BR112014019036B1

BR112014019036B1 - Processo depreparação de derivados do ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazole-4-carboxílico e 3,5-bis(fluoroalquil)pirazóis

Info

Publication number: BR112014019036B1
Application number: BR112014019036-4A
Authority: BR
Inventors: Sergii Pazenok; Norbert Lui; Jean-Pierre Vors; Frédéric Leroux; Florence Giornal
Original assignee: Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs); Bayer Cropscience Ag
Priority date: 2012-02-01
Filing date: 2013-01-31
Publication date: 2019-10-08
Also published as: WO2013113829A1; BR112014019036A2; US9309202B2; IL233926B; US20150011779A1; IL233926A0; US10035773B2; KR20140128344A; JP2015511227A; EP2809653A1; JP6155283B2; TWI609006B; CN104245676B; US20160185731A1; MX362689B; ES2647348T3; TW201336826A; EP2623496A1; EP2809653B1; CN104245676A

Abstract

resumo da patente de invenção para: "processo de preparação de derivados do ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazole-4-carboxílico e 3,5-bis(fluoroalquil)pirazóis", a presente invenção refere-se a novos derivados do ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazole-4-carboxílico e a um processo de preparação de derivados do ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazole-4-carboxílico e 3,5-bis(fluoroalquil)pirazóis.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ÁCIDO 3,5-BIS(FLUOROALQUIL) PIRAZOLE-4-CARBOXÍLICO E 3,5-BIS(FLUOROALQUIL)PIRAZÓIS.

[001] A presente invenção refere-se a novos derivados do ácido 3,5bis(fluoroalquil)pirazole-4-carboxílico e a um processo de preparação de derivados do ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazole-4-carboxílico e 3,5bis(fluoroalquil)pirazóis.

[002] Os derivados de ácido polifluoroalquilpirazolilcarboxílico e os 3,5bis(fluoroalquil)pirazóis são precursores importantes de princípios ativos fungicidas (ver WO 03/070705 e WO 2008/013925).

[003] Os derivados de ácido pirazolecarboxílico são normalmente preparados pela reação de derivados de ácido acrílico tendo dois grupos de saída com hidrazinas (ver WO 2009/112157 e WO 2009/106230). WO 2005/042468 divulga um processo de preparação de ésteres 2-di-haloacil-3aminoacrílicos por reação de halogenetos de ácidos com ésteres dialquilaminoacrílicos e subsequente ciclização com alquil-hidrazinas. WO 2008/022777 descreve um processo para a preparação de derivados de ácido 3-di-halometilpirazole-4-carboxílico pela reação de α,α- difluoroaminas na presença de ácidos de Lewis com derivados de ácido acrílico e subsequente reação com alquil-hidrazinas.

[004] Os 3,5-bis(fluoroalquil)pirazóis são preparados pela reação de bisperfluoroalquildicetonas (por exemplo, 1,1,1,5,5,5-hexafluoroacetilcetona) com hidrazinas (ver Pashkewicz et al., Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im. D. I. Mendeleeva (1981), 26(1), 105-7), com um rendimento de apenas 27-40%. A síntese, separação e purificação das polifluoroalquildicetonas são muito complexas, uma vez que os compostos são geralmente muito voláteis e altamente tóxicos. Ésteres 3,5bisperfluoroalquilpirazole-4-carboxílicos não são conhecidos.

[005] À luz da arte prévia atrás descrita, é um objeto da presente invenção proporcionar um processo isento das desvantagens atrás referidas e que, por

2/40 isso, proponha uma via regiosseletiva para obtenção de derivados do ácido 3,5bis(fluoroalquil)pirazole-4-carboxílico e 3,5-bis(fluoroalquil)pirazóis com rendimentos elevados.

[006] O objeto atrás descrito foi alcançado por um processo para a preparação de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazóis das fórmulas (Ia) e (Ib):

(Ia) (Ib) em que:

R¹ é selecionado do grupo constituído por H, alquilo(C_1-12), cicloalquilo(C3-8), arilo(C6-is), arilalquilo(C7-19) ou alquilarilo(C7-i9), CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-alquilo(C1-12), e

X é independentemente F, Cl, Br, I;

R² e R³ são, cada um, independentemente selecionados de grupos haloalquilo(Ci-6);

R⁴ é selecionado do grupo composto por H, Hal, COOH, (C=O)OR⁵, CN e (C=O)NR⁵R⁶, em que R⁵ e R⁶ são, cada um, independentemente selecionados do grupo constituído por alquilo(C_1-12), cicloalquilo(C_3-s), arilo(C₆is), arilalquilo(C7-i9) e alquilarilo(C7-i9), ou onde R⁵ e R⁶ juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis átomos no ciclo;

caracterizado por, na etapa A), α,α-di-haloaminas da fórmula (II)

R\ NR⁵

X X (II) na qual X é Cl ou F, serem feitas reagir com um composto da

3/40 fórmula (III)

(III) na qual os radicais R² e R³ são, cada um, conforme atrás definidos e, na etapa B), o produto ser feito reagir com hidrazinas da fórmula (IV) H2N-NH ^XR1 (IV) na qual R1 é como atrás definido.

[007] Inesperadamente, verificou-se que os pirazóis da fórmula (I) podem ser preparados sob as condições inventivas com bons rendimentos e regiosseletividades e com um grau de pureza elevado, o que significa que o processo de acordo com a invenção supera as referidas desvantagens dos processos de preparação da arte prévia atrás escritos [008] É dada preferência ao processo de acordo com a invenção, em que os radicais dos compostos das fórmulas (Ia) e (Ib) são definidos como segue:

R1 é selecionado do grupo constituído por H, alquilo(C1-12), CH2CN, CH₂COO-alquilo(C1.₁₂), e

R² e R³ são, cada um, independentemente selecionados do grupo constituído por CF3, CF2H, CF2Cl;

R⁴ é selecionado do grupo composto por COOH, (C=O)OR5, CN e (C=O) NR5R6, em que R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados do grupo constituído por alquilo(C1.₁₂), cicloalquilo(C₃.₈), arilo(C6.₁₈), arilalquilo(C₇_i9) e alquilarilo(C₇.₁₉), ou em que R5 e R6 juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados podem formar um anel com cinco ou seis átomos no ciclo.

[009] É dada preferência especial ao processo de acordo com a invenção em que os radicais dos composto das fórmulas (Ia) e (Ib) são definidos como segue:

4/40

R¹ é selecionado é do grupo composto por H, CH3, CH2COOalquilo(Ci-i2) e

R² e R³ são, cada um, independentemente selecionados do grupo constituído por CF₃, CF₂H, CF₂Cl;

R⁴ é selecionado do grupo constituído por COOH, (C=O)OR5.

[010] Definições gerais [011] No contexto da presente invenção, o termo halogênios (Hal), a menos que de outro modo definido, compreende os elementos selecionados do grupo formado por flúor, cloro, bromo e iodo, de preferência flúor, cloro e bromo, mais de preferência flúor e cloro.

[012] Os grupos opcionalmente substituídos podem ser mono- ou polisubstituídos, em que os substituintes no caso das polissubstituições podem iguais ou diferentes.

[013] Haloalquilo: grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6, de preferência com 1 a 3, átomos de carbono (como especificado acima), em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio nestes grupos podem ser substituídos por átomos de halogênios como especificado acima, por exemplo (mas não lhes estando limitados) haloalquilo(C1-C3) como clorometilo, bromometilo, diclorodimetilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetilo, 2, 2,2trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo e 1,1,1-trifluoroprop-2-ilo. Esta definição também se aplica a haloalquilo como parte de um substituinte composto, por exemplo haloalquilaminoalquilo, etc., a menos que de outro modo definido. É dada preferência a grupos alquilo substituídos com um ou mais átomos de halogênio, por exemplo trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CF3CH2, CF2Cl ou CF3CCl2.

[014] Grupos alquilo no contexto da presente invenção, a menos que de outro modo definido, são radicais univalentes de hidrocarbonetos saturados

5/40 lineares, ramificados ou cíclicos. A definição alquilo(Ci-Ci2) engloba a mais ampla gama definida neste documento para um grupo alquilo. Especificamente, esta definição abrange, por exemplo, os significados de metilo, etilo, nisopropilo, n-, iso-, sec- e t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo ou n-dodecilo.

[015] Grupos alcenilo no contexto da presente invenção, a menos que de outro modo definido, são radicais univalentes de hidrocarbonetos lineares, ramificados ou cíclicos contendo pelo menos uma insaturação simples (ligação dupla). A definição alcenilo(C₂- C12) engloba a mais ampla gama definida neste documento para um grupo alcenilo. Especificamente, esta definição abrange, por exemplo, os significados de vinilo; alilo (2-propenilo), isopropenilo (imetiletenilo); but-i-enilo (crotilo), but-2-enilo, but-3-enilo; hex-i-enilo, hex-2enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo, hex-5-enilo; hept-i-enilo, hept-2-enilo, hept-3enilo, hept-4-enilo, hept-5-enilo, hept-6-enilo; oct-1-enilo, oct-2-enilo, oct-3enilo, oct-4-enilo, oct-5-enilo, oct-6-enilo, oct-7-enilo; non-1-enilo, non-2-enilo, non-3-enilo, non-4-enilo, non-5-enilo, non-6-enilo, non-7-enilo, non-8-enilo; deci-enilo, dec-2-enilo, dec-3-enilo, dec-4-enilo, dec-5-enilo, dec-6-enilo, dec-7enilo, dec-8-enilo, dec-9-enilo; undec-1-enilo, undec-2-enilo, undec-3-enilo, undec-4-enilo, undec-5-enilo, undec-6-enilo, undec-7-enilo, undec-8-enilo, undec-9-enilo, undec-i0-enilo; dodec-i-enilo, dodec-2-enilo, dodec-3-enilo, dodec-4-enilo, dodec-5-enilo, dodec-6-enilo, dodec-7-enilo, dodec-8-enilo, dodec-9-enilo, dodec-i0-enilo, dodec-ii-enilo; buta-i,3-dienilo ou penta-i,3dienilo.

[016] Grupos alcinilo no contexto da presente invenção, a menos que de outro modo definidos, são radicais univalentes de hidrocarbonetos lineares, ramificados ou cíclicos contendo pelo menos uma insaturação dupla (ligação tripla). A definição alcinilo(C2-Ci2) engloba a mais ampla gama definida neste documento para um grupo alcinilo. Especificamente, esta definição abrange, por exemplo, os significados de etinilo (acetilenilo); prop-i-inilo e prop-2-inilo.

