ES2588386T3 - Procedimiento de descarboxilación de derivados de ácido 3,5-bis(haloalquil)-pirazol-4-carboxílico - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
Procedimiento de síntesis de derivados de 3,5-bis(haloalquil)-pirazol de la fórmula general (I)**Fórmula** que puede prepararse haciendo reaccionar derivados de ácido 3,5-bis(haloalquil)-pirazol-4-carboxílico de la fórmula general (IIa)**Fórmula** con un compuesto de cobre y una base a temperatura elevada en la que R1 se selecciona entre H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COOalquilo (C1-12), y X es independientemente uno de otro F, Cl, Br, I; R2 y R3 se seleccionan independientemente el uno del otro entre haloalquilo C1-C6.
Description
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DESCRIPCION
La presente invencion concierne a la descarboxilacion de derivados de acido 3,5-bis(haloalquil)-pirazol-4-carboxflico para la smtesis de derivados de 3,5-bis(haloalquil)-pirazol.
Los derivados de 3,5-bis(haloalquil)-pirazol son componentes basicos importantes para la preparacion de productos qmmicos para la proteccion de cultivos, como los que se desvelan en los documentos WO 2007/014290, WO
2008/013925, WO 2008/013622, WO 2008/091594, WO 2008/091580, WO 2009/055514, WO 2009/094407, WO
2009/094445, WO 2009/132785, WO 2010/037479, WO 2010/065579, WO 2010/066353, WO 2010/123791, WO
2010/149275, WO 2011/051243, WO 2011/085170, WO 2011/076699.
Las reacciones de descarboxilacion de pirazoles de acido 4-carboxflico que portan un sustituyente haloalquilo estan escasamente desarrolladas: unicamente pueden encontrarse dos referencias en la bibliograffa. De hecho, los productos resultantes son generalmente muy volatiles, y por tanto muy diffciles de aislar.
Se transforma acido 5-metil-1-fenil-3-(trifluorometil)-7H pirazol-4-carboxflico en 5-metil-1 -fenil-3-trifluorometil pirazol por reaccion con polvo de cobre en quinolina (K. Tanaka y col., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1986, 2631-2632), pero el rendimiento meramente alcanza el 32 %.
Maggio y col. describen la descarboxilacion de acido 5-amino-1-fenil-3-(trifluorometil)-7H-pirazol-4-carboxflico (Eur. J. Med. Chem., 2008, 2386-2394) mediante su calentamiento puro a su punto de fusion durante una hora con un bajo rendimiento del 30 %.
No se describe ningun procedimiento para la descarboxilacion de un pirazol de acido 4-carboxflico que porta mas de un sustituyente haloalquilo.
Guillou y col. describen una protodescarboxilacion catalizada por cobre en pirazoles (Tetrahedron 2010, 66, 26542663) usando Cu2O en presencia de 1,10-fenantrolina y carbonato de cesio. La reaccion se realiza en DMF y en condiciones duras (irradiacion de microondas durante 2 h a 200 °C). Se describen reacciones de protodescarboxilacion catalizadas por metal por Goossen y col. (Synthesis, 2012, 184-193) usando catalizadores de cobre y plata. Estas reacciones se realizan en acidos carboxflicos aromaticos y heteroaromaticos, sin embargo esta reaccion no se muestra para los sustratos que tienen bis(haloalquil)-sustituyentes. Los sustituyentes de bis(haloalquilo) en acidos carboxflicos heteroaromaticos son conocidos por efectuar reacciones de descarboxilacion de una manera negativa (por ejemplo muy bajo o ningun rendimiento).
La presente invencion tiene por objeto proporcionar un procedimiento eficaz para la descarboxilacion de derivados de acido 3,5-bis(haloalquil)-pirazol-4-carboxflico evitando las desventajas de los procedimientos descritos anteriormente.
Sorprendentemente, pueden prepararse derivados de 3,5-bis(haloalquil)-pirazol de la formula general (I)
haciendo reaccionar derivados de acido 3,5-bis(haloalquil)-pirazol-4-carboxflico de la formula general (IIa)
con un compuesto de cobre y una base a temperatura elevada en la que
R1 se selecciona entre H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, CH2CN,
CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-alquilo (C1.12), y X es independientemente en cada caso F, Cl, Br, I;
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R2 y R3 se seleccionan independientemente el uno del otro entre haloalquilo C1-C6.
Pueden prepararse pirazoles de acuerdo con formula (I) con muy buen rendimiento y pureza, por lo que los procedimientos de acuerdo con la invencion superan las desventajas de los procedimientos descritos en el estado de la tecnica.
Una realizacion preferida de la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar pirazoles de formula
(I),
en la que
R1 se selecciona entre H, alquilo C1-12, CH2CN, CH2COO-alquilo (C1-12), y
R2 y R3 se seleccionan independientemente el uno del otro entre CF3, CF2H, CF2CL
Una especialmente realizacion preferida de la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar pirazoles de formula (I), en la que
R1 se selecciona entre H, CH3, CH2COO-alquilo (C1-12), y
R2 y R3 se seleccionan independientemente el uno del otro entre CF3, CF2H, CF2Cl.
Se prefiere aun mas una realizacion de la presente invencion que se refiere a un procedimiento para preparar pirazoles de formula (I), en la que
R1 es H o CH3.
Se prefiere aun mas una realizacion de la presente invencion que se refiere a un procedimiento para preparar pirazoles de formula (I), en la que
R2 es CF2H.
Definiciones generales
En el contexto de la presente invencion, el termino "halogenos" (Hal), a menos que se defina de una manera diferente, comprende aquellos elementos que se seleccionan entre el grupo que comprende fluor, cloro, bromo y yodo, preferentemente fluor, cloro y bromo, mas preferentemente fluor y cloro.
Los grupos opcionalmente sustituidos pueden estar mono- o polisustituidos, donde los sustituyentes en el caso de polisustituciones pueden ser iguales o diferentes.
Haloalquilo: grupos alquilo ramificados o de cadena lineal que tienen de 1 a 6 y preferentemente de 1 a 3 atomos de carbono (segun se ha especificado anteriormente), donde algunos o todos los atomos de hidrogeno en estos grupos pueden estar reemplazados por atomos de halogeno segun se ha especificado anteriormente, por ejemplo (pero sin limitacion) haloalquilo C1-C3 tal como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-Cloroetilo, 1-bromoetilo, 1- fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-Cloro-2-fluoroetilo, 2-Cloro,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2- fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y 1,1,1 -trifluoroprop-2-ilo. Esta definicion tambien se aplica a haloalquilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo haloalquilaminoalquilo, etc., a menos que se defina en alguna otra parte. Se da preferencia a grupos alquilo sustituidos con uno o mas atomos de halogeno, por ejemplo trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CF3CH2, CF2O o CF3CCl2.
