CN107960078A - 由α,α-二卤代烷基胺和酮亚胺制备含有卤代烷氧基和卤代烷硫基的取代的吡唑的方法 - Google Patents

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CN107960078A CN201680036612.3A CN201680036612A CN107960078A CN 107960078 A CN107960078 A CN 107960078A CN 201680036612 A CN201680036612 A CN 201680036612A CN 107960078 A CN107960078 A CN 107960078A
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Abstract

本发明涉及一种制备含有卤代烷氧基和卤代烷硫基的3,5‑双取代的吡唑的新方法。

Description

由α,α-二卤代烷基胺和酮亚胺制备含有卤代烷氧基和卤代烷 硫基的取代的吡唑的方法
本发明涉及一种制备含有卤代烷氧基和卤代烷硫基的3,5-双取代的吡唑的新方法。
聚氟烷基吡唑基羧酸衍生物和3,5-双(卤代烷基)吡唑是活性杀真菌成分的有价值的前体(WO 2003/070705、WO 2008/013925、WO2012/025557)。
吡唑羧酸衍生物通常通过使具有两个离去基团的丙烯酸衍生物与肼反应来制备(WO 2009/112157和WO 2009/106230)。WO 2005/042468公开了一种通过使酰基卤与二烷基氨基丙烯酸酯反应并随后与烷基肼环化而制备2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法。WO2008/022777记载了一种通过使α,α-二氟烷基胺在路易斯酸的存在下与丙烯酸衍生物反应并随后与烷基肼反应来制备3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法。
3,5-双(氟烷基)吡唑通过使双全氟烷基二酮(例如1,1,1,5,5,5-六氟乙酰丙酮)与肼反应来制备(参见，Pashkevich等人,Zhurnal Vsesoyuznogo KhimicheskogoObshchestva im.D.I.Mendeleeva(1981),26(1),105-7)，其收率仅有27-40％。由于多氟烷基二酮通常非常易挥发且毒性高，其合成、分离和纯化非常复杂。
鉴于以上所述现有技术，本发明的一个目的是提供一种没有前述缺点的方法，并因此给出一种高收率合成3,5-双(卤代烷基)吡唑衍生物的途径。
上述目的通过一种制备式(Ia)和(Ib)的3,5-双(卤代烷基)吡唑的方法而实现，
其中
R1选自C1-C6-卤代烷基-醚或C1-C6-卤代烷基-硫醚；
R2选自H、卤素、COOH、(C＝O)OR5、CN和(C＝O)NR6R7；
R3各自独立地选自C1-C6-卤代烷基烷基；
R4选自H、C1-C8烷基、芳基、吡啶基；
R5选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基，或其中
R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成四元、五元或六元环
其特征在于，在步骤(A1)中，使式(II)的α,α-二卤代烷基胺
其中
R1选自C1-C6-卤代烷基-醚或C1-C6-卤代烷基-硫醚；
X独立地选自F、Cl或Br，
R10和R11各自独立地选自C1-6-烷基、C3-8-环烷基，
在路易斯酸的存在下与式(III)的化合物反应
其中
R8选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、苄基；
R2选自H、卤素、COOH、(C＝O)OR5、CN和(C＝O)NR6R7；
R3各自独立地选自C1-C6-卤代烷基烷基；
R5选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基，或其中
R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成四元、五元或六元环
以形成式(V-1)的化合物，
其中A-为BF4、AlCl3F、AlF2Cl2、AlF3Cl；
R1选自C1-C6-卤代烷基-醚或C1-C6-卤代烷基-硫醚；
R2选自H、卤素、COOH、(C＝O)OR5、CN和(C＝O)NR6R7；
R3各自独立地选自C1-C6-卤代烷基烷基；
R5选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基，或其中
R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成四元、五元或六元环
R8选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、苄基；
R10和R11各自独立地选自C1-6-烷基、C3-8-环烷基，
以及，在步骤(B)中，在肼
H2N-NHR4(IV)，其中
R4选自H、C1-C8烷基、芳基或吡啶基
的存在下，进行(V-1)的环化反应以形成(Ia/Ib)。
在本发明方法的另一实施方案中，在步骤(A2)中，使化合物(V-1)进一步与水反应形成式(V-2)的化合物
其中
R1选自C1-C6-卤代烷基-醚或C1-C6-卤代烷基-硫醚；
R2选自H、卤素、COOH、(C＝O)OR5、CN和(C＝O)NR6R7；
R3各自独立地选自C1-C6-卤代烷基烷基；
R5选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基，或其中
R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成四元、五元或六元环