[017] Cicloalquilo: radicais univalentes de hidrocarbonetos saturados

6/40 monocíclicos, com 3 a 8, de preferência com 3 a 6, átomos de carbono no ciclo, por exemplo (mas não lhes estando limitados) ciclopropilo, ciclopentilo e ciclohexilo. Esta definição também se aplica a cicloalquilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, cicloalquilalquilo, etc., a menos que de outro modo definido.

[018] Grupos arilo no contexto da presente invenção, a menos que de outro modo definido, são radicais univalentes de hidrocarbonetos aromáticos que podem ter um, dois ou mais heteroátomos selecionados de O, N, P e S. A definição arilo(C6-18) engloba a mais ampla gama definida neste documento para um grupo arilo com 5 a 18 átomos de esqueleto, em que os átomos de carbono podem ser trocados por heteroátomos. Especificamente, esta definição abrange, por exemplo, os significados de fenilo, ciclo-heptatrienilo, ciclo-octatetraenilo, naftilo e antracenilo; 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-imidazolilo, 4imidazolilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo e 1,3,4-triazol-2-ilo; 1-pirrolilo, 1-pirazolilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1-imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,3,4-triazol-1-ilo; 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 1,3,5-triazin-2-ilo e 1,2,4-triazin-3-ilo.

[019] Os grupos arilalquilo (grupos aralquilo) no contexto da presente invenção, a menos que de outro modo definidos, são grupos alquilo substituídos com grupos arilo, que podem ter uma cadeia alquileno(C1-8) e, no esqueleto arilo, podem ter um ou mais heteroátomos selecionados de O, N, P e S. O grupo alquilarilo(C7-19) engloba a mais ampla gama definida neste documento para um grupo arilalquilo, com um total de 7 a 19 átomos no esqueleto e na cadeia alquileno. Especificamente, esta definição abrange, por exemplo, os significados de benzilo e feniletilo.

[020] Os grupos alquilarilo (grupos alcarilo) no contexto da presente

7/40 invenção, a menos que de outro modo definido, são grupos arilo substituídos com grupos alquilo, que podem ter uma cadeia alquileno(Ci-8) e, no esqueleto arilo, um ou mais heteroátomos selecionados entre O, N, P e S. A definição do grupo alquilarilo(C_7-19) engloba a mais ampla gama definida neste documento para um grupo alquilarilo com 7 a 19 átomos no esqueleto e na cadeia alquileno. Especificamente, esta definição abrange, por exemplo, os significados de tolilo ou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetilfenilo.

[021] O termo intermediário utilizado no contexto da presente invenção descreve as substâncias que ocorrem no processo de acordo com a invenção e que são preparadas para subsequente processamento químico, ou que são nele consumidas ou utilizadas para conversão noutra substância. Frequentemente, os intermediários podem ser isolados e armazenados em uma fase intermédia ou então podem ser usados sem separação prévia na etapa reacional subsequente. O termo intermediário abrange também os intermediários geralmente instáveis e de curto tempo de vida que ocorrem transitoriamente em reações de vários estágios (reações faseadas) e aos quais podem ser atribuídos mínimos locais no perfil de energia da reação .

[022] Os compostos da presente invenção podem estar presentes como misturas de quaisquer diferentes formas isoméricas possíveis, especialmente de estereoisômeros, por exemplo os isômeros E e Z, os isômeros treo e eritro, e isômeros óticos, mas também, se for caso disso, na forma de tautômeros.

Ambos os isômeros E e Z são divulgados e reivindicados, assim como os isômeros treo e eritro, e também os isômeros óticos, quaisquer misturas destes isômeros e também as possíveis formas tautoméricas.

[023] O processo está ilustrado no Esquema 1:

^R\

N RR

(II)

(III)

NH₂

R

I

R

(Ia/b) (IV)

8/40

(Ib) [024] A presente invenção proporciona igualmente 3,5bis(fluoroalquil)pirazóis da fórmula (Ia) ou da fórmula (Ib)

R³ /R⁴ ^N'N^AR2

R1 (Ia) em que;

R1 é selecionado entre H, alquilo(C1-12), cicloalquilo(C3-8), arilo(Ce-18), arilalquilo(C7-19) ou alquilarilo(C7-19) ou CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COOalquilo(C1-12), e

X é independentemente F, Cl, Br, I;

R² e R³ são, cada um, selecionados de grupos haloalquilo(C1-6);

R⁴ é selecionado do grupo H, F, Cl, Br, COOH, (C=O)OR⁵, CN e (C=O)NR⁵R⁶, em que R⁵ e R⁶ são, cada um, independentemente selecionados do grupo constituído por alquilo(C1.₁₂), cicloalquilo(C_3-8), arilo(C₆.₁₈), arilalquilo(C7-19) ou alquilarilo(C7-19), ou em que R⁵ e R⁶ juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis átomos no ciclo.

[025] Em uma forma de realização preferencial da presente invenção, os radicais nas fórmulas (Ia) e (Ib) são definidos como segue:

R¹ é selecionado entre H, metilo, -CH2COOH, CH2COOR⁵, CH2CN, CH2CX3:

X é independentemente F, Cl;

R² e R³ são selecionados entre difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-fluoroetilo, 2fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo e 1,1,1trifluoroprop-2-ilo;

R⁴ é selecionado do grupo composto por H, Br, COOCH3, COOEt,

9/40

COOC3H7, CN e CONMe2, CONEt2.

[026] Em uma forma de realização particularmente preferencial da presente invenção, os radicais das fórmulas (Ia) e (Ib) são definidos como segue:

R¹ é selecionado de H, CH2COOH, CH2COOMe, CH2CN,

R² e R³ são selecionados do grupo constituído por trifluorometilo difluorometilo, difluoroclorometilo, pentafluoroetilo;

R⁴ é selecionado do grupo constituído por H, Br, COOH.

[027] É dada preferência muito particular aos compostos da fórmula geral (I) em que:

R¹ = H; R²= R³= CF2H e R⁴ = COOEt ou

R¹= H; R²= R³= CF2H e R⁴ = COOH ou

R¹ = CH2COOEt; R²= R³= CF2H e R⁴ = COOEt.

[028] Descrição do processo [029] Esquema 2:

^R\

N-R⁶ + M

X ^X

R\

N—R⁶R2 Ç

X [LX]O

R4

R³ (III)

Base

NH2

HN r¹ (II) (V) (VI) (IV)

[030] Em uma forma de realização do processo de acordo com a invenção, na etapa A), α,α-di-haloaminas da fórmula (II) são primeiro feitas reagir, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis [L], com compostos da fórmula (III).

[031] Os compostos de fórmula geral (II) preferidos são 1,1,2,2 tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina (TFEDMA), 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,Ndietilamina, 1,1,2-trifluoro-2-(trifluorometil)etil-N,N-dimetilamina, 1,1,2-trifluoro2-(trifluorometil)etil-N,N-dietilamina (reagente de Ishikawa), 1,1,2-trifluoro-2cloroetil-N,N-dimetilamina e 1,1,2-trifluoro-2-cloroetil-N,N-dietilamina (reagente de Yarovenko).

10/40 [032] Os compostos da fórmula geral (II) são usados como agentes de aminoalquilação. É dada preferência a 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina (TFEDMA) e a 1,1,2,2-tetrafluoroetilo-N,N-dietilamina, e especial preferência a 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina. As α,α-di-haloaminas, como a TFEDMA, e o reagente de Ishikawa podem ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados (ver Yarovenko et al., Zh. Obshch. Khim. 1959, 29, 2159, Chem. Abstr. 1960, 54, 9724h ou Petrov et al., J. Fluor. Chem. 109 (2011) 25-31).

[033] Yagupolskii et al. (Zh. Organicheskoi Khim. (1978), 14(12), 2493-6) mostra que a reação do reagente de Yarovenko (FClCHCF2NEt2) com nitrilos da fórmula RCH2CN (R=CN, CO2Et) resulta nos derivados da fórmula (NC)RC=C(NEt2)CHFCl com cerca de 70% de rendimento. Os compostos ceto da fórmula (III) não reagem com as α,α-di-haloaminas da fórmula (II) nestas condições.

[034] Petrov et al. (J. of Fluorine Chem. (2011), 132(12), 1198-1206) mostra que a TFEDMA (HCF₂CF₂NMe₂) reage com β-dicetonas cíclicas para transferir o seu grupo difluoroacetilo.

[035] Em uma forma de realização preferencial do processo de acordo com a invenção, α,α-di-haloamina é primeiro feita reagir com um ácido de Lewis [L], por exemplo BF₃, AlCl₃, SbCl₅, SbF₅, ZnCl₂ e em seguida acrescentase a mistura do composto de fórmula (III) com uma base, por si só ou dissolvida em um solvente adequado (ver WO 2008/022777).

[036] As α,α-di-haloaminas são feitas reagir com ácidos de Lewis (preparação de sais de imínio da fórmula (V)), tal como é divulgado em WO 2008/022777. De acordo com a invenção, a reação é realizada a temperaturas de -20°C a +40°C, de preferência a temperaturas de -20°C a +30°C, mais de preferência de -10°C a 20°C, e sob pressão normal. Devido à sensibilidade à hidrólise das α,α-di-haloaminas, a reação é conduzida em equipamento seco e sob atmosfera de gás inerte.

[037] O tempo de reação não é crucial e pode, de acordo com o tamanho

11/40 do lote e com a temperatura, ser selecionado entre alguns minutos e várias horas.

[038] De acordo com a invenção, uma mole de ácido de Lewis [L] é feita reagir com quantidades equimolares de α,α-di-haloamina da fórmula (II).

[039] A aminoalquilação (reação com o composto de fórmula (II)) é realizada de preferência na presença de uma base. É dada preferência a bases orgânicas tais como trialquilaminas, piridinas, alquilpiridinas, fosfazenos e 1,8diazabiciclo [5.4.0]undeceno (DBU); hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos de metais alcalinos (Na2CO3, K2CO3) e alcóxidos, por exemplo, NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu ou KF.

[040] Para o processo de acordo com a invenção, de 1 a 5, de preferência de 1,5 a 4, de maior preferência de 2 a 3,5 moles de base para moles do composto de fórmula (III) são feitas reagir com quantidades equimolares das α,α-di-haloaminas da fórmula (II).

[041] É dada preferência à utilização de compostos ceto da fórmula (III) selecionados do grupo constituído por 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoatos de etilo,

4.4.4- trifluoro-3-oxobutanoatos de metilo, 4,4-difluoro-3-oxobutanoatos de etilo, 4-cloro-4,4-difluoro-3-oxobutanoatos de etilo, 1,1,1-trifluoroacetona ou 4-cloro-

4.4- difluoro-3-oxobutanonitrilos.