Los grupos alquilo en el contexto de la presente invencion, a menos que se defina de una manera diferente, son grupos hidrocarbilo saturado, lineales ramificados o dclicos. La definicion alquilo C1-C12 abarca el intervalo mas amplio definido en el presente documento para un grupo alquilo. Espedficamente, esta definicion abarca, por ejemplo, los significados de metilo, etilo, n-, isopropilo, n-, iso-, sec- y t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo o n-dodecilo.
Los grupos alquenilo en el contexto de la presente invencion, a menos que se defina de una manera diferente, son grupos hidrocarbilo lineales, ramificados o dclicos que contienen al menos una insaturacion individual (doble enlace). La definicion alquenilo C2-C12 abarca el intervalo mas amplio definido en el presente documento para un grupo alquenilo. Espedficamente, esta definicion abarca, por ejemplo, los significados de vinilo; alilo (2-propenilo), isopropenilo (1-metiletenilo); but-1-enilo (crotilo), but-2-enilo, but-3-enilo; hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4- enilo, hex-5-enilo; hept-1-enilo, hept-2-enilo, hept-3-enilo, hept-4-enilo, hept-5-enilo, hept-6-enilo; oct-1-enilo, oct-2- enilo, oct-3-enilo, oct-4-enilo, oct-5-enilo, oct-6-enilo, oct-7-enilo; non-1-enilo, non-2-enilo, non-3-enilo, non-4-enilo, non-5-enilo, non-6-enilo, non-7-enilo, non-8-enilo; dec-1-enilo, dec-2-enilo, dec-3-enilo, dec-4-enilo, dec-5-enilo, dec- 6-enilo, dec-7-enilo, dec-8-enilo, dec-9-enilo; undec-1-enilo, undec-2-enilo, undec-3-enilo, undec-4-enilo, undec-5- enilo, undec-6-enilo, undec-7-enilo, undec-8-enilo, undec-9-enilo, undec-10-enilo; dodec-1-enilo, dodec-2-enilo, dodec-3-enilo, dodec-4-enilo, dodec-5-enilo, dodec-6-enilo, dodec-7-enilo, dodec-8-enilo, dodec-9-enilo, dodec-10-
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enilo, dodec-11-enilo; buta-1,3-dienilo o penta-1,3-dienilo.
Los grupos alquinilo en el contexto de la presente invencion, a menos que se defina de una manera diferente, son grupos hidrocarbilo lienales, ramificados o dclicos que contienen al menos una insaturacion doble (triple enlace). La definicion alquinilo C2-C12 abarca el intervalo mas amplio definido en el presente documento para un grupo alquinilo. Espedficamente, esta definicion abarca, por ejemplo, los significados de etinilo (acetilenilo); prop-1-inilo y prop-2- inilo.
Cicloalquilo: grupos hidrocarbilo saturados, monodclicos que tienen de 3 a 8 y preferentemente de 3 a 6 miembros de anillo de carbono, por ejemplo (pero sin limitacion) ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Esta definicion tambien se aplica a cicloalquilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo cicloalquilalquilo etc., a menos que se defina en alguna otra parte.
Los grupos arilo en el contexto de la presente invencion, a menos que se defina de una manera diferente, son grupos hidrocarbilo aromaticos que pueden tener uno, dos o mas heteroatomos seleccionados O, N, P y S. La definicion arilo C6-18 abarca el intervalo mas amplio definido en el presente documento para un grupo arilo que tiene de 5 a 18 atomos de estructura, donde los atomos de carbono pueden intercambiarse por heteroatomos. Espedficamente, esta definicion abarca, por ejemplo, los significados de fenilo, cicloheptatrienilo, ciclooctatetraenilo, naftilo y antracenilo; 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2- tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol- 3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo y 1,3,4-triazol-2-ilo; 1-pirrolilo, 1 -pirazolilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1 -imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,3,4-triazol-1-ilo; 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2- pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 1,3,5-triazin-2-ilo y 1,2,4-triazin-3-ilo.
Los grupos arilalquilo (grupos aralquilo) en el contexto de la presente invencion, a menos que se defina de una manera diferente, son grupos alquilo que estan sustituidos con grupos arilo, pueden tener una cadena de alquileno C1-8 y pueden tener, en la estructura de arilo, uno o mas heteroatomos seleccionados entre O, N, P y S. La definicion grupo aralquilo C7-19 abarca el intervalo mas amplio definido en el presente documento para un grupo arilalquilo que tiene un total de 7 a 19 atomos en la estructura y la cadena de alquilo. Espedficamente, esta definicion abarca, por ejemplo, los significados de bencilo y feniletilo.
Los grupos alquilarilo (grupos alcarilo) en el contexto de la presente invencion, a menos que se defina de una manera diferente, son grupos arilo que estan sustituidos con grupos alquilo, pueden tener una cadena de alquileno C1-8 y pueden tener, en la estructura de arilo, uno o mas heteroatomos seleccionados entre O, N, P y S. La definicion grupo alquilarilo C7-19 abarca el intervalo mas amplio definido en el presente documento para un grupo alquilarilo que tiene un total de 7 a 19 atomos en la estructura y cadena de alquileno. Espedficamente, esta definicion abarca, por ejemplo, los significados de tolilo o 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo.
El termino intermedio usado en el contexto de la presente invencion describe las sustancias que aparecen en los procesos de acuerdo con la invencion y se preparan durante un proceso qmmico adicional y se consumen o usan en el mismo para convertirse en otra sustancia. Los intermedios pueden aislarse frecuentemente y almacenarse de modo intermedio o se usan sin aislamiento previo en la siguiente etapa de reaccion. El termino "intermedio" tambien incluye los intermedios generalmente inestables y de corta vida que aparecen transitoriamente en reacciones multietapa (reacciones por etapas) y a los que puede asignarse un mrnimo local en el perfil de energfa de la reaccion.
Los compuestos de la invencion pueden estar presentes como mezclas de cualquiera de las diferentes formas isomericas posibles, especialmente de estereoisomeros, por ejemplo isomeros E y Z, isomeros treo y eritro, e isomeros opticos, pero se fuera adecuado tambien de tautomeros. Los isomeros E y los Z se desvelan y reivindican, puesto que son los isomeros treo y eritro, y tambien los isomeros opticos, cualquiera de las mezclas de estos isomeros y tambien las formas tautomericas posibles.
Descripcion del procedimiento
R“
COOH
Ft
- compuesto de cobre v-
- N-. A 2 N R |
- base N'n-
- R1
- R
- (Ha)
- (I)
Ft
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Esquema 1: Smtesis de derivados de 3,5-bis(haloalquil)-pirazol a partir de derivados de acido 3,5-bis(haloalquil)- pirazol-4-carbox^lico
La etapa de descarboxilacion se realiza en presencia de un compuesto de cobre, una base, opcionalmente agua y opcionalmente un disolvente.