R8选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、苄基；
以及，在步骤(B)中，在肼
H2N-NHR4(IV)，其中
R4选自H、C1-C8烷基、芳基或吡啶基
的存在下，进行(V-2)的环化反应以形成(Ia/Ib)。
优选本发明的方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V-1)和(V-2)中的基团如下定义：
R1选自CHF-OCF3(氟(三氟甲氧基)甲基)、CHF-OC2F5(氟(五氟乙氧基)甲基)、CHF-SCF3(氟(三氟硫代甲基)甲基)、CHF-SC2F5氟(五氟硫代乙基)甲基；
R2选自H、F、Cl、Br、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN和CON(CH3)2、CON(C2H5)2；
R3选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、四氟乙基(CF3CFH)、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；
R4选自H、C1-C8烷基、芳基、吡啶基；
R8各自独立地选自甲基，乙基，正丙基、异丙基，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，苯乙基，C7-19-烷基芳基，甲苯基，2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基或3,5-二甲基苯基；
X独立地选自F或Cl；
R10和R11各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C7-19-芳基烷基或
R10和R11与它们所连接的氮原子一起可形成五元环。
更优选本发明的方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V-1)和(V-2)中的基团如下定义：
R1选自氟(三氟甲氧基)甲基、氟(五氟乙氧基)甲基；
R2选自H、Cl、CN、COOC2H5；
R3选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；
R4选自H，甲基，乙基，正丙基、异丙基，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，正戊基，正己基，1,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，芳基；
R8选自甲基，乙基，正丙基、异丙基，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苄基，C7-19-烷基芳基；
X独立地选自F或Cl；
R10和R11各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基。
甚至更优选本发明的方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V-1)和(V-2)中的基团如下定义：
R1为CHFOCF3、CHFOC2F5；
R2选自H或COOC2H5；
R3为CF2H、CF3；
R4选自H、甲基、乙基、苯基；
R8选自乙基、正丙基、异丙基、正、环戊基、环己基、苄基；
X为F；
R10和R11各自独立地选自C1-12-烷基。
最优选本发明的方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V-1)和(V-2)中的基团如下定义：
R1为CHFOCF3；
R2为H；
R3为CF2H、CF3；
R4选自H、甲基；
R8为苄基；
X为F；
R10和R11各自独立地选自甲基、乙基。
式(I)的吡唑可在本发明的条件下以良好的收率和高的纯度制备，这意味着本发明的方法克服了先前在现有技术中所述的制备方法的上述缺点。
本发明的另一方面为式(III-a)的化合物：
其中
R2为H，
R3a为HCF2、CF3；
R8为苄基。
本发明的另一方面为式(V-1)的化合物：
其中基团如上文所定义
并且
A-选自BF4、AlCl3F、AlF2Cl2、AlF3Cl。
优选式(V-1)的化合物，其中
R1选自CHFOCF3；
R2为H；
R3选自CF2H、CF3；
R8选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基和苄基；
R10和R11各自独立地选自C1-5烷基；
A-选自BF4、AlCl3F、AlF2Cl2、AlF3Cl。
本发明的另一方面为式(V-2)的化合物：
其中基团如上文所定义。
优选式(V-2)的化合物，其中
R1选自CHFOCF3；
R2为H；
R3选自CF2H、CF3；
R8选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基和苄基。
本发明的另一方面为式(II-1)的化合物：
其中
R1选自C1-C6-卤代烷基-醚或C1-C6-卤代烷基-硫醚；
X独立地选自F、Cl或Br，
R10和R11各自独立地选自C1-6-烷基、C3-8-环烷基，并且
A-选自BF4、AlCl3F、AlF2Cl2、AlF3Cl。
一般定义
在本发明的上下文中，除非有不同定义，术语“卤素”(Hal)包括选自氟、氯、溴和碘的那些元素，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
任选地取代的基团可为单取代或多取代的，其中在多取代的情况下，取代基可相同或不同。
