ES2647348T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol-4-carboxílico y 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles - Google Patents
Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol-4-carboxílico y 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles Download PDFInfo
- Publication number
- ES2647348T3 ES2647348T3 ES13701669.7T ES13701669T ES2647348T3 ES 2647348 T3 ES2647348 T3 ES 2647348T3 ES 13701669 T ES13701669 T ES 13701669T ES 2647348 T3 ES2647348 T3 ES 2647348T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- mmol
- group
- chf2
- nmr
- ppm
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical compound OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- -1 alkyl hydrazines Chemical class 0.000 description 104
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 33
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 33
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- VIRGYRZBWQFJGJ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrafluoro-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)C(F)(F)C(F)F VIRGYRZBWQFJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 8
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate Chemical class CCOC(=O)CC(=O)C(F)(F)F OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 5
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 4
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- ILOXLVPMINVBMG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-4,4-difluoro-3-oxobutanoate Chemical class CCOC(=O)CC(=O)C(F)(F)Cl ILOXLVPMINVBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 3
- CBDPWKVOPADMJC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4-difluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(F)F CBDPWKVOPADMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- BNTFCVMJHBNJAR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)C(F)(F)F BNTFCVMJHBNJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSUJUUNLZQVZMO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCC=CN2CCCNC21 SSUJUUNLZQVZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N 1-undecene Chemical compound CCCCCCCCCC=C DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 125000004781 2,2-dichloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(Cl)Cl 0.000 description 2
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 2
- 125000004779 2-chloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)Cl 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 2
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHPZTBDQIWSFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(difluoromethyl)-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NNC=1C(F)F XTHPZTBDQIWSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- SWADNLFRTHBCLE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-1,1,2,2-tetrafluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)F SWADNLFRTHBCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N tert-Amyl methyl ether Chemical compound CCC(C)(C)OC HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical compound [CH2]C(F)(F)F COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLDBAVFXKUQZOE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,3-hexafluoro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)C(F)(F)C(F)C(F)(F)F DLDBAVFXKUQZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000004515 1,2,4-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004317 1,3,5-triazin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=N1 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- GQAKLNMZZSCFDS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethylhydrazinyl)acetic acid;hydrochloride Chemical class Cl.CCNNCC(O)=O GQAKLNMZZSCFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- OOJZGFFJNPGACA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1,2-trifluoro-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)C(F)(F)C(F)Cl OOJZGFFJNPGACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)Cl BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSJVWZAETSBXKU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropane Chemical compound CCOC(C)C XSJVWZAETSBXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WUUIDWIHFKUFLR-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NNCC#N WUUIDWIHFKUFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LIQBKSIZAXKCPA-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoic acid Chemical class OC(=O)CC(=O)C(F)(F)F LIQBKSIZAXKCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRIXHYWFLCOJRM-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(=C(C(=O)C(F)(F)Cl)C(=O)O)C(F)F Chemical compound CN(C)C(=C(C(=O)C(F)(F)Cl)C(=O)O)C(F)F BRIXHYWFLCOJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMALRKPWHGVZKJ-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)C(C(=O)OCC)=C(C(F)F)N(C)C)(F)F Chemical compound FC(C(=O)C(C(=O)OCC)=C(C(F)F)N(C)C)(F)F OMALRKPWHGVZKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGQNDARULCASRN-UHFFFAOYSA-N Fluxapyroxad (bas 700 f)-tp cscd465008 Chemical compound OC(=O)C1=CNN=C1C(F)F IGQNDARULCASRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910013594 LiOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical group CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000012993 chemical processing Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXFCTMHAYNZOJK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-tert-butyl-3-(difluoromethyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(C(F)F)=NN(C(C)(C)C)C=1C(F)(F)F MXFCTMHAYNZOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWOAZKPDPYRRAW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,2-difluoroacetyl)-3-(dimethylamino)-4,4-difluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)C(F)F)=C(C(F)F)N(C)C LWOAZKPDPYRRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBVQLKKLGSSTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloro-2,2-difluoroacetyl)-3-(dimethylamino)-4,4-difluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)C(F)(F)Cl)=C(C(F)F)N(C)C YBBVQLKKLGSSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPWJAKBBGOGFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(difluoromethyl)-1-methyl-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(C(F)F)=NN(C)C=1C(F)(F)C(F)(F)F QOPWJAKBBGOGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVKVDASOQLQCGF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(dimethylamino)-4,4-difluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C(F)F)N(C)C MVKVDASOQLQCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine Chemical class CCNN WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- QAMFBRUWYYMMGJ-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetylacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)CC(=O)C(F)(F)F QAMFBRUWYYMMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MUQNAPSBHXFMHT-UHFFFAOYSA-N tert-butylhydrazine Chemical class CC(C)(C)NN MUQNAPSBHXFMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDPWVABNMBRBFI-UHFFFAOYSA-N tert-butylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NN DDPWVABNMBRBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Procedimiento para la preparación de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles de las fórmulas (Ia) así como (Ib),**Fórmula** en la que R1 se selecciona del grupo que comprende H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-alquilo C1-12, y X representa, de forma independiente, F, Cl, Br, I; R2 y R3 se seleccionan cada uno, de forma independiente, de grupos haloalquilo C1-6; R4 se selecciona del grupo que comprende Hal, COOH, (C>=O)OR5, CN y (C>=O)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6- 18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros; caracterizado porque, en la etapa A), α,α-dihaloaminas de la fórmula (II)**Fórmula** en la que X es Cl o F, y R5' y R6' se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-6, se hace reaccionar con compuestos de la fórmula (III),**Fórmula** en la que los radicales R2 y R3 tienen cada uno el significado indicado anteriormente y, en la etapa B), se hace reaccionar con hidrazinas de la fórmula (IV)**Fórmula** en la que R1 tiene el significado indicado anteriormente.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol-4-carboxílico y 3,5- bis(fluoroalquil)pirazoles
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados del ácido 3,55 bis(fluoroalquil)pirazol-4-carboxílico y 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles.
Los derivados del ácido polifluoroalquilpirazolilcarboxílico y los 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles son valiosos precursores de sustancias activas fungicidas (véanse los documentos WO 03/070705 y WO 2008/013925).
Los derivados del ácido pirazolcarboxílico se preparan de forma típica haciendo reaccionar derivados del ácido acrílico que tienen dos grupos salientes con hidrazinas (véanse los documentos WO 2009/112157 y WO 10 2009/106230). El documento Wo 2005/042468 divulga un procedimiento para la preparación de ésteres 2-dihaloacil-
3-aminoacrílicos haciendo reaccionar haluros de ácido con ésteres dialquilaminoacrílicos y posterior ciclación de los mismos con alquil hidrazinas. El documento WO 2008/022777 describe un procedimiento para la preparación de derivados del ácido 3-dihalometilpirazol-4-carboxílico haciendo reaccionar a,a-difluoroaminas en presencia de ácidos de Lewis con derivados del ácido acrílico y posterior reacción de los mismos con alquil hidrazinas. Asimismo, 15 ya se conoce la producción de derivados del ácido pirazolcarboxílico por ciclación de ésteres etílicos del ácido diacetoacético o sus ésteres de enol con hidrazinas ((Gerus y col., THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY (2012), vol. 77, n.° 1, 47-56; A. Becker, HELVETICA CHIMICA ACTA (1949), vol. 32, n.° 3, 1114-1122). Se pueden obtener 3-polifluoroalquilpirazoles al hacer reaccionar p-polifluoroalquilenaminonenos con hidrazina (Yu y col., JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY (1997), vol. 84, n.° 1, 65-67 así como el documento WO 2005/042468).
20 Los 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles se preparan haciendo reaccionar bisperfluoroalquil dicetonas (por ejemplo, 1,1,1,5,5,5- hexafluoroacetilacetona) con hidrazinas (véase Pashkevich y col., Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im. D. I. Mendeleeva (1981), 26(1), 105-7; Threadgill y col., JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY (1993), vol. 65, n.° 1-2, 21-23), ascendiendo el rendimiento únicamente del 27 - 40 %. La síntesis, el aislamiento y la purificación de las polifluoroalquil dicetonas es muy complejo, puesto que los compuestos son por lo general muy 25 volátiles y altamente tóxicos. No se conocen ésteres del ácido 3,5-bisperfluoroalquilpirazol-4-carboxílico.
A la luz del estado de la técnica anteriormente descrito, el objetivo de la presente invención se basa en proporcionar un procedimiento que no presente las desventajas antes citadas y por ello garantice una ruta regioselectiva para dar lugar a derivados del ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol-4-carboxílico y 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles con elevados rendimientos.
El objetivo descrito antes se consiguió por un procedimiento para la preparación de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles de 30 la fórmula (Ia) así como (Ib)
- \
- /R4 R3v /R4
- ll 1 N^ ^ N 1
- R2 I R1 N^ R2
- R1
- (Ia)
- (Ib)
en la que
R1 se selecciona del grupo que comprende H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 o 35 alquilarilo C7-19, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-alquilo C1-12, y
X es, de forma independiente, F, Cl, Br, I;
R2y R3 se selecciona cada uno, de forma independiente, de grupos haloalquilo C1-6;
R4 se selecciona del grupo que comprende Hal, COOH, (C=O)OR5, CN y (C=O)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, 40 arilo C6-18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
caracterizado porque, en la etapa A), a,a-dihaloaminas de la fórmula (II)
5
10
15
20
25
30
35
40
R\
N
R5
(II)
en la que X es Cl o F, y R5’ y R6’ se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo
C1-6,
se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula (III),
O
R3
R4
(III)
en la que los radicales R2 y R3 son cada uno como se ha definido antes y, en la etapa B), el producto se hace reaccionar con hidrazinas de la fórmula (IV)
h2n
NH
\ 1 R1
en la que R1 es como se ha definido antes.
(IV)
De forma sorprendente, los pirazoles de la fórmula (I) se pueden preparar en las condiciones de acuerdo con la invención con buenos rendimientos y regioselectividades y con alta pureza, lo cual significa que el procedimiento de acuerdo con la invención supera las desventajas antes citadas descritas en el estado de la técnica.