El compuesto de cobre se selecciona entre Cu, Cu2O, CuO, CuCl, CuI; se prefieren Cu y Cu2O.
La cantidad de compuesto de cobre pueden variar dentro de un gran intervalo; preferentemente esta dentro de 0,01 y 1 equivalentes por 1 equivalente de acido pirazolico; mas preferentemente entre 0,05 y 0,5 equivalentes; lo mas preferentemente son 0,05 equivalentes.
La base usada para el procedimiento de acuerdo con la invencion es una base organica o inorganica. Un solo compuesto o una mezcla de compuestos diferentes puede usarse como base. La base inorganica se selecciona entre un grupo que comprende carbonato de cesio y carbonato potasico. La base organica se selecciona entre un grupo que comprende quinolina, piridinas, alquilpiridinas, fenantrolina, N-metilmorfolina, NMP, DMF, dimetilacetamida. Se da preferencia al uso de bases organicas. Tambien se da preferencia al uso de una mezcla de bases. Se prefiere especialmente una mezcla de bases organicas.
Las mezclas de bases organicas son por ejemplo mezclas binarias, mixtures ternarias y mixtures cuaternarias. Son mezclas ternarias, por ejemplo, 1,10-fenantrolina, NMP y quinolina; 1,10-fenantrolina, piridina y NMP; 1,10- fenantrolina, DMF y piridina; 1,10-fenantrolina, quinolina y piridina; 1,10-fenantrolina, quinolina y DMF; 1,10- fenantrolina, N-metilmorfolina y quinolina; 1,10-fenantrolina N-metilmorfolina y DMF; 1,10-fenantrolina, N- metilmorfolina y piridina. Son mezclas binarias, por ejemplo, 1,10-fenantrolina y nMP; 1,10-fenantrolina y piridina; 1,10-fenantrolina y DMF; 1,10-fenantrolina y quinolina; 1,10-fenantrolina y N-metilmorfolina; 1,10-fenantrolina y alquilpiridinas; 1,10-fenantrolina y dimetilacetamida.
Se prefieren mezclas ternarias de bases organicas. Se prefiere una mezcla de 1,10-fenantrolina, quinolina y NMP.
Para las mezclas ternarias de bases organicas la proporcion en volumen entre dos compuestos cualesquiera, independientemente el uno del otro, es de 100:1 a 1:100, preferentemente de 50:1 a 1:50, mas preferentemente, 25:1 a 1:25 y lo mas preferentemente de 15:1 a 1:15.
Son proporciones en volumen adicionales entre dos compuestos cualesquiera de las mezclas ternarias de bases organicas, independientemente unos de otro, que pueden usarse de acuerdo con la presente invencion, con preferencia creciente en el orden dado: de 100:1 a 1:100, de 90:1 a 1:90, de 80:1 a 1:80, de 70:1 a 1:70, de 60:1 a 1:60, de 40:1 a 1:40, de 30:1 a 1:30, de 10:1 a 1:10, de 5:1 a 1:5.
Una proporcion en volumen preferida para la mezcla ternaria de bases organicas es de 1:50:50 a 1:1:1; se prefiere mas de 1:5:20 a 1:5:5.
Se prefiere especialmente una proporcion en volumen para la mezcla de 1,10-fenantrolina (A), quinolina (B) y NMP (C) de 1:5:20 a 1:5:5 ((A):(B):(C)).
La cantidad de base organica puede variar dentro de un gran intervalo; preferentemente esta dentro de 0,1 y 30 equivalentes por 1 equivalente de acido pirazolico; mas preferentemente entre 0,5 y 10 equivalentes. Lo mas preferentemente son 6 equivalentes de base organica.
El tiempo de reaccion del procedimiento de acuerdo con la invencion no es generalmente de importancia cntica y puede depender del volumen de la reaccion; preferentemente este esta dentro del intervalo de 3 a 12 h.
La temperatura del procedimiento de acuerdo con la invencion vana de 40 a 190 °C; preferentemente de 60 °C a 180 °C, mas preferentemente de 80 °C a 175 °C.
Opcionalmente se usa un disolvente para la reaccion de descarboxilacion de acuerdo con la invencion. El disolvente es por ejemplo mesitileno o diclorobenceno. La cantidad de disolvente puede variar dentro de un gran intervalo; preferentemente esta dentro de 0,1 a 40 equivalentes para 1 equivalente de acido pirazolico; mas preferentemente entre 0,2 y 20 equivalentes. Lo mas preferentemente la reaccion de acuerdo con la invencion se realiza sin disolvente adicional.
Opcionalmente se usa agua para la reaccion de descarboxilacion de acuerdo con la invencion. La cantidad de agua puede variar dentro de un gran intervalo; preferentemente esta dentro de 0,001 y 0,1 equivalentes para 1 equivalente de acido pirazolico, mas preferentemente entre 0,02 y 0,08 equivalentes.
Tambien puede realizarse descarboxilacion en condiciones acidas. Son acidos preferidos para esta etapa: H2SO4, HCl, HBr, HI, CH3COOH, CF3COOH, CF3SO3H, CH3SO3H, acido p-toluenosulfonico, aceite, HF. La cantidad de acido puede variar dentro de un gran intervalo; preferentemente este esta dentro de 0,1 y 1,5 equivalentes, mas preferentemente entre 0,5 y 1,2 equivalentes para 1 equivalente de acido pirazolico. La descarboxilacion acida tiene lugar preferentemente en agua. La descarboxilacion acida se realiza a una temperatura que vana de 50 a 220 °C,
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preferentemente a una temperature que vana de 70 °C a 210 °C, mas preferentemente de 80 °C a 190 °C. El tiempo de reaccion generalmente no es de importancia cntica y puede depender del volumen de reaccion; preferentemente esta dentro del intervalo de 2 a 7 h.
Tambien puede realizarse descarboxilacion en condiciones basicas. Son bases inorganicas preferidas: LiOH, KOH, NaOH, K2CO3, Cs2COa, Ba(OH)2, NH4OH, n-BuONa. Son bases especialmente preferidas: K2CO3 y C2CO3. La cantidad de base puede variar dentro de un gran intervalo; preferentemente esta dentro de 0,1 y 1,5 equivalentes, mas preferentemente entre 0,5 y 1 equivalentes para 1 equivalente de acido pirazolico. La descarboxilacion basica se realiza a una temperatura que vana de 40 a 150 °C, preferentemente a una temperatura que vana de 50 °C a 140 °C, mas preferentemente de 80 °C a 120 °C. El tiempo de reaccion generalmente no es de importancia cntica y puede depender del volumen de reaccion; preferentemente esta dentro del intervalo de 1 a 7 h. Opcionalmente la descarboxilacion en condiciones basicas puede realizarse en presencia de disolventes de alto punto de ebullicion como NMP, quinolina, dimetilacetamida, 1,10-fenantrolina o mesitileno.