卤代烷基：具有1至6个且优选1至3个碳原子的直链或支链的烷基基团(如上所述)，其中在这些基团中的一些或全部氢原子可被如上所述的卤素原子代替，例如(但不限于)C1-C3-卤代烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯、2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。除非另有定义，该定义也适用于作为复合取代基(例如卤代烷基氨基烷基等)的一部分的卤代烷基。优选被一个或多个卤素原子取代的烷基基团，例如三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、CF2Cl或CF3CCl2。
除非有不同定义，在本发明的上下文中的烷基基团为直链或支链的饱和烃基基团。C1-C12-烷基的定义包括本文对烷基基团所定义的最宽范围。具体地，该定义包括例如以下含义：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基。
除非有不同定义，在本发明的上下文中的烯基基团为含有至少一个单不饱和度(双键)的直链或支链烃基基团。C2-C12-烯基的定义包括本文对烯基基团所定义的最宽范围。具体地，该定义包括例如以下含义：乙烯基；烯丙基(2-丙烯基)、异丙烯基(1-甲基乙烯基)；丁-1-烯基(巴豆基)、丁-2-烯基、丁-3-烯基；己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基；庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基；辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基；壬-1-烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、壬-5-烯基、壬-6-烯基、壬-7-烯基、壬-8-烯基；癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、癸-5-烯基、癸-6-烯基、癸-7-烯基、癸-8-烯基、癸-9-烯基；十一碳-1-烯基、十一碳-2-烯基、十一碳-3-烯基、十一碳-4-烯基、十一碳-5-烯基、十一碳-6-烯基、十一碳-7-烯基、十一碳-8-烯基、十一碳-9-烯基、十一碳-10-烯基；十二碳-1-烯基、十二碳-2-烯基、十二碳-3-烯基、十二碳-4-烯基、十二碳-5-烯基、十二碳-6-烯基、十二碳-7-烯基、十二碳-8-烯基、十二碳-9-烯基、十二碳-10-烯基、十二碳-11-烯基；丁-1,3-二烯基或戊-1,3-二烯基。
除非有不同定义，在本发明的上下文中的炔基基团为含有至少一个双不饱和度(三键)的直链、支链或环状烃基基团。C2-C12-炔基的定义包括本文对炔基基团所定义的最宽范围。具体地，该定义包括，例如乙炔基(ethynyl，acetylenyl)、丙-1-炔基和丙-2-炔基的含义。
环烷基：具有3至8且优选3至6个碳环成员的单环、饱和烃基基团，例如(但不限于)环丙基、环戊基和环己基。该定义也适用于作为复合取代基(例如环烷基烷基等)的一部分的环烷基，除非另有定义。
除非有不同定义，在本发明的上下文中的芳基基团为芳族烃基基团，其可具有一个、两个或更多个选自O、N、P和S的杂原子。C6-18-芳基的定义包括本文对具有5至18个骨架原子(其中碳原子可替换为杂原子)的芳基基团所定义的最宽范围。具体地，该定义包括例如以下含义：苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基和蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基；3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。
除非有不同定义，在本发明的上下文中的芳基烷基基团(芳烷基基团)为被芳基基团取代的烷基基团，其可具有一个C1-8-亚烷基链且可在芳基骨架中具有一个或多个选自O、N、P和S的杂原子。C7-19-芳烷基的定义包括本文对在骨架和亚烷基链中具有总计7至19个原子的芳基烷基所定义的最宽范围。具体地，该定义包括，例如苄基和苯乙基的含义。
除非有不同定义，在本发明的上下文中的烷基芳基基团(烷芳基基团)为被烷基基团取代的芳基基团，其可具有一个C1-8-亚烷基链且可在芳基骨架中具有一个或多个选自O、N、P和S的杂原子。C7-19-烷基芳基的定义包括本文对在骨架和亚烷基链中具有总计7至19个原子的烷基芳基所定义的最宽范围。具体地，该定义包括例如以下含义：甲苯基或2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基或3,5-二甲基苯基。
在本发明的上下文中使用的术语中间体描述了在本发明方法中产生的物质，其被制备用于进一步的化学处理并在其中被消耗或使用以转化为另一物质。通常可将所述中间体分离并过渡性储存，或不经预先分离而用于随后的反应步骤中。术语“中间体”还包括通常不稳定且寿命短的中间体，其在多级反应(分段反应)中短暂产生并可在反应的能线图中赋予局部最小值。
本发明化合物可以任何可能的不同异构形式的混合物存在，特别是立体异构体，例如E和Z异构体、苏式和赤式异构体和光学异构体，但如果合适，还为互变异构体。公开并要求保护E和Z异构体，以及苏式和赤式异构体以及光学异构体、这些异构体的任何混合物以及可能的互变异构形式。
方法说明
方法在方案1中进行阐述：
方案1:
步骤(A)
在步骤(A)中，首先使式(II)的α,α-二卤代烷基胺在路易斯酸[L]的存在下与式(III)的化合物反应而形成式(II-1)的化合物。式(II-1)的化合物为新的。
优选的通式(II)的化合物为N,N-二甲基-1,1,2-三氟-2-(三氟甲氧基)-乙胺、N,N-二乙基-1,1,2-三氟-2-(三氟甲氧基)-乙胺、N,N-二甲基-1,1,2-三氟-2-(五氟乙氧基)-乙胺、N,N-二乙基-1,1,2-三氟-2-(五氟乙氧基)-乙胺、N,N-二甲基-1,1,2-三氟-2-(三氟硫代甲基)-乙胺和N,N-二乙基-1,1,2-三氟-2-(三氟硫代甲基)-乙胺。
