h = 53,5 Hz) ppm.

Ejemplo 13:

Éster etílico del ácido N-metil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxíNco:

HF2C COOEt

imagen10

N

Cb,

C9F

2r 5

10

15

20

25

30

35

40

Se añadió BF3.OEt2 (1,24 ml, 10,0 mmol) a una solución de TFEDMA (1,20 ml, 10,0 mmol) en diclorometano seco (10 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (10 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4,5,5,5-pentafluoroacetoacetato de etilo (1,75 ml, 10,0 mmol) a una solución de piridina (2,42 ml, 30,0 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces metil hidrazina (0,79 ml,

15,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (10:0 - 8:2). Se aisló éster etílico del ácido W-metil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico (2,42 g, 7,52 mmol, 75 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,00 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,9 Hz,), 4,35 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 4,10 (t, 3H, N-CH3, Jh-f = 2,2 Hz), 1,35 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 160,2 (CO),

146,1 (t, Civarom, Jc-f = 25,6 Hz), 131,1 (t, C^arom, Jc-f = 29,6 Hz), 118,6 (qt, CF2CF3. J1c-f = 287,1 Hz, J3c-f = 37,7 Hz), 116,3 (Civarom), 109,98 (tq, CF2CF3, J1c-f = 192,0 Hz, J3c-f = 41,7 Hz), 109,1 (t, CHF2, J1c-f = 238,1 Hz), 61,9 (CH2), 41,0 (t, N-CH3, J c-f = 4,3 Hz), 13,8 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -83,7 (CF2CF3), -

109,5 (CF2CF3), -116,8 (CHF2, Jf-h = 53,9 Hz) ppm.

Ejemplo 14:

Ácido N-metil-3-difluorometN-5-pentafluoroetN-4-pirazolcarboxíNco:

imagen11

ch3

Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido W-metil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico (0,5 g, 1,55 mmol) en etanol (3 ml) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0,6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (10 ml) y se extrajo con dietil éter (10 ml). La acidificación hasta pH 1 con HCl 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido A/-met¡l-3-d¡fluoromet¡l-5-pentafluoroetil-4-p¡razolcarboxíl¡co (0,44 g, 1,50 mmol, 97 %) como un sólido incoloro.

RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 11,16 (s ancho, 1H, COOH), 7,09 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,6 Hz,), 4,15 (t, 3H, N-CH3, Jh-f = 2,4 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 165,2 (CO), 147,2 (t, Civarom, Jc-f = 25,2 Hz),

132,5 (t, Civarom, Jc-f = 29,8 Hz), 118,5 (qt, CF2CF3, J1c-f = 287,0 Hz, J3c-f = 37,5 Hz), 114,6 (Civarom), 109,9 (tq, CF2CF3, J1c-f = 258,0 Hz, J3c-f = 41,7 Hz), 108,8 (t, CHF2, J1c-f = 238,6 Hz), 41,4 (t, N-CH3, J c-f = 4,8 Hz) ppm.

Ejemplo 15:

Éster etílico del ácido N-H-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxíNco:

imagen12

Se añadió BF3.OEt2 (1,24 ml, 10,0 mmol) a una solución de TFEDMA (1,20 ml, 10,0 mmol) en diclorometano seco (10 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (10 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4,5,5,5-pentafluoroacetoacetato de etilo (1,75 ml, 10,0 mmol) a una solución de piridina (2,42 ml, 30,0 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces hidrato de hidrazina (0,74 ml, 15,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (10:0 - 8:2). Se aisló éster etílico del ácido A/-H-3-difluorometil-5-pentafluoroet¡l-4- pirazolcarboxílico (2,06 g, 6,70 mmol, 67 %) como un aceite incoloro.

5

10

15

20

25

30

35

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): 5 = 12,69 (s ancho, 1H, COOH), 7,26 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,5 Hz,), 4,40 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,39 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 160,6 (CO), 141,8 (t, C^arom, Jc-f = 25,9 Hz), 141,1 (t, Civarom, Jc-f = 31,7 Hz), 118,7 (qt, CF2CF3. J1c-f = 286,6 Hz, J3c-f = 36,3 Hz),

113,2 (Civarom), 110,1 (tq, CF2CF3, J1c-f = 252,9 Hz, J3c-f = 39,5 Hz), 107,5 (t, CHF2, J1c-f = 238,8 Hz), 62,0 (CH2), 13,6 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): 5 = -83,2 (CF2CF3), -110,1 (CF2CF3), -117,2 (CHF2, Jf-h =

53,5 Hz) ppm.