3,5-bis(haloalquilo)pirazoles de la formula (II)
en la que
R1 se selecciona entre H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, CH2CN,
CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-alquilo (C1.12) y
X es independientemente en cada caso F, Cl, Br, I,
R2 y R3 se seleccionan independientemente el uno del otro entre grupos haloalquilo C1-C6,
R4 se selecciona entre H, Hal, COOH, (C=O)OR5, CN y (C=O)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan
independientemente el uno del otro entre alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19, o R5 y R6 forman junto con el atomo de nitrogeno al que estan enlazados un anillo de cinco o seis miembros
pueden prepararse de la siguiente manera:
En la etapa A), se hacen reaccionar a,a-dihaloaminas de la formula (III),
en la que X es Cl o F y R2, R5 y R6 son como se han descrito anteriormente, con compuestos de la formula (IV),
en la que los radicales son cada uno como se ha definido anteriormente y, en la etapa B), el producto se hace reaccionar con hidrazinas de la formula (V),
H,N-NH
N 1
R (V)
en la que R1 es como se ha definido anteriormente.
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Etapa A)
Etapa B)
Esquema 2: Preparacion de 3,5-bis(haloalquilo)pirazoles de la formula (II)
En la etapa A), se hacen reaccionar a,a-dihaloaminas de la formula (III), opcionalmente en presencia de un acido de Lewis [L], con compuestos de la formula (IV).
Los compuestos de la formula general (III) son, por ejemplo, 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina (TFEDMA), 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dietilamina, 1,1,2-trifluoro-2-(trifluorometilo)etil-N,N-dimetilamina, 1,1,2-trifluoro-2- (trifluorometilo)etil-N,N-dietilamina (reactivo de Ishikawa), 1,1,2-trifluoro-2-Cloroetil-N,N-dimetilamina y 1,1,2-trifluoro-
2-Cloroetil-N,N-dietilamina (reactivo de Yarovenko).
Los compuestos de la formula general (III) se usan como agentes de aminoalquilacion. Las a,a-dihaloaminas, tales como TFEDMA y reactivo de Ishikawa estan disponibles en el mercado o pueden prepararse (consultese Yarovenko y col., Zh. Obshch. Khim. 1959, 29, 2159, Chem. Abstr. 1960, 54, 9724h o Petrov y col., J. Fluor. Chem. 109 (2011) 25-31).
La a,a-dihaloamina se hace reaccionar en primer lugar con un acido de Lewis [L], por ejemplo BF3, AlCh, SbCl5, SbFs, ZnCl2, y despues se anade la mezcla del compuesto de la formula (IV) y una base, en sustancia o disuelta en un disolvente adecuado (consultese documento WO 2008/022777).
La reaccion se realiza a temperaturas de -20 °C a +40 °C, preferentemente a temperaturas de -20 °C a +30 °C, mas preferentemente a de -10 a 20 °C y a presion convencional. Debido a la sensibilidad de hidrolisis de las a,a- dihaloaminas, la reaccion se realiza en aparatos anhidros en una atmosfera de gas inerte.
El tiempo de reaccion no es cntico y puede, de acuerdo con el tamano del lote y la temperatura, seleccionarse dentro de un intervalo entre unos pocos minutos y varias horas.
Se hace reaccionar 1 mol del acido de Lewis [L] con cantidades equimolares de la a,a-dihaloamina de la formula (III).
La aminoalquilacion (reaccion con compuesto de la formula (III)) se efectua preferentemente en presencia de una base. Se da preferencia a bases organicas, tales como trialquilaminas, piridinas, alquilpiridinas, fosfacenos y 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU); hidroxidos de metal alcalino, por ejemplo hidroxido de litio, hidroxido sodico o hidroxido potasico, carbonatos de metal alcalino (Na2CO3, K2CO3) y alcoxidos, por ejemplo NaOMe, NaOEt, NaOt- Bu, KOt-Bu o KF.
Se hace reaccionar 1 mol de la base para el compuesto de la formula (IV) con cantidades equimolares de la a,a- dihaloamina de la formula (III).
Se da preferencia al uso de compuestos ceto de la formula (IV) seleccionados entre el grupo que comprende 4,4,4- trifluoro-3-oxobutanoatos de etilo, 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoatos de metilo, 4,4-difluoro-3-oxobutanoatos de etilo, 4- Cloro-4,4-difluoro-3-oxobutanoatos de etilo, 1,1,1-trifluoroacetona o 4-Cloro-4,4-difluoro-3-oxobutanonitrilos.
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Dichos compuestos ceto de la formula (IV) estan disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliograffa.
Son disolventes adecuados, por ejemplo, hidrocarburos alifaticos, alidclicos o aromaticos, por ejemplo eter de petroleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenados, por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano, eteres, tales como eter dietflico, eter diisoprc^lico, metil ferc-butil eter, metil ferc-amilo eter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N- metilpirrolidona o hexametilfosforamida; sulfoxidos, tales como dimetil sulfoxido o sulfonas, tales como sulfolano. Se da preferencia particular, por ejemplo, a THF, acetonitrilos, eteres, tolueno, xileno, clorobenceno, n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano, y preferencia muy particular, por ejemplo, a acetonitrilo, THF, eter o diclorometano.
Los intermedios de la formula (VII) se usan en la etapa de ciclacion B) con hidrazinas de la formula general (V) sin tratamiento previo.
Como alternativa, los intermedios de la formula (VII) pueden aislarse y caracterizarse mediante etapas de tratamiento adecuadas y opcionalmente purificacion adicional.
La ciclacion en la etapa B) se realiza a temperaturas de -40 °C a 80 °C, preferentemente a temperaturas de -10 °C a 60 °C, mas preferentemente a de -10 °C a 50 °C y a presion convencional.
El tiempo de reaccion no es cntico y puede, de acuerdo con el tamano del lote, seleccionarse dentro de un intervalo relativamente amplio.
Tfpicamente, la etapa de ciclacion B) se efectua sin cambiar el disolvente.
Se usan de 1 a 2 moles, preferentemente de 1 a 1,5, de las hidrazinas de la formula (V) por 1 mol del compuesto de la formula (IV).
Se da preferencia a la realizacion de todas las etapas de reaccion del procedimiento en el mismo disolvente.
Dichas hidrazinas de la formula (V) estan disponibles en el mercado o pueden prepararse como se describe, por ejemplo, en Niedrich y col., Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1962), 17 273-81; Carmi, A.; Pollak, Journal of Organic Chemistry (1960), 25 44-46.