通式(II)的化合物用作氨基烷基化试剂。优选N,N-二甲基-1,1,2-三氟-2-(三氟甲氧基)-乙胺、N,N-二乙基-1,1,2-三氟-2-(三氟甲氧基)-乙胺。可制备这些α,α-二卤代胺(参见，Maslennikov,I.G.；Eremin,K.I.Russ.J.Gen.Chem.2011,81,1741-1742,CAN 155:509447)。
在本发明方法的一个优选实施方案中，首先使α,α-二卤代烷基胺与路易斯酸[L](例如BF3、AlCl3、AlF2Cl2、AlF3Cl)反应，，然后以物质或溶解于适当溶剂的方式加入式(III)的化合物的混合物(参见WO2008/022777)。
使α,α-二卤代烷基胺与路易斯酸反应(根据WO 2008/022777的教导制备式(II-1)的亚胺盐)。根据本发明，反应在-20℃至+40℃的温度、优选-20℃至+30℃的温度、更优选-10℃至20℃下和标准压力下进行。由于α,α-二卤代烷基胺的水解敏感性，反应在无水装置中在惰性气氛下进行。
反应时间不是关键的，且可根据批量大小和温度在几分钟至几小时的范围内选择。
根据本发明，使1mol的路易斯酸[L]与等摩尔量的式(II)的α,α-二卤代烷基胺反应。
对于本发明的方法，使1至2mol、优选1至1.5mol、最优选1至1.2mol的式(II)的α,α-二卤代烷基胺与1mol式(III)的合物反应。
合适的溶剂为例如脂族烃、脂环烃或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢萘；以及卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类，例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜类，例如二甲亚砜；或砜类，例如环丁砜。特别优选例如THF、乙腈、醚类、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷，且非常特别优选例如乙腈、THF、醚或二氯甲烷。
式(V-1)的中间体可无需预先后处理用于环化反应步骤。
或者，中间体(V-1)可通过合适的后处理步骤进行分离、表征并任选地进一步纯化或转化成烯氨基酮(V-2)。
在使用水处理化合物(V-1)的过程中形成化合物(V-2)。为实现将(V-1)完全转化成(V-2)，对于1mol的式(V-1)的化合物，使用1mol至50mol、优选2至20mol的水。这一转化无需溶剂交换而进行。化合物(V-2)也可进行分离并另外地进行纯化，或用式NH2-NHR4的肼进行处理而直接在步骤(B)中转化成式(I)的吡唑。
起始酮亚胺(III)可由酮(VII)和胺(VI)制备。
方案2:
根据本发明，化合物(VII)和(VI)的反应在-40℃至+120℃的温度、优选+20℃至+100℃的温度、更优选20℃至+60℃下和标准压力下进行。
对于本发明的方法，使0.9至2mol、优选1至1.8mol、最优选1至1.5mol的式(VI)的化合物与1mol的式(VII)的化合物反应。
反应时间不是关键的，且可根据批量大小和温度在几小时至许多小时的范围内选择。
合适的溶剂为例如脂族烃、脂环烃或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢萘；以及卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类，例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜类，例如二甲亚砜，或砜类，例如环丁砜；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇。特别优选例如THF、乙腈、醚类、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷、乙醇，且非常特别优选例如乙腈、THF、醚、二氯甲烷、乙醇。
步骤(B)
根据本发明，对于1mol的式(V-1或V-2)的化合物，使用1mol至2mol、优选1至1.5mol的式NH2-NHR的肼。
式(V-1或V-2)的化合物在步骤(B)中的环化反应在-40℃至+80℃的温度、优选+20℃至+70℃的温度、更优选30℃至+60℃下和标准压力下进行。
反应时间不是关键的，且可根据批量大小在相对宽的范围内选择。
通常，环化步骤(B)无需改变溶剂即可进行。
通常，式(V-1和V-2)的化合物的环化反应在酸性条件下进行。
优选无机酸，例如H2SO4、HCl、HF、HBr、HI、H3PO4，或有机酸，例如CH3COOH、CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
根据本发明，对于1mol的式(V-I、V-II)的化合物，使用0.1mol至2mol、优选0.1至1.5mol的酸。合适的溶剂为例如脂族烃、脂环烃或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢萘；以及卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类，例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜类，例如二甲亚砜；或砜类，例如环丁砜。特别优选例如乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷，且非常特别优选例如乙腈、THF、甲苯或二甲苯。在反应结束后，例如，除去溶剂并通过过滤分离产物，或首先使用水洗涤产物并萃取，移出有机相并在减压下除去溶剂。