Se da preferencia al procedimiento de acuerdo con la invención en el que los radicales en el compuesto de la fórmula (Ia) y (Ib) se definen como sigue:
R1 se selecciona del grupo que comprende H, alquilo C1-12, CH2CN, CH2COO-alquilo C1-12, y
R2y R3 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2O;
R4 se selecciona del grupo que comprende COOH, (C=O)OR5, CN y (C=O)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
Se da preferencia particular al procedimiento de acuerdo con la invención en el que los radicales en el compuesto de la fórmula (Ia) y (Ib) se definen como sigue:
R1 se selecciona del grupo que comprende H, CH3, CH2COO-alquilo C1-12, y
R2y R3se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2O;
R4 se selecciona del grupo que comprende COOH, (C=O)OR5 Definiciones generales
En el contexto de la presente invención, el término “halógenos” (Hal), a no ser que defina de otro modo, comprende aquellos elementos se seleccionan del grupo que comprende flúor, cloro, bromo y yodo, preferentemente flúor, cloro y bromo, más preferentemente flúor y cloro.
Grupos opcionalmente sustituidos pueden ser mono- o polisustituidos, donde los sustituyentes en el caso de polisustituciones pueden ser iguales o distintos.
Haloalquilo: grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 6 y preferentemente 1 a 3 átomos de carbono (como se especifica antes), donde alguno o todos los átomos de hidrógeno en estos grupos pueden estar reemplazados por átomos de halógeno como se especifica antes, por ejemplo (pero sin quedar limitado a) haloalquilo C1-C3 tales como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2- fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y 1,1,1 -trifluoroprop-2-ilo. Esta definición también es de aplicación a haloalquilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo, haloalquilaminoalquilo, etc., a no ser que se defina en otro
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
lugar. Se da preferencia a grupos alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CF3CH2, CF2Cl o CF3CCl2.
Grupos alquilo en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos hidrocarburo saturados lineales, ramificados o cíclicos. La definición alquilo C1-C12 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo alquilo. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados de metilo, etilo, n-, isopropilo, n-, iso-, sec-y t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo o n-dodecilo.
Grupos alquenilo en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos hidrocarburo lineales, ramificados o cíclicos que contienen al menos una insaturación sencilla (doble enlace). La definición de alquenilo C2-C12 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo alquenilo. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados de vinilo; alilo (2-propenilo), isopropenilo (1-metiletenilo); but-1-enilo (crotilo), but-2-enilo, but-3-enilo; hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4- enilo, hex-5-enilo; hept-1-enilo, hept-2-enilo, hept-3-enilo, hept-4-enilo, hept-5-enilo, hept-6-enilo; oct-1-enilo, oct-2- enilo, oct-3-enilo, oct-4-enilo, oct-5-enilo, oct-6-enilo, oct-7-enilo; non-1-enilo, non-2-enilo, non-3-enilo, non-4-enilo, non-5-enilo, non-6-enilo, non-7-enilo, non-8-enilo; dec-1-enilo, dec-2-enilo, dec-3-enilo, dec-4-enilo, dec-5-enilo, dec- 6-enilo, dec-7-enilo, dec-8-enilo, dec-9-enilo; undec-1-enilo, undec-2-enilo, undec-3-enilo, undec-4-enilo, undec-5- enilo, undec-6-enilo, undec-7-enilo, undec-8-enilo, undec-9-enilo, undec-10-enilo; dodec-1-enilo, dodec-2-enilo, dodec-3-enilo, dodec-4-enilo, dodec-5-enilo, dodec-6-enilo, dodec-7-enilo, dodec-8-enilo, dodec-9-enilo, dodec-10- enilo, dodec-11-enilo; buta-1,3-dienilo o penta-1,3-dienilo.
Grupos alquinilo en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos hidrocarburo lineales, ramificados o cíclicos que contienen al menos una insaturación doble (triple enlace). La definición de alquinilo C2-C12 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo alquinilo. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados de etinilo (acetilenilo); prop-1-inilo y prop-2-inilo.
Cicloalquilo: grupos hidrocarburo saturados monocíclicos que tienen de 3 a 8 y preferentemente de 3 a 6 miembros de anillo carbono, por ejemplo, (pero sin quedar limitado a) ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Esta definición también se aplica a cicloalquilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo, cicloalquilalquilo, etc., a no ser que se defina en otro lugar.
Grupos arilo en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos hidrocarburo aromáticos que pueden tener uno, dos o más heteroátomos seleccionados de O, N, P y S. La definición de arilo Ca-18 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo arilo que tiene de 5 a 18 átomos de esqueleto, donde los átomos de carbono pueden estar cambiados por heteroátomos. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados de fenilo, cicloheptatrienilo, ciclooctatetraenilo, naftilo y antracenilo; 2- furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4- isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4- tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4- tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo y 1,3,4-triazol-2-ilo; 1 -pirrolilo, 1 -pirazolilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1 -imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,3,4-triazol-1-ilo; 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4- pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 1,3,5-triazin-2-ilo y 1,2,4-triazin-3-ilo.
Grupos arilalquilo (grupos aralquilo) en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos alquilo que están sustituidos con grupos arilo, que pueden tener una cadena alquileno C1-8 y pueden tener, en el esqueleto arilo, uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, P y S. La definición de grupo aralquilo C7-19 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo arilalquilo que tiene un total de 7 a 19 átomos de carbono en el esqueleto y cadena alquileno. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados de bencilo y feniletilo.
Grupos alquilarilo (grupos alcarilo) en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos arilo que están sustituidos con grupos alquilo, que pueden tener una cadena alquileno C1-8 y pueden tener, en el esqueleto arilo, uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, P y S. La definición de grupo alquilarilo C7-19 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo alquilarilo que tiene un total de 7 a 19 átomos de carbono en el esqueleto y cadena alquileno. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados detolilo-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo.
El término producto intermedio usado en el contexto de la presente invención describe las sustancias que aparecen en el procedimiento de acuerdo con la invención, que se preparan para el posterior procesado químico y se consumen o usan en el mismo con el fin de convertirlos en otra sustancia. Con frecuencia, los productos intermedios se pueden aislar y almacenar de forma temporal o se usan sin aislamiento previo en la etapa siguiente de la reacción. El término “producto intermedio” también abarca los intermedios generalmente inestables y de vida corta que se presentan de forma transitoria en reacciones de varias etapas (reacciones en etapas) y a los que se pueden asignar mínimos locales en el perfil de energía del transcurso de la reacción.
5
10
15
20
25
30
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar presentes opcionalmente como mezclas de cualquiera de las diferentes formas isoméricas posibles, en especial de estereoisómeros, por ejemplo, isómeros E y Z, isómeros treo y eritro, así como isómeros ópticos, aunque si fuera apropiado también en forma de tautómeros. Tanto los isómeros E como Z se divulgan y reivindican, como también los isómeros treo y eritro, así como los isómeros ópticos, cualquiera de las mezclas de estos isómeros, así como las posibles formas tautoméricas.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 1:
R'
Vr6
R‘
X X
O
+ R3
R\ R4
R\ R4
NH,
+ HN
R'
II V\ + // u
nx K 2 ^-N^ 2
XN R2 R1^ XN R2
I'
R1
(II)
(III)
(IV)
(Ia/b)
4
R
La presente invención sirve para la preparación de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles de la fórmula (Ia) o (Ib)
R3
- \
- /R4 R3 v /r4
- ll 1 N^ ^ N 1
- K2 I- N / R1 R2
- R1
- (Ia)
- (Ib)
en la que
R1 se selecciona de H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, CH2CN,
CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-(Ci-i2)-alquilo;
X es, de forma independiente, F, Cl, Br, I;
R2 y R3 se selecciona de grupos haloalquilo C1-C6,
R4 se selecciona del grupo de H, F, Cl, Br, COOH, (C=O)OR5, CN y (C=O)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan
cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En una forma de realización preferente de la presente invención, los radicales en la fórmula (Ia) y (Ib) se definen
como sigue:
R1 se selecciona de H, metilo, -CH2COOH, CH2COOR5, CH2CN, CH2CX3:
X es, de forma independiente, F, Cl;
R2yR3 se seleccionan de difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1- fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro,2-difluoroetilo, 2,2- dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y 1,1,1 -trifluoroprop-2-ilo;
R4 se selecciona del grupo que comprende H, Br, COOCH3, COOEt, COOC3H7, CN y CONMe2, CONEt2.
En una forma de realización particularmente preferente de la presente invención, los radicales en la fórmula (Ia) y
(Ib) se definen como sigue:
R1 se selecciona de H, CH2COOH, CH2COOMe, CH2CN,
R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste en trifluorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, pentafluoroetilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, Br, COOH.
Se da particular preferencia a compuestos de la fórmula general (I) en la que
R1= H; R2=R3= CF2H y R4 = COOEt o
5
10
15
20
25
30
35
40
R1= H; R2=R3= CF2H y R4 = COOH o
R1 = CH2COOEt ; R2=R3= CF2H y R4 =COOEt. Descripción del procedimiento Esquema 2:
R
R
N-R6 + [L]
\ +
//
N—R
O
R4
(III)
X X
(II)
X [LX]-
(V)
Base
O
NH,
i 2
HN
N"
R5
(VI)
R
(IV)
R\ R4
nN R2
I
R'
(Ia/b)
3
R
4
R
3
R
R
R
R
En una forma de realización del procedimiento de acuerdo con la invención, en la etapa A), se hacen reaccionar en primer lugar a,a-dihaloaminas de la fórmula (II), opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis [L], con compuestos de la fórmula (III).
Compuestos preferentes de la fórmula general (II) son 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina (TFEDMA), 1,1,2,2- tetrafluoroetil-N,N-dietilamina, 1,1,2-trifluoro-2-(trifluorometil)etil-N,N-dimetilamina, 1,1,2-trifluoro-2-(trifluorometil)etil- N,N-dietilamina (reactivo de Ishikawa), 1,1,2-trifluoro-2-cloroetil-N,N-dimetilamina y 1,1,2-trifluoro-2-cloroetil-N,N- dietilamina (reactivo de Yarovenko).
Los compuestos de la fórmula general (II) se usan como agentes de aminoalquilación. A este respecto, se da preferencia a 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina (TFEDMA) y 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dietilamina, y preferencia particular a 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina. a,a-dihaloaminas tales como TFEDMA y reactivo de Ishikawa están disponibles de forma comercial o se pueden preparar (véase Yarovenko y col., Zh. Obshch. Khim. 1959, 29, 2159, Chem. Abstr. 1960, 54, 9724h o Petrovy col., J. Fluor. Chem. 109 (2011) 25-31).