[042] Solventes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, por exemplo éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, benzeno, tolueno, xileno ou decalina e hidrocarbonetos halogenados, por exemplo clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetraclorometano, dicloroetano ou tricloroetano, éteres tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, éter metil-terc-butílico, éter metil-terc-amílico, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2dietoxietano ou anisol; nitrilos como acetonitrilo, propionitrilo, n- ou isobutironitrilo ou benzonitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona ou

12/40 hexametilfosforamida; sulfóxidos como dimetilsulfóxido ou sulfonas como sulfolano. É dada especial preferência, por exemplo, a THF, acetonitrilos, éteres, tolueno, xileno, clorobenzeno, n-hexano, ciclo-hexano ou metilciclohexano e uma preferência muito especial, por exemplo, a acetonitrilo, THF, éter ou diclorometano.

[043] Os intermediários da fórmula (VI) formados podem ser usados na etapa de ciclização com hidrazinas, sem tratamento prévio.

[044] Alternativamente, os intermediários podem ser isolados e caracterizados por etapas adequadas de tratamento e, opcionalmente, purificação adicional.

[045] Etapa B) Ciclização [046] A ciclização na etapa B) por reação com o composto (IV) no processo de acordo com a invenção é realizada a temperaturas de -40°C a +80°C, de preferência a temperaturas de -10°C a +60°C, mais de preferência a -10 a 50°C e sob pressão normal.

[047] O tempo de reação não é crucial e pode, de acordo com o tamanho do lote, ser selecionado de uma faixa relativamente grande.

[048] Normalmente, o passo de ciclização B) é realizado sem mudar o solvente.

[049] De acordo com a invenção, utiliza-se de 1 a 2 moles, de preferência de 1 a 1,5 moles de hidrazinas da fórmula (IV) por 1 mole de composto da fórmula (III).

[050] De preferência, todas as etapas de reação do processo de acordo com a invenção são realizadas no mesmo solvente. No contexto da presente invenção, utilizam-se, por exemplo, hidrato de hidrazina, metil-hidrazina, etilhidrazinas, fenil-hidrazinas, íerí-butil-hidrazinas, cloridratos de acetato de metilou etil-hidrazina ou cloridrato de hidrazina-acetonitrilo.

[051] As referidas hidrazinas da fórmula (IV) podem ser obtidas comercialmente, ou podem ser preparadas como descrito em, por exemplo, Niedrich et al., Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1962), 17 273-81;

13/40

Carmi, A.; Pollak, Journal of Organic Chemistry (1960), 25 44-46.

[052] Os solventes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, por exemplo éter de petróleo, n-hexano, nheptano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, benzeno, tolueno, xileno ou decalina e hidrocarbonetos halogenados, por exemplo clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetraclorometano, dicloroetano ou tricloroetano, éteres tais como éter etílico, éter di-isopropílico, éter metil-terc-butílico, éter metil-terc-amílico, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2dietoxietano ou anisol; álcoois como metanol, etanol, isopropanol ou butanol, nitrilos como acetonitrilo, propiononitrilo, n- ou iso-butironitrilo ou benzonitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, Nmetilformanilida, N-metilpirrolidona ou hexa-metilfosforamida; sulfóxidos como dimetilsulfóxido, ou sulfonas como sulfolano. É dada especial preferência, por exemplo, a acetonitrilo, tolueno, xileno, clorobenzeno, n-hexano, ciclo-hexano ou metilciclo-hexano e uma preferência muito especial, por exemplo, a acetonitrilos, THF, tolueno ou xileno. No fim da reação, por exemplo, os solventes são removidos e o produto é isolado por filtração, ou o produto é primeiro lavado com água e extraído, a fase orgânica é removida e o solvente é removido sob pressão reduzida.

[053] Os compostos da fórmula (I), na qual R⁴ = COOR⁵, podem então ser convertidos em ácidos de pirazóis da fórmula (I) R⁴ = COOH.

[054] A conversão é realizada geralmente em condições ácidas ou básicas.

[055] Para a hidrólise ácida, é dada preferência aos ácidos minerais, por exemplo H2SO4, HCl, HSO3CL HF, HI, HBr, H3PO4 ou ácidos orgânicos, por exemplo CF3COOH, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico. A reação pode ser acelerada pela adição de catalisadores, por exemplo, FeCl₃, AlCl₃, BF₃, SbCl₃, NaH₂PO₄ . De igual modo, a reação pode ser realizada sem adição de ácido, apenas em água.

[056] A hidrólise básica é realizada na presença de bases inorgânicas tais

14/40 como hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos de metais alcalinos, por exemplo Na2CO3, K2CO3, acetatos de metais alcalinos, por exemplo, NaOAc, KOAc, LiOAc, e alcóxidos de metais alcalinos, por exemplo, NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu de bases orgânicas tais como trialquilaminas, alquilpiridinas, fosfazenos e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU). É dada preferência a bases inorgânicas, por exemplo, NaOH, KOH, Na2CO3 ou K2CO3.

[057] É dada preferência a uma conversão por meio de hidrólise básica.

[058] A etapa do processo da invenção é realizada de preferência em uma faixa de temperaturas de 20°C a +150°C, mais de preferência a temperaturas de 30°C a 110°C, mais de preferência de 30 a 80°C.

[059] A etapa do processo da invenção é realizada geralmente sob pressão atmosférica. Em alternativa, no entanto, é também possível trabalhar sob vácuo ou sob pressão elevada (por exemplo, reação em uma autoclave com HCl aquoso).

[060] O tempo de reação pode, de acordo com o tamanho do lote e a temperatura, ser selecionado entre 1 hora e várias horas.

[061] A etapa de reação pode ser realizada com a substância por si só ou em um solvente. É dada preferência à realização da reação em um solvente. Solventes adequados são, por exemplo, selecionados do grupo composto por água, álcoois como metanol, etanol, isopropanol ou butanol, hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, por exemplo n-hexano, benzeno ou tolueno, que podem ser substituídos com átomos de flúor e cloro, tais como cloreto de metileno, dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; éteres, por exemplo éter dietílico, éter difenílico, éter metil-terc-butílico, éter isopropiletílico, dioxano, diglima, dimetilglicol, dimetoxietano (DME) ou THF; nitrilos como metilnitrilo, butilnitrilo ou fenilnitrilo; amidas como dimetilformamida (DMF) ou Nmetilpirrolidona (NMP), ou misturas de tais solventes, sendo dada preferência particular a água, acetonitrilo, diclorometano e álcoois (etanol).

[062] Os compostos da presente invenção (Ia) e (Ib) são utilizados na

15/40 preparação de princípios ativos fungicidas.

[063] A presente invenção proporciona igualmente um composto da fórmula (VI)

em que;

R² e R³ são, cada um, selecionados independentemente do grupo selecionados independentemente do grupo composto por CF₃, CF₂H, CF₂CI;

R⁴ é selecionado do grupo composto por (C=O)OR⁵;

R⁵ e R⁶ são, cada um, selecionados independentemente do grupo constituído por alquilo(Ci-β).

[064] O processo de acordo com a invenção é descrito em mais pormenor através dos exemplos que se seguem. No entanto, os exemplos não devem ser interpretados de forma restritiva.

[065] Caracterização do composto intermediário (Yl):

[066] 2-(2-Cloro-2,2-difluoroacetil)-3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2enoato de etilo:

[067] BF₃.OEt₂ (0,12 ml, 1,0 mmole) foi adicionado a uma solução de TFEDMA (0,12 ml, 1,0 mmole) em diclorometano seco (1 ml), sob árgon, em um frasco de Teflon. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min, e o diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi depois misturado com acetonitrilo perdeuterado (1 ml). Em um segundo frasco de Teflon, 4-cloro-4,4-difluoroacetoacetato de etilo (0,20 g, 1,0 mmole) foi adicionado a uma solução de fluoreto de potássio (0,18 g, 3,0 mmole) em CD3CN (2 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Acrescentou-se então, gota a gota e a -30°C, o conteúdo do primeiro frasco de Teflon, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e

16/40 foi então analisada por espectroscopia de RMN de ¹H e de C¹³. O composto intermediário (2-(2-cloro-2,2-difluoroacetil)-3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2enoato de etilo) foi analisado sob a forma de uma mistura 2:1 (RMN de ¹H) na presença de 3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2-enoato de etilo.

O O

CIF.

[068] ¹H RMN (CD₃CN, 300 MHz, 25 °C): δ = 6,36 (t, 1H, CHF₂, J_H-f= 53,2 Hz), 4,21 (q, 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 3,07 (t, 3H, NMe, J_H-f = 1,2 Hz), 2,95 (t, 3H, NMe, Jh-f = 1,2 Hz), 1,26 (t, 3H, CH₃, J = 7,2 Hz) ppm.

[069] ¹³C RMN (CD₃CN, 75 MHz, 25°C): δ = 185,3 (F₂CIC-ÇO), 164,9 (CO), 161,7 (t, Çiv2NMe₂, J_C-f = 25,1 Hz), 119,4 (t, CF₂CI, J_C._F = 304,3 Hz),

108,1 (t, CHF₂, Jc-f = 244,4 Hz), 98,1 (t, Civ, Jc-f = 4,8 Hz), 61,9 (CH₂), 35,0 (NMe₂), 13,3 (CH₃) ppm.

[070] ¹H RMN (CD₃CN, 300 MHz, 25°C): δ = 6,65 (t, 1H, CHF₂, J_H-f= 51,9 Hz), 5,70 (s, 1H, CH), 4,31 (q, 2H, CH₂, J = 7,1 Hz), 3,91 (t, 3H, NMe, J_H-f = 0,8 Hz), 3,22 (t, 3H, NMe, J_H-f = 1,2 Hz), 1,31 (t, 3H, CH₃, J = 7,1 Hz) ppm.

[071] ¹³C RMN (CD₃CN, 75 MHz, 25°C): δ = 171,3 (CO), 163,4 (t, Ç^yNMe₂, J_C_F= 21,3 Hz), 110,5 (t, CHF₂, J_C._F = 246,7 Hz), 91,1 (t, C|_V, Jc-f = 4,4 Hz), 61,2 (CH₂), 36,4 (N-Me₂), 13,3 (CH₃) ppm.

[072] Exemplos de preparação [073] Exemplo 1:

[074] Éster etílico do ácido de /V-metil-S-difluorometil-S-trifluorometil4-pirazolecarboxílico:

HF

CH₃

17/40 [075] BF₃.OEt2 (0,62 ml, 5,0 mmole) foi adicionado a uma solução de TFEDMA (0,59 ml, 5,0 mmole) em diclorometano seco (5 ml) sob árgon em um frasco de Teflon. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e o diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi depois misturado com acetonitrilo seco (5 ml). Em um segundo frasco de Teflon, 4,4,4trifluoroacetoacetato de etilo (0,73 ml, 5,0 mmole) foi adicionado a uma solução de fluoreto de potássio (0,88 g, 15,0 mmole) em acetonitrilo seco (10 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Gota a gota e a 30°C, acrescentou-se o conteúdo do primeiro frasco. A mistura reacional foi levada à temperatura ambiente no banho frio e foi agitada durante a noite. Metil-hidrazina (0,32 ml, 6,0 mmole) foi então adicionada gota a gota à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica, com uma mistura de pentanos/éter dietílico (9:1-8:2). Obteve-se éster etílico do ácido A/-metil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4pirazolecarboxílico (0,99 g, 3,64 mmole, 73%) na forma de um óleo amarelo.