Son disolvente adecuados, por ejemplo, hidrocarburos alifaticos, alidclicos o aromaticos, por ejemplo eter de petroleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenados, por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano, eteres, tales como eter dietflico, eter diisopropflico, metil ferc-butil eter, metil ferc-amilo eter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o butanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas, tales como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o hexametilfosforamida; sulfoxidos, tales como dimetil sulfoxido o sulfonas, tales como sulfolano. Se da preferencia particular, por ejemplo, a acetonitrilostolueno, xileno, clorobenceno, n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano, y preferencia muy particular, por ejemplo, a acetonitrilos, THF, tolueno o xileno. Despues de haber finalizado la reaccion, por ejemplo, los disolventes se retiran y el producto se afsla por filtracion, o el producto se lava en primer lugar con agua y se extrae, la fase organica se retira y el disolvente se retira a presion reducida.
Los compuestos de la formula (II) donde R4 = COOR5 pueden despues convertirse en acidos de pirazol de la formula (IIa) R4=COOH.
La conversion se realiza generalmente en condiciones acidas o basicas.
Para hidrolisis acida, se da preferencia a acidos minerales, por ejemplo H2SO4, HCl, HSO3C HF, HBr, HI, H3PO4 o acidos organicos, por ejemplo CF3COOH, acido p-toluenosulfonico, acido metanosulfonico, acido
trifluorometanosulfonico. La reaccion puede acelerarse mediante la adicion de catalizadores, por ejemplo FeCh, AlCl3, BF3, SbCl3, NaH2PO4. La reaccion pueden del mismo modo realizarse sin adicion de acido, unicamente en agua.
Se realiza hidrolisis basica en presencia de bases inorganicas, tales como hidroxidos de metal alcalino, por ejemplo hidroxido de litio, hidroxido sodico o hidroxido potasico, carbonatos de metal alcalino, por ejemplo Na2CO3, K2CO3 y acetatos de metal alcalino, por ejemplo NaOAc, KOAc, LiOAc alcoxidos de metal alcalino, por ejemplo NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu de bases organicas, tales como trialquilaminas, alquilpiridinas, fosfacenos y 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU). Se da preferencia a las bases inorganicas, por ejemplo NaOH, KOH, Na2CO3 o K2CO3.
La etapa de procedimiento se realiza preferentemente dentro de un intervalo de temperatura de 20 °C a 150 °C, mas preferentemente a temperaturas de 30 °C a 110 °C, lo mas preferentemente a de 30 °C a 80 °C.
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La etapa de procedimiento se realiza generalmente a presion convencional. Como alternativa, sin embargo, tambien es posible trabajar al vado o a presion elevada (por ejemplo reaccion en un autoclave con HCl acuoso).
El tiempo de reaccion puede, de acuerdo con el tamano del lote y la temperatura, seleccionarse dentro de un intervalo entre 1 hora y varias horas.
La etapa de reaccion puede realizarse en esencia o en un disolvente. Se da preferencia a realizar la reaccion en un disolvente. Se seleccionan disolventes adecuados, por ejemplo, entre el grupo que comprende agua, alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o butanol, hidrocarbonos alifaticos y aromaticos, por ejemplo n-hexano, benceno o tolueno, que pueden estar sustituidos con atomos de fluor y cloro, tales como cloruro de metileno, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; eteres, por ejemplo eter dietflico, difenil eter, metil terc-butil eter, isopropil etil eter, dioxano, diglima, dimetilglicol, dimetoxietano (DME) o THF; nitrilos, tales como metilo nitrilo, butilo nitrilo o fenilo nitrilo; amidas como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas de tales disolventes, se da preferencia particular a agua, acetonitrilo, diclorometano y alcoholes (etanol).
Ejemplos:
Ejemplo 1
3-(difluorometil)-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
Se calentaron acido 3-(difluorometil)-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxflico (8,60 mmol, 2,1 g), Cu2O (65 mg, 0,45 mmol),1,10-fenantrolina (176 mg, 0,9o mmol) y NMP (15 ml), quinolina (5 ml) y H2O (2 gotas) durante 10 h a 160 °C. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y el producto se extrajo tres veces con eter dietflico. La fase organica se lavo con una solucion 1 M de HCl. La fase organica se seco y el disolvente se retiro a presion atmosferica con una columna Vigreux. El producto W-metil-5-trifluormetil-3-difluorometilpirazol (0,85 g, 4,25 mmol, 50 %) se purifico mediante destilacion al vacfo, (p.f.: 45-46 °C/ 27 mbar).
1H RMN (CDCla, 300 MHz, 25 °C): 5 = 6,84 (s, 1H), 6,66 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 55 Hz), 4,02 (s, 3H, N-CH3) ppm.
13C RMN (CDCl3, 75 MHz, 25 °C): 5 = 145,6 (t, Jc-f = 30 Hz), 133,3 (c, Jc-f = 39,6 Hz), 119,5 (c, CF3, Jc-f = 267,2 Hz), 110,3 (t, CHF2, Jc-f = 233,2 Hz), 105,2 (c, Jc-f = 2 Hz), 38,3 (c, N-CH3, Jc-f = 1,6 Hz) ppm.
19F RMN (CDCla, 282MHz, 25°C): 5 = -61,5 (CF3), -113,0 (CHF2) ppm.
Los ejemplos 2 a 7 se prepararon todos de acuerdo con el protocolo del Ejemplo 1.
Ejemplo 2
3,5-bis(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol
Rendimiento 78 %, aceite, p.e. = 78-80 °C, 28 mbar.
1H RMN (CDCls, 300 MHz, 25 °C): 5 = 6,73 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,4 Hz), 6,69 (s, 1H), 6,66 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 54,9 Hz), 4,01 (s, 3H, N-CH3) ppm.
13C RMN (CDCls, 75 MHz, 25 °C): 5 = 145,6 (t, Jc-f = 30 Hz), 136,5 (t, Jc-f = 26,6 Hz), 110,6 (t, CHF2, Jc-f = 234,1 Hz), 108,2 (t, CHF2, Jc-f= 236,5 Hz), 104,7 (m), 38,1 (s, N-CH3) ppm.
19F RMN (CDCls, 282MHz, 25°C): 5 = -112,5 (CHF2, Jf-h = 54,9 Hz), -113,7 (CHF2, Jf-h = 53,3 Hz) ppm.
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Rendimiento 63 %. Aceite, p.e. = 53-54 °C, 28 mbar.
1H RMN (CDCh, 300 MHz, 25 °C): 5 = 6,84 (s, 1H, Harom), 6,67 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 54,8 Hz), 4,05 (s, 3H, N- CH3)ppm.