Yagupolskii y col. (Zh. Organicheskoi Khim. (1978), 14(12), 2493-6) muestra que la reacción del reactivo de Yarovenko (FClCHCF2NEt2) con nitrilos de la fórmula RCH2CN (R = CN, CO2Et) proporciona los derivados de la fórmula (NC)RC=C(NEt2)CHFCl con un rendimiento aproximado del 70 %. En estas condiciones, los compuestos ceto de la fórmula (III) no reaccionan con a,a-dihaloaminas de la fórmula (II).
Petrov y col. (J. of Fluorine Chem. (2011), 132(12), 1198-1206) muestra que TFEDMA (HCF2CF2NMe2) reacciona con p-dicetonas cíclicas y transfiere, a este respecto, un grupo difluoroacetilo.
En una forma de realización preferente del procedimiento de acuerdo con la invención, la a,a-dihaloamina se hace reaccionar en primer lugar con ácido de Lewis [L], por ejemplo, BF3, AlCh, SbCl5, SbFs, ZnCl2 y, a continuación, se añade la mezcla del compuesto de fórmula (III) y una base, como sustancia o disuelta en un disolvente adecuado (véase el documento WO 2008/022777).
Las a,a-dihaloaminas se hacen reaccionar con ácidos de Lewis (preparación de las sales de iminio de la fórmula (V)) de acuerdo a las enseñanzas del documento WO 2008/022777. De acuerdo con la invención, la reacción se efectúa a temperaturas de -20 °C a +40 °C, preferentemente a temperaturas de -20 °C a +30 °C, más preferentemente a -10 a 20 °C y a presión convencional. Debido a la sensibilidad a la hidrólisis de las a,a-dihaloaminas, la reacción se lleva a cabo en aparatos anhidros bajo una atmósfera de gas inerte.
El tiempo de reacción no es crítico y puede, de acuerdo con el tamaño del lote y la temperatura, seleccionarse dentro de un amplio intervalo entre unos pocos minutos y varias horas.
De acuerdo con la invención, se hace reaccionar 1 mol del ácido de Lewis [L] con cantidades equimolares de la a,a- dihaloamina de la fórmula (II).
La aminoalquilación (reacción con compuesto de la fórmula (II)) se efectúa preferentemente en presencia de una base. Se da preferencia a bases orgánicas tales como trialquilaminas, piridinas, alquilpiridinas, fosfazenos y 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU); hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos (Na2CO3, K2CO3) y alcóxidos, por ejemplo, NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu o KF.
Para el procedimiento de acuerdo con la invención, se hacen reaccionar de 1 a 5, preferente de 1,5 a 4, lo más preferente de 2 a 3,5 mol de la base para el compuesto de la fórmula (III) con cantidades equimolares de la a,a- dihaloamina de la fórmula (II).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se da preferencia al uso de cetocompuestos de la fórmula (III) que están seleccionados del grupo que comprende 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoatos de etilo, 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoatos de metilo, 4,4-difluoro-3-oxobutanoatos de etilo, 4-cloro-4,4-difluoro-3-oxobutanoatos de etilo, 1,1,1-trifluoroacetona o 4-cloro-4,4-difluoro-3-oxobutanenitrilos.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, por ejemplo, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenados, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano, eteres tales como dietil éter, diisopropil éter, metil terc-butil éter, metil terc-amil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N- metilpirrolidina o hexametilfosforamida; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido o sulfonas tales como sulfolano. Se da particular preferencia, por ejemplo, a THF, acetonitrilos, éteres, tolueno, xileno, clorobenceno, n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano, y preferencia muy particular, por ejemplo, a acetonitrilo, THF, éter o diclorometano.
Los productos intermedios de la fórmula (VI) formados se pueden usar sin procesamiento previo en la etapa de ciclación con hidrazinas.
De forma alternativa, los productos intermedios se pueden aislar y caracterizar por etapas de procesamiento adecuadas y opcionalmente por purificación posterior.
Etapa B) ciclación
La ciclación en la etapa B) por reacción con compuesto (IV) en el procedimiento de acuerdo con la invención se efectúa a temperaturas de -40 °C a +80 °C, preferentemente a temperaturas de -10 °C a +60 °C, más preferentemente de -10 a 50 °C y a presión convencional.
El tiempo de reacción no es crítico y puede seleccionarse, de acuerdo con el tamaño del lote, dentro de un mayor intervalo.
De forma típica, la etapa de ciclación B) se efectúa sin cambio del disolvente.
De acuerdo con la invención, se usan de 1 a 2 mol, preferentemente de 1 a 1,5 de las hidrazinas de la fórmula (IV) por 1 mol del compuesto de la fórmula (III).
Se da preferencia a llevar a cabo todas las etapas de reacción del procedimiento de acuerdo con la invención en el mismo disolvente. En el contexto de la presente invención, se usan, por ejemplo, hidrato de hidrazina, metil hidrazina, etil hidrazinas, fenil hidrazinas, terc-butil hidrazinas, clorhidratos de metil- o etilhidrazinoacetato o clorhidrato de hidrazinoacetonitrilo.
Las hidrazinas mencionadas de la fórmula (IV) están disponibles de forma comercial o se pueden preparar como se describe, por ejemplo, en Niedrich y col., Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1962), 17 273-81; Carmi, A.; Pollak, Journal of Organic Chemistry (1960), 25 44-46.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, por ejemplo, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenados, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano, éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, metil terc-butil éter, metil terc-amil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol o butanol, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidina o hexametilfosforamida; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido o sulfonas tales como sulfolano. Se da particular preferencia, por ejemplo, a acetonitrilotolueno, xileno, clorobenceno, n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano, y preferencia muy particular, por ejemplo, a acetonitrilos, THF, tolueno o xileno. Después de haber finalizado la reacción, por ejemplo, se eliminan los disolventes y el producto se aísla por filtración, o se lava primero el producto con agua, se extrae, se separa la fase orgánica y se elimina el disolvente a presión reducida.
Los compuestos de la fórmula (I) donde R4 = COOR5 pueden convertirse entonces en ácidos de pirazol de la fórmula (I) R4=COOH.
La conversión se lleva a cabo por lo general en condiciones ácidas o básicas.
Para la hidrólisis ácida, se da preferencia a ácidos minerales, por ejemplo, H2SO4, HCl, HSO3C HF, HBr, HI, H3PO4 o ácidos orgánicos, por ejemplo, CF3COOH, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico. La reacción se puede acelerar mediante la adición de catalizadores, por ejemplo, FeCl3, AlCl3, BF3, SbCl3, NaH2PO4 . Igualmente, la reacción se puede llevar a cabo sin adición de ácido, solo en agua.
La hidrólisis básica se efectúa en presencia de bases inorgánicas tales como hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo, Na2CO3, K2CO3 y acetatos de metales alcalinos, por ejemplo, NaOAc, KOAc, LiOAc, así como alcóxidos de metales
5
10
15
20
25
30
35
40
alcalinos, por ejemplo, NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu de bases orgánicas tales como trialquilaminas, alquilpiridinas, fosfacenos y 1,8-diazabicido[5.4.0]undeceno (DBU). Se da preferencia a las bases inorgánicas, por ejemplo, NaOH, KOH, Na2COa o K2CO3.
Se da preferencia a conversión por medio de hidrólisis básica.
La etapa de proceso de acuerdo con la invención se lleva a cabo preferentemente en un intervalo de temperaturas de 20 °C a +150 °C, más preferentemente a temperaturas de 30 °C a +110 °C, lo más preferentemente de 30 a 80 °C.
La etapa de proceso de acuerdo con la invención se lleva a cabo generalmente a presión convencional. De forma alternativa, sin embargo, también es posible trabajar a vacío o a sobrepresión (por ejemplo, reacción en un autoclave con HCl acuoso).
El tiempo de reacción puede seleccionarse, dependiendo del tamaño del lote y la temperatura, dentro de un intervalo entre 1 hora y varias horas.
La etapa de reacción se puede llevar a cabo en la sustancia o en un disolvente. Se da preferencia a llevar a cabo la reacción en un disolvente. Disolventes adecuados se seleccionan, por ejemplo, del grupo que comprende agua, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol o butanol, hidrocarburos alifáticos y aromáticos, por ejemplo, n- hexano, benceno o tolueno, que pueden estar sustituidos con átomos de flúor y cloro, tales como cloruro de metileno, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éteres, por ejemplo, dietil éter, difenil éter, metil terc-butil éter, isopropil etil éter, dioxano, diglima, dimetilglicol, dimetoxietano (DME) o THF; nitrilos tales como metil nitrilo, butil nitrilo o fenil nitrilo; amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidina (NMP) o mezclas de tales disolventes, dándose preferencia particular a agua, acetonitrilo, diclorometano y alcoholes (etanol).
Los compuestos (Ia) y (Ib) preparados de acuerdo con el procedimiento de acuerdo con la invención se usan para la preparación de sustancias activas fungicidas.
Asimismo, el objeto de la presente invención son compuestos de la fórmula (VI)
en la que
R2y R3 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2Cl;
R4 se selecciona del grupo que comprende (C=O)OR5;
R5’ y R6’ se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende C1_6-alquilo.
El procedimiento de acuerdo con la invención se describe con más detalle en los ejemplos siguientes. Sin embargo, los ejemplos no se interpretarán de una forma limitante.
Caracterización del compuesto intermedio (YI):
2-(2-cloro-2,2-difluoroacetil)-3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2-enoato de etilo:
Se añadió BF3.OEt2 (0,12 ml, 1,0 mmol) a una solución de TFEDMA (0,12 ml, 1,0 mmol) en diclorometano seco (1 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo perdeuterado (1 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4-cloro-4,4-difluoroacetoacetato de etilo (0,20 g, 1,0 mmol) a una solución de fluoruro de potasio (0,18 g, 3,0 mmol) en CD3CN (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz de teflón, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y luego se analizó por espectroscopia de RMN de 1H y 13C. El compuesto intermedio (2-(2-cloro-2,2-difluoroacetil)-3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2-enoato de etilo) pudo caracterizarse como una mezcla 2:1 (RMN de 1H) en presencia de etilo 3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2-enoate.
5
10
15
20
25
30
O o
cif2c
f2hc
RMN de 1H (CD3CN, 300 MHz, 25 °C): 5 = 6,36 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,2 Hz), 4,21 (q, 2H, CH2, J = 7,2 Hz), 3,07 (t, 3H, NMe, Jh-f = 1,2 Hz), 2,95 (t, 3H, NMe, Jh-f = 1,2 Hz), 1,26 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm.