Ejemplo 16:

Éster etílico del ácido N-metil-3-difluorometN-5-trífluorometN-4-pirazolcarboxíNco:

HF2C COOEt

v-(

N CFo

N cf3

CH3

Se añadió BF3. (0,34 g, 5 mmol) como una solución al 17% en acetonitrilo (0,76 ml) a una solución de TFEDMA (0,59 ml, 5,0 mmol) en CH3CN (5 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (0,73 ml, 5,0 mmol) a una solución de fluoruro de potasio (0,88 g, 15,0 mmol) en acetonitrilo seco (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces metil hidrazina (0,32 ml, 6,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1 - 8:2). Se obtuvo éster etílico del ácido A/-metil-3-difluorometil-5- trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (0,95 g) como un aceite amarillo.

Ejemplo 17:

Éster etílico del ácido N-feml-3-difluorometil-5-trífluorometil-4-pirazolcarboxíNco:

imagen13

Se añadió BF3.OEt2 (2,5 ml, 20,0 mmol) a una solución de TFEDMA (2,4 ml, 20,0 mmol) en diclorometano seco (20 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (20 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (2,8 ml, 20,0 mmol) a una solución de piridina (4,7 g,

60.0 mmol) en acetonitrilo seco (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces fenil hidrazina (3,0 ml,

30.0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1). Se aisló éster etílico del ácido W-fenil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (4,47 g, 13,4 mmol, 67 %) como un sólido incoloro.

RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,55-7,42 (m, 5H, N-Ph), 7,05 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,7 Hz), 4,42 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,40 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 160,3 (CO), 146,7 (t, Civarom, Jc-f = 26,2 Hz), 138,8 (N-Civ fenilo), 133,8 (q, Civarom, Jc-f = 40,1 Hz), 130,4 (CH fenilo), 129,3 (CH fenilo),

125,9 (CH fenilo), 118,6 (q, CF3, Jc-f = 271,9 Hz), 115,0 (Civarom), 109,2 (t, CHF2, Jc-f = 238,4 Hz), 62,0 (CH2), 13,8 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -56,8 (CF3), -117,3 ppm.

5

10

15

20

25

30

35

imagen14

Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido W-feml-3-d¡fluoromet¡l-5-tnfluorometil-4-p¡razolcarboxíl¡co (3,0 g,

9,0 mmol) en etanol (15 ml) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (3,4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (40 ml) y se extrajo con dietil éter (20 ml). La acidificación hasta pH 1 con HCl 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido W-feml^-difluorometil-S-trifluorometiM-pirazolcarboxílico (2,58 g, 8,43 mmol, 94 %) como un sólido incoloro.

RMN de 1H (CDCls, 300 MHz, 25 °C): 5 = 11,53 (s ancho, 1H, -COOH), 7,58-7,44 (m, 5H, N-fenilo), 7,15 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,5 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCla, 75 MHz, 25 °C): 5 = 165,8 (CO), 147,6 (t, C^arom, Jc-f = 25,8 Hz),

138,7 (N-Civ fenilo), 135,1 (q, C^arom, Jc-f = 40,4 Hz), 130,6 (CH fenilo), 129,4 (CH fenilo), 125,9 (CH fenilo), 118,4 (q, CF3, Jc-f = 272,3 Hz), 114,3 (C^arom), 108,9 (t, CHF2, Jc-f = 239,0 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCls, 282 MHz, 25 °C): 5 = -56,8 (CF3), -117,8 (CHF2) ppm.

Ejemplo 19:

Éster etílico del ácido N-feml-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico:

imagen15

Ph

Se añadió BF3.OEt2 (2,5 ml, 20,0 mmol) a una solución de TFEDMA (2,4 ml, 20,0 mmol) en diclorometano seco (20 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (20 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4-cloro-4,4-difluoroacetoacetato de etilo (4,0 g, 20,0 mmol) a una solución de piridina (4,7 g, 60,0 mmol) en acetonitrilo seco (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces fenil hidrazina (3,0 ml,

30,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1). Se aisló éster etílico del ácido A/-fen¡l-3-d¡fluoromet¡l-5-clorod¡fluoromet¡l-4-p¡razolcarboxíl¡co (3,67 g,

10,5 mmol, 53 %) como un sólido incoloro.