[076] ¹H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25°C): δ = 7,00 (t, 1H, CHF2, JH-f = 54 Hz), 4,37 (q, 2H, CH2, J = 7,2 Hz), 4,12 (s, 3H, N-CH.3), 1,37 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm. ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 160,2 (CO), 145,7 (t, Civarom, Jc-f= 25,6 Hz), 133,2 (q, Civarom, J_C-f = 40,3 Hz), 119,0 (q, CF₃, J_C-f = 271,2 Hz), 114,4 (C|_Varom), 109,0 (t, CHF₂, J_C._F = 237,9 Hz), 61,9 (CH₂), 40,8 (q, N-CH₃, Jc-_F = 3,2 Hz), 13,8 (CH₃) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI₃, 282 MHz, 25°C): δ = -57,6 (CF₃), -116,4 (CHF₂) ppm.

[077] Exemplo 2:

[078] Como no Exemplo 1, mas utilizando piridina em vez de fluoreto de potássio. O rendimento foi de 63%.

[079] Exemplo 3:

[080] Ácido A/-metil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4pirazolecarboxílico:

18/40 hf₂c cooh ^N-n^Kcf₃ ch₃ [081] Éster etílico do ácido A/-metil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4pirazolecarboxílico (0,5 g, 1,84 mmole) em etanol (3 ml) foi gradualmente misturado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 8N (0,7 ml) e agitouse à temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi removido por evaporação rotativa, o resíduo foi misturado com água (10 ml) e extraído com éter dietílico (10 ml). Acidificação para pH 1 com HCI 1 M foi seguida por extração com acetato de etilo (3x10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e filtradas e o solvente foi removido por evaporação rotativa. Ácido /V--metil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolecarboxílico (0,44 g, 1,80 mmole, 98%) foi isolado na forma de um sólido amarelado.

[082] ¹H RMN (CDCI₃, 300 MHz, 25°C): δ = 7,08 (t, 1H, CHF₂, J_H-f = 53,5 Hz), 4,16 (s, 3H, N-CH₃) ppm.

[083] ¹³C RMN (CDCI3, 75 MHz, 25°C): δ = 165,5 (CO), 146,7 (t, C|_Varom,

Jc-f = 18,8 Hz), 134,4 (q, C|_Varom, J_C._F = 30,8 Hz), 118,8 (q, CF₃, Jc-f = 202,5 Hz), 112,9 (Civarom ), 108,7 (t, CHF₂, Jc-f = 177,0 Hz), 41,1 (q, N-CH₃, Jc-f =

2,3 Hz) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI3, 282 MHz, 25°C): δ = -57,9 (CF₃), -117,3 (CHF₂, J_F._H= 53,5 Hz) ppm.

[084] Exemplo 4:

[085] Éster etílico do ácido A/-H-3-difluorometil-5-trifluorometil-4pirazolecarboxílico:

HF₂C COOEt ^N-n^Kcf₃

I

H [086] Adicionou-se BF₃.OEt₂ (0,31 ml, 2,5 mmole) a uma solução de TFEDMA (0,30 ml, 2,5 mmole) em diclorometano seco (2,5 ml) sob árgon em um frasco de Teflon. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15

19/40 min e o diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi depois misturado com acetonitrilo seco (2,5 ml). Em um segundo frasco de Teflon, 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (0,37 ml, 2,5 mmole) foi adicionado a uma solução de fluoreto de potássio (0,44 g, 7,5 mmole) em acetonitrilo seco (5 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Gota a gota e a -30 °C, acrescentou-se o conteúdo do primeiro frasco. A mistura reacional foi levada à temperatura ambiente no banho frio e agitada durante a noite. Hidrato de hidrazina (0,15 ml, 3,0 mmole) foi então adicionado, gota a gota e à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com uma mistura de pentanos/éter dietílico (9:1-7:3). Obteve-se éster etílico do ácido A/-H-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolecarboxílico (0,48 g, 1,88 mmole, 75%) na forma de um óleo amarelado, que cristalizou ao ser deixado em repouso.

[087] ¹H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25°C): δ = 11,07 (brs, 1H, NH), 7,22 (t, 1H, CHF2, JH-f= 53,5 Hz), 4,39 (q, 2H, CH2, J = 6,9 Hz), 1,38 (t, 3H, CH3, J = 6,9 Hz) ppm. ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 160,4 (CO), 142,2 (t, Civarom, Jc-f= 18,3 Hz), 142,2 (q, Civarom, Jc-f = 32,0 Hz), 119,7 (q, CF₃, Jc-f = 268,1 Hz), 111,7 (C|_Varom), 107,4 (t, CHF₂, J_C-f = 237,5 Hz), 62,0 (CH₂), 13,7 (CH₃) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI3, 282 MHz, 25°C): δ= -62,5 (CF₃), -117,1 (CHF₂, J_F._H= 53,5 Hz) ppm.

[088] Exemplo 5:

[089] Como no Exemplo 3, mas utilizando piridina em vez de fluoreto de potássio. O rendimento foi de 67%.

[090] Exemplo 6:

[091] Éster etílico do ácido A/-metil-3,5-bis(difluorometil)-4pirazolecarboxílico:

20/40

HF₂C COOEt Ví ⁿ-n^Kcf₂h ch₃ [092] BF₃.OEt₂ (1,24 ml, 10,0 mmole) foi adicionado a uma solução de TFEDMA (1,20 ml, 10,0 mmole) em diclorometano seco (10 ml), sob árgon, em um frasco de Teflon. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e o diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi depois misturado com acetonitrilo seco (10 ml). Em um segundo frasco de Teflon, 4,4difluoroacetoacetato de etilo (1,03 ml, 10,0 mmole) foi adicionado a uma solução de piridina (1,6 ml, 20,0 mmole) em acetonitrilo seco (20 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Gota a gota e a 30°C, acrescentou-se o conteúdo do primeiro frasco. A mistura reacional foi levada à temperatura ambiente no banho frio e agitada durante a noite. Metilhidrazina (0,79 ml, 15,0 mmole) foi então adicionada, gota a gota e à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com uma mistura de pentanos/éter dietílico (10:0-8:2). Obteve-se éster etílico do ácido A/-metil-3,5-difluorometil-4-pirazolecarboxílico (1,75 g, 6,89 mmole, 69%) na forma de um óleo incolor, que cristalizou em repouso.

[093] ¹H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25°C): δ = 7,48 (t, 1H, CHF2, JH-f = 52,6 Hz), 7,04 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,8 Hz), 4,38 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 4,12 (s, 3H, N-CH3), 1,39 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm. ¹³C RMN (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): δ = 161,1 (CO), 145,3 (t, C|_Varom, J_C._F= 24,9 Hz), 138,2 (t, C|_Varom, J_C._F= 24,1 Hz), 112,9 (m, C|_Varom), 109,1 (t, CHF₂, Jc-f = 237,6 Hz), 107,2 (t, CHF₂, Jc-f = 236,3 Hz), 61,5 (CH₂), 39,6 (t, N-CH₃, Jc-f = 3,1 Hz), 13,9 (CH₃) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI3, 282 MHz, 25°C): δ = -117,00 (CHF₂, Jf-h = 53,8 Hz), 117,04 (CHF₂, J_F-h = 52,6 Hz) ppm.

[094] Exemplo 7:

21/40 [095] Ácido A/-metil-3,5-bis(difluorometil)-4-pirazolecarboxílico:

hf₂c cooh

CH₃ [096] Éster etílico do ácido /V-metil-3,5-difluorometil-4-pirazolecarboxílico (0,5 g, 2,0 mmole) em etanol (3 ml) foi gradualmente misturado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 8N (0,8 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido por evaporação rotativa, o resíduo foi misturado com água (10 ml) e extraído com éter dietílico (10 ml). Acidificação para pH 1 com HCI 6 M foi seguida por extração com acetato de etilo (3x10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e filtradas e o solvente foi removido por evaporação rotativa. Ácido Nmetil-3,5-difluorometil-4-pirazolecarboxílico (0,44 g, 1,95 mmole, 97%) foi isolado na forma de um sólido incolor.

[097] ¹H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25°C): δ = 12,16 (brs, 1H, COOH), 7,48 (t, 1H, CHF2, Jh-f= 52,4 Hz), 7,08 (t, 1H, CHF2, JH-f= 53,6 Hz), 4,16 (s, 3H, NCH3) ppm. ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3, 25°C): δ= 166,9 (CO), 146,4 (t, C|_Varom, J_C_F= 25,1 Hz), 139,2 (t, C|_Varom, J_C._F = 24,4 Hz), 111,5 (C|_Varom), 108,8 (t, CHF₂, Jc-_F = 238,1 Hz), 106,9 (t, CHF₂, J_C._F = 237,0 Hz), 39,9 (t, N-CH₃, J_C._F =

3,1 Hz) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI₃, 282 MHz, 25°C): δ= -117,1 (CHF₂, J_F._H = 52,6 Hz), -117,3 (CHF₂, J_f_h = 53,7 Hz) ppm.

[098] Exemplo 8:

[099] Éster etílico do ácido /V-H-3,5-bis(difluorometil)-4pirazolecarboxílico:

HF [0100] BF₃.OEt₂ (1,85 ml, 15,0 mmole) foi adicionado a uma solução de TFEDMA (1,76 ml, 15,0 mmole) em diclorometano seco (15 ml), sob árgon, em

22/40 um frasco de Teflon. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e o diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi depois misturado com acetonitrilo seco (15 ml). Em um segundo frasco de Teflon, 4,4difluoroacetoacetato de etilo (1,55 ml, 15 mmole) foi adicionado a uma solução de fluoreto de potássio (2,61 g, 45 mmole) em acetonitrilo seco (30 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Gota a gota e a -30 °C, acrescentou-se o conteúdo do primeiro frasco. A mistura reacional foi levada à temperatura ambiente no banho frio e agitada durante a noite. Hidrato de hidrazina (1,1 ml, 22,5 mmole) foi então adicionado, gota a gota e à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, em gel de sílica, com uma mistura de pentanos/éter dietílico (9:1-7:3). Éster etílico do ácido A/-H-3,5-difluorometil-4-pirazolecarboxílico (2,02 g, 8,40 mmole, 56%) foi isolado na forma de um sólido incolor.