RMN de 13C (CD3CN, 75 MHz, 25 °C): 5 = 185,3 (F2ClC-CO), 164,9 (CO), 161,7 (t, Ciy-NMe2, Jc-f = 25,1 Hz), 119,4 (t, CF2CI, Jc-f = 304,3 Hz), 108,1 (t, CHF2, Jc-f = 244,4 Hz), 98,1 (t, Ciy, Jc-f = 4,8 Hz), 61,9 (CH2), 35,0 (N-Me2), 13,3 (CH3) ppm.
Me9N
CHF20
O'
RMN de 1H (CD3CN, 300 MHz, 25 °C): 5 = 6,65 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 51,9 Hz), 5,70 (s, 1H, CH), 4,31 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 3,91 (t, 3H, NMe, Jh-f = 0,8 Hz), 3,22 (t, 3H, NMe, Jh-f = 1,2 Hz), 1,31 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm.
RMN de 13C (CD3CN, 75 MHz, 25 °C): 5 = 171,3 (CO), 163,4 (t, Ciy-NMe2, Jc-f = 21,3 Hz), 110,5 (t, CHF2, Jc-f = 246,7 Hz), 91,1 (t, Ciy, Jc-f = 4,4 Hz), 61,2 (CH2), 36,4 (N-Me2), 13,3 (CH3) ppm.
Ejemplos de preparación
Ejemplo 1:
Éster etílico del ácido N-metil-3-difluorometN-5-trífluorometN-4-pirazolcarboxíNco:
HF2C COOEt
N CFo
N cf3 CH3
Se añadió BF3.OEt2 (0,62 ml, 5,0 mmol) a una solución de TFEDMA (0,59 ml, 5,0 mmol) en diclorometano seco (5 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (5 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (0,73 ml, 5,0 mmol) a una solución de fluoruro de potasio (0,88 g, 15,0 mmol) en acetonitrilo seco (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces gota a gota metil hidrazina (0,32 ml, 6,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1 - 8:2). Se obtuvo éster etílico del ácido W-metil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4- pirazolcarboxílico (0,99 g, 3,64 mmol, 73 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (CDCla, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,00 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 54 Hz), 4,37 (q, 2H, CH2, J = 7,2 Hz), 4,12 (s, 3H, N-CH3), 1,37 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCla, 75 MHz, 25 °C): 5 = 160,2 (CO), 145,7 (t, Ciyarom, Jc-f = 25,6 Hz), 133,2 (q, Ciyarom, Jc-f = 40,3 Hz), 119,0 (q, CF3, Jc-f = 271,2 Hz), 114,4 (Ciyarom), 109,0 (t, CHF2, Jc-f = 237,9 Hz), 61,9 (CH2), 40,8 (q, N-CH3, Jc-f = 3,2 Hz), 13,8 (CH3) ppm. RMN de 19F (CDCh, 282MHz, 25 °C): 5 = -57,6 (CF3), -116,4 (CHF2) ppm.
Ejemplo 2:
Como el Ejemplo 1: salvo porque se usó piridina en lugar de fluoruro de potasio. El rendimiento ascendió al 63 %.
5
10
15
20
25
30
35
hf2c cooh
v-(
N CFo
N cf3
CH3
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido A/-met¡l-3-d¡fluoromet¡l-5-tr¡fluoromet¡l-4-p¡razolcarboxíl¡co (0,5 g, 1,84 mmol) en etanol (3 ml) con una soluc¡ón acuosa 8N de h¡dróx¡do de sod¡o (0,7 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. El d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a; el res¡duo se recog¡ó en agua (10 ml) y se extrajo con d¡et¡l éter (10 ml). La ac¡d¡f¡cac¡ón hasta pH 1 con HCl 1M estuvo segu¡da de extracc¡ón con acetato de et¡lo (3 x 10 ml). Las fases orgán¡cas reun¡das se secaron sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. Se aisló ác¡do W-met¡l-3-d¡fluoromet¡l-5-tr¡fluoromet¡l-4-p¡razolcarboxíl¡co (0,44 g, 1,80 mmol, 98 %) como un sól¡do amar¡llento.
RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,08 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,5 Hz), 4,16 (s, 3H, N-CH3) ppm.
RMN de 13C (CDCla, 75 MHz, 25 °C): 5 = 165,5 (CO), 146,7 (t, C^arom, Jc-f = 18,8 Hz), 134,4 (q, C^arom, Jc-f = 30,8 Hz), 118,8 (q, CF3, Jc-f = 202,5 Hz), 112,9 (C^arom), 108,7 (t, CHF2, Jc-f = 177,0 Hz), 41,1 (q, N-CH3, J c-f = 2,3 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCla, 282 MHz, 25 °C): 5 = -57,9 (CF3), -117,3 (CHF2, Jf-h = 53,5 Hz) ppm.
Ejemplo 4:
Éster etílico del ácido N-H-3-difluorometil-5-trífluorometN-4-pirazolcarboxíNco:
H
Se añad¡ó BF3.OEt2 (0,31 ml, 2,5 mmol) a una soluc¡ón de TFEDMA (0,30 ml, 2,5 mmol) en d¡clorometano seco (2,5 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n, antes de el¡m¡nar el d¡clorometano al vacío. El res¡duo se recog¡ó segu¡damente en aceton¡tr¡lo seco (2,5 ml). En un segundo matraz de teflón, se añad¡ó 4,4,4-tr¡fluoroacetoacetato de etilo (0,37 ml, 2,5 mmol) a una soluc¡ón de fluoruro de potas¡o (0,44 g, 7,5 mmol) en aceton¡tr¡lo seco (5 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n. A esta se añad¡ó, gota a gota, a -30 °C, el conten¡do del pr¡mer matraz. La mezcla de reacc¡ón se llevó hasta temperatura amb¡ente en un baño de enfr¡am¡ento y se ag¡tó durante una noche. Se añad¡ó entonces h¡drato de h¡draz¡na (0,15 ml, 3,0 mmol) gota a gota a temperatura amb¡ente y la mezcla se ag¡tó durante 24 h. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce con una mezcla de pentanos/d¡et¡l éter (9:1 - 7:3). Se obtuvo éster etílico del ác¡do W-H-3-d¡fluoromet¡l-5-tr¡fluoromet¡l-4- p¡razolcarboxíl¡co (0,48 g, 1,88 mmol, 75 %) como un ace¡te amar¡llento, que cr¡stal¡zó cuando se dejó en reposo.
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz, 25 °C): 5 = 11,07 (s ancho, 1H, NH), 7,22 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,5 Hz), 4,39 (q, 2H, CH2, J = 6,9 Hz), 1,38 (t, 3H, CH3, J = 6,9 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCls, 75 MHz, 25 °C): 5 = 160,4 (CO), 142,2 (t, C^arom, Jc-f = 18,3 Hz), 142,2 (q, C^arom, Jc-f = 32,0 Hz), 119,7 (q, CF3, Jc-f = 268,1 Hz), 111,7 (C^arom), 107,4 (t, CHF2, Jc-f = 237,5 Hz), 62,0 (CH2), 13,7 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCls, 282 MHz, 25 °C): 5 = -62,5 (CF3), -117,1 (CHF2, Jf-h = 53,5 Hz) ppm.
Ejemplo 5:
Como el Ejemplo 3: salvo porque se usó p¡r¡d¡na en lugar de fluoruro de potas¡o. El rend¡m¡ento ascend¡ó al 67 %.
5
10
15
20
25
30
35
ch3
Se añadió BF3.OEt2 (1,24 ml, 10,0 mmol) a una solución de TFEDMA (1,20 ml, 10,0 mmol) en diclorometano seco (10 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (10 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4-difluoroacetoacetato de etilo (1,03 ml, 10,0 mmol) a una solución de piridina (1,6 ml,
20.0 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces metil hidrazina (0,79 ml,
15.0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (10:0 - 8:2). (10:0 a 8:2). Se obtuvo éster etílico del ácido W-metil-3,5-difluorometil-4-pirazolcarboxílico (1,75 g, 6,89 mmol, 69 %) como un aceite incoloro, que cristalizó cuando se dejó en reposo.
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,48 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 52,6 Hz,), 7,04 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,8 Hz), 4,38 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 4,12 (s, 3H, N-CH3), 1,39 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm.
RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 161,1 (CO), 145,3 (t, C^arom, Jc-f = 24,9 Hz), 138,2 (t, C^arom, Jc-f = 24,1 Hz), 112,9 (m, C^arom), 109,1 (t, CHF2, Jc-f = 237,6 Hz), 107,2 (t, CHF2, Jc-f = 236,3 Hz), 61,5 (CH2), 39,6 (t, N- CH3, J C-F = 3,1 Hz), 13,9 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -117,00 (CHF2, Jf-h = 53,8 Hz), -
117,04 (CHF2, Jf-h = 52,6 Hz) ppm.
Ejemplo 7:
Ácido N-metil-3,5-bis(difluorometM)-4-pirazolcarboxíNco:
HF2
ch3
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido W-metil-3,5-difluorometil-4-pirazolcarboxílico (0,5 g, 2,0 mmol) en etanol (3 ml) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0,8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (10 ml) y se extrajo con dietil éter (10 ml). La acidificación hasta pH 1 con HCl 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido A/-metil-3,5-difluorometil-4-pirazolcarboxílico (0,44 g, 1,95 mmol, 97 %) como un sólido incoloro.
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 12,16 (s ancho, 1H, COOH), 7,48 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 52,4 Hz), 7,08 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,6 Hz), 4,16 (s, 3H, N-CH3) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 166,9 (CO), 146,4 (t, C^arom, Jc-f = 25,1 Hz), 139,2 (t, C^arom, Jc-f = 24,4 Hz), 111,5 (C^arom), 108,8 (t, CHF2, Jc-f = 238,1 Hz), 106,9 (t, CHF2, Jc-f = 237,0 Hz), 39,9 (t, N-CH3, J c-f = 3,1 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -117,1 (CHF2, Jf-h = 52,6 Hz), -117,3 (CHF2, Jf-h = 53,7 Hz) ppm.
C COOH N-n>-CF2H
5
10
15
20
25
30
35
40
Se añadió BF3.OEt2 (1,85 ml, 15,0 mmol) a una solución de TFEDMA (1,76 ml, 15,0 mmol) en diclorometano seco (15 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (15 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4-difluoroacetoacetato de etilo (1,55 ml, 15 mmol) a una solución de fluoruro de potasio (2,61 g, 45 mmol) en acetonitrilo seco (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces hidrato de hidrazina (1,1 ml, 22,5 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1 - 7:3). Se aisló éster etílico del ácido W-H-3,5-difluorometil-4-pirazolcarboxílico (2,02 g, 8,40 mmol, 56 %) como un sólido incoloro.