然后可将其中R2＝COOR4的式(Iab)的化合物转化成其中R2＝COOH的式(I)的吡唑酸。
本发明的化合物(Ia)和(Ib)用于制备活性杀真菌成分。
实施例1
N,N-二甲基-1,1,2-三氟-2-(三氟甲氧基)-乙胺(II-1)
在惰性气氛下，使用干冰/丙酮浴将1,1,2-三氟-2-(三氟甲氧基)乙烯(0.44mL,3.97mmol)在-78℃下液化加入配备有磁力搅拌棒的密封管中。通过注射器加入二甲胺的溶液(2M的THF溶液，2mL，4mmol)，将混合物在20分钟内升温至最高20℃以避免THF的聚合。将所形成的产物无需纯化用于进一步的转化。
实施例2
3-(氟(三氟甲氧基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(I-1)。
通过注射器将BF3-Et2O(0.5mL,3.95mmol)加入到N,N-二甲基-1,1,2-三氟-2-(三氟甲氧基)-乙胺(II-1)(3.95mmol)的混合物溶液中。将溶液剧烈搅拌15分钟。然后通过注射器在惰性气氛下向Schlenk容器中将所得两相混合物加入到N-苄基-1,1,1-三氟丙-2-亚胺(660mg,3.28mmol)在蒸馏THF(4mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。通过注射器加入水合肼(0.24mL，4.89mmol)，随后迅速通过注射器加入浓硫酸(0.08mL，1.5mmol)。将混合物在室温下继续搅拌1小时。然后将混合物在真空下蒸发(>200mbar，最高45℃)。
粗产物通过快速色谱纯化(Et2O(0至20％)在戊烷中的溶液)。
收率：500mg，60％；棕色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3；Me4Si):δ＝12.2(s.br,NH),6.78(d,CHFOCF3,2JH-F＝57.5Hz),6.77(s,CHarom),ppm。
19F NMR(376MHz,CDCl3；CFCl3):δ＝-60.0(d,CHFOCF3,4JH-F＝5Hz),-62.3(s,CF3),-121.7(qd,CHFOCF3,2JH-F＝57Hz,4JH-F＝5Hz)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3；Me4Si):δ＝140.8(m,CCF3和CCHFOCF3),120.3和121.0(CF3和OCF3,1JC-F＝269和262Hz),104.0(CHarom),99.1(dd,CHFOCF3,1JC-F＝230Hz,3JC-F＝3.5Hz)ppm。
HRMS(ESI)：C6H4F7N2O[M+H]计算值：253.0206。实测值：253.0213。
实施例3
3-(氟(三氟甲氧基)甲基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑(I-2)。(制备参见实施例2，使用N-苄基-3,3,4,4,4-五氟丁-2-亚胺(500mg,1.73mmol)和II-1(2.08mmol))。
收率：99％(通过19F NMR)；黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3；Me4Si):δ＝12.59(s.br,NH),6.82(s,CHarom),6.79(d,CHFOCF3,2JH-F＝57.5Hz)ppm。
19F NMR(376MHz,CDCl3；CFCl3):δ＝-59.9(d,CHFOCF3,4JH-F＝5Hz),-85.1(s,CF2CF3),-113.6(s,CF2CF3),-121.8(dq,CHFOCF3,2JH-F＝57.4Hz,4JH-F＝4.9Hz)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3；Me4Si):δ＝140.9和139.2(m,CCHFOCF3和CC2F5),120.7(q,CHFOCF3,J＝263Hz),118.4(qt,CF2CF3,1JC-F＝286Hz,2JC-F＝40Hz),109.8(tq,CF2CF3,1JC-F＝252Hz,2JC-F＝40Hz),105.2(CHarom),98.8(dd,CHFOCF3,1JC-F＝230Hz,3JC-F＝2.5Hz)ppm。
HRMS(ESI)：C7H4F9N2O[M+H]计算值：303.0174。实测值：303.0168。b.p.80-82℃。
实施例4
3-(二氟甲基)-5-(氟(三氟甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑和5-(二氟甲基)-3-(氟(三氟甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑(7:3)的混合物。(制备参见实施例2，使用N-苄基-1,1-二氟丙-2-亚胺(3.35mmol)和II-1(3.97mmol))
收率:84％(通过19F NMR,7/3I-3:I-4，通过色谱分离两种异构体)；均为黄色油状物。
3-(二氟甲基)-5-(氟(三氟甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑(I-3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3；Me4Si):δ＝6.71(dt,CHF2,2JH-F＝53.5Hz,4JH-F＝1.2Hz),6.70(d,CHFOCF3,2JH-F＝57Hz),4.00(s,NCH3),6.68(s,CHarom)ppm。