[0101] ¹H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25°C): δ = 7,15 (t, 2H, CHF2, Jh-f = 53,6 Hz), 4,39 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,39 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 161,1 (CO), 143,8 (t, C|_Varom, J_C._F = 23,1 Hz), 111,6 ( Civarom), 108,2 (t, CHF₂, J_C._F = 238,4 Hz), 61,7 (CH₂), 13,9 (CH₃) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI₃, 282 MHz, 25°C): δ = -117,3 (CHF₂, J_F._H = 53,6 Hz) ppm.

[0102] Exemplo 9:

[0103] Como no Exemplo 8, mas utilizando piridina em vez de fluoreto de potássio. O rendimento foi de 29%.

[0104] Exemplo 10:

[0105] Éster etílico do ácido /V-metil-3-difluorometil-5clorodifluorometil-4-pirazolecarboxílico:

HF₂C COOEt ^N’N^CF₂CI ch₃ [0106] BF₃.OEt₂ (1,24 ml, 10,0 mmole) foi adicionado a uma solução de

23/40

TFEDMA (1,20 ml, 10,0 mmole) em diclorometano seco (10 ml), sob árgon, em um frasco de Teflon. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e o diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi depois misturado com acetonitrilo seco (10 ml). Em um segundo frasco de Teflon, 4cloro-4,4-difluoroacetoacetato de etilo (2,0 g, 10,0 mmole) foi adicionado a uma solução de piridina (2,42 ml, 30,0 mmole) em acetonitrilo seco (20 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Gota a gota e a 30°C, acrescentou-se o conteúdo do primeiro frasco. A mistura reacional foi levada à temperatura ambiente no banho frio e agitada durante a noite. Metilhidrazina (0,79 ml, 15,0 mmole) foi então adicionada, gota a gota e à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com uma mistura de pentanos/éter dietílico (10:0 - 8:2). Éster etílico do ácido A/-metil-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4pirazolecarboxílico (2,07 g, 7,18 mmole, 72%) foi isolado na forma de um líquido incolor.

[0107] ¹H RMN (CDCI₃, 300 MHz, 25°C): δ = 6,97 (t, 1H, CHF₂, J_H-f = 53,9 Hz), 4,37 (q, 2H, CH₂, J = 7,1 Hz), 4,10 (t, 3H, N-CH₃, Jh-f = 2,2 Hz), 1,38 (t, 3H, CH₃, J = 7,1 Hz) ppm. ¹³C RMN (CDCI3, 75 MHz, 25°C): δ = 160,3 (CO),

145,3 (t, Civarom, J_C._F = 25,7 Hz), 137,5 (t, C|_Varom, J_C._F = 33,3 Hz), 119,9 (t, CF₂CI, Jc-F = 288,8 Hz), 112,7 (Civarom), 109,1 (t, CHF₂, J_C._F = 237,8 Hz), 61,8 (CH₂), 40,6 (t, N-CH₃, Jc-f = 4,6 Hz), 13,7 (CH₃) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): δ = -47,9 (CF₂CI), -116,7 (CHF₂, J_F._H=53,9 Hz) ppm.

[0108] Exemplo 11 [0109] Ácido A/-metil-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4pirazolecarboxílico:

hf₂c cooh %/~cf₂ci ch₃

24/40 [0110] Éster etílico do ácido /V-metil-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4pirazolecarboxílico (0,5 g, 1,73 mmole) em etanol (3 ml) foi gradualmente misturado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 8N (0,7 ml) e agitouse à temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi removido por evaporação rotativa, o resíduo foi misturado com água (10 ml) e extraído com éter dietílico (10 ml). Acidificação para pH 1 com HCI 6 M foi seguida por extração com acetato de etilo (3x10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e filtradas e o solvente foi removido por evaporação rotativa. Ácido A/-metil-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolecarboxílico (0,36 g, 1,38 mmole, 80%) foi isolado na forma de um sólido incolor.

[0111] ^1H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25°C): δ = 12,15 (brs, 1H, COOH), 7,07 (t, 1H, CHF2, JH-f= 53,6 Hz), 4,15 (t, 3H, N-CH3, JH-f = 2,1 Hz) ppm. ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3, 25 °C): δ = 165,8 (CO), 146,4 (t, C|Varom, J_C._F= 25,3 Hz), 138,9 (t, Civarom, J_C._F = 33,6 Hz), 119,6 (t, CF₂CI, J_C._F = 289,4 Hz), 111,15 (C|_Varom),

108,8 (t, CHF₂, J_C-f = 238,4 Hz), 41,0 (t, N-CH₃, J_C-f = 4,9 Hz) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI₃, 282 MHz, 25°C): δ = -48,1 (CFCI₂), -117,2 (CHF₂, Jf-h = 53,6 Hz) ppm.

[0112] Exemplo 12:

[0113] Éster etílico do ácido A/-H-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4pirazolecarboxílico:

HF₂C COOEt ⁿ-_n^cf₂ci

I

H [0114] BF₃.OEt₂ (0,62 ml, 5,0 mmole) foi adicionado a uma solução de TFEDMA (0,59 ml, 5,0 mmole) em diclorometano seco (5 ml), sob árgon, em um frasco de Teflon. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e 0 diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi depois misturado com acetonitrilo seco (5 ml). Em um segundo frasco de Teflon, 4cloro-4,4-difluoroacetoacetato de etilo (1,0 g, 5,0 mmole) foi adicionado a uma solução de piridina (1,19 g, 15 mmole) em acetonitrilo seco (10 ml) e a mistura

25/40 foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Gota a gota e a -30°C, acrescentou-se o conteúdo do primeiro frasco. A mistura reacional foi levada à temperatura ambiente no banho frio e agitada durante a noite. Hidrato de hidrazina (0,37 ml, 7,5 mmole) foi então adicionado gota a gota, à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com uma mistura de pentanos/éter dietílico (9:1-7:3). Éster etílico do ácido A/-H-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolecarboxílico (0,99 g, 3,61 mmole, 72%) foi isolado na forma de um óleo amarelado claro.

[0115] ¹H RMN (CDCI₃, 300 MHz, 25°C): δ = 11,62 (brs, 1H, NH), 7,25 (t, 2H, CHF₂, Jh-f = 53,5 Hz), 4,41 (q, 2H, CH₂, J = 7,1 Hz), 1,41 (t, 3H, CH₃, J =

7,1 Hz) ppm. ¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃, 25°C): δ = 160,6 (CO), 146,3 (t, Civarom, J_C._F= 32,3 Hz), 142,7 (t, CHF₂, J_C-f = 29,3 Hz), 121,3 (t, CF₂CI, J_C-f =

287,3 Hz), 110,8 (C|_Varom), 109,1 (t, CHF₂, Jc-f = 240,2 Hz), 62,0 (CH₂), 13,6 (CH₃) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI3, 282 MHz, 25°C): δ = -49,6 (CF Cl₂), -116,8 (CHF₂, J_F._H= 53,5 Hz) ppm.

[0116] Exemplo 13:

[0117] Éster etílico do ácido A/-metil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4pirazolecarboxílico:

HF₂C COOEt Mcf

N °2^r5 ch₃ [0118] BF₃.OEt₂ (1,24 ml, 10,0 mmole) foi adicionado a uma solução de TFEDMA (1,20 ml, 10,0 mmole) em diclorometano seco (10 ml), sob árgon, em um frasco de Teflon. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e 0 diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi depois misturado com acetonitrilo seco (10 ml). Em um segundo frasco de Teflon, 4,4,5,5,5-pentafluoroacetoacetato de etilo (1,75 ml, 10,0 mmole) foi adicionado a uma solução de piridina (ml 2,42, 30,0 mmole) em acetonitrilo seco (20 ml) e

26/40 a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Gota a gota e a 30 °C, acrescentou-se o conteúdo do primeiro frasco. A mistura reacional foi levada à temperatura ambiente no banho frio e agitada durante a noite. Metilhidrazina (0,79 ml, 15,0 mmole) foi então adicionada, gota a gota e à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com uma mistura de pentanos/éter dietílico (10:0-8:2). Éster etílico do ácido A/-metil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4pirazolecarboxílico (2,42 g, 7,52 mmole, 75%) foi isolado na forma de um líquido incolor.

[0119] ¹H RMN (CDCI₃, 300 MHz, 25 °C): δ = 7,00 (t, 1H, CHF₂, J_H-f = 53,9 Hz), 4,35 (q, 2H, CH₂, J = 7,1 Hz), 4,10 (t, 3H, N-CH₃, J_H-f = 2,2 Hz), 1,35 (t, 3H, CH₃, J = 7,1 Hz) ppm. ¹³C RMN (CDCI3, 75 MHz, 25°C): δ = 160,2 (CO),

146,1 (t, Civarom, J_C._F = 25,6 Hz), 131,1 (t, Civarom, J_C._F = 29,6 Hz), 118,6 (qt, CF₂ÇF3, J¹C-f = 287,1 Hz, J³C._F = 37,7 Hz), 116,3 (C|_Varom), 109,98 (tq, CF₂CFs. J¹C-f = 192,0 Hz, J³C._F = 41,7 Hz), 109,1 (t, CHF₂, J¹C-f = 238,1 Hz), 61,9 (CH2), 41,0 (t, N-CH3, Jc-f = 4,3 Hz), 13,8 (CH3) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI3, 282 MHz, 25°C): δ= -83,7 (CFpCFs), -109,5 (CF?CFs). -116,8 (CHF₂, J_F._H= 53,9 Hz) ppm.

[0120] Exemplo 14:

[0121] N- Ácido metil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4pirazolecarboxílico:

HF

CH₃ [0122] Éster etílico do ácido A/-metil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4pirazolecarboxílico (0,5 g, 1,55 mmole) em etanol (3 ml) foi gradualmente misturado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 8N (0,6 ml) e agitouse à temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi removido por evaporação

27/40 rotativa, o resíduo foi misturado com água (1 Oml) e extraído com éter dietílico (10 ml). Acidificação para pH 1 com HCI 6 M foi seguida por extração com acetato de etilo (3x10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e filtradas e o solvente foi removido por evaporação rotativa. Ácido A/-metil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolecarboxílico (0,44 g, 1,50 mmole, 97%) foi isolado na forma de um sólido incolor.