13C RMN (CDCl3, 75 MHz, 25 °C): 5 = 146,0 (t, Jc-f = 30,1 Hz), 131,2 (t, Jc-f = 28,9 Hz), 118,5 (ct, CF2-CF3, J1 c-f = 285,7 Hz, J2c-f = 37,3 Hz), 110,2 (t, CHF2, Jc-f = 234,8 Hz), 109,8 (tc, CF2-CF3, J1c-f = 252,7 Hz, J2c-f = 40,6 Hz),
106,9 (s a), 39,2 (s a, N-CH3) ppm.
19F RMN (CDCh, 282MHz, 25°C): 5 = -84,4 (CF2CF3). -111,1 (CF2CF3), -113,0 (CHF2, Jf-h= 54,8 Hz) ppm.
Ejemplo 4
3-(difluorometil)-1-fenil-5-(pentafluoroetil)-1H-pirazol
Rendimiento 88 %, aislado mediante cromatograffa en columna sobre SiO2 usando una mezcla 95:5 de Pentano/Et2O.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,54 -7,43 (m, 5H), 7,03 (s a, 1H), 6,76 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 54,6 Hz) ppm.
13C RMN (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): 5 = 147,4 (t, Jc-f = 30,4 Hz), 139,1 (s,), 132,4 (t, Jc-f = 28,1 Hz), 130,2 (s,), 129,1 (s, CHfenilo), 126,7 (s), 118,5 (ct, CF2-CF3, J1c-f = 286,3 Hz, J2c-f = 36,8 Hz), 110,4 (t, CHF2, Jc-f = 235,3 Hz), 109,5 (tc, CF2-CF3, J1c-f = 252,0 Hz, J2c-f = 40,4 Hz), 107,5 (s a) ppm.
19F RMN (CDCI3, 282MHz, 25°C): 5 = -83,9 (CF2CF3), -107,1 (CF2CF3), -113,0 (CHF2, Jf-h = 54,6 Hz) ppm.
Ejemplo 5
3-(difluorometil)-1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
Rendimiento 84 %, aislado mediante cromatograffa en columna sobre SO2 usando una mezcla 95:5 de Pentan/Et2O.
1H RMN (CDCla, 300 MHz, 25 °C): 5 = 7,55 -7,48 (m, 5H), 7,07 (s a, 1H), 6,78 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 54,6 Hz) ppm.
13C RMN (CDCh, 75 MHz, 25 °C): 5 = 146,9 (t, Jc-f = 30,5 Hz), 138,4 (s), 134,2 (c, Jc-f = 40,0 Hz), 130,0 (s,), 129,3 (s, CH), 125,7 (s, CH), 119,2 (c, CF3, Jc-f = 269,4 Hz), 110,4 (t, CHF2, Jc-f = 235,1 Hz, 106,4 (s a, CH pirazol) ppm.
19F RMN (CDCh, 282MHz, 25°C): 5 = -58,4 (CF3), -112,9 (CHF2, Jf-h = 54,6 Hz) ppm.
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hf2c
f
X
Rendimiento 83 %, aceite, p.e. = 68-69 °C, 32 mbar.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz, 25 °C): 5 = 6,94 (s a, 1H, Harom), 6,68 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 54,8 Hz), 1,69 (s, 9H, CH3) ppm.
13C RMN (CDCl3, 75 MHz, 25 °C): 5 = 143,5 (t, Jc-f = 30,4 Hz), 132,7 (c, Jc-f = 40,1 Hz), 119,9 (c, CF3, Jc-f = 268,9 Hz), 110,8 (t, CHF2, Jc-f = 233,9 Hz), 108,0 (c, Jc-f = 3,8 Hz), 64,2 (s, fBu), 29,8 (c, fBuCH3, Jc-f = 2,1 Hz) ppm.
19F RMN (CDCl3, 282MHz, 25°C): 5 = = -55,6 (CF3), -112,3 (CHF2, Jf-h = 54,9 Hz) ppm.
Ejemplo 7
3-(difluorometil)-5-(pentafluoroetil-1H-pirazol
El A/-H-5-pentafluoroetil-3-difluorometilpirazol, Rendimiento 44 %, aceite, p.e. = 63-65 °C, 55 mbar.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): 5 = 11,87 (s a, 1H, NH), 6,87 (s a, 1H), 6,80 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 54,7 Hz) ppm.
13C RMN (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): 5 = 141,5 (s a, C^arom), 139,5 (s a, C^arom), 118,4 (ct, CF2-CF3, J1c-f = 285,4 Hz, J2c-f = 37,3 Hz), 109,9 (tc, CF2-CF3, J1c-f = 252,2 Hz, J2c-f = 40,1 Hz), 108,4 (t, CHF2, Jc-f = 238,2 Hz), 104,9 (s a, CHpirazol)ppm.
19F RMN (CDCI3, 282MHz, 25°C): 5 = -85,1 (CF2CF3), -113,5 (CF2CF3), -113,8 (CHF2, Jf-h = 54,7 Hz) ppm.
Ejemplo 8
3-(difluorometil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
hcf2
H
Una mezcla de W-ferc-butil-3-(difluorometil)-5-(trifluorometil)pirazol (0,10 g, 0,41 mmol), anisol (0,13 g, 0,14 ml, 1,23 mmol) y acido trifluoroacetico (2 ml) se agito y se calento a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se neutralizo mediante la adicion de una solucion de hidroxido sodico (210 mmol, 8,4 g) en agua (30 ml) hasta el pH = 8. La fase acuosa se extrajo con eter dietflico (3 x 30 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sodico y el disolvente se evaporo a presion atmosferica. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice con pentano/eter dietflico (gradiente de 100:0 a 50:50) como eluyente para proporcionar W-H-3-(difluorometil)-5-(trifluorometilo)pirazol puro (0,47 g, 2,53 mmol, 76 %) en forma de un solido incoloro.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz, 25 °C): 5 = 13,38 (s a, 1H, N-H), 6,84 (s, 1H, Harom), 6,79 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 54,7 Hz) ppm. 13
13C RMN (CDCl3, 75 MHz, 25 °C): 5 = 141,1 (s a, C^arom, C1 and C3), 120,1 (c, CF3, Jc-f = 268,8 Hz), 108,3 (t, CHF2, Jc-f = 238,2 Hz), 103,6 (d, CHarom, Jc-f = 1,6 Hz) ppm.