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,15 (t, 2H, CHF2, Jh-f = 53,6 Hz), 4,39 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,39 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 161,1 (CO), 143,8 (t, C^arom, Jc-f = 23,1 Hz),
111,6 (Civarom), 108,2 (t, CHF2, Jc-f = 238,4 Hz), 61,7 (CH2), 13,9 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -117,3 (CHF2, Jf-h = 53,6 Hz) ppm.
Ejemplo 9:
Como el Ejemplo 8: salvo porque se usó piridina en lugar de fluoruro de potasio. El rendimiento ascendió al 29 %. Ejemplo 10:
Éster etílico del ácido N-metil-3-difluorometM-5-clorodifluorometN-4-pirazolcarboxíNco:
ch3
Se añadió BF3.OEt2 (1,24 ml, 10,0 mmol) a una solución de TFEDMA (1,20 ml, 10,0 mmol) en diclorometano seco (10 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (10 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4-cloro-4,4-difluoroacetoacetato de etilo (2,0 g, 10,0 mmol) a una solución de piridina (2,42 ml, 30,0 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces metil hidrazina (0,79 ml,
15,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (10:0 - 8:2). Se aisló éster etílico del ácido W-Metil-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico (2,07 g, 7,18 mmol, 72 %) como un líquido incoloro.
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 6,97 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,9 Hz,), 4,37 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 4,10 (t, 3H, N-CH3, Jh-f = 2,2 Hz), 1,38 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 160,3 (CO), 145,3 (t, Civarom, Jc-f = 25,7 Hz), 137,5 (t, Civarom, Jc-f = 33,3 Hz), 119,9 (t, CF2Cl, Jc-f = 288,8 Hz), 112,7 (Civarom), 109,1 (t, CHF2, Jc-f = 237,8 Hz), 61,8 (CH2), 40,6 (t, N-CH3, J c-f = 4,6 Hz), 13,7 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCl3, 282 MHz, 25 °C): 5 = -47,9 (CF2CO, -116,7 (CHF2, Jf-h = 53,9 Hz) ppm.
5
10
15
20
25
30
35
hf2c cooh
Í>cf2ci
ch3
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido W-met¡l-3-d¡fluoromet¡l-5-clorod¡fluoromet¡l-4-p¡razolcarboxíl¡co (0,5 g, 1,73 mmol) en etanol (3 ml) con una soluc¡ón acuosa 8N de h¡dróx¡do de sod¡o (0,7 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. El d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a; el res¡duo se recog¡ó en agua (10 ml) y se extrajo con d¡et¡l éter (10 ml). La ac¡d¡f¡cac¡ón hasta pH 1 con 6M HCl estuvo segu¡da de extracc¡ón con acetato de et¡lo (3 x 10 ml). Las fases orgán¡cas reun¡das se secaron sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. Se aisló ác¡do W-met¡l-3-d¡fluoromet¡l-5-clorod¡fluoromet¡l-4- p¡razolcarboxíl¡co (0,36 g, 1,38 mmol, 80 %) como un sól¡do ¡ncoloro.
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz, 25 °C): 5 = 12,15 (s ancho, 1H, COOH), 7,07 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,6 Hz), 4,15 (t, 3H, N-CH3, Jh-f = 2,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCla, 75 MHz, 25 °C): 5 = 165,8 (CO), 146,4 (t, C^arom, Jc-f = 25,3 Hz),
138,9 (t, Civarom, Jc-f = 33,6 Hz), 119,6 (t, CF2Cl, Jc-f = 289,4 Hz), 111,15 (C^arom), 108,8 (t, CHF2, Jc-f = 238,4 Hz), 41,0 (t, N-CH3, J c-f = 4,9 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCls, 282 MHz, 25 °C): 5 = -48,1 (CF2Cl), -117,2 (CHF2, Jf-h = 53,6 Hz) ppm.
Ejemplo 12:
Éster etílico del ácido N-H-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico:
HF2C COOEt
n-n^cf2ci
H
Se añad¡ó BF3.OEt2 (0,62 ml, 5,0 mmol) a una soluc¡ón de TFEDMA (0,59 ml, 5,0 mmol) en d¡clorometano seco (5 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n, antes de el¡m¡nar el d¡clorometano al vacío. El res¡duo se recog¡ó segu¡damente en aceton¡tr¡lo seco (5 ml). En un segundo matraz de teflón, se añad¡ó 4-cloro-4,4-d¡fluoroacetoacetato de et¡lo (1,0 g, 5,0 mmol) a una soluc¡ón de p¡r¡d¡na (1,19 g, 15 mmol) en aceton¡tr¡lo seco (10 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n. A esta se añad¡ó, gota a gota, a -30 °C, el conten¡do del pr¡mer matraz. La mezcla de reacc¡ón se llevó hasta temperatura amb¡ente en un baño de enfr¡am¡ento y se ag¡tó durante una noche. Se añad¡ó entonces h¡drato de h¡draz¡na (0,37 ml, 7,5 mmol) gota a gota a temperatura amb¡ente y la mezcla se agitó durante una noche. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/d¡et¡l éter (9:1 - 7:3). Se a¡sló éster etíl¡co del ác¡do W-H-3-d¡fluoromet¡l-5-clorod¡fluoromet¡l-4- p¡razolcarboxíl¡co (0,99 g, 3,61 mmol, 72 %) como un ace¡te l¡geramente amar¡llento.
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz, 25 °C): 5 = 11,62 (s ancho, 1H, NH), 7,25 (t, 2H, CHF2, Jh-f = 53,5 Hz), 4,41 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,41 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCls, 75 MHz, 25 °C): 5 = 160,6 (CO), 146,3 (t, Civarom, Jc-f = 32,3 Hz), 142,7 (t, CHF2, Jc-f = 29,3 Hz), 121,3 (t, CF2Cl, Jc-f = 287,3 Hz), 110,8 (Civarom), 109,1 (t, CHF2, Jc-f = 240,2 Hz), 62,0 (CH2), 13,6 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCls, 282 MHz, 25 °C): 5 = -49,6 (CF2CO, -116,8 (CHF2, Jf-h = 53,5 Hz) ppm.
Ejemplo 13:
Éster etílico del ácido N-metil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxíNco:
HF2C COOEt
N
Cb,
C9F
2r 5
10
15
20
25
30
35
40
Se añadió BF3.OEt2 (1,24 ml, 10,0 mmol) a una solución de TFEDMA (1,20 ml, 10,0 mmol) en diclorometano seco (10 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (10 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4,5,5,5-pentafluoroacetoacetato de etilo (1,75 ml, 10,0 mmol) a una solución de piridina (2,42 ml, 30,0 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces metil hidrazina (0,79 ml,
15,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (10:0 - 8:2). Se aisló éster etílico del ácido W-metil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico (2,42 g, 7,52 mmol, 75 %) como un líquido incoloro.
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,00 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,9 Hz,), 4,35 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 4,10 (t, 3H, N-CH3, Jh-f = 2,2 Hz), 1,35 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 160,2 (CO),
146,1 (t, Civarom, Jc-f = 25,6 Hz), 131,1 (t, C^arom, Jc-f = 29,6 Hz), 118,6 (qt, CF2CF3. J1c-f = 287,1 Hz, J3c-f = 37,7 Hz), 116,3 (Civarom), 109,98 (tq, CF2CF3, J1c-f = 192,0 Hz, J3c-f = 41,7 Hz), 109,1 (t, CHF2, J1c-f = 238,1 Hz), 61,9 (CH2), 41,0 (t, N-CH3, J c-f = 4,3 Hz), 13,8 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -83,7 (CF2CF3), -
109,5 (CF2CF3), -116,8 (CHF2, Jf-h = 53,9 Hz) ppm.
Ejemplo 14:
Ácido N-metil-3-difluorometN-5-pentafluoroetN-4-pirazolcarboxíNco:
ch3
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido W-metil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico (0,5 g, 1,55 mmol) en etanol (3 ml) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0,6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (10 ml) y se extrajo con dietil éter (10 ml). La acidificación hasta pH 1 con HCl 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido A/-met¡l-3-d¡fluoromet¡l-5-pentafluoroetil-4-p¡razolcarboxíl¡co (0,44 g, 1,50 mmol, 97 %) como un sólido incoloro.
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 11,16 (s ancho, 1H, COOH), 7,09 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,6 Hz,), 4,15 (t, 3H, N-CH3, Jh-f = 2,4 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 165,2 (CO), 147,2 (t, Civarom, Jc-f = 25,2 Hz),
132,5 (t, Civarom, Jc-f = 29,8 Hz), 118,5 (qt, CF2CF3, J1c-f = 287,0 Hz, J3c-f = 37,5 Hz), 114,6 (Civarom), 109,9 (tq, CF2CF3, J1c-f = 258,0 Hz, J3c-f = 41,7 Hz), 108,8 (t, CHF2, J1c-f = 238,6 Hz), 41,4 (t, N-CH3, J c-f = 4,8 Hz) ppm.
Ejemplo 15:
Éster etílico del ácido N-H-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxíNco:
Se añadió BF3.OEt2 (1,24 ml, 10,0 mmol) a una solución de TFEDMA (1,20 ml, 10,0 mmol) en diclorometano seco (10 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (10 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4,5,5,5-pentafluoroacetoacetato de etilo (1,75 ml, 10,0 mmol) a una solución de piridina (2,42 ml, 30,0 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces hidrato de hidrazina (0,74 ml, 15,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (10:0 - 8:2). Se aisló éster etílico del ácido A/-H-3-difluorometil-5-pentafluoroet¡l-4- pirazolcarboxílico (2,06 g, 6,70 mmol, 67 %) como un aceite incoloro.
5
10
15
20
25
30
35
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): 5 = 12,69 (s ancho, 1H, COOH), 7,26 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,5 Hz,), 4,40 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,39 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 160,6 (CO), 141,8 (t, C^arom, Jc-f = 25,9 Hz), 141,1 (t, Civarom, Jc-f = 31,7 Hz), 118,7 (qt, CF2CF3. J1c-f = 286,6 Hz, J3c-f = 36,3 Hz),
113,2 (Civarom), 110,1 (tq, CF2CF3, J1c-f = 252,9 Hz, J3c-f = 39,5 Hz), 107,5 (t, CHF2, J1c-f = 238,8 Hz), 62,0 (CH2), 13,6 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): 5 = -83,2 (CF2CF3), -110,1 (CF2CF3), -117,2 (CHF2, Jf-h =
53,5 Hz) ppm.