19F NMR(376MHz,CDCl3；CFCl3):δ＝-59.3(m,OCF3),-113.4(m,CHF2,2JH-F＝53.5Hz),-119.8(d,CHFOCF3,2JH-F＝57.5Hz)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3；Me4Si):δ＝144.8(d,CCHFOCF3,2JC-F＝29Hz),136.9(t,CCHF2,2JC-F＝26Hz),121.1(q,OCF3,1JC-F＝261Hz),108.3(t,CHF2,1JC-F＝237Hz),105.3(t,CHarom),101.0(qd,CHFOCF3,1JC-F＝227Hz,3JC-F＝4Hz),38.5(NCH3),ppm。
HRMS(ESI)：C7H7F6N2O[M+H]计算值：249.0457。实测值：249.0460。
5-(二氟甲基)-3-(氟(三氟甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑(I-4)。
1H NMR(400MHz,CDCl3；Me4Si):δ＝6.76(d,CHFOCF3,2JH-F＝56Hz),6.68(s,CHarom),6.64(t,CHF2,2JH-F＝55Hz),3.98(s,NCH3)ppm。
19F NMR(376MHz,CDCl3；CFCl3):δ＝-59.6(d,OCF3,4JH-F＝5.5Hz),-112.2(d,CHF2,2JH-F＝55Hz),-121.6(qd,CHFOCF3,2JH-F＝56Hz,4JH-F＝5.5Hz)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3；Me4Si):δ＝145.7(t,CCHF2,2JC-F＝30Hz),135.5(d,CCHFOCF3,2JC-F＝26Hz),120.8(q,OCF3,1JC-F＝263Hz),110.5(t,CHF2,1JC-F＝234Hz),104.8(CHarom),98.5(qd,CHFOCF3,1JC-F＝228Hz,3JC-F＝4Hz),38.5(NCH3),ppm。
HRMS：C7H7F6N2O[M+H]计算值：249.0457。实测值：249.0458。
实施例5
3-(氟(三氟甲氧基)甲基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(I-5)。(根据实施例2制备，使用N-苄基-1,1,1-三氟丙-2-亚胺(3.35mmol)和II-1(3.97mmol))
收率:66％(通过19F NMR)；黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3；Me4Si):δ＝6.84(s,CHarom),6.71(d,CHFOCF3,2JH-F＝57Hz),4.02(s,NCH3)ppm。
19F NMR(376MHz,CDCl3；CFCl3):δ＝-59.3(d,CHFOCF3,4JH-F＝5Hz),-60.9(s,CF3),-120.1(qd,CHFOCF3,2JH-F＝57Hz,4JH-F＝5.4Hz)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3；Me4Si):δ＝144.8(d,CCHFOCF3,1JC-F＝30Hz),133.6(CCF3,2JC-F＝40Hz),121.0和119.6(q,OCF3和CF3,1JC-F＝261和269Hz),105.8(CHarom),100.8(qd,CHFOCF3,1JC-F＝227Hz,3JC-F＝4Hz),38.6(NCH3)ppm。
HRMS(ESI)：C7H6F7N2O[M+H]计算值：267.0363。实测值：267.0347。
实施例6
3-(氟(三氟甲氧基)甲基)-1-甲基-5-(全氟乙基)-1H-吡唑(I-6)。(根据实施例2制备，使用N-苄基-1,1,1-三氟丙-2-亚胺(3.35mmol)和II-1(3.97mmol))
收率:81％(通过19F NMR)；黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3；Me4Si):δ＝6.84(s,CHarom),6.72(d,CHFOCF3,2JH-F＝57.2Hz),4.04(s,NCH3)ppm。
19F NMR(376MHz,CDCl3；CFCl3):δ＝-59.3(d,CHFOCF3,2JH-F＝5.4Hz),-83.9(s,CF2CF3),-110.7(CF2CF3),-120.3(dq,CHFOCF3,2JH-F＝57.2Hz,4JH-F＝5.3Hz)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3；Me4Si):δ＝145.2(d,CCHFOCF3,2JC-F＝29.5Hz),131.6(t,CC2F5,2JC-F＝28.7Hz),121.1(q,CHFOCF3,1JC-F＝262Hz),118.6(qt,CF2CF3,1JC-F＝286.3Hz,2JC-F＝37.2Hz),109.9(tq,CF2CF3,1JC-F＝253.5Hz,2JC-F＝40Hz),107.4(CHarom),100.7(dd,CHFOCF3,1JC-F＝227.4Hz,4JC-F＝4.3Hz),39.5(NCH3)ppm。
HRMS(ESI)：C8H6F9N2O[M+H]计算值：317.0331。实测值：317.0298。
实施例7
(E/Z)-N-(4-(苄基氨基)-1,5,5-三氟-1-(三氟甲氧基)戊-3-烯-2-亚基)-N-甲基甲铵四氟硼酸盐(V-1-1)。