RMN de 1H (CDCls, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,55-7,45 (m, 5H, N-Ph), 7,03 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,7 Hz), 4,42 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,41 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCls, 75 MHz, 25 °C): 5 = 160,5 (CO), 146,5 (t, C^arom, Jc-f = 26,3 Hz), 138,9 (N-Civfenilo), 138,3 (t, C^arom, Jc-f = 32,7 Hz), 130,3 (CH fenilo), 129,2 (CH fenilo),

126,2 (CH fenilo), 119,5 (t, CF3, Jc-f = 290,0 Hz), 115,6 (C^arom), 109,3 (t, CHF2, Jc-f = 238,4 Hz), 62,0 (CH2), 13,9 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCls, 282 MHz, 25 °C): 5 = -46,6 (CF2Cl), -117,3 (CHF2) ppm.

Ejemplo 20:

Ácido N-feml-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico:

HF2C COOH

v-(

N-n>"CF2CI

Ph

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido A/-fen¡l-3-d¡fluoromet¡l-5-dorod¡fluoromet¡l-4-pirazolcarboxíl¡co (3,0 g, 8,56 mmol) en etanol (15 ml) con una soluc¡ón acuosa 8N de h¡dróx¡do de sod¡o (3,2 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. El d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a; el res¡duo se recog¡ó en agua (40 ml) y se extrajo con d¡et¡l éter (20 ml). La ac¡d¡f¡cac¡ón hasta pH 1 con HCl 6M estuvo segu¡da de extracc¡ón con acetato de et¡lo (3 x 30 ml). Las fases orgán¡cas reun¡das se secaron sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. Se a¡sló ác¡do A/-fen¡l-3-difluoromet¡l-5-clorod¡fluoromet¡l-4- p¡razolcarboxíl¡co (2,74 g, 8,49 mmol, 99 %) como un sól¡do ¡ncoloro.

RMN de 1H (CDCls, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,57-7,47 (m, 5H, N-fen¡lo), 7,12 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,5 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCla, 75 MHz, 25 °C): 5 = 165,9 (CO), 147,4 (t, C^arom, Jc-f = 25,8 Hz), 139,8 (t, C^arom, Jc-f = 33,0 Hz),

138,9 (N-Civ fen¡lo), 130,5 (CH fen¡lo), 129,3 (CH fen¡lo), 126,2 (CH fen¡lo), 119,2 (t, CF2Cl, Jc-f = 290,6 Hz), 112,1 (C^arom), 108,9 (t, CHF2, Jc-f = 239,0 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCls, 282 MHz, 25 °C): 5 = -46,9 (CF2CO, -117,8 (CHF2) ppm.

Ejemplo 21:

Éster etílico del ácido N-feml-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxíNco:

HF2C COOEt

W

N. /■-- p p

N u2h5

N

Ph

Se añad¡ó BF3.OEt2 (2,5 ml, 20,0 mmol) a una soluc¡ón de TFEDMA (2,4 ml, 20,0 mmol) en d¡clorometano seco (20 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n, antes de el¡m¡nar el d¡clorometano al vacío. El res¡duo se recog¡ó segu¡damente en aceton¡tr¡lo seco (20 ml). En un segundo matraz de teflón, se añad¡ó 4,4,5,5,5-pentafluoroacetoacetato de et¡lo (3,5 ml, 11,4 mmol) a una soluc¡ón de p¡r¡d¡na (2,7 g, 34,4 mmol) en aceton¡tr¡lo seco (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n. A esta se añad¡ó, gota a gota, a -30 °C, el conten¡do del pr¡mer matraz. La mezcla de reacc¡ón se llevó hasta temperatura amb¡ente en un baño de enfr¡am¡ento y se ag¡tó durante una noche. Se añad¡ó entonces fen¡l h¡draz¡na (2,0 ml,

20,0 mmol) gota a gota a temperatura amb¡ente y la mezcla se agitó durante una noche. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre gel de síl¡ce con una mezcla de pentanos/d¡et¡l éter (9:1). Se aisló éster etíl¡co del ác¡do W-fen¡l-3-difluoromet¡l-5-pentafluoroet¡l-4-p¡razolcarboxíl¡co (3,73 g, 9,70 mmol, 85 %) como un sól¡do be¡ge.