Ejemplo 16:
Éster etílico del ácido N-metil-3-difluorometN-5-trífluorometN-4-pirazolcarboxíNco:
HF2C COOEt
v-(
N CFo
N cf3
CH3
Se añadió BF3. (0,34 g, 5 mmol) como una solución al 17% en acetonitrilo (0,76 ml) a una solución de TFEDMA (0,59 ml, 5,0 mmol) en CH3CN (5 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (0,73 ml, 5,0 mmol) a una solución de fluoruro de potasio (0,88 g, 15,0 mmol) en acetonitrilo seco (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces metil hidrazina (0,32 ml, 6,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1 - 8:2). Se obtuvo éster etílico del ácido A/-metil-3-difluorometil-5- trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (0,95 g) como un aceite amarillo.
Ejemplo 17:
Éster etílico del ácido N-feml-3-difluorometil-5-trífluorometil-4-pirazolcarboxíNco:
Se añadió BF3.OEt2 (2,5 ml, 20,0 mmol) a una solución de TFEDMA (2,4 ml, 20,0 mmol) en diclorometano seco (20 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (20 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (2,8 ml, 20,0 mmol) a una solución de piridina (4,7 g,
60.0 mmol) en acetonitrilo seco (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces fenil hidrazina (3,0 ml,
30.0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1). Se aisló éster etílico del ácido W-fenil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (4,47 g, 13,4 mmol, 67 %) como un sólido incoloro.
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,55-7,42 (m, 5H, N-Ph), 7,05 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,7 Hz), 4,42 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,40 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 160,3 (CO), 146,7 (t, Civarom, Jc-f = 26,2 Hz), 138,8 (N-Civ fenilo), 133,8 (q, Civarom, Jc-f = 40,1 Hz), 130,4 (CH fenilo), 129,3 (CH fenilo),
125,9 (CH fenilo), 118,6 (q, CF3, Jc-f = 271,9 Hz), 115,0 (Civarom), 109,2 (t, CHF2, Jc-f = 238,4 Hz), 62,0 (CH2), 13,8 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -56,8 (CF3), -117,3 ppm.
5
10
15
20
25
30
35
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido W-feml-3-d¡fluoromet¡l-5-tnfluorometil-4-p¡razolcarboxíl¡co (3,0 g,
9,0 mmol) en etanol (15 ml) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (3,4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (40 ml) y se extrajo con dietil éter (20 ml). La acidificación hasta pH 1 con HCl 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido W-feml^-difluorometil-S-trifluorometiM-pirazolcarboxílico (2,58 g, 8,43 mmol, 94 %) como un sólido incoloro.
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz, 25 °C): 5 = 11,53 (s ancho, 1H, -COOH), 7,58-7,44 (m, 5H, N-fenilo), 7,15 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,5 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCla, 75 MHz, 25 °C): 5 = 165,8 (CO), 147,6 (t, C^arom, Jc-f = 25,8 Hz),
138,7 (N-Civ fenilo), 135,1 (q, C^arom, Jc-f = 40,4 Hz), 130,6 (CH fenilo), 129,4 (CH fenilo), 125,9 (CH fenilo), 118,4 (q, CF3, Jc-f = 272,3 Hz), 114,3 (C^arom), 108,9 (t, CHF2, Jc-f = 239,0 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCls, 282 MHz, 25 °C): 5 = -56,8 (CF3), -117,8 (CHF2) ppm.
Ejemplo 19:
Éster etílico del ácido N-feml-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico:
Ph
Se añadió BF3.OEt2 (2,5 ml, 20,0 mmol) a una solución de TFEDMA (2,4 ml, 20,0 mmol) en diclorometano seco (20 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (20 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4-cloro-4,4-difluoroacetoacetato de etilo (4,0 g, 20,0 mmol) a una solución de piridina (4,7 g, 60,0 mmol) en acetonitrilo seco (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces fenil hidrazina (3,0 ml,
30,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1). Se aisló éster etílico del ácido A/-fen¡l-3-d¡fluoromet¡l-5-clorod¡fluoromet¡l-4-p¡razolcarboxíl¡co (3,67 g,
10,5 mmol, 53 %) como un sólido incoloro.
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,55-7,45 (m, 5H, N-Ph), 7,03 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,7 Hz), 4,42 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,41 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCls, 75 MHz, 25 °C): 5 = 160,5 (CO), 146,5 (t, C^arom, Jc-f = 26,3 Hz), 138,9 (N-Civfenilo), 138,3 (t, C^arom, Jc-f = 32,7 Hz), 130,3 (CH fenilo), 129,2 (CH fenilo),
126,2 (CH fenilo), 119,5 (t, CF3, Jc-f = 290,0 Hz), 115,6 (C^arom), 109,3 (t, CHF2, Jc-f = 238,4 Hz), 62,0 (CH2), 13,9 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCls, 282 MHz, 25 °C): 5 = -46,6 (CF2Cl), -117,3 (CHF2) ppm.
Ejemplo 20:
Ácido N-feml-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico:
HF2C COOH
v-(
N-n>"CF2CI
Ph
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido A/-fen¡l-3-d¡fluoromet¡l-5-dorod¡fluoromet¡l-4-pirazolcarboxíl¡co (3,0 g, 8,56 mmol) en etanol (15 ml) con una soluc¡ón acuosa 8N de h¡dróx¡do de sod¡o (3,2 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. El d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a; el res¡duo se recog¡ó en agua (40 ml) y se extrajo con d¡et¡l éter (20 ml). La ac¡d¡f¡cac¡ón hasta pH 1 con HCl 6M estuvo segu¡da de extracc¡ón con acetato de et¡lo (3 x 30 ml). Las fases orgán¡cas reun¡das se secaron sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. Se a¡sló ác¡do A/-fen¡l-3-difluoromet¡l-5-clorod¡fluoromet¡l-4- p¡razolcarboxíl¡co (2,74 g, 8,49 mmol, 99 %) como un sól¡do ¡ncoloro.
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,57-7,47 (m, 5H, N-fen¡lo), 7,12 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,5 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCla, 75 MHz, 25 °C): 5 = 165,9 (CO), 147,4 (t, C^arom, Jc-f = 25,8 Hz), 139,8 (t, C^arom, Jc-f = 33,0 Hz),
138,9 (N-Civ fen¡lo), 130,5 (CH fen¡lo), 129,3 (CH fen¡lo), 126,2 (CH fen¡lo), 119,2 (t, CF2Cl, Jc-f = 290,6 Hz), 112,1 (C^arom), 108,9 (t, CHF2, Jc-f = 239,0 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCls, 282 MHz, 25 °C): 5 = -46,9 (CF2CO, -117,8 (CHF2) ppm.
Ejemplo 21:
Éster etílico del ácido N-feml-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxíNco:
HF2C COOEt
W
N. /■-- p p
N u2h5
N
Ph
Se añad¡ó BF3.OEt2 (2,5 ml, 20,0 mmol) a una soluc¡ón de TFEDMA (2,4 ml, 20,0 mmol) en d¡clorometano seco (20 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n, antes de el¡m¡nar el d¡clorometano al vacío. El res¡duo se recog¡ó segu¡damente en aceton¡tr¡lo seco (20 ml). En un segundo matraz de teflón, se añad¡ó 4,4,5,5,5-pentafluoroacetoacetato de et¡lo (3,5 ml, 11,4 mmol) a una soluc¡ón de p¡r¡d¡na (2,7 g, 34,4 mmol) en aceton¡tr¡lo seco (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n. A esta se añad¡ó, gota a gota, a -30 °C, el conten¡do del pr¡mer matraz. La mezcla de reacc¡ón se llevó hasta temperatura amb¡ente en un baño de enfr¡am¡ento y se ag¡tó durante una noche. Se añad¡ó entonces fen¡l h¡draz¡na (2,0 ml,
20,0 mmol) gota a gota a temperatura amb¡ente y la mezcla se agitó durante una noche. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre gel de síl¡ce con una mezcla de pentanos/d¡et¡l éter (9:1). Se aisló éster etíl¡co del ác¡do W-fen¡l-3-difluoromet¡l-5-pentafluoroet¡l-4-p¡razolcarboxíl¡co (3,73 g, 9,70 mmol, 85 %) como un sól¡do be¡ge.
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,58-7,35 (m, 5H, N-Ph), 7,04 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,8 Hz), 4,40 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,38 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCls, 75 MHz, 25 °C): 5 = 165,8 (CO), 147,6 (t, C^arom, Jc-f = 25,8 Hz), 138,7 (N-Civ fen¡lo), 135,1 (q, C^arom, Jc-f = 40,4 Hz), 130,6 (CH fen¡lo), 129,4 (CH fen¡lo),
125,9 (CH fen¡lo), 118,4 (qt, CF3, J1c-f = 287,5 Hz, J3c-f = 37,5 Hz), 116,4 (C^arom), 109,6 (tq, CF2, J1c-f = 255,3 Hz, J3c-f = 41,6 Hz), 109,4 (t, CHF2, Jc-f = 238,6 Hz), 62,1 (CH2), 13,7 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCls, 282 MHz, 25 °C): 5 = -83,6 (CF3), -107,1 (CF2), -117,3 (CHF2) ppm.
Ejemplo 22:
Ácido N-feml-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxíNco:
Ph
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ác¡do A/-fen¡l-3-d¡fluoromet¡l-5-pentafluoroet¡l-4-p¡razolcarboxíl¡co (3,0 g, 7,81 mmol) en etanol (15 ml) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (3,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (40 ml) y se extrajo con dietil éter (20 ml). La acidificación hasta pH 1 con HCl 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido W-fenil-3-d¡fluoromet¡l-5-pentafluoroet¡l-4-p¡razolcarboxíl¡co (2,71 g, 7,61 mmol, 98 %) como un sól¡do ¡ncoloro.