[0123] ¹H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): δ = 11,16 (brs, 1H, COOH), 7,09(t, 1H, CHF2, JH-f = 53,6 Hz), 4,15 (t, 3H, N-CH3, JH-f = 2,4 Hz) ppm, ¹³C RMN (CDCI3, 75 MHz, 25°C): δ = 165,2 (CO), 147,2 (t, C|Varom, J_C._F = 25,2 Hz),

132.5 (t, Civarom, J_C._F = 29,8 Hz), 118,5 (qt, CFpCFs, J¹C.F = 287,0 Hz, J³C._F =

37.5 Hz), 114,6 (C|_Varom), 109,9 (tq, CF_?CFs. J¹C.F = 258,0 Hz, J³C._F = 41,7 Hz)108,8 (t, CHF₂, J¹c-f = 238,6 Hz), 41,4 (t, N-CH₃, J c-f = 4,8 Hz) ppm.

[0124] Exemplo 15:

[0125] Éster etílico do ácido A/-H-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4pirazolecarboxílico:

HF· [0126] BF₃.OEt₂ (1,24 ml, 10,0 mmole) foi adicionado a uma solução de TFEDMA (1,20 ml, 10,0 mmole) em diclorometano seco (10 ml), sob árgon, em um frasco de Teflon. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e 0 diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi depois misturado com acetonitrilo seco (10 ml). Em um segundo frasco de Teflon, 4,4,5,5,5-pentafluoroacetoacetato de etilo (1,75 ml, 10,0 mmole) foi adicionado a uma solução de piridina (2,42 ml, 30,0 mmole) em acetonitrilo seco (20 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Acrescentou-se, gota a gota e a -30°C, 0 conteúdo do primeiro frasco. A mistura reacional foi levada à temperatura ambiente no banho frio e agitada durante a noite. Hidrato de hidrazina (0,74 ml, 15,0 mmole) foi então adicionado, gota a gota e à

28/40 temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com uma mistura de pentanos/éter dietílico (10:0-8:2). Éster etílico do ácido A/-H-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolecarboxílico (2,06 g, 6,70 mmole, 67%) foi isolado na forma de um óleo incolor.

[0127] ¹H RMN (CDCI₃, 300 MHz, 25°C): δ = 12,69 (brs, 1H, COOH), 7,26 (t, 1H, CHF₂, Jh-f = 53,5 Hz), 4,40 (q, 2H, CH₂, J = 7,1 Hz), 1,39 (t, 3H, CH₃, J =

7,1 Hz) ppm. ¹³C RMN (CDCI3, 75 MHz, 25°C): δ = 160,6 (CO), 141,8 (t, Civarom, Jc-f= 25,9 Hz), 141,1 (t, Civarom, Jc-f = 31,7 Hz), 118,7 (qt, CF?CF3, J¹c-f = 286,6 Hz, J³C-f = 36,3 Hz), 113,2 (Civarom), 110,1 (tq, CF?CF₃. J¹ _C-f =

252,9 Hz, J³C-f = 39,5 Hz) 107,5 (t, CHF2, J¹C-f = 238,8 Hz), 62,0 (CH₂), 13,6 (CH₃) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI₃, 282 MHz, 25°C): δ = -83,2 (CF_?CF₃), -110,1 (CF?CF₃), -117,2 (CHF₂, J_F-h= 53,5 Hz) ppm.

[0128] Exemplo 16:

[0129] Éster etílico do ácido A/-metil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4pirazolecarboxílico:

HF₂C COOEt

V ^N-n^Kcf₃ ch₃ [0130] Adicionou-se BF₃.OEt₂ (0,34 g, 5 mmole), na forma de uma solução a 17% em acetonitrilo (0,76 ml), a uma solução de TFEDMA (0,59 ml, 5,0 mmole) em CH₃CN (5 ml), sob árgon, em um frasco de Teflon. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Em um segundo frasco de Teflon, 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (0,73 ml, 5,0 mmole) foi adicionado a uma solução de fluoreto de potássio (0,88 g, 15,0 mmole) em acetonitrilo seco (10 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Gota a gota e a -30°C, acrescentou-se 0 conteúdo do primeiro frasco. A mistura reacional foi levada à temperatura ambiente no banho frio e agitada durante a noite. Metil-hidrazina (0,32 ml, 6,0 mmole) foi então adicionada, gota a gota e à

29/40 temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com uma mistura de pentanos/éter dietílico (9:1-8:2). Obteve-se éster etílico do ácido A/-metil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4 pirazolecarboxílico (0,95 g) na forma de um óleo amarelo.

[0131] Exemplo 17:

[0132] Éster etílico do ácido A/-fenil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4pirazolecarboxílico:

HF₂C COOEt ^Ν'Λορ, Ph [0133] BF₃.OEt2 (2,5 ml, 20,0 mmole) foi adicionado a uma solução de TFEDMA (2,4 ml, 20,0 mmole) em diclorometano seco (20 ml), sob árgon, em um frasco de Teflon. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e o diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi depois misturado com acetonitrilo seco (20 ml). Em um segundo frasco de Teflon, 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (2,8 ml, 20,0 mmole) foi adicionado a uma solução de piridina (4,7 g, 60,0 mmole) em acetonitrilo seco (40 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Gota a gota e a -30°C, acrescentou-se o conteúdo do primeiro frasco. A mistura reacional foi levada à temperatura ambiente no banho frio e agitada durante a noite. Fenil-hidrazina (3,0 ml, 30,0 mmole) foi então adicionada, gota a gota e à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com uma mistura de pentanos/éter dietílico (9:1). Éster etílico do ácido Nfenil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolecarboxílico (4,47 g, 13,4 mmole, 67%) foi isolado na forma de um sólido incolor.

[0134] ¹H RMN (CDCI₃, 300 MHz, 25°C): δ = 7,55-7,42 (m, 5 H, N-Ph), 7,05 (t, 1H, CHF₂, J_H-f = 53,7 Hz), 4,42 (q, 2H, CH₂, J = 7,1 Hz), 1,40 (t, 3H, CH₃, J =

7,1 Hz) ppm. ¹³C RMN (CDCI₃, 75 MHz, 25°C): δ = 160,3 (CO), 146,7 (t,

30/40

Civarom, Jc-f= 26,2 Hz), 138,8 (N-Civ fenilo), 133,8 (q, Civarom, Jc-f = 40,1 Hz),

130,4 (CH fenilo), 129,3 (CH fenilo), 125,9 (CH fenilo) , 118,6 (q, CF₃, Jc-f =

271.9 Hz), 115,0 (C|_Varom), 109,2 (t, CHF₂, J_C-f = 238,4 Hz), 62,0 (CH₂), 13,8 (CH₃) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI₃, 282 MHz, 25°C): δ = -56,8 (CF₃), -117,3 ppm.

[0135] Exemplo 18:

[0136] Ácido A/-fenil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4pirazolecarboxílico:

HF₂C cooh ^Ν·Λ<=ρ₃

Ph [0137] Éster etílico do ácido A/-fenil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4pirazolecarboxílico (3,0 g, 9,0 mmole) em etanol (15 ml) foi gradualmente misturado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 8N (3,4 ml) e agitouse à temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi removido por evaporação rotativa, o resíduo foi misturado com água (40 ml) e extraído com éter dietílico (20 ml). Acidificação para pH 1 com HCI 6 M foi seguida por extração com acetato de etilo (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e filtradas e o solvente foi removido por evaporação rotativa. Ácido A/-fenil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolecarboxílico (2,58 g, 8,43 mmole, 94%) foi isolado na forma de um sólido incolor.

[0138] ¹H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25°C): δ = 11,53 (brs, 1H, -COOH), 7,587,44 (m, 5H, N-fenilo), 7,15 (t, 1H, CHF2, JH-f = 53,5 Hz) ppm. ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 165,8 (CO), 147,6 (t, C|_Varom, J_C._F = 25,8 Hz), 138,7 (N-C-iv fenilo), 135,1 (q, Civarom, Jc-f = 40,4 Hz), 130,6 (CH fenilo), 129,4 (CH fenilo), 125,9 (CH fenilo), 118,4 (q, CF₃, J_C-_F = 272,3 Hz), 114,3 (Civarom),

108.9 (t, CHF₂, Jc-f = 239,0 Hz) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI₃, 282 MHz, 25°C): δ = 56,8 (CF₃), -117,8 (CHF₂) ppm.

[0139] Exemplo 19:

[0140] Éster etílico do ácido A/-fenil-3-difluorometil-5clorodifluorometil-4-pirazolecarboxílico:

31/40

HF₂C COOEt ⁿ-_n^cf₂ci Ph [0141] BF₃.OEt₂ (2,5 ml, 20,0 mmole) foi adicionado a uma solução de TFEDMA (2,4 ml, 20,0 mmole) em diclorometano seco (20 ml), sob árgon, em um frasco de Teflon. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e o diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi depois misturado com acetonitrilo seco (20 ml). Em um segundo frasco de Teflon, 4cloro-4,4-difluoroacetoacetato de etilo (4,0 g, 20,0 mmole) foi adicionado a uma solução de piridina (4,7 g, 60,0 mmole) em acetonitrilo seco (40 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Gota a gota e a -30°C, acrescentou-se o conteúdo do primeiro frasco. A mistura reacional foi levada à temperatura ambiente no banho frio e agitada durante a noite. Fenil-hidrazina (3,0 ml, 30,0 mmole) foi então adicionada, gota a gota e à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com uma mistura de pentanos/éter dietílico (9:1). Éster etílico do ácido Nfenil-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolecarboxílico (3,67 g, 10,5 mmole, 53%) foi isolado na forma de um sólido incolor.

[0142] ^1H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25°C): δ = 7,55-7,45 (m, 5 H, N-Ph), 7,03 (t, 1H, CHF₂, J_H-f = 53,7 Hz), 4,42 (q, 2H, CH₂, J = 7,1 Hz), 1,41 (t, 3H, CH₃, J =

7,2 Hz) ppm. ¹³C RMN (CDCI3, 75 MHz, 25°C): δ = 160,5 (CO), 146,5 (t, Civarom, Jc-f= 26,3 Hz), 138,9 (N-Civ fenilo), 138,3 (t, Civarom, Jc-f = 32,7 Hz), 130,3 (CH fenilo), 129,2 (CH fenilo), 126,2 (CH fenilo), 119,5 (t, CF3, JC-f = 290,0 Hz), 115,6 (C|Varom), 109,3 (t, CHF2, JC.F = 238,4 Hz), 62,0 (CH2), 13,9 (CH3) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI3, 282 MHz, 25°C): δ = -46,6 (CFCI₂), -117,3 (CHF₂) ppm.