RMN de 1H (CDCls, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,58-7,35 (m, 5H, N-Ph), 7,04 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,8 Hz), 4,40 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,38 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCls, 75 MHz, 25 °C): 5 = 165,8 (CO), 147,6 (t, C^arom, Jc-f = 25,8 Hz), 138,7 (N-Civ fen¡lo), 135,1 (q, C^arom, Jc-f = 40,4 Hz), 130,6 (CH fen¡lo), 129,4 (CH fen¡lo),

125,9 (CH fen¡lo), 118,4 (qt, CF3, J1c-f = 287,5 Hz, J3c-f = 37,5 Hz), 116,4 (C^arom), 109,6 (tq, CF2, J1c-f = 255,3 Hz, J3c-f = 41,6 Hz), 109,4 (t, CHF2, Jc-f = 238,6 Hz), 62,1 (CH2), 13,7 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCls, 282 MHz, 25 °C): 5 = -83,6 (CF3), -107,1 (CF2), -117,3 (CHF2) ppm.

Ejemplo 22:

Ácido N-feml-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxíNco:

imagen16

Ph

Se mezcló de forma gradual éster etílico del ác¡do A/-fen¡l-3-d¡fluoromet¡l-5-pentafluoroet¡l-4-p¡razolcarboxíl¡co (3,0 g, 7,81 mmol) en etanol (15 ml) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (3,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (40 ml) y se extrajo con dietil éter (20 ml). La acidificación hasta pH 1 con HCl 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido W-fenil-3-d¡fluoromet¡l-5-pentafluoroet¡l-4-p¡razolcarboxíl¡co (2,71 g, 7,61 mmol, 98 %) como un sól¡do ¡ncoloro.

RMN de 1H (CDCls, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,60-7,37 (m, 5H, N-fenilo), 7,14 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,6 Hz) ppm. RMN de 13C (MeOD, 75 MHz, 25 °C): 5 = 164,0 (CO), 148,6 (t, C^arom, Jc-f = 25,6 Hz), 141,4 (N-Civ fenilo), 133,4 (CH fenilo), 133,1 (t, C^arom, Jc-f = 29,1 Hz), 131,7 (CH fenilo), 130,0 (CH fenilo), 120,6 (qt, CF3, J1c-f = 287,6 Hz, J3c-f = 37,9 Hz), 120,1 (C^arom), 112,3 (t, CHF2, Jc-f = 236,4 Hz), 112,1 (tq, CF2, J1c-f = 262,5 Hz, J3c-f = 40,5 Hz) ppm.

5

10

15

20

25

30

35

RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): 5 = -83,5 (CF3), -107,1 (CF2), -117,9 (CHF2) ppm. Ejemplo 23:

Éster etílico del ácido N-ferc-butM-3-difluorometil-5-trífluorometN-4-pirazolcarboxíNco:

HF2C COOEt

W

N. /--Qp

m o

t Bu

Se añadió BF3.OEt2 (2,7 ml, 22,0 mmol) a una solución de TFEDMA (2,5 ml, 22,0 mmol) en diclorometano seco (20 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (20 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (2,8 ml, 20,0 mmol) a una solución de piridina (7,1 g,

90,0 mmol) en acetonitrilo seco (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió clorhidrato de ferc-butil hidrazina (3,74 g, 30,0 mmol) a una solución de hidróxido de potasio (1,68 g, 30 mmol) en metanol (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta mezcla se añadió seguidamente al compuesto intermedio preparado anteriormente (2-(2,2,2-trifluoroacetil)-3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2-enoato de etilo) y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1). Se aisló éster etílico del ácido N-ferc-butil-3- difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (3,29 g, 10,5 mmol, 53 %) como un aceite amarillo.

RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 6,80 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 54,0 Hz), 4,37 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,70 (s, 9H, fBu), 1,36 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 161,5 (CO), 141,9 (t, Cwarom, Jc-f = 27,8 Hz), 131,5 (q, Cwarom, Jc-f = 40,6 Hz), 119,3 (q, CF3, Jc-f = 270,7 Hz), 116,9 (Cwarom), 109,9 (t, CHF2, Jc-f = 236,7 Hz), 66,0 (N-Civ fBu), 62,0 (CH2), 29,9 (q, CH3 fBu, Jc-f = 2,4 Hz), 13,8 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -53,3 (CF3), -114,4 (CHF2, Jf-h = 54,0 Hz) ppm.

Ejemplo 24:

Ácido N-ferc-butM-3-difluorometil-5-trífluorometN-4-pirazolcarboxíNco:

imagen17

Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido N-terc-butil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (2,48 g, 7,9 mmol) en etanol (15 ml) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (3,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (40 ml) y se extrajo con dietil éter (20 ml). La acidificación hasta pH 1 con HCl 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido N-ferc-butil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4- pirazolcarboxílico (2,15 g, 7,52 mmol, 94 %) como un sólido amarillo.

RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 6,92 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,8 Hz), 1,74 (s, 9H, fBu) ppm. RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz, 25 °C): 5 = 166,8 (CO), 142,9 (t, Cwarom, Jc-f = 26,9 Hz), 132,9 (q, Cwarom, Jc-f = 41,1 Hz), 119,1 (q, CF3, Jc-f = 271,1 Hz), 115,1 (Cwarom), 109,5 (t, CHF2, Jc-f = 237,5 Hz), 66,7 (N-Civ fBu), 29,9 (q, CH3 fBu, Jc-f =

2,5 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -54,0 (CF3), -116,0 (CHF2) ppm.

5

10

15

20

25

30

35

HF2C COOEt

> '

N.

ÜUUtt

H

N u2h5

t Bu

Se añadió BF3.OEt2 (2,7 ml, 22,0 mmol) a una solución de TFEDMA (2,5 ml, 22,0 mmol) en diclorometano seco (20 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (20 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4,5,5,5-pentafluoroacetoacetato de etilo (4,68 g, 20,0 mmol) a una solución de piridina (7,1 g, 90,0 mmol) en acetonitrilo seco (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces clorhidrato de terc-butil hidrazina (3,74 g, 30,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1). Se aisló éster etílico del ácido W-ferc-butil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4- pirazolcarboxílico (2,41 g, 6,61 mmol, 33 %) como un aceite incoloro.

RMN de 1H (CDCla, 300 MHz, 25 °C): 5 = 6,83 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 54,1 Hz), 4,35 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,69 (s, 9H, fBu), 1,34 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCla, 75 MHz, 25 °C): 5 = 161,2 (CO), 142,8 (t, C^arom, Jc-f = 27,3 Hz), 130,0 (q, C^arom, Jc-f = 31,0 Hz), 118,6 (qt, CF3, J1c-f = 287,8 Hz, J3c-f = 38,3 Hz), 118,5 (C^arom),

110,8 (tq, CF2, J1c-f = 258,1 Hz, J3c-f = 41,0 Hz), 110,0 (t, CHF2, Jc-f = 237,2 Hz), 67,6 (N-Civ fBu), 62,0 (CH2), 30,5 (t, CH3 fBu, Jc-f = 3,6 Hz), 13,7 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -80,7 (CF3), -100,8 (CF2), -

115,5 (CHF2, Jf-h = 54,1 Hz) ppm.

Ejemplo 26:

Ácido N-ferc-butM-3-difluorometil-5-pentafluoroetN-4-pirazolcarboxíNco:

hf2c cooh

n!>~cf

N U2h5

X

Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido A/-ferc-butil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico (2,0 g, 5,50 mmol) en etanol (10 ml) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (2,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (40 ml) y se extrajo con dietil éter (20 ml). La acidificación hasta pH 1 con HCl 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido W-ferc-butil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4- pirazolcarboxílico (1,83 g, 5,44 mmol, 99 %) como un sólido amarillo.

RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 11,4 (s ancho, 1H, COOH), 7,01 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,9 Hz), 1,78 (s, 9H, fBu) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 166,5 (CO), 143,9 (t, C^arom, Jc-f = 26,3 Hz), 131,5 (q, C^arom, Jc-f = 31,0 Hz), 120,0 (qt, CF3, J1c-f = 288,1 Hz, J3c-f = 38,1 Hz), 117,4 (C^arom), 110,6 (tq, CF2, J1c-f = 258,7 Hz, J3c-f = 41,2 Hz), 109,5 (t, CHF2, Jc-f = 237,9 Hz), 68,3 (N-Civ fBu), 30,6 (t, CH3 fBu, Jc-f = 3,7 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCl3, 282 MHz, 25 °C): 5 = -80,3 (CF3), -100,4 (CF2), -116,3 (CHF2, Jf-h = 53,9 Hz) ppm.

Ejemplo 27:

Éster etílico del ácido N-ferc-butM-3,5-bis(difluorometM)-4-pirazolcarboxílico:

imagen18

Se añadió BF3.OEt2 (2,7 ml, 22,0 mmol) a una solución de TFEDMA (2,5 ml, 22,0 mmol) en diclorometano seco (20 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (20 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4-difluoroacetoacetato de etilo (2,8 ml, 20,0 mmol) a una solución de piridina (7,1 g, 5 90,0 mmol) en acetonitrilo seco (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se

añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió clorhidrato de ferc-butil hidrazina (3,74 g, 30,0 mmol) a una solución de hidróxido de potasio (1,68 g, 30 mmol) en metanol (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta mezcla se añadió seguidamente al compuesto intermedio 10 preparado anteriormente (2-(2,2-difluoroacetil)-3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2-enoato de etilo) y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1). Se aisló éster etílico del ácido /V-ferc-butil-3,5-di(difluorometil)- 4-pirazolcarboxílico (1,77 g, 5,98 mmol, 30 %) como un aceite naranja.