在惰性气氛下，使用干冰/丙酮浴将1,1,2-三氟-2-(三氟甲氧基)乙烯(0.44mL,3.97mmol)在-78℃下液化加入到配备有磁力搅拌棒的密封管中。通过注射器加入二甲胺的溶液(2M的THF溶液，2mL，4mmol)，将混合物在20分钟内升温至最高20℃。通过注射器加入BF3-Et2O(0.51mL，4.02mmol)，将溶液剧烈搅拌15分钟。然后通过注射器在惰性气氛下向Schlenk容器中将所得两相混合物加入到N-苄基-1,1-二氟丙-2-亚胺(728mg,3.97mmol)在蒸馏THF中的溶液(0.8-1mol/L)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在真空下直接浓缩，得到乙烯脒(vinamidinium)中间体，浓橙色油状物(1.62g，92％)。
1H NMR(400MHz,CD3CN；Me4Si):δ＝8.33(s.br,NH),7.47至7.35(m,5H,arom),6.81(d,CHFOCF3,2JH-F＝54.1Hz),6.64(t,CHF2,2JH-F＝52.6Hz),5.14(s,CHCN(Me)2),4.56(d,CH2NH),3.35(s.br,C＝N(CH3)2)ppm。
19F NMR(376MHz,CD3CN；CFCl3):δ＝-59.8(d,CHFOCF3,4JH-F＝4.8Hz),-120.6(d,CHF2,2JH-F＝53.1Hz),-129.1(d,CHFOCF3,2JH-F＝54.5Hz),-151.5(s,BF4 -)ppm。
13C NMR(100MHz,CD3CN；Me4Si):δ＝164.6(d,COCHFOCF3,2JC-F＝25.4Hz),159.9(t,CCHF2,2JC-F＝23.3Hz),135.4,130.0,129.5,129.0(arom.),121.6(q,OCF3,1JC-F＝263.3Hz),111.0(td,CHF2,1JC-F＝244.8Hz,5JC-F＝4.3Hz),100.9(d,CHFOCF3,1JC-F＝238.3Hz),87.3(CHCN+(Me)2),49.8(CH2NH)ppm。
实施例8
(E/Z)-4-(苄基氨基)-1,5,5-三氟-1-(三氟甲氧基)戊-3-烯-2-酮(V-2-1)。
将(E/Z)-N-(4-(苄基氨基)-1,5,5-三氟-1-(三氟甲氧基)戊-3-烯-2-亚基)-N-甲基甲铵四氟硼酸盐(V-1-1)(1.62g，3.66mmol)在加入1mL水和1mL的1N HCl之前溶于10mLEt2O中，随后剧烈搅拌混合物(溶液的pH为3-4)。将混合物在室温下搅拌1小时，并将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发，得到(V-2-1)，橙色油状物(1.08g，3.30mmol，83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3；Me4Si):δ＝10.64(s.br,NH),7.40至7.28(m,5H,arom),6.18(t,CHF2,2JH-F＝53.2Hz),5.81(d,CHFOCF3,2JH-F＝56.9Hz),5.68(s,CHCO),4.65(d,CH2NH)ppm。
19F NMR(376MHz,CDCl3；CFCl3):δ＝-59.3(d,CHFOCF3,4JH-F＝4.7Hz),-119.3(d,CHF2,2JH-F＝53.1Hz),-135.5(dq,CHFOCF3,2JH-F＝56.6Hz,4JH-F＝4.6Hz)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3；Me4Si):δ＝185.5(d,C＝O,2JC-F＝25.3Hz),157.3(t,CCHF2,2JC-F＝22.0Hz),136.1,129.2,128.4,127.3(arom),121.2(q,OCF3,1JC-F＝261Hz),111.0(t,CHF2,1JC-F＝245Hz),101.3(dq,CHFOCF3,1JC-F＝245Hz,3JC-F＝2.5Hz),87.8(t,CHCO,3JC-F＝77.2Hz),48.1(CH2NH)ppm。
根据实施例2，将(V-2-1)与水合肼相互作用，得到5-(二氟甲基)-3-(氟(三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑，收率85％。

Claims (8)

1.制备式(Ia)和(Ib)的3,5-双(卤代烷基)吡唑的方法，
其中
R1选自C1-C6-卤代烷基-醚或C1-C6-卤代烷基-硫醚；
R2选自H、卤素、COOH、(C＝O)OR5、CN和(C＝O)NR6R7；
R3各自独立地选自C1-C6-卤代烷基烷基；
R4选自H、C1-C8烷基、芳基、吡啶基；
R5选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基，或其中
R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成四元、五元或六元环
其特征在于，在步骤(A1)中，使式(II)的α,α-二卤代烷基胺
其中
R1选自C1-C6-卤代烷基-醚或C1-C6-卤代烷基-硫醚；
X独立地选自F、Cl或Br，
R10和R11各自独立地选自C1-6-烷基、C3-8-环烷基，
在路易斯酸的存在下与式(III)的化合物反应
其中
R8选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、苄基；
R2选自H、卤素、COOH、(C＝O)OR5、CN和(C＝O)NR6R7；
R3各自独立地选自C1-C6-卤代烷基烷基；
R5选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基，或其中
R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成四元、五元或六元环
以形成式(V-1)的化合物，
其中A-为BF4、AlCl3F、AlF2Cl2、AlF3Cl；
R1选自C1-C6-卤代烷基-醚或C1-C6-卤代烷基-硫醚；