[0143] Exemplo 20:

32/40 [0144] Ácido A/-fenil-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4pirazolecarboxílico:

HF₂C COOH VÚ ⁿ-_n^cf₂ci

Ph [0145] Éster etílico do ácido A/-fenil-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4pirazolecarboxílico (3,0 g, 8,56 mmole) em etanol (15 ml) foi gradualmente misturado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 8N (3,2 ml) e agitouse à temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi removido por evaporação rotativa, o resíduo foi misturado com água (40 ml) e extraído com éter dietílico (20 ml). Acidificação para pH 1 com HCI 6 M foi seguida por extração com acetato de etilo (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e filtradas e o solvente foi removido por evaporação rotativa. Ácido A/-fenil-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolecarboxílico (2,74 g, 8,49 mmole, 99%) foi isolado na forma de um sólido incolor.

[0146] ¹H RMN (CDCI₃, 300 MHz, 25°C): δ = 7,57-7,47 (m, 5 H, N-fenilo), 7,12 (t, 1H, CHF₂, J_H-f = 53,5 Hz) ppm. ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3, 25°C): δ =

165,9 (CO), 147,4 (t, C|_Varom, J_C._F = 25,8 Hz), 139,8 (t, C|_Varom, J_C._F = 33,0 Hz), 138,9 (N-Civ fenilo), 130,5 (CH fenilo), 129,3 (CH fenilo), 126,2 (CH fenilo),

119,2 (t, CF₂CI, Jc-f = 290,6 Hz), 112,1 (Civarom), 108,9 (t, CHF₂, J_C._F = 239,0 Hz) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI3, 282 MHz, 25°C): δ = -46,9 (CF Cl₂),-117,8 (CHF₂) ppm.

[0147] Exemplo 21:

[0148] Éster etílico do ácido N-fenil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4pirazolecarboxílico:

[0149] BF₃.OEt₂ (2,5 ml, 20,0 mmole) foi adicionado a uma solução de

33/40

TFEDMA (2,4 ml, 20,0 mmole) em diclorometano seco (20 ml), sob árgon, em um frasco de Teflon. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e o diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi depois misturado com acetonitrilo seco (20 ml). Em um segundo frasco de Teflon, 4,4,5,5,5-pentafluoroacetoacetato de etilo (3,5 ml, 11,4 mmole) foi adicionado a uma solução de piridina (2,7 g, 34,4 mmole) em acetonitrilo seco (40 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Gota a gota e a 30°C, acrescentou-se o conteúdo do primeiro frasco. A mistura reacional foi levada à temperatura ambiente no banho frio e agitada durante a noite. Fenilhidrazina (2,0 ml, 20,0 mmole) foi então adicionada gota a gota à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com uma mistura de pentanos/éter dietílico (9:1). Éster etílico do ácido Nfenil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolecarboxílico (3,73 g, 9,70 mmole, 85%) foi isolado na forma de um sólido de cor creme.

[0150] ¹H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25°C): δ = 7,58-7,35 (m, 5 H, N-Ph), 7,04 (t, 1H, CHF₂, Jh-f = 53,8 Hz), 4,40 (q, 2H, CH₂, J = 7,1 Hz), 1,38 (t, 3H, CH₃, J =

7,2 Hz) ppm. ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 165,8 (CO), 147,6 (t, Civarom, Jc-f = 25,8 Hz), 138,7 (N-C-iv fenilo), 135,1 (q, Civarom, JC-f = 40,4 Hz), 130,6 (CH fenilo), 129,4 (CH fenilo), 125,9 (CH fenilo), 118,4 (qt, CF3, J¹C-f = 287,5 Hz, J³c-f = 37,5 Hz), 116,4 (C|Varom), 109,6 (tq, CF2, J¹c-f = 255,3 Hz, J³c._f = 41,6 Hz), 109,4 (t, CHF₂, Jc-f = 238,6 Hz), 62,1 (CH₂), 13,7 (CH₃) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI₃, 282 MHz, 25°C): δ = -83,6 (CF₃), -107,1 (CF₂), -117,3 (CHF₂) ppm.

[0151] Exemplo 22:

[0152] Ácido A/-fenil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolecarboxílico:

HF

Ph

34/40 [0153] Éster etílico do ácido A/-fenil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4pirazolecarboxílico (3,0 g, 7,81 mmole) em etanol (15 ml) foi gradualmente misturado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 8N (3,0 ml) e agitouse à temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi removido por evaporação rotativa, o resíduo foi misturado com água (40 ml) e extraído com éter dietílico (20 ml). Acidificação para pH 1 com HCI 6 M foi seguida por extração com acetato de etilo (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e filtradas e o solvente foi removido por evaporação rotativa. Ácido A/-fenil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolecarboxílico (2,71 g, 7,61 mmole, 98%) foi isolado na forma de um sólido incolor.

[0154] ¹H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25°C): δ = 7,QQ-7,37 (m, 5 H, N-fenil), 7,14 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,6 Hz) ppm. ¹³C RMN (MeOD, 75 MHz, 25°C): δ = 164,0 (CO), 148,6 (t, C|Varom, J_C._F = 25,6 Hz), 141,4 (N-C-iv fenilo), 133,4 (CH fenilo), 133,1 (t, Civarom, Jc-f = 29,1 Hz), 131,7 (CH fenilo), 130,0 (CH fenilo), 120,6 (qt, CF₃, J¹c-f = 287,6 Hz, J³C.F = 37,9 Hz), 120,1 (C|Varom), 112,3 (t, CHF2, Jc-f = 236,4 Hz), 112,1 (tq, CF2, J¹C-f = 262,5 Hz, J³C.F = 40,5 Hz) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI3, 282 MHz, 25°C): δ = -83,5 (CF₃), -107,1 (CF₂), -117,9 (CHF₂) ppm.

[0155] Exemplo 23:

[0156] Éster etílico do ácido /V-terc-butil-3-difluorometil-5-trifluorometil4-pirazolecarboxílico:

HF₂C COOEt

V ^Nn^Kcf₃tBu [0157] BF₃.OEt₂ (2,7 ml, 22,0 mmole) foi adicionado a uma solução de TFEDMA (2,5 ml, 22.0 mmole) em diclorometano seco (20 ml), sob árgon, em um frasco de Teflon. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e 0 diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi depois misturado com acetonitrilo seco (20 ml). Em um segundo frasco de Teflon,

35/40

4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (2,8 ml, 20,0 mmole) foi adicionado a uma solução de piridina (7,1 g, 90,0 mmole) em acetonitrilo seco (40 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Gota a gota e a -30°C, acrescentou-se o conteúdo do primeiro frasco. A mistura reacional foi levada à temperatura ambiente no banho frio e agitada durante a noite. Cloridrato de terc-butil-hidrazina (3,74 g, 30,0 mmole) foi adicionado a uma solução de hidróxido de potássio (1,68 g, 30 mmole) em metanol (10 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta mistura foi adicionada ao intermediário previamente preparado (2-(2,2,2-trifluoroacetil)-3(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2-enoato de etilo) e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com uma mistura de pentanos/éter dietílico (9:1). Éster etílico do ácido A/-terc-butil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4pirazolecarboxílico (3,29 g, 10,5 mmole, 53%) foi isolado na forma de um óleo amarelo.

[0158] ¹H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25°C): δ = 6,80 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 54,0 Hz), 4,37 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,70 (s, 9H, íBu), 1,36 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. ¹³C RMN (CDCI3, 75 MHz, 25°C): δ = 161,5 (CO), 141,9 (t, C|Varom, Jc_F = 27,8 Hz), 131,5 (q, C|_Varom, J_C._F = 40,6 Hz), 119,3 (q, CF₃, J_C-f = Hz 270,7), 116,9 (Civarom), 109,9 (t, CHF₂, J_C._F = 236,7 Hz), 66,0 (N-Civ ©u), 62,0 (CH₂), 29,9 (q, CH₃ íBuJ_c._f = 2,4 Hz), 13,8 (CH₃) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI3, 282 MHz, 25°C): δ= -53,3 (CF₃), -114,4 (CHF₂, J_F._H = 54,0 Hz) ppm.

[0159] Exemplo 24:

[0160] Ácido pirazolecarboxílico:

A/-terc-butil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-

[0161] Éster etílico do ácido A/-terc-butil-3-difluorometil-5-trifluorometil-436/40 pirazolecarboxílico (2,48 g, 7,9 mmole) em etanol (15 ml) foi gradualmente misturado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 8N (3,0 ml) e agitouse à temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi removido por evaporação rotativa, o resíduo foi misturado com água (40 ml) e extraído com éter dietílico (20 ml). Acidificação para pH 1 com HCI 6 M foi seguida por extração com acetato de etilo (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e filtradas e o solvente foi removido por evaporação rotativa. Ácido A/-terc-butil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolecarboxílico (2,15 g, 7,52 mmole, 94%) foi isolado na forma de um sólido amarelo.

[0162] ¹H RMN (CDCI₃, 300 MHz, 25°C): δ = 6,92 (t, 1H, CHF₂, J_H-f = 53,8 Hz), 1,74 (s, 9H, íBu) ppm. ¹³C RMN (75 MHz, CDCI3, 25°C): δ= 166,8 (CO),

142,9 (t, Civarom, Jc-f= 26,9 Hz), 132,9 (q, Civarom, J_C-_F = 41,1 Hz), 119,1 (q, CF₃, Jc-f = 271,1 Hz), 115,1 (Civarom), 109,5 (t, CHF₂, J_C._F = 237,5 Hz), 66,7 (N-Civ ©u), 29,9 (q, CH₃ íBu, J_C._F = 2,5 Hz) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): δ = -54,0 (CF₃), -116,0 (CHF₂) ppm.

[0163] Exemplo 25:

[0164] Éster etílico do ácido A/-terc-butil-3-difluorometil-5pentafluoroetil-4-pirazolecarboxílico:

HF₂C COOEt _F

N ^U2^r5

ÍBu [0165] BF₃.OEt₂ (2,7 ml, 22,0 mmole) foi adicionado a uma solução de TFEDMA (2,5 ml, 22,0 mmole) em diclorometano seco (20 ml), sob árgon, em um frasco de Teflon. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e 0 diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi depois misturado com acetonitrilo seco (20 ml). Em um segundo frasco de Teflon, 4,4,5,5,5-pentafluoroacetoacetato de etilo (4,68 g, 20,0 mmole) foi adicionado a uma solução de piridina (7,1 g, 90,0 mmole) em acetonitrilo seco (40 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Gota a gota e a

37/40 °C, acrescentou-se o conteúdo do primeiro frasco. A mistura reacional foi levada à temperatura ambiente no banho frio e agitada durante a noite. Cloridrato de terc-butil-hidrazina (3,74 g, 30,0 mmole) foi então adicionada, gota a gota e à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com uma mistura de pentanos/éter dietílico (9:1). Éster etílico do ácido /V-terc-butil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4pirazolecarboxílico (2,41 g, 6,61 mmole, 33%) foi isolado na forma de um óleo incolor.