RMN de 1H (CDCla, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,71 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 52,9 Hz), 6,97 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 54,0 Hz), 4,37 15 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,71 (s, 9H, fBu), 1,39 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCla, 75 MHz, 25 °C): 5

= 161,9 (CO), 143,4 (t, Civarom, Jc-f = 25,5 Hz), 137,9 (t, C^arom, Jc-f = 24,8 Hz), 114,5 (C^arom), 109,9 (t, CHF2, Jc-f = 237,3 Hz), 106,8 (t, CHF2, Jc-f = 238,3 Hz), 65,3 (N-Civ fBu), 61,5 (CH2), 30,0 (t, CH3 fBu, Jc-f = 3,4 Hz), 14,0 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -111,5 (CHF2), -116,0 (CHF2) ppm.

Ejemplo 28:

20 Ácido N-ferc-butM-3,5-bis(difluorometM)-4-pirazolcarboxíNco:

hf2c cooh

imagen19

f \

■n^cf2h

Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido A/-ferc-butil-3,5-di(difluorometil)-4-pirazolcarboxílico (3,40 g,

11,5 mmol) en etanol (23 ml) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (4,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (40 ml) y se 25 extrajo con dietil éter (20 ml). La acidificación hasta pH 1 con HCl 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido W-ferc-butil-3,5-di(difluorometil)-4-pirazolcarboxílico (3,0 g,

11,2 mmol, 97 %) como un sólido ligeramente rojizo.

RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,72 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 52,7 Hz), 7,06 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,7 Hz), 1,75 30 (s, 9H, fBu) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 167,25 (CO), 144,5 (t, Civarom, Jc-f = 25,3 Hz), 138,8 (q,

Civarom, Jc-f = 25,1 Hz), 113,0 (Civarom), 109,4 (t, CF2H, Jc-f = 237,7 Hz), 106,5 (t, CHF2, Jc-f = 238,8 Hz), 65,9 (N- Civ fBu), 30,0 (t, CH3 fBu, Jc-f = 3,5 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -112,5 (CHF2), -117,4 (CHF2) ppm.

Claims (3)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   REIVINDICACIONES

   1. Procedimiento para la preparación de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles de las fórmulas (la) así como (Ib),

   \

   /R4 R3 \______ /R4

   ll 1 N^ ^ N 1

   K2 I N^ ^ ' N R1 R2

   R1

   (Ia)

   (Ib)

   en la que

   R1 se selecciona del grupo que comprende H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-alquilo C1-12, y

   X representa, de forma independiente, F, Cl, Br, I;

   R2y R3se seleccionan cada uno, de forma independiente, de grupos haloalquilo C1-6;

   R4 se selecciona del grupo que comprende Hal, COOH, (C=O)OR5, CN y (C=O)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6- 18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;

   caracterizado porque, en la etapa A), a,a-dihaloaminas de la fórmula (II)

   imagen1

   en la que X es Cl o F, y R5’ y R6’ se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo

   C1-6,

   se hace reaccionar con compuestos de la fórmula (III),

   O

   R3

   (III)

   R4

   en la que los radicales R2 y R3 tienen cada uno el significado indicado anteriormente y, en la etapa B), se hace reaccionar con hidrazinas de la fórmula (IV)

   N

   N

   R'

   (IV)

   en la que R1 tiene el significado indicado anteriormente.
2. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque

   R1 se selecciona del grupo que comprende H, alquilo C1-12, CH2CN, CH2COO-alquilo C1-12, y

   R2y R3se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2O;

   R4se selecciona del grupo que comprende COOH, (C=O)OR5, Cn y (C=O)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
3. 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que comprende H, CH3, CH2COO-alquilo Ci_i2, y

   R2y R3se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2CI; R4se selecciona del grupo que comprende COOH, (C=O)OR5.

   5 4. Compuesto de la fórmula (VI)

   imagen2

   en la que

   R2y R3se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2Cl; R4se selecciona del grupo que comprende (C=O)OR5;

   10 R5’ y R6’se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1_6.