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,60-7,37 (m, 5H, N-fenilo), 7,14 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,6 Hz) ppm. RMN de 13C (MeOD, 75 MHz, 25 °C): 5 = 164,0 (CO), 148,6 (t, C^arom, Jc-f = 25,6 Hz), 141,4 (N-Civ fenilo), 133,4 (CH fenilo), 133,1 (t, C^arom, Jc-f = 29,1 Hz), 131,7 (CH fenilo), 130,0 (CH fenilo), 120,6 (qt, CF3, J1c-f = 287,6 Hz, J3c-f = 37,9 Hz), 120,1 (C^arom), 112,3 (t, CHF2, Jc-f = 236,4 Hz), 112,1 (tq, CF2, J1c-f = 262,5 Hz, J3c-f = 40,5 Hz) ppm.
5
10
15
20
25
30
35
RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): 5 = -83,5 (CF3), -107,1 (CF2), -117,9 (CHF2) ppm. Ejemplo 23:
Éster etílico del ácido N-ferc-butM-3-difluorometil-5-trífluorometN-4-pirazolcarboxíNco:
HF2C COOEt
W
N. /--Qp
m o
t Bu
Se añadió BF3.OEt2 (2,7 ml, 22,0 mmol) a una solución de TFEDMA (2,5 ml, 22,0 mmol) en diclorometano seco (20 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (20 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (2,8 ml, 20,0 mmol) a una solución de piridina (7,1 g,
90,0 mmol) en acetonitrilo seco (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió clorhidrato de ferc-butil hidrazina (3,74 g, 30,0 mmol) a una solución de hidróxido de potasio (1,68 g, 30 mmol) en metanol (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta mezcla se añadió seguidamente al compuesto intermedio preparado anteriormente (2-(2,2,2-trifluoroacetil)-3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2-enoato de etilo) y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1). Se aisló éster etílico del ácido N-ferc-butil-3- difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (3,29 g, 10,5 mmol, 53 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 6,80 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 54,0 Hz), 4,37 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,70 (s, 9H, fBu), 1,36 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 161,5 (CO), 141,9 (t, Cwarom, Jc-f = 27,8 Hz), 131,5 (q, Cwarom, Jc-f = 40,6 Hz), 119,3 (q, CF3, Jc-f = 270,7 Hz), 116,9 (Cwarom), 109,9 (t, CHF2, Jc-f = 236,7 Hz), 66,0 (N-Civ fBu), 62,0 (CH2), 29,9 (q, CH3 fBu, Jc-f = 2,4 Hz), 13,8 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -53,3 (CF3), -114,4 (CHF2, Jf-h = 54,0 Hz) ppm.
Ejemplo 24:
Ácido N-ferc-butM-3-difluorometil-5-trífluorometN-4-pirazolcarboxíNco:
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido N-terc-butil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (2,48 g, 7,9 mmol) en etanol (15 ml) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (3,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (40 ml) y se extrajo con dietil éter (20 ml). La acidificación hasta pH 1 con HCl 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido N-ferc-butil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4- pirazolcarboxílico (2,15 g, 7,52 mmol, 94 %) como un sólido amarillo.
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 6,92 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,8 Hz), 1,74 (s, 9H, fBu) ppm. RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz, 25 °C): 5 = 166,8 (CO), 142,9 (t, Cwarom, Jc-f = 26,9 Hz), 132,9 (q, Cwarom, Jc-f = 41,1 Hz), 119,1 (q, CF3, Jc-f = 271,1 Hz), 115,1 (Cwarom), 109,5 (t, CHF2, Jc-f = 237,5 Hz), 66,7 (N-Civ fBu), 29,9 (q, CH3 fBu, Jc-f =
2,5 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -54,0 (CF3), -116,0 (CHF2) ppm.
5
10
15
20
25
30
35
HF2C COOEt
> '
N.
ÜUUtt
H
N u2h5
t Bu
Se añadió BF3.OEt2 (2,7 ml, 22,0 mmol) a una solución de TFEDMA (2,5 ml, 22,0 mmol) en diclorometano seco (20 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (20 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4,5,5,5-pentafluoroacetoacetato de etilo (4,68 g, 20,0 mmol) a una solución de piridina (7,1 g, 90,0 mmol) en acetonitrilo seco (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces clorhidrato de terc-butil hidrazina (3,74 g, 30,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1). Se aisló éster etílico del ácido W-ferc-butil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4- pirazolcarboxílico (2,41 g, 6,61 mmol, 33 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (CDCla, 300 MHz, 25 °C): 5 = 6,83 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 54,1 Hz), 4,35 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,69 (s, 9H, fBu), 1,34 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCla, 75 MHz, 25 °C): 5 = 161,2 (CO), 142,8 (t, C^arom, Jc-f = 27,3 Hz), 130,0 (q, C^arom, Jc-f = 31,0 Hz), 118,6 (qt, CF3, J1c-f = 287,8 Hz, J3c-f = 38,3 Hz), 118,5 (C^arom),
110,8 (tq, CF2, J1c-f = 258,1 Hz, J3c-f = 41,0 Hz), 110,0 (t, CHF2, Jc-f = 237,2 Hz), 67,6 (N-Civ fBu), 62,0 (CH2), 30,5 (t, CH3 fBu, Jc-f = 3,6 Hz), 13,7 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -80,7 (CF3), -100,8 (CF2), -
115,5 (CHF2, Jf-h = 54,1 Hz) ppm.
Ejemplo 26:
Ácido N-ferc-butM-3-difluorometil-5-pentafluoroetN-4-pirazolcarboxíNco:
hf2c cooh
n!>~cf
N U2h5
X
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido A/-ferc-butil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico (2,0 g, 5,50 mmol) en etanol (10 ml) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (2,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (40 ml) y se extrajo con dietil éter (20 ml). La acidificación hasta pH 1 con HCl 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido W-ferc-butil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4- pirazolcarboxílico (1,83 g, 5,44 mmol, 99 %) como un sólido amarillo.
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 11,4 (s ancho, 1H, COOH), 7,01 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,9 Hz), 1,78 (s, 9H, fBu) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 166,5 (CO), 143,9 (t, C^arom, Jc-f = 26,3 Hz), 131,5 (q, C^arom, Jc-f = 31,0 Hz), 120,0 (qt, CF3, J1c-f = 288,1 Hz, J3c-f = 38,1 Hz), 117,4 (C^arom), 110,6 (tq, CF2, J1c-f = 258,7 Hz, J3c-f = 41,2 Hz), 109,5 (t, CHF2, Jc-f = 237,9 Hz), 68,3 (N-Civ fBu), 30,6 (t, CH3 fBu, Jc-f = 3,7 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCl3, 282 MHz, 25 °C): 5 = -80,3 (CF3), -100,4 (CF2), -116,3 (CHF2, Jf-h = 53,9 Hz) ppm.
Ejemplo 27:
Éster etílico del ácido N-ferc-butM-3,5-bis(difluorometM)-4-pirazolcarboxílico:
Se añadió BF3.OEt2 (2,7 ml, 22,0 mmol) a una solución de TFEDMA (2,5 ml, 22,0 mmol) en diclorometano seco (20 ml) bajo argón en un matraz de teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano al vacío. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (20 ml). En un segundo matraz de teflón, se añadió 4,4-difluoroacetoacetato de etilo (2,8 ml, 20,0 mmol) a una solución de piridina (7,1 g, 5 90,0 mmol) en acetonitrilo seco (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se
añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió clorhidrato de ferc-butil hidrazina (3,74 g, 30,0 mmol) a una solución de hidróxido de potasio (1,68 g, 30 mmol) en metanol (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta mezcla se añadió seguidamente al compuesto intermedio 10 preparado anteriormente (2-(2,2-difluoroacetil)-3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2-enoato de etilo) y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1). Se aisló éster etílico del ácido /V-ferc-butil-3,5-di(difluorometil)- 4-pirazolcarboxílico (1,77 g, 5,98 mmol, 30 %) como un aceite naranja.
RMN de 1H (CDCla, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,71 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 52,9 Hz), 6,97 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 54,0 Hz), 4,37 15 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,71 (s, 9H, fBu), 1,39 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCla, 75 MHz, 25 °C): 5
= 161,9 (CO), 143,4 (t, Civarom, Jc-f = 25,5 Hz), 137,9 (t, C^arom, Jc-f = 24,8 Hz), 114,5 (C^arom), 109,9 (t, CHF2, Jc-f = 237,3 Hz), 106,8 (t, CHF2, Jc-f = 238,3 Hz), 65,3 (N-Civ fBu), 61,5 (CH2), 30,0 (t, CH3 fBu, Jc-f = 3,4 Hz), 14,0 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -111,5 (CHF2), -116,0 (CHF2) ppm.
Ejemplo 28:
20 Ácido N-ferc-butM-3,5-bis(difluorometM)-4-pirazolcarboxíNco:
hf2c cooh
f \
■n^cf2h
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido A/-ferc-butil-3,5-di(difluorometil)-4-pirazolcarboxílico (3,40 g,
11,5 mmol) en etanol (23 ml) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (4,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (40 ml) y se 25 extrajo con dietil éter (20 ml). La acidificación hasta pH 1 con HCl 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido W-ferc-butil-3,5-di(difluorometil)-4-pirazolcarboxílico (3,0 g,
11,2 mmol, 97 %) como un sólido ligeramente rojizo.
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,72 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 52,7 Hz), 7,06 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,7 Hz), 1,75 30 (s, 9H, fBu) ppm. RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 167,25 (CO), 144,5 (t, Civarom, Jc-f = 25,3 Hz), 138,8 (q,
Civarom, Jc-f = 25,1 Hz), 113,0 (Civarom), 109,4 (t, CF2H, Jc-f = 237,7 Hz), 106,5 (t, CHF2, Jc-f = 238,8 Hz), 65,9 (N- Civ fBu), 30,0 (t, CH3 fBu, Jc-f = 3,5 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCh, 282 MHz, 25 °C): 5 = -112,5 (CHF2), -117,4 (CHF2) ppm.