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35
40
Se anadio BF3.OEt2 (0,62 ml, 5,0 mmol) a una solucion de TFEDMA (0,59 ml, 5,0 mmol) en diclorometanos secos (5 ml) en una atmosfera de argon en un matraz de Teflon. La solucion se agito a temperature ambiente durante 15 min, antes de retirar el diclorometano a presion reducida. El residuo se recogio en acetonitrilo seco (5 ml). En un segundo matraz de Teflon, se anadio trifluoroacetoacetato de etilo (0,73 ml, 5,0 mmol) a una solucion de fluoruro potasico (0,88 g, 15,0 mmol) en acetonitrilo seco (10 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se anadieron gota a gota, a -30 °C, los contenidos del primer matraz. La mezcla de reaccion se llevo a temperatura ambiente en el bano de refrigeracion y se agito durante una noche. Despues se anadio gota a gota metilo hidrazina (0,32 ml, 6,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante una noche. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice con una mezcla de pentanos/eter dietilico mixture (9:1 - 8:2). Se obtuvo ester etilico del acido W-metil-5-trifluorometil-3-difluorometil-
4-pirazolcarboxflico (0,99 g, 3,64 mmol, 73 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (CDCla, 300 MHz, 25°C): 5 = 7,00 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 54 Hz), 4,37 (c, 2H, CH2, J = 7,2 Hz), 4,12 (s, 3H, N- CH3), 1,37 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm. 13C RMN (CDCla, 75 MHz, 25°C): 5 = 160,2 (CO), 145,7 (t, C^arom, Jc-f = 25,6 Hz), 133,2 (c, C^arom, Jc-f = 40,3 Hz), 119,0 (c, CF3, Jc-f = 271,2 Hz), 114,4 (C^arom), 109,0 (t, CHF2, Jc-f =
237,9 Hz), 61,9 (CH2), 40,8 (c, N-CH3, Jc-f = 3,2 Hz), 13,8 (CH3) ppm. 19F RMN (CDCh, 282MHz, 25°C): 5 = -57,6 (CF3), -116,4 (CHF2) ppm.
Ejemplo 10:
Acido N-metM-3-difluorometM-5-trifluorometM-4-pirazolcarboxnico:
Se mezclo gradualmente ester etilico del acido W-metil-5-trifluorometil-3-difluorometil-4-pirazolcarboxflico (0,5 g, 1,84 mmol) en etanol (3 ml) gradualmente con una solucion acuosa 8 N de hidroxido sodico (0,7 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiro por evaporacion rotatoria; el residuo se recogio en agua (10 ml) y se extrajo con eter dietilico (10 ml). La acidificacion a pH 1 con HCl 1 M se siguio de la extraccion con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron, y el disolvente se retiro por evaporacion rotatoria. Se aislo acido W-metil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4- pirazolcarboxflico (0,44 g, 1,80 mmol, 98 %) en forma de un solido de color amarillento.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz, 25°C): 5 = 7,08 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,5 Hz), 4,16 (s, 3H, N-CH3) ppm.
13C RMN (CDCl3, 75 MHz, 25°C): 5 = 165,5 (CO), 146,7 (t, C^arom, Jc-f = 18,8 Hz), 134,4 (c, C^arom, Jc-f = 30,8 Hz), 118,8 (c, CF3, Jc-f = 202,5 Hz), 112,9 (C^arom), 108,7 (t, CHF2, Jc-f = 177,0 Hz), 41,1 (c, N-CH3, J c-f = 2,3 Hz) ppm. 19F RMN (CDCl3, 282 MHz, 25°C): 5 = -57,9 (CF3), -117,3 (CHF2, Jf-h = 53,5 Hz) ppm.
Ejemplo 11:
Ester etilico del acido W-H-3-difluorometN-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxnico:
Se anadio BF3.OEt2 (0,31 ml, 2,5 mmol) a una solucion de TFEDMA (0,30 ml, 2,5 mmol) en diclorometanos secos (2,5 ml) en una atmosfera de argon en un matraz de Teflon. La solucion se agito a temperatura ambiente durante 15 min, antes de retirar el diclorometano a presion reducida. El residuo se recogio en acetonitrilo seco (2,5 ml). En un segundo matraz de Teflon, se anadio trifluoroacetoacetato de etilo (0,37 ml, 2,5 mmol) a una solucion de fluoruros
5
10
15
20
25
30
35
40
45
potasicos (0,44 g, 7,5 mmol) en acetonitrilo seco (5 ml) y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 15 min. A esta se anadieron gota a gota, a -30 °C, los contenidos del primer matraz. La mezcla de reaccion se llevo a temperature ambiente en el bano de refrigeracion y se agito durante una noche. Despues, se anadio gota a gota hidrato de hidrazina (0,15 ml, 3,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 24 h. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice con una mezcla de pentanos/eter diefflico (9:1 - 7:3). Se obtuvo ester efflico del acido W-H-3-difluorometil-5-trifluorometil-4- pirazolcarbox^lico (0,48 g, 1,88 mmol, 75%) en forma de un aceite amarillento, que cristalizo cuando se dejo reposar.
1H RMN (CDCla, 300 MHz, 25°C): 5 = 11,07 (s a, 1H, NH), 7,22 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,5 Hz), 4,39 (c, 2H, CH2, J =
6,9 Hz), 1,38 (t, 3H, CH3, J = 6,9 Hz) ppm. 13C RMN (CDCla, 75 MHz, 25°C): 5 = 160,4 (CO), 142,2 (t, C^arom, Jc-f = 18,3 Hz), 142,2 (c, C^arom, Jc-f = 32,0 Hz), 119,7 (c, CF3, Jc-f = 268,1 Hz), 111,7 (C^arom), 107,4 (t, CHF2, Jc-f = 237,5 Hz), 62,0 (CH2), 13,7 (CH3) ppm. 19F RMN (CDCls, 282 MHz, 25°C): 5 = -62,5 (CF3), -117,1 (CHF2, Jf-h = 53,5 Hz) ppm.