R2选自H、卤素、COOH、(C＝O)OR5、CN和(C＝O)NR6R7；
R3各自独立地选自C1-C6-卤代烷基烷基；
R5选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基，或其中
R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成四元、五元或六元环
R8选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、苄基；
R10和R11各自独立地选自C1-6-烷基、C3-8-环烷基，
以及，在步骤(B)中，在肼
H2N-NHR4(IV)，其中
R4选自H、C1-C8烷基、芳基或吡啶基
的存在下，进行(V-1)的环化反应以形成(Ia/Ib)。
2.权利要求1的方法，其特征在于，在步骤(A2)中，使化合物(V-1)进一步与水反应以形成式(V-2)的化合物
其中
R1选自C1-C6-卤代烷基-醚或C1-C6-卤代烷基-硫醚；
R2选自H、卤素、COOH、(C＝O)OR5、CN和(C＝O)NR6R7；
R3各自独立地选自C1-C6-卤代烷基烷基；
R5选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基、C7-19-芳基烷基和C7-19-烷基芳基，或其中
R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成四元、五元或六元环
R8选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、苄基；
以及，在步骤(B)中，在肼
H2N-NHR4(IV)，其中
R4选自H、C1-C8烷基、芳基或吡啶基
的存在下，进行(V-2)的环化反应以形成(Ia/Ib)。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于，式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V-1)和(V-2)中的基团为：
R1选自CHF-OCF3(氟(三氟甲氧基)甲基)、CHF-OC2F5(氟(五氟乙氧基)甲基)、CHF-SCF3(氟(三氟硫代甲基)甲基)、CHF-SC2F5氟(五氟硫代乙基)甲基；
R2选自H、F、Cl、Br、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN和CON(CH3)2、CON(C2H5)2；
R3选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、四氟乙基(CF3CFH)、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；
R4选自H、C1-C8烷基、芳基、吡啶基；
R8各自独立地选自甲基，乙基，正丙基、异丙基，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，苯乙基，C7-19-烷基芳基，甲苯基，2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基或3,5-二甲基苯基；
X独立地选自F或Cl；
R10和R11各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C7-19-芳基烷基或
R10和R11与它们所连接的氮原子一起可形成五元环。
4.权利要求1或2的方法，其特征在于，式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V-1)和(V-2)中的基团为：
R1选自氟(三氟甲氧基)甲基、氟(五氟乙氧基)甲基；
R2选自H、Cl、CN、COOC2H5；
R3选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；
R4选自H，甲基，乙基，正丙基、异丙基，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，正戊基，正己基，1,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，芳基；
R8选自甲基，乙基，正丙基、异丙基，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苄基，C7-19-烷基芳基；
X独立地选自F或Cl；
R10和R11各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基。
5.式(III-a)的化合物：
其中
R2为H，
R3a为HCF2、CF3；
R8为苄基。
6.式(V-1)的化合物：
其中
R1选自CHFOCF3；
R2为H；
R3选自CF2H、CF3；
R8选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基和苄基；
R10和R11各自独立地选自C1-5烷基；
A-选自BF4、AlCl3F、AlF2Cl2、AlF3Cl。
7.式(V-2)的化合物：
其中
R1选自CHFOCF3；
R2为H；
R3选自CF2H、CF3；
R8选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基和苄基。
8.式(II-1)的化合物：
其中
R1选自C1-C6-卤代烷基-醚或C1-C6-卤代烷基-硫醚；
X独立地选自F、Cl或Br，
R10和R11各自独立地选自C1-6-烷基、C3-8-环烷基，并且
A-选自BF4、AlCl3F、AlF2Cl2、AlF3Cl。
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