Claims (3)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la preparación de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles de las fórmulas (la) así como (Ib),
- \
- /R4 R3 \______ /R4
- ll 1 N^ ^ N 1
- K2 I N^ ^ ' N R1 R2
- R1
- (Ia)
- (Ib)
en la queR1 se selecciona del grupo que comprende H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-alquilo C1-12, yX representa, de forma independiente, F, Cl, Br, I;R2y R3se seleccionan cada uno, de forma independiente, de grupos haloalquilo C1-6;R4 se selecciona del grupo que comprende Hal, COOH, (C=O)OR5, CN y (C=O)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6- 18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;caracterizado porque, en la etapa A), a,a-dihaloaminas de la fórmula (II)imagen1 en la que X es Cl o F, y R5’ y R6’ se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquiloC1-6,se hace reaccionar con compuestos de la fórmula (III),OR3(III)R4en la que los radicales R2 y R3 tienen cada uno el significado indicado anteriormente y, en la etapa B), se hace reaccionar con hidrazinas de la fórmula (IV)NNR'(IV)en la que R1 tiene el significado indicado anteriormente. - 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porqueR1 se selecciona del grupo que comprende H, alquilo C1-12, CH2CN, CH2COO-alquilo C1-12, yR2y R3se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2O;R4se selecciona del grupo que comprende COOH, (C=O)OR5, Cn y (C=O)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
- 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que comprende H, CH3, CH2COO-alquilo Ci_i2, yR2y R3se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2CI; R4se selecciona del grupo que comprende COOH, (C=O)OR5.5 4. Compuesto de la fórmula (VI)
imagen2 en la queR2y R3se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2Cl; R4se selecciona del grupo que comprende (C=O)OR5;10 R5’ y R6’se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1_6.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12356001.3A EP2623496A1 (de) | 2012-02-01 | 2012-02-01 | Verfahren zur Herstellung von 3,5-bis (fluoralkyl)-pyrazol-4-carbonsäure-Derivaten und 3,5-bis(fluoralkyl)-pyrazolen |
| EP12356001 | 2012-02-01 | ||
| PCT/EP2013/051930 WO2013113829A1 (de) | 2012-02-01 | 2013-01-31 | Verfahren zur herstellung von 3,5-bis(fluoralkyl)-pyrazol-4-carbonsäure-derivaten und 3,5-bis(fluoralkyl)-pyrazolen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2647348T3 true ES2647348T3 (es) | 2017-12-21 |
Family
ID=47624109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES13701669.7T Active ES2647348T3 (es) | 2012-02-01 | 2013-01-31 | Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol-4-carboxílico y 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9309202B2 (es) |
| EP (2) | EP2623496A1 (es) |
| JP (1) | JP6155283B2 (es) |
| KR (1) | KR101861116B1 (es) |
| CN (1) | CN104245676B (es) |
| BR (1) | BR112014019036B1 (es) |
| DK (1) | DK2809653T3 (es) |
| ES (1) | ES2647348T3 (es) |
| IL (1) | IL233926B (es) |
| IN (1) | IN2014DN07129A (es) |
| MX (1) | MX362689B (es) |
| TW (1) | TWI609006B (es) |
| WO (1) | WO2013113829A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102233203B1 (ko) | 2013-05-22 | 2021-03-26 | 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 | 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸 유도체의 제조방법 |
| TWI647215B (zh) * | 2013-11-11 | 2019-01-11 | 德商拜耳作物科學股份有限公司 | 自α,α－二鹵胺製備３,５－雙鹵烷基吡唑衍生物之方法 |
| ES2663614T3 (es) * | 2014-03-24 | 2018-04-16 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Procedimiento de preparación de derivados de 3,5-bis(haloalquil)pirazol a partir de alfa, alfa-dihaloaminas y cetiminas |
| EP3015458A1 (en) * | 2014-11-03 | 2016-05-04 | Bayer CropScience AG | Process for preparing 3,5-bis(haloalkyl)pyrazole derivatives from a,a-dihaloamines and ketimines |
| DK3154947T3 (en) * | 2014-06-11 | 2018-06-18 | Bayer Cropscience Ag | PROCEDURE FOR PREPARING 3,5-BIS (HALOGENAL COOL) PYRAZOLES BY ACYLATION OF KETIMINES |
| WO2015189141A1 (en) * | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Bayer Cropscience Ag | Process for preparing 3,5-bis(haloalkyl)pyrazole derivatives via acylation of hydrazones |
| CA2975183A1 (en) | 2015-02-11 | 2016-08-18 | Basf Se | Pesticidal mixture comprising a pyrazole compound, an insecticide and a fungicide |
| EP3313820A1 (en) * | 2015-06-26 | 2018-05-02 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | Process for preparing substituted pyrazoles containing haloalkoxy- and haloalkylthio groups from , -dihaloalkylamines and ketimines |
| TW202014410A (zh) | 2018-06-18 | 2020-04-16 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 二取代的５（３）－吡唑羧酸酯及由烯醇鹽與氟烷基胺基試劑（ｆａｒ）製備其之方法 |
| US11014945B2 (en) * | 2019-04-06 | 2021-05-25 | Trinapco, Inc. | Sulfonyldiazoles and N-(fluorosulfonyl)azoles, and methods of making the same |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2004460A6 (es) * | 1987-07-29 | 1989-01-01 | Consejo Superior Investigacion | Procedimiento para la preparacion de derivados de 3-5-bis-(halometil) pirazol |
| JP3533134B2 (ja) * | 1999-02-15 | 2004-05-31 | 三井化学株式会社 | フッ素化剤及びその製法と使用 |
| JP2001192369A (ja) * | 2000-01-12 | 2001-07-17 | Mitsui Chemicals Inc | フッ素含有複素環式芳香族化合物の製造方法および新規ピラゾール環化合物 |
| DE10215292A1 (de) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Bayer Cropscience Ag | Disubstitutierte Pyrazolylcarbocanilide |
| US7842693B2 (en) * | 2002-06-12 | 2010-11-30 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
| DE10349500A1 (de) | 2003-10-23 | 2005-06-02 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zum Herstellen von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-Dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern |
| TW200738701A (en) | 2005-07-26 | 2007-10-16 | Du Pont | Fungicidal carboxamides |
| GB0526044D0 (en) * | 2005-12-21 | 2006-02-01 | Syngenta Ltd | Novel herbicides |
| WO2008013622A2 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
| DE102006039909A1 (de) | 2006-08-25 | 2008-03-13 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zum Herstellen von 3-Dihalomethyl-pyrazol-4-carbonsäurederivaten |
| WO2008091594A2 (en) * | 2007-01-24 | 2008-07-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal mixtures |
| EP2133341A1 (de) | 2008-02-25 | 2009-12-16 | Bayer CropScience AG | Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäure-Derivaten |
| EP2100883A1 (de) | 2008-03-10 | 2009-09-16 | Bayer CropScience AG | Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4carbonsäure-Derivaten |
| JP2010083763A (ja) * | 2008-09-29 | 2010-04-15 | Mitsui Chemicals Inc | ピラゾール誘導体およびその製造方法、ならびに殺菌剤 |
-
2012
- 2012-02-01 EP EP12356001.3A patent/EP2623496A1/de not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-01-31 EP EP13701669.7A patent/EP2809653B1/de active Active
- 2013-01-31 BR BR112014019036-4A patent/BR112014019036B1/pt active IP Right Grant
- 2013-01-31 ES ES13701669.7T patent/ES2647348T3/es active Active
- 2013-01-31 WO PCT/EP2013/051930 patent/WO2013113829A1/de not_active Ceased
- 2013-01-31 US US14/375,450 patent/US9309202B2/en active Active
- 2013-01-31 CN CN201380007228.7A patent/CN104245676B/zh active Active
- 2013-01-31 JP JP2014555208A patent/JP6155283B2/ja active Active
- 2013-01-31 IN IN7129DEN2014 patent/IN2014DN07129A/en unknown
- 2013-01-31 MX MX2014009203A patent/MX362689B/es active IP Right Grant
- 2013-01-31 DK DK13701669.7T patent/DK2809653T3/da active
- 2013-01-31 KR KR1020147023406A patent/KR101861116B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-01 TW TW102103944A patent/TWI609006B/zh active
-
2014
- 2014-08-03 IL IL233926A patent/IL233926B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-03-03 US US15/059,759 patent/US10035773B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10035773B2 (en) | 2018-07-31 |
| JP2015511227A (ja) | 2015-04-16 |
| TW201336826A (zh) | 2013-09-16 |
| JP6155283B2 (ja) | 2017-06-28 |
| BR112014019036B1 (pt) | 2019-10-08 |
| EP2623496A1 (de) | 2013-08-07 |
| US20150011779A1 (en) | 2015-01-08 |
| US9309202B2 (en) | 2016-04-12 |
| IL233926B (en) | 2018-08-30 |
| US20160185731A1 (en) | 2016-06-30 |
| DK2809653T3 (da) | 2017-11-27 |
| BR112014019036A2 (pt) | 2017-08-22 |
| EP2809653B1 (de) | 2017-08-16 |
| MX2014009203A (es) | 2014-11-12 |
| TWI609006B (zh) | 2017-12-21 |
| CN104245676B (zh) | 2016-09-21 |
| WO2013113829A1 (de) | 2013-08-08 |
| EP2809653A1 (de) | 2014-12-10 |
| IL233926A0 (en) | 2014-09-30 |
| IN2014DN07129A (es) | 2015-04-24 |
| MX362689B (es) | 2019-02-01 |
| KR101861116B1 (ko) | 2018-05-25 |
| KR20140128344A (ko) | 2014-11-05 |
| CN104245676A (zh) | 2014-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2647348T3 (es) | Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol-4-carboxílico y 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles | |
| ES2588386T3 (es) | Procedimiento de descarboxilación de derivados de ácido 3,5-bis(haloalquil)-pirazol-4-carboxílico | |
| ES2646126T3 (es) | Procedimiento de preparación de derivados de 3,5-bis(haloalquil)pirazol a partir de alfa,alfa-dihaloaminas | |
| ES2663614T3 (es) | Procedimiento de preparación de derivados de 3,5-bis(haloalquil)pirazol a partir de alfa, alfa-dihaloaminas y cetiminas | |
| ES2628332T3 (es) | Procedimiento de preparación de pirazoles carboxilatos que contienen perfluoroalquilos | |
| ES2672581T3 (es) | Proceso para la preparación de 3,5-bis(haloalquil)pirazoles por medio de la acilación de cetiminas | |
| EP3015458A1 (en) | Process for preparing 3,5-bis(haloalkyl)pyrazole derivatives from a,a-dihaloamines and ketimines | |
| ES2641217T3 (es) | Procedimiento de preparación de 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbaldehído | |
| ES2672577T3 (es) | Proceso para preparar derivados de 3,5-bis(haloalquil)pirazol por medio de la acilación de Hidrazonas | |
| WO2016207167A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED PYRAZOLES CONTAINING HALOALKOXY- AND HALOALKYLTHIO GROUPS FROM α,α-DIHALOALKYLAMINES AND KETIMINES |