Ejemplo 12:
Ester etilico del acido N-metil-3,5-difluorometil-4-pirazolcarboxnico:
Se anadio BF3.OEt2 (1,24 ml, 10,0 mmol) a una solucion de TFEDMA (1,20 ml, 10,0 mmol) en diclorometanos secos (10 ml) en una atmosfera de argon en un matraz de Teflon. La solucion se agito a temperatura ambiente durante 15 min, antes de retirar el diclorometano a presion reducida. El residuo se recogio en acetonitrilo seco (10 ml). En un segundo matraz de Teflon, se anadio 4,4-difluoroacetoacetato de etilo (1,03 ml, 10,0 mmol) a una solucion de piridina (1,6 ml, 20,0 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se anadieron gota a gota, a -30 °C, los contenidos del primer matraz. La mezcla de reaccion se llevo a temperatura ambiente en el bano de refrigeracion y se agito durante una noche. Despues se anadio gota a gota metil hidrazina (0,79 ml, 15,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante una noche. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice con una mezcla de pentanos/eter diefflico (10:0 - 8:2). (10:0 a 8:2). Se obtuvo ester efflico del acido W-etil-3,5-difluorometil-4- pirazolcarboxflico (1,75 g, 6,89 mmol, 69 %) se obtuvo en forma de un aceite incoloro, que cristalizo cuando se dejo reposar.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz, 25°C): 5 = 7,48 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 52,6 Hz,), 7,04 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,8 Hz), 4,38 (c, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 4,12 (s, 3H, N-CH3), 1,39 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm. 13C RMN (CDCh, 75 MHz, 25°C): 5 = 161,1 (CO), 145,3 (t, C^arom, Jc-f = 24,9 Hz), 138,2 (t, C^arom, Jc-f = 24,1 Hz), 112,9 (m, C^arom), 109,1 (t, CHF2, Jc-f = 237,6 Hz), 107,2 (t, CHF2, Jc-f = 236,3 Hz), 61,5 (CH2), 39,6 (t, N-CH3, Jc-f = 3,1 Hz), 13,9 (CH3) ppm. 19F RMN (CDCl3, 282 MHz, 25°C): 5 = -117,00 (CHF2, Jf-h = 53,8 Hz), -117,04 (CHF2, Jf-h = 52,6 Hz) ppm.
Ejemplo 13:
Acido N-metil-3,5-difluorometM-4-pirazolcarboxnico:
Se mezclo gradualmente ester efflico del acido A/-metil-3,5-difluorometil-4-pirazolcarboxflico (0,5 g, 2,0 mmol) en etanol (3 ml) con una solucion acuosa 8 N de hidroxido sodico (0,8 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiro por evaporacion rotatoria; el residuo se recogio en agua (10 ml) y se extrajo con eter diefflico (10 ml). La acidificacion a pH 1 con HCl 6 M se siguio de la extraccion con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron, y el disolvente se retiro por evaporacion rotatoria. Se aislo acido W-metil-3,5-difluorometil-4-pirazolcarboxflico (0,44 g, 1,95 mmol, 97%) en forma de un solido incoloro.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz, 25°C): 5 = 12,16 (s a, 1H, COOH), 7,48 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 52,4 Hz), 7,08 (t, 1H, CHF2, Jh-f = 53,6 Hz), 4,16 (s, 3H, N-CH3) ppm. 13C RMN (CDCh, 75 MHz, 25°C): 5 = 166,9 (CO), 146,4 (t, C^arom, Jc-f = 25,1 Hz), 139,2 (t, C^arom, Jc-f = 24,4 Hz), 111,5 (C^arom), 108,8 (t, CHF2, Jc-f = 238,1 Hz), 106,9 (t, CHF2, Jc-f =
237,0 Hz), 39,9 (t, N-CH3, Jc-f = 3,1 Hz) ppm. 19F RMN (CDCI3, 282 MHz, 25°C): 5 =-117,1 (CHF2, Jf-h = 52,6 Hz), - 117,3 (CHF2, Jf-h = 53,7 Hz) ppm.
Ejemplo 14:
Ester etftico del acido W-H-3,5-difluorometil-4-pirazolcarboxilico:
5
Se anadio BF3.OEt2 (1,85 ml, 15,0 mmol) a una solucion de TFEDMA (1,76 ml, 15,0 mmol) en diclorometanos secos (15 ml) en una atmosfera de argon en un matraz de Teflon. La solucion se agito a temperatura ambiente durante 15 min, antes de retirar el diclorometano a presion reducida. El residuo se recogio en acetonitrilo seco (15 ml). En un segundo matraz de Teflon, se anadio 4,4-difluoroacetoacetato de etilo (1,55 ml, 15 mmol) a una solucion de fluoruros 10 potasicos (2,61 g, 45 mmol) en acetonitrilo seco (30 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se anadieron gota a gota, a -30 °C, los contenidos del primer matraz. La mezcla de reaccion se llevo a temperatura ambiente en el bano de refrigeracion y se agito durante una noche. Despues se anadio gota a gota hidrato de hidrazina (1,1 ml, 22,5 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante una noche. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice con 15 una mezcla de pentanos/eter dietflico (9:1 - 7:3). Se aislo ester etflico del acido W-H-3,5-difluorometil-4- pirazolcarboxflico (2,02 g, 8,40 mmol, 56 %) en forma de un solido incoloro.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz, 25°C): 5 = 7,15 (t, 2H, CHF2, Jh-f = 53,6 Hz), 4,39 (c, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,39 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. 13C RMN (CDCl3, 75 MHz, 25°C): 5 = 161,1 (CO), 143,8 (t, C^arom, Jc-f=23,1 Hz), 111,6 (Civarom), 108,2 (t, CHF2, Jc-f = 238,4 Hz), 61,7 (CH2), 13,9 (CH3) ppm. 19F RMN (CDCh, 282 MHz, 25°C): 5 = - 20 117,3 (CHF2, Jf-h = 53,6 Hz) ppm
Claims (13)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Procedimiento de smtesis de derivados de 3,5-bis(haloalquil)-pirazol de la formula general (I)
imagen1 que puede prepararse haciendo reaccionar derivados de acido 3,5-bis(haloalquil)-pirazol-4-carboxflico de la formula general (IIa)imagen2 con un compuesto de cobre y una base a temperatura elevada en la queR1 se selecciona entre H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3.8, arilo Ca-18, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COOalquilo (C1.12), y X es independientemente uno de otro F, Cl, Br, I;R2 y R3 se seleccionan independientemente el uno del otro entre haloalquilo C1-Ca. - 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el queR1 se selecciona entre H, alquilo C1-12, CH2CN, CH2COO-alquilo (C1.12), yR2 y R3 se seleccionan independientemente el uno del otro entre CF3, CF2H, CF2CL
- 3. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el queR1 se selecciona entre H, CH3, CH2COO-(alquilo C1-12), yR2 y R3 se seleccionan independientemente el uno del otro entre CF3, CF2H, CF2Cl.
- 4. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el queR1 es H o CH3.
- 5. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el queR2 es CF2H.
- 6. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la base organica es una mezcla de 1,10-fenantrolina, quinolina y NMP.
- 7. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la base organica es una mezcla de 1,10-fenantrolina y NMP.
- 8. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la base organica es una mezcla de 1,10-fenantrolina y quinolina.
- 9. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que se anade agua a la mezcla de reaccion.
- 10. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que entre 0,02 y 0,08 equivalentes de agua se anaden a la mezcla de reaccion para 1 equivalente de acido pirazolico.
- 11. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la temperatura de reaccion es de 40 °Ca 190 °C.
- 12. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la temperatura de reaccion es de 60 °Ca 180 °C.
- 13. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la temperatura de reaccion es de 80 °Ca 175 °C.
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