[0166] ¹H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25°C): δ = 6,83 (t, 1H, CHF2, JH-f = 54,1 Hz), 4,35 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,69 (s, 9H, íBu), 1,34 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm, ¹³C RMN (CDCI3, 75 MHz, 25°C): δ = 161,2 (CO), 142,8 (t, Civarom, Jc-f= 27,3 Hz), 130,0 (q, Civarom, J_C._F = 31,0 Hz), 118,6 (qt, CF₃, J¹C-f = 287,8 Hz, J³c-f = 38,3 Hz), 118,5 (Civarom), 110,8 (tq, CF2, J¹C-f = 258,1 Hz, J³C._F = 41,0 Hz), 110,0 (t, CHF₂, J_c._f = 237,2 Hz), 67,6 (N-Civ íBu), 62,0 (CH₂), 30,5 (t, CH₃ íBu, Jc-f = 3,6 Hz), 13,7 (CH₃) ppm, ¹⁹F RMN (CDCI₃, 282 MHz, 25°C): δ = -80,7 (CF₃), -100,8 (CF₂), -115,5 (CHF₂, J_F._H = 54,1 Hz) ppm.

[0167] Exemplo 26:

[0168] Ácido A/-terc-butil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolecarboxílico:

HF [0169] Éster etílico do ácido A/-terc-butil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4pirazolecarboxílico (2,0 g, 5,50 mmole) em etanol (10 ml) foi gradualmente misturado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 8N (2,0 ml) e agitouse à temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi removido por evaporação rotativa, o resíduo foi misturado com água (40 ml) e extraído com éter dietílico (20 ml). Acidificação para pH 1 com HCI 6 M foi seguida por extração com

38/40 acetato de etilo (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e filtradas e o solvente foi removido por evaporação rotativa. Ácido N-terc-butil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolecarboxílico (1,83 g, 5,44 mmole, 99%) foi isolado na forma de um sólido amarelo.

[0170] ¹H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25°C): δ = 11,4 (brs, 1H, COOH), 7,01 (t, 1H, CHF2, JH-f = 53,9 Hz), 1,78 (s, 9H, íBu) ppm. ¹³C RMN (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): δ = 166,5 (CO), 143,9 (t, Civarom, JC._F= 26,3 Hz), 131,5 (q, Civarom, J_C _F = 31,0 Hz), 120,0 (qt, CF₃, J¹C-f = 288,1 Hz, J³C._F = 38,1 Hz), 117,4 (C|_Varom), 110,6 (tq, CF₂, J¹C-f = 258,7 Hz, J³C._F = 41,2 Hz), 109,5 (t, CHF₂, J_C._F = 237,9 Hz), 68,3 (N-Civ íBu), 30,6 (t, CH₃ íBu, J_C._F = 3,7 Hz) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI3, 282 MHz, 25°C): δ = -80,3 (CF₃), -100,4 (CF₂), -116,3 (CHF₂, J_F._H = 53,9 Hz) ppm.

[0171] Exemplo 27:

[0172] Éster etílico do ácido AMerc-butil-3,5-bis(difluorometil)-4pi razolecarboxíl ico:

HF₂C COOEt ⁿ-n^Kcf₂h tBu [0173] BF₃.OEt₂ (2,7 ml, 22,0 mmole) foi adicionado a uma solução de TFEDMA (2,5 ml, 22,0 mmole) em diclorometano seco (20 ml), sob árgon, em um frasco de Teflon. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e 0 diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi depois misturado com acetonitrilo seco (20 ml). Em um segundo frasco de Teflon, 4,4difluoroacetoacetato de etilo (2,8 ml, 20,0 mmole) foi adicionado a uma solução de piridina (7,1 g, 90,0 mmole) em acetonitrilo seco (40 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Gota a gota e a -30°C, acrescentou-se 0 conteúdo do primeiro frasco. A mistura reacional foi levada à temperatura ambiente no banho frio e agitada durante a noite. Cloridrato de terc-butil-hidrazina (3,74 g, 30,0 mmole) foi adicionado a uma solução de

39/40 hidróxido de potássio (1,68 g, 30 mmole) em metanol (10 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Esta mistura foi adicionada ao intermediário previamente preparado (2-(2,2-difluoroacetil)-3-(dimetilamino)4,4-difluorobut-2-enoato de etilo) e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com uma mistura de pentanos/éter dietílico (9:1). Éster etílico do ácido A/-terc-butil-3,5-di(difluorometil)-4pirazolecarboxílico (1,77 g, 5,98 mmole, 30%) foi isolado na forma de um óleo cor-de-laranja.

[0174] ¹H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25°C): δ = 7,71 (t, 1H, CHF2, JH-f = 52,9 Hz), 6,97 (t, 1H, CHF2, JH-f = 54,0 Hz), 4,37 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,71 (s, 9H, íBu), 1,39 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. ¹³C RMN (CDCI3, 75 MHz, 25°C): δ = 161,9 (CO), 143,4 (t, C|_Varom, J_C._F = 25,5 Hz), 137,9 (t, Gvarom, J_C._F = 24,8 Hz), 114,5 (Gvarom), 109,9 (t, CHF₂, J_C._F = 237,3 Hz), 106,8 (t, CHF₂, J_C._F = 238,3 Hz), 65,3 (N-Civ ©u), 61,5 (CH₂), 30,0 (t, CH₃ íBu J_C._F = 3,4 Hz), 14,0 ppm (CH₃). ¹⁹F RMN (CDCI₃, 282 MHz, 25°C): δ = -111,5 (CHF₂), -116,0 (CHF₂) ppm.

[0175] Exemplo 28:

[0176] Ácido /V-terc-butil-3,5-bis(difluorometil)-4-pirazolecarboxílico:

HF₂C cooh [0177] Éster etílico do ácido A/-terc-butil-3,5-di-(difluorometil)-4pirazolecarboxílico (3,40 g, 11,5 mmole) em etanol (23 ml) foi gradualmente misturado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 8N (4,3 ml) e agitouse à temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi removido por evaporação rotativa, 0 resíduo foi misturado com água (40 ml) e extraído com éter dietílico (20 ml). Acidificação para pH 1 com HCI 6 M foi seguida por extração com acetato de etilo (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com

40/40 sulfato de sódio e filtradas e o solvente foi removido por evaporação rotativa. Ácido A/-terc-butil-3,5-di(difluorometil)-4-pirazolecarboxílico (3,0 g, 11,2 mmole, 97%) foi isolado na forma de um sólido de cor avermelhada clara.

[0178] ¹H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25°C): δ = 7,72 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 52,7 Hz), 7,06 (t, 1H, CHF2, JH-f= 53,7 Hz), 1,75 (s, 9H, íBu) ppm. ¹³C RMN (CDCI3, 75 MHz, 25°C): δ= 167,25 (CO), 144,5 (t, C|Varom, J_C._F = 25,3 Hz), 138,8 (q, Civarom, J_C._F = 25,1 Hz), 113,0 (C|_Varom), 109,4 (t, CF₂H, J_C._F = 237,7 Hz),

106,5 (t, CHF₂, Jc-f = 238,8 Hz), 65,9 (N-Civ ©u), 30,0 (t, CH₃ ®uJ_c._F = 3,5 Hz) ppm. ¹⁹F RMN (CDCI3, 282 MHz, 25°C): δ = -112,5 (CHF₂), -117,4 (CHF₂) ppm.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo de preparação de 3,5-bis(fluoroalquil)-pirazóis das fórmulas (Ia) e (Ib)

em que

R¹ é selecionado do grupo constituído por H, alquilo(C1-12), cicloalquilo(C3-8), arilo(Ce18), arilalquilo(C7-19) ou alquilarilo(C7-19), CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO alquilo(C1-12), e

X é independentemente F, Cl, Br, I;

R² e R³ são, cada um, independentemente selecionados de grupos haloalquilo(C1-e);

R⁴ é selecionado do grupo composto por H, Hal, COOH, (C=O)OR⁵, CN e (C=O)NR⁵R⁶, em que R⁵ e R⁶ são, cada um, independentemente selecionados do grupo constituído por alquilo(C1-12), cicloalquilo(C3-8), arilo(C6-18), arilalquilo(C7-19) e alquilarilo(C7-19), ou em que R⁵ e R⁶ juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis átomos no ciclo;

caracterizado por, na etapa A), α,α-di-haloaminas da fórmula (II) r⁶;

N— R⁵'

RX' X (II) na qual X é Cl ou F, e R⁵' e R⁶' são, cada um, independentemente selecionados do grupo constituído por alquilo(C1-6), serem feitas reagir com compostos da fórmula (III)

Petição 870190081716, de 22/08/2019, pág. 8/10
2/3 na qual os radicais R² e R³ são, cada um, conforme atrás definidos e, na etapa B), o produto ser feito reagir com hidrazinas da fórmula (IV)

HLN-NH ^XR¹ (IV) na qual R¹ é como atrás definido.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R¹ser selecionado do grupo constituído por H, alquilo(Ci-i2), CH2CN, CH2COOalquilo(Ci-i2), e

R² e R³ serem, cada um, independentemente selecionados do grupo constituído por CF₃, CF2H, CF2CI;

R⁴ ser selecionado do grupo composto por COOH, (C=O)OR⁵, CN e (C=O)NR⁵R6, em que R⁵ e R⁶ são, cada um, independentemente selecionados do grupo constituído por alquilo(Ci-i2), cicloalquilo(C3-8), arilo(C6-i8), arilalquilo(C7-i9) e alquilarilo(C7-i9), ou em que R⁵ e R⁶ juntamente com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados podem formar um anel com cinco ou seis átomos no ciclo.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por

R¹ ser selecionado do grupo constituído por H, CH₃, CH2COO- alquilo(Ci-i2), e

R² e R³ serem, cada um, independentemente selecionados do grupo constituído por CF₃, CF2H, CF2CI;

R⁴ ser selecionado do grupo composto por COOH, (C=O)OR⁵.
4. Compostos das fórmulas (Ia) e (Ib), caracterizados por

R¹ = H; R²= R³= C2FH e R⁴ = COOEt
5. Compostos das fórmulas (Ia) e (Ib), caracterizados por

R¹= H; R² = R³ = CF₂H e R⁴ = COOH
6. Compostos das fórmulas (Ia) e (Ib), caracterizados por

R¹ = CH₂COOEt; R²= R³= CF2H e R⁴ = COOEt.
7. Composto da fórmula (VI)

Petição 870190081716, de 22/08/2019, pág. 9/10

3/3

caracterizados por

R² e R³ serem, cada um, selecionados independentemente do grupo composto por CF3, CF2H, CF2CI;

R⁴ ser selecionado do grupo composto por (C=O)OR⁵;

R⁵' e R⁶' serem, cada um, selecionados independentemente do grupo constituído por alquilo(C1-6).