BR112015027707B1 - método de preparação de derivados de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazole e compostos intermediários envolvidos nesse método - Google Patents
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Abstract
MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 3,5-BIS(FLUOROALQUIL)PIRAZOLE. A presente invenção descreve um novo método de preparação de derivados de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazole
Description
[001] A presente invenção está relacionada a um novo método de preparação de derivados de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazole.
[002] Os derivados de ácido polifluoroalquilpirazolil carboxíclico e 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles são precursores importantes de ingredientes fungicidas ativos (cf. WO 2003/070705, WO 2008/013925, WO 2012/025557).
[003] Os derivados de ácido monoperfluoroalquilpirazole carboxílico normalmente são preparados pela reação de derivados de ácido acrílico acilados com hidrazinas (cf. WO 2009/112157 e WO 2009/106230). O documento WO 2005/042468 divulga um método de preparação de 2-dihaloacil-3-ésteres aminoacrílicos que promove a reação de haletos de ácido com ésteres dialquilaminoacrílico e sua ciclização com alquil hidrazinas. WO 2008/022777 descreve um método de preparação de derivados de 3-dihalometilpirazole-4- ácido carboxíclico que promove a reação de α,α- difluoroalquilaminas na presença de ácidos de Lewis com derivados de ácido acrílico e sua reação subsequente com alquil hidrazinas.
[004] 3,5-Bis(fluoroalquil)pirazoles são preparados pela reação de bisperfluoroalquildicetonas (por ex., 1,1,1,5,5,5- hexafluoroacetilacetona) com hidrazinas (cf. Pashkevich et al., Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva nomeado após D. I. Mendeleeva (1981), 26(1), 105-7), no qual a produção é de apenas 27 - 40%. A síntese de bisperfluoroalquilcetonas pela reação de Claisen de fluoroalquilcetones e ésteres de ácidos polifluoroalquilcarboxílicos é muito complexa. As polifluoroalquilcetonas que consiste em um grupo de CH3 (por ex., 1,1-difluoroacetona, 1,1,1-trifluoroacetona) reagem sob fortes condições de reação básicas (NaH, KOtBu), mas não apenas com éster, mas em parte consigo mesmo (reação de aldol), de modo que o material produzido seja moderado. Além disso, as polifluoroalquildicetonas muitas vezes são voláteis e altamente tóxicas, de modo que o isolamento e a purificação apresente problemas adicionais.
[005] Considerando a arte antecedente descrita acima, é objetivo da presente invenção fornecer um método que não tenha as desvantagens citadas anteriormente e, consequentemente, fornecer uma rota para os derivados de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazole em produções elevadas.
[006] O objeto descrito acima foi alcançado por um método de preparação de derivados de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazole das fórmulas (Ia) e (Ib),
Na qual
[007] R1e R3 são independentemente selecionados de C1-C6-halclquil
[008]R2 é selecionado entre H, F, Cl, Br, COOH, (C=O)OR4,CN e (C=O)NR4R5;
[009] R4 e R5são selecionados independentemente entre C1-12- alquil, C3-8-cicloalquil, C6-18-aril, C7-19-arilalquil ou C7-19- alquilaril ou R4 e R5 podem formar um anel com cinco ou seis membros juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; caracterizado por, na etapa (A), fluoroaquil ésteres, tioésteres ou amidas da fórmula (II),
na qual
[010] Zé selecionado entre O, S, N-R4;
[011] R4é conforme definido acima;
[012] R6é selecionado entre C1-12-alquil, C3-8-cicloalquil, C6- 18-aril, C7-19-arilalquil ou C7-19-alquilaril ou R4 e R6 podem formar um anel com cinco ou seis membros juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados;
[013] R1é conforme definido acima;reagem com compostos da fórmula (III),
nos quais os resíduos R2, R3 , R4 e R5são conforme definido acima, R7 e R8são selecionados independentemente entre C1-12-alquil, C3-8- cicloalquil, C6-18-aril, C7-19-arilalquil ou C7-19-alquilaril ou R7 e
[014[ R8 podem formar um anel com quatro, cinco ou seis membros; na presença de uma base para produzir os compostos da fórmula (IV),
em que R1, R2, R3 R7 e R8são como definidos acima, e que são ciclizados na etapa (B) na presença de um ácido para produzir os compostos da fórmula (Ia) e (Ib).
[015] Surpreendentemente, os pirazoles da fórmula (Ia) e (Ib) podem ser preparado sob condições inventivas com produções ideais e em alta pureza, o que significa que o método, de acordo com a invenção, supera as desvantagens citadas anteriormente dos métodos de preparação previamente descritos na arte antecedente.
[016] É dada preferênciaa um processo, de acordo com a invenção, no qual as definições dos resíduos dos compostos das fórmulas (Ia), (Ib), (II), (III) e (IV) são como definidos como segue:
[017] R1 e R3são, cada um, independentemente selecionados entre difluorometil, trifluorometil, clorofluorometil, diclorofluorometil, clorodifluorometil, 1-fluoroetil, 2- fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-cloro-2- fluoroetil, 2-cloro-2-difluoroetil, 2,2-dicloro-2-fluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, pentafluoroetil e 1,1,1-trifluoroprop-2-il;
[018] R2é selecionado entre H, Cl, COOH, COOCH3, COOC2H5, COOC3H7, CN e CON(CH3)2, CONC3H7;
[019] Z é selecionado entre O, S, N-R4;
[020] R4é selecionado entre metil, etil, n-propil, isopropil, n-, sec- e t-butil, isobutil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil, feniletil, C7-19- alquilaril, tolil, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5- dimetilfenil;
[021] R6é selecionado entre metil, etil, n-propil, isopropil, n-, sec- e t-butil, isobutil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil, feniletil, C7-19- alquilaril, tolil, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5- dimetilfenil ou R4 e R6 formam um anel de piperidina ou morfolina juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados;
[022] R7 e R8são, cada um, independentemente selecionados entre H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-, sec- e t-butil, isobutil, pentil, hexil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil,feniletil, C7-19-alquilaril, tolil, 2,3, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetilfenil ou R7 e R8 formam um anel com cinco ou seis membros.
[023] É dada preferência particulara um processo, de acordo com a invenção, no qual as definições dos resíduos dos compostos das fórmulas (Ia), (Ib), (II), (III) e (IV) são como definidos como segue:
[024] R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados entre trifluorometil, difluorometil, difluoroclorometil, pentafluoroetil;
[025] R2 é selecionado entre H, F, Cl, Br, COOH, COOCH3, CN;
[026] Z é selecionado entre O, S, N-R4;
[027] R4 é selecionado entre metil, etil, n-propil, isopropil,n-, sec- e t-butil, isobutil, ciclopropil, fenil, benzil, tolil;
[028] R6 é selecionado entre metil, etil, n-propil, isopropil,n-, sec- e t-butil, isobutil, ciclopropil, fenil, benzil, tolilou R4 e R6 formam um anel de piperidina ou morfolina juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados;
[029] R7 e R8são, cada um, independentemente selecionados entre H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-, sec- e t-butil, isobutil, ciclopropil, fenil, benzil, tolil ou R7 e R8 formam um anel com cinco ou seis membros.
[030] É dada preferência muito particulara um processo, de acordo com a invenção, no qual as definições dos resíduos dos compostos das fórmulas (Ia), (Ib), (II), (III) e (IV) são comodefinidos como segue:
[031] R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados entreCF2H e CF3,
[032] R2 é H,
[033] Z é O,
[034] R6 é selecionado entre metil ou etil,
[035] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados entreH, metil, fenil.
[036] É dada preferência particular a um processo, de acordo com a invenção, no qual as definições dos resíduos dos compostos das fórmulas (Ia), (Ib), (II), (III) e (IV) são como definidos como segue:
[037] R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados entreCF2H e CF3,
[038] R2 é H,
[039] Z é O,
[040] R6 é selecionado entre metil ou etil,
[041] R7 e R8 são fenil.
[042] No contexto da presente invenção, o termo halógenos (Hal), exceto se definido de outra forma, consiste nos elementos selecionados no grupo que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo, preferencialmente flúor, cloro e bromo, mais preferencialmente flúor e cloro.
[043] Os grupos opcionalmente substituídos podem ser mono ou polissubstituídos, onde os substituintes no caso das polissubstituições podem ser iguais ou diferentes.
[044] Haloalquil: grupos de alquil de cadeia reta ou ramificada com 1 a 6 e preferencialmente 1 a 3 átomos de carbono (conforme especificado anteriormente), nos quais alguns ou todos os átomos de hidrogênio nesses grupos podem ser substituídos por átomos de halógeno conforme especificado acima, por exemplo (mas não limitado a), C1-C3-haloalquil, como clorometil, bromometil, diclorometil, triclorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorofluorometil, diclorofluorometil, clorodifluorometil, 1-cloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoroetil, 2- fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-cloro-2- fluoroetil, 2-cloro-2-difluoroetil, 2,2-dicloro-2-fluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, pentafluoroetil e 1,1,1-trifluoroprop-2-il. Essa definição também se aplica ao haloalquil como parte de um composto substituinte, por exemplo, haloalquilaminoalquil etc., exceto se definido de outra forma. É dada preferência aos grupos de alquil substituídos por um ou mais átomos de halógeno, por exemplo, trifluorometil (CF3), difluorometil (CHF2), CF3CH2, CF2Cl ou CF3CCl2.
[045] No contexto da presente invenção os grupos de alquil, exceto se definido de outra forma, são grupos de hidrocarbil saturados lineares ou ramificados. A definição C1-C12-alquil inclui a variedade mais ampla definida aqui para um grupo de alquil. Especificamente, essa definição inclui, por exemplo, os significados de metil, etil, n-propil, isopropil, n-, sec- e t- butil, isobutil, n-pentil, n-hexil, 1,3-dimetilbutil, 3,3- dimetilbutil, n-heptil, n-nonil, n-decil, n-undecil ou n- dodecil.
[046] Cicloalquil: os grupos de hidrocarbil saturados monicíclicos com 3 a 8 e preferencialmente 3 a 6 membros do anel de carbono, por exemplo (mas não limitado a) ciclopropil, ciclopentil e ciclohexil. Essa definição também se aplica ao cicloalquil como parte de um composto substituinte, por exemplo, cicloalquilalquil etc., exceto se definido de outra forma.
[047] No contexto da presente invenção os grupos de aril, exceto se definido de outra forma, são grupos de hidrocarbil aromáticos. A definição C6-18-aril inclui a variação mais ampla definida aqui para um grupo de aril com 6 a 18 átomos no esqueleto. Especificamente, essa definição inclui, por exemplo, os significados de fenil, naftil e antracenil.
[048] Os grupos de arilalquil (grupos de aralquil) no contexto da presente invenção, exceto se definido de outra forma, são grupos de alquil com uma cadeia de C1-8-alquileno substituído por grupos de aril. A definição do grupo de C7-19-aralquil inclui a variação mais ampla definida aqui para um grupo de arilalquil com um total de 7 a 19 átomos no esqueleto e cadeia de alquileno. Especificamente, essa definição inclui, por exemplo, os significados de benzil e feniletil.
[049] Os grupos de alquilaril (grupos de acaril) no contexto da presente invenção, exceto se definido de outra forma, são grupos de aril com uma cadeia de C1-8-alquileno substituído por grupos de alquil. A definição do grupo de C7-19-aquilaril inclui a variação mais ampla definida aqui para um grupo de aquilaril com um total de 7 a 19 átomos no esqueleto e cadeia de alquileno. Especificamente, essa definição inclui, por exemplo, os significados de tolil ou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-3,4- ou 3,5- dimetilfenil.
[050] O termo intermediário usado no contexto da presente invenção descreve as substâncias que ocorrem no método de acordo com a invenção e são preparadas para processamento químico adicional e são consumidas ou usadas para serem convertidas em outras substâncias. Os intermediários podem ser isolados com frequência e armazenados de modo intermediário ou ser usados sem isolamento anterior na etapa de reação subsequente. O termo intermediário também inclui os intermediários geralmente estáveis e de duração curta que ocorrem de maneira transiente nas reações de multiestágio (reações de estágio) e para os quais o local mínimo no perfil de energia do processo da reação pode ser atribuído.
[051] Os compostos inventivos podem estar presentes como misturas de qualquer forma isomérica diferente possível, especialmente de estereoisômeros, por exemplo, isômeros E e Z, isômeros treo e eritro e isômeros óticos, mas se apropriado, também tautômeros. Os isômeros E e Z são divulgados e reivindicados, como são os isômeros treo e eritro e também os isômeros óticos, quaisquer misturas desses isômeros e também as formas tautoméricas possíveis e seus sais.
[052] A presente invenção também fornece intermediários da fórmula (IV) e seus sais na qual
[053] R1 e R3 são independentemente selecionados de C1-C6-haloalquil;
[054] R2 é selecionado entre H, F, Cl, Br, COOH,(C=O)OR4, CN e (C=O)NR4R5;
[055] R4 e R5 são selecionados independentemente entre C1-12-alquil, C3-8-cicloalquil, C6-18-aril, C7-19-arilalquil ou C7-19- alquilaril ou R4 e R5 formam um anel com cinco ou seis membros juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados;
[056] R7 e R8 são selecionados independentemente entre C1-12-alquil, C3-8-cicloalquil, C6-18-aril, C7-19-arilalquil ou C7-19- alquilaril ou R7 e R8 formam um anel com cinco ou seis membros.
[057] Em uma representação preferencial da presente invenção, os resíduos na fórmula (IV) são definidos como segue:
[058] R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionadosentre difluorometil, trifluorometil, clorofluorometil, diclorofluorometil, clorodifluorometil, 1-fluoroetil, 2- fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-cloro-2- fluoroetil, 2-cloro-2-difluoroetil, 2,2-dicloro-2-fluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, pentafluoroetil e 1,1,1-trifluoroprop-2-il;R2 é selecionado entre H, Cl, COOH, COOCH3, COOC2H5, COOC3H7, CNe CONCH3, CON(C2H5)2;
[059] R7 e R8são, cada um, independentemente selecionados entre H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-, sec- e t-butil, isobutil, pentil, hexil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil, feniletil, C7-19-alquilaril, tolil, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetilfenil ou
[060] R7 e R8 formam um anel com cinco ou seis membros.
[061] Em uma representação particularmente preferencialda presente invenção, os resíduos na fórmula (IV) são definidos conforme segue:
[062] R1 e R3são, cada um, independentemente selecionados entre trifluorometil, difluorometil, difluoroclorometil,pentafluoroetil;
[063] R2 é selecionado entre H, F, Cl, Br, COOH,COOCH3, CN;
[064] R7 e R8são, cada um, independentemente selecionados entre H, metil, etil, n-propil, isopropil, n, sec- e t-butil, isobutil, ciclopropil, fenil, benzil, tolil ou em que R7 e R8 podem formar um anel com cinco ou seis membros.
[065] Em uma representação muito particularmente preferencial da presente invenção, os resíduos na fórmula (IV) são definidos conforme segue:
[066] R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados entreCF2H e CF3,
[067] R2 é H,
[068] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados entreH, metil, fenil.
[069] A presente invenção também fornece intermediários da fórmula (III) e também seus sais,
na qual
[070] R3 é selecionado de C1-C6-haloalquil;
[071] R2 é selecionado entre H, F, Cl, Br, COOH, (C=O)OR4,CN e (C=O)NR4R5;
[072] R4 e R5são selecionados independentemente entre C1-12- alquil, C3-8-cicloalquil, C6-18-aril, C7-19-arilalquil ou C7-19- alquilaril ou R4 e R5 formam um anel com cinco ou seis membros juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados;
[073] R7 e R8são selecionados independentemente entre C1-12- alquil, C3-8-cicloalquil, C6-18-aril, C7-19-arilalquil ou C7-19- alquilaril ou R7 e R8 formam um anel com quatro, cinco ou seis membros.
[074] Em uma representação preferencial da presente invenção, os resíduos na fórmula (III) são definidos como segue:
[075] R3 é selecionado entre difluorometil, trifluorometil, clorofluorometil, diclorofluorometil, clorodifluorometil, 1- fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-cloro-2-fluoroetil, 2-cloro-2-difluoroetil, 2,2-dicloro-2- fluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, pentafluoroetil e 1,1,1- trifluoroprop-2-il;
[076] R2 é selecionado entre H, Cl, COOH, COOCH3, COOEt, COOC3H7, CN e CONMe2, CONEt2;
[077] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados entre H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-, sec- e t-butil, isobutil, pentil, hexil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil, feniletil, C7-19-alquilaril, tolil, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetilfenil ou R7 e R8 formam um anel com cinco ou seis membros.
[078] Em uma representação particularmente preferencialda presente invenção, os resíduos na fórmula (III) são definidos conforme segue:
[079] R3é selecionado entre trifluorometil, difluorometil, difluoroclorometil, pentafluoroetil;
[080] R2 é selecionado entre H, F, Cl, Br, COOH, COOMe, CN;
[081] R7 e R8são, cada um, independentemente selecionados entre H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-, sec- e t-butil, isobutil, ciclopropil, fenil, benzil, tolil ou R7 e R8 formam um anel com cinco ou seis membros.
[082] Em uma representação muito particularmente preferencial da presente invenção, os resíduos na fórmula (III) são definidos conforme segue:
[083] R3 é, cada um, selecionado independentemente entreCF2H e CF3,
[084] R2 é H,
[085] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados entreH, metil, fenil.
[086] É dada preferência particular aos seguintes resíduos na fórmula (III):
[087] R3 é, cada um, selecionado independentemente entreCF2H e CF3,
[088] R2 é H,
[089] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados nofenil. Descrição do método Esquema 1:
[090] Na etapa (A), fluoroalquil ésteres, tioésteres ou amidas da fórmula (II) reagem com hidrazonas ou azinas da fórmula (III) na presença de uma base para produzir compostos da fórmula (IV) (Esquema 1). Os compostos da fórmula geral (II) são, preferencialmente, etil difluoroacetato, etil trifluoroacetato, etil difluorocloroacetato, N,N-dimetiltrifluoroacetamida. Os compostos estão comercialmente disponíveis. Os compostos da fórmula (III) são novos e podem ser preparados a partir de cetonas (V), (na qual R2 e R3são como definidos anteriormente) e hidrazinas ou hidrazonas (VI), (na qual R7 e R8são como definido anteriormente) de acordo com o Esquema 2. Esquema 2:
[091] A reação dos compostos da fórmula (V) e preparação de (III) ocorre a temperaturas de -20°C a +70°C, preferencialmente a temperaturas de -10°C a +70°C, particularmente e preferencialmente a 0°C a 50°C e pressão atmosférica (Esquema 2).
[092] 1 mole dos compostos da fórmula (V) reage com 0,8 a 2 moles, preferencialmente 0,9 a 1,5 mol, particularmente e preferencialmente 1 a 1,5 mol do composto da fórmula (VI). Uma proporção de 1:1 de (V) a (VI) é particularmente preferencial.
[093] O tempo da reação não é crítico e pode, de acordo com o tamanho do lote e a temperatura, ser selecionado em um intervalo entre alguns minutos e várias horas.
[094] Solventes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, por exemplo, petróleo éter, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno, xileno ou decalina e hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, clorobenzeno, diclorobenzeno, éteres, como dietil éter, diisopropil éter, metil tert-butil éter, metil tert-amil éter, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetóxietano, 1,2-dietóxietano ou anisole; nitrilas, como acetonitrila, propionitrila, n- ou isobutironitrila ou benzonitrila; amidas, como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilformanilida, N-metilpirrolidona, sulfóxidos, como dimetil sulfóxido ou sulfonas, como sulfolano, alcoóis, como metanol, etanol, isopropanol. É dada preferência particular, por exemplo, a THF acetonitrila, éteres, tolueno, clorobenzeno, n-hexano, ciclohexano ou metilciclohexano, etanol e preferência mais particular, por exemplo, a acetonitrila, THF, metil tert-butil éter ou etanol.
[095] A reação dos compostos das fórmulas (II) e (III) e preparação da fórmula (IV) ocorre a temperaturas de -20°C a +70°C, preferencialmente a temperaturas de -10°C a +60°C, particularmente e preferencialmente a 0°C a 50°C e pressão atmosférica (Esquema 1).
[096] De acordo com a invenção, 1 mole dos compostos da fórmula (III) reage com 0,8 a 3 moles, preferencialmente 0,9 a 2 moles, particularmente e preferencialmente 1 a 2 mol do composto da fórmula (II).
[097] A reação é efetuada na presença de uma base. É dada preferência a bases orgânicas, como trialquilamina, piridina, alquilpiridina, fosfazeno e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU); hidróxidos de metal álcali como lítio, hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de metal álcali (Na2CO3, K2CO3) e alcóxidos como NaOMe, NaOEt, NaOtBu, KOtBu ou KF, NaH, metil lítio, butil lítio, hexametildisilazano, lítio diisopropilamida (LDA) e preferência particular a NaH, NaOMe, NaOtBu, KOtBu.
[098] No método de acordo com a invenção, 1 a 2 moles da base são usados para o composto da fórmula (III).
[099] Solventes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, por exemplo, petróleo éter, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno, xileno ou decalina e hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, clorobenzeno, diclorobenzeno, éteres, como dietil éter, diisopropil éter, metil tert-butil éter, metil tert-amil éter, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetóxietano, 1,2-dietóxietano ou anisole; nitrilas, como acetonitrila, propionitrila, n- ou isobutironitrila ou benzonitrila; amidas, como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilformanilida, N-metilpirrolidona, sulfóxidos, como dimetil sulfóxido ou sulfonas, como sulfolano. É dada preferência particular, por exemplo, a THFm acetonitrila, éteres, tolueno, clorobenzeno, n-hexano, ciclohexano ou metilciclohexano, e preferência mais particular, por exemplo, a acetonitrila, THF, metil tert-butil éter. Os compostos da fórmula (IV) podem ser isolados, de maneira vantajosa, na forma de sais, por exemplo, sal de sódio ou de potássio.
[100] A etapa (B) de ciclização normalmente é efetuada sem mudança de solvente e isolamento do composto da fórmula (IV). Os compostos da fórmula (IV) são ciclizados na presença de um ácido.
[101] É dada preferência aos ácidos minerais, por exemplo, H2SO4,HCl, HSO3Cl, HF, HBr, HI, H3PO4 ou ácidos orgânicos, por exemplo CF3COOH, p-ácido tolueno sulfônico, ácido trifluorometano sulfônico.
[102] De acordo com a invenção, 0,1 a 2 moles, preferencialmente 0,5 a 1,5 mol do ácido são usados por 1 mol do composto da fórmula (IV). Se os sais dos compostos da fórmula (IV) forem usados na etapa (B), será preciso que o ácido libere um composto neutro do sal. No método de acordo com a invenção, a ciclização é efetuada a temperaturas de -20°C a +80°C, preferencialmente a temperaturas de -10°C a +60°C, particularmente e preferencialmente a -10°C a 50°C e pressão atmosférica. O tempo da reação não é crítico e pode, de acordo com o tamanho do lote, ser selecionado em um intervalo relativamente amplo.
[103] As cetonas ou os aldeídos R7COR8 liberados podem ser reutilizados na maioria dos casos.
[104] É dada preferência na execução de todas as etapas de reação do método de acordo com a invenção no mesmo solvente e sem isolamento dos intermediários.
[105] Os compostos da fórmula (I) (R2 corresponde a COOR5 ou CN) podem ser convertidos em ácidos de pirazole da fórmula (I) (R2 corresponde a COOH).
[106] Os compostos inventivos (Ia) e (Ib) são usados napreparação de ingredientes fungicidas ativos.
[107] De acordo com a invenção, o método é descrito também nosexemplos a seguir. Entretanto, os exemplos não devem serinterpretados de maneira restritiva.
[108] A uma mistura de 10,8 g (40 mmol) de 1-(1,1- difluoropropan-2-ilideno)-2-(difenilmetileno)hidrazina e 10,2 g de etil difluoroacetato em 150 ml de metil tert-butil éter foram adicionados 9,06 g de potássio tert-butóxido durante 1 hora, e a mistura foi agitada durante 18 horas a 40°C. A mistura foi resfriada a 20°C, o precipitado foi filtrado e lavado com 10 ml de metil tert-butil éter. 13,1 g do produto é obtido como um sólido branco. 19F δ: -119,35 (d, 2F, J = 57 Hz), -120,65 (dd, 2F, J = 56 Hz, 2 Hz.) ppm.1H NMR δ: 7,6-7,40 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,36 - 7,40 (m, 1H), 7,36 - 7,40 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,79 (t, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,75 (t, 1H) ppm.13C δ: 114,9 (dt, 1H), 171,4 (t, 1H), 82,1 (d, 1H), 155,6 (t, 1H), 112,8 (dt, 1H), 156,1 (s, 1H), 140,4 (s, 1H), 130,4 (d, 2H), 128,1 (d, 2H), 128,8 (d, 1H), 136,8 (s, 1H), 128,7 (d, 2H), 128,6 (d, 2H), 129,2 (d, 1H) ppm.
[109] A uma mistura de 11,6 g (40 mmol) de 1-(1,1,1- trifluoropropan-2-ilideno)-2-(difenilmetileno)hidrazina e 10,2 g de etil difluoroacetato em 150 ml de metil tert-butil éter foram adicionados 9,06 g de potássio tert-butóxido durante 1 hora, e a mistura foi agitada durante 18 horas a 40°C. A mistura foi resfriada a 20°C, o precipitado foi filtrado e lavado com 10 ml de metil tert-butil éter. 13,4 g do produto é obtido como um sólido branco.
[110] Uma mistura de benzopenona hidrazona (2 g, 10,2 mmol) e 1,1,1-trifluoroacetona (1,2 g, em 10 ml de etanol) foi agitada durante 4 horas a 40°C e a mistura foi diluída com 100 ml de metil tert-butil éter. A fase orgânica foi lavada com água, secada com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto é um óleo amarelo (2,93 g, 98%). 1H NMR δ: 7,69-7,63 (m, 2H), 7,47-7,33 (m, 6H), 7,21-7,13 (m, 2H), 2,08 (s, 3H) ppm.13C δ: 159,8, 148,2 (q, JC-F = 34 Hz), 137,2, 134,0, 132,4, 130,5, 129,5, 128,9, 128,3, 128,1, 120,4 (q, JC-F = 276 Hz), 12,8. 19F δ: -72,3 (s, 3F).
[111] Uma mistura de (320 g, 1,63 mol) benzofenona hidrazona e (153 g, 1,63 mol) 1,1-difluoroacetona em 3 L de etanol foi agitada durante 3 horas a 40°C.
[112] Foram adicionados 80 g de NaHCO3 à mistura, e a suspensão foi agitada durante 1 hora e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 444 g de óleo amarelo foi obtido com uma pureza de 94-95%. Rendimento (93-95%). 1H NMR δ: 7,70-7,62 (m, 2H), 7,46-7,30 (m, 6H), 7,20-7,10 (m, 2H), 5,92 (t, 1H, J = 56 Hz), 2,04 (s, 3H).13C δ: 160,1, 154,5 (t, JC-F = 32 Hz), 137,4, 134,4, 132,4, 130,4, 129,3, 128,8, 128,3, 128,1, 114,4 (t, JC-F = 239 Hz), 11,0.19F δ: -120,1 (d, 2F, J = 55 Hz).
[113] Uma mistura de (1,96 g, 10 mmol) benzofenona hidrazona e (1,73 g, 10 mmol) etil 4,4-difluoro-3-oxobutanoato em 20 ml de etanol foi agitada durante 5 horas a 40°C, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Um sólido é obtido com um ponto de fusão de 122°C a 123°C. (3,26 g, 95%). 1H NMR δ: 7,70-7,3 (m, 10 H), 7,22 (t, 1H, J = 56 Hz), 3,85 (q, 2H), 1,85 (s, 2H), 1,2 (t, 3H) ppm.M/Z = 344.
[114] 34,8 g (0,1 mol) de potássio 4-[(difenilmetileno)hidrazona]-1,1,5,5-tetrafluoropent-2-en-2- olato foram dissolvidos em 100 ml de água e 20 ml de HCl (d 1,19) foram adicionados para ajustar o pH da solução para 1. A mistura foi agitada durante 3 horas a 50°C, e o produto foi extraído com 300 ml de metil tert-butil éter. A fase orgânica foi lavada com água, secada com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida de 15 mbar. A fração com ponto de ebulição de 135°C a 145°C/15 mbar foi coletada. O óleo cristaliza. 16 g (96%) do produto são obtidos com m.p. a 70-72°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 12,5 (br, 1H), 6,77 (t, 2H, J = 54,8 Hz), 6,74 (s, 1H).13C δ: 142,9, 109,3 (t, JC-F = 236 Hz), 103,2.19F δ: -113,2 (d, 4F, J = 54,4 Hz).
[115] Preparado a partir de potássio 4- [(difenilmetileno)hidrazona]-1,1,1,5,5-pentafluoropent-2-en-2- olato, conforme descrito no exemplo 6.
[116] Um sólido é obtido. 1H NMR δ: 12,6 (br, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,76 (t, 1H, J = 54,5 Hz) ppm.13C δ: 140,7, 128,8, 120,3 (q, JC-F = 266 Hz), 108,5 (t, JC-F = 237 Hz), 103,8 ppm. 19F δ: -61,7 (s, 3F), -112,9 (d, 2F, J = 54,7 Hz) ppm.
[117] A uma mistura de (3,44 g, 10 mmol) etil 3- [(difenilmetileno)hidrazinilideno]-4,4-difluorobutanoato e 1,02 g de etil difluoroacetato em 15 ml de metil tert-butil éter é adicionado 1 g de tert-butóxido de potássio, e a mistura é agitada durante 18 horas a 40°C. A mistura é resfriada a 20°C, o precipitado é filtrado e dissolvido em 15 ml de etanol. Foram adicionados 2 ml de HCl à solução, e a mistura foi agitada durante 3 horas a 50°C. O produto é extraído com 50 ml de metil tert-butil éter. A fase orgânica é lavada com água, secada com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila/metilciclohexano).
[118] 1,87 g (78%) do produto é obtido.1H NMR δ: 7,15 (t, 2H, CHF2, JH-F = 53,6 Hz), 4,39 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1,39 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm.13C NMR δ: 161,1 (CO), 143,8 (t, CIV arom, JC-F = 23,1 Hz), 111,6 (CIV arom), 108,2 (t, CHF2, JC-F = 238,4 Hz), 61,7 (CH2), 13,9 (CH3) ppm.19F NMR δ: -117,3 (CHF2, JF-H = 53,6 Hz) ppm. Exemplo 9 3,5 -Bis(difluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato (Ia/b-4)
[119] 2,4 g de etil 3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato são dissolvidos em 10 ml de etanol e misturados lentamente com uma solução aquosa de 8 N de hidróxido de sódio (3 ml), e a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. O solvente é removido, o resíduo é misturado em água (10 ml) e extraído com dietil éter (10 ml). Após a acidificação no pH 1 com 6M de HCl, o produto é extraído com dietil éter. A fase orgânica é secada com sulfato de sódio, filtrada e o solvente é removido. 3,5-Difluorometil-4-ácido pirazol carboxílico (2 g) são isolados como um sólido incolor. 1H NMR (CDCl3) δ: 7,18 (t, 2H, CHF2, JH-F = 53,6 Hz) ppm.
Claims (11)
1. Método de preparação de derivados de 3,5-bis(fluoroalquil) pirazole das fórmulas (Ia) e (Ib),
na qual R1 e R3 são independentemente selecionados de C1-C6-fluoroalquil; R2 é selecionado entre H, F, Cl, Br, COOH, (C=O)OR4, CN e(C=O)NR4R5; R4 e R5 são selecionados independentemente entre C1-12-alquil, C3- 8-cicloalquil, C6-18-aril, C7-19-arilalquil ou C7-19-alquilaril ou R4 e R5 podem formar um anel com cinco ou seis membros juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; caracterizado por, na etapa (A), fluoroalquil ésteres, (II),
na qual Z é selecionado entre O, R4 é conforme definido acima; R6 é selecionado entre C1-12-alquil, C3-8-cicloalquil, C6-18- aril, C7-19-arilalquil ou C7-19-alquilaril ou R4 e R6 podem formar um anel com cinco ou seis membros juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; R1 é conforme definido acima; reagem com compostos da fórmula (III),
nos quais os resíduos R2, R3, R4 e R5são conforme definidos acima, e R7 e R8são, cada um, selecionados independentemente entre C1-12- alquil, C3-8-cicloalquil, C6-18-aril, C7-19-arilalquil ou C7-19- alquilaril ou R7 e R8 podem formar um anel com quatro, cinco ou seis membros;na presença de uma base para produzir os compostos da fórmula (IV)
e que são ciclizados na etapa (B) na presença de um ácido para produzir os compostos da fórmula (Ia) e (Ib).
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado porR1 e R3 serem, cada um, independentemente selecionados entre difluorometil, trifluorometil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2- difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil e 1,1,1- trifluoroprop-2-il; R2 ser selecionado entre H, Cl, COOH, COOCH3, COOC2H5, COOC3H7, CNe CON(CH3)2; Z ser selecionado entre O, S, N-R4; R4 ser selecionado entre metil, etil, n-propil, isopropil,n-, sec- e t-butil, isobutil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil, feniletil, C7-19-alquilaril, tolil, 2,3, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetilfenil; R6 ser selecionado entre metil, etil, n-propil, isopropil, n-, sec- e t-butil, isobutil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil, feniletil, C7-19-alquilaril, tolil, 2,3, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetilfenil ou R4 e R6 formarem um anel de piperidina ou morfolina juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; R7 e R8 serem, cada um, independentemente selecionados entre H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-, sec- e t-butil, isobutil, pentil, hexil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil, feniletil, C7-19-alquilaril, tolil, 2,3-, 2,4-, 2,5, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetilfenil ou R7 e R8 formarem um anel com cinco ou seis membros.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado porR1 e R3 serem, cada um, independentemente selecionados entretrifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil; R2 ser selecionado entre H, F, Cl, Br, COOH, COOCH3, CN; Z ser selecionado entre O, S, N-R4; R4 ser selecionado entre metil, etil, n-propil, isopropil, n-, sec- e t-butil, isobutil, ciclopropil, fenil, benzil, tolil; R6 ser selecionado entre metil, etil, n-propil, isopropil, n-, sec- e t-butil, isobutil, ciclopropil, fenil, benzil, tolil ou R4 e R6 formarem um anel de piperidina ou morfolina juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; R7 e R8 serem, cada um, independentemente selecionados entre H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-, sec- e t-butil, isobutil, ciclopropil, fenil, benzil, tolil ou R7 e R8 formam um anel com cinco ou seis membros.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R1 e R3 serem, cada um, independentemente selecionados entre CF2H e CF3, R2 ser H, Z ser O, R6 ser selecionado entre metil ou etil, R7 e R8 serem, cada um, independentemente selecionados entre H,metil, fenil.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R1 e R3 serem, cada um, independentemente selecionados entre CF2He CF3, R2 ser H, Z ser O, R6 ser selecionado entre metil ou etil R7 e R8 serem fenil.
6. Compostos da fórmula (IV),
caracterizados por R1 e R3 serem independentemente selecionados de C1-C6-fluoroalquil; R2 ser selecionado entre H, F, Cl, Br, COOH, (C=O)OR4, CN e(C=O)NR4R5; R4 e R5 serem selecionados independentemente entre C1-12-alquil, C3-8-cicloalquil, C6-18-aril, C7-19-arilalquil ou C7-19-alquilaril ou R4 e R5 formarem um anel com cinco ou seis membros juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados; R7 e R8 serem selecionados independentemente entre C1-12-alquil, C3-8-cicloalquil, C6-18-aril, C7-19-arilalquil ou C7-19-alquilaril ou R7 e R8 formarem um anel com cinco ou seis membros.
7. Composto da fórmula (IV), de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por R1 e R3 serem, cada um, independentemente selecionados entre difluorometil, trifluorometil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2- difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil e 1,1,1- trifluoroprop-2-il; R2 ser selecionado entre H, Cl, COOH, COOCH3, COOC2H5, COOC3H7, CNe CON(CH3)2, CON(C2H5)2; R7 e R8 serem, cada um, independentemente selecionados entre H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-, sec- e t-butil, isobutil, pentil, hexil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil, feniletil, C7-19-alquilaril, tolil, 2,3-, 2,4-, 2,5, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetilfenil ou R7 e R8 formarem um anel com cinco ou seis membros.
8. Composto da fórmula (IV), de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por R1 e R3 serem, cada um, independentemente selecionados entretrifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil; R2 ser selecionado entre H, F, Cl, Br, COOH, COOCH3, CN; R7 e R8 serem, cada um, independentemente selecionados entre H, metil, etil, n-propil, isopropil, n, sec- e t-butil, isobutil, ciclopropil, fenil, benzil, tolil ou em que R7 e R8 podem formar um anel com cinco ou seis membros.
9. Composto da fórmula (IV), de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por R1 e R3 serem, cada um, independentemente selecionados entre CF2He CF3, R2 ser H R7 e R8 serem, cada um, independentemente selecionados entre H,metil, fenil.
10. Compostos da fórmula (III),
caracterizado por R3 ser selecionado de CF2H e CF3; R2 ser H; R7 e R8 serem selecionados independentemente entre H, metil efenil.
11. Compostos da fórmula (III), de acordo com a Reivindicação 10, caracterizados por R3 ser, cada um, selecionado independentemente entre CF2H e CF3, R2 ser H, R7 e R8 serem, cada um, independentemente selecionados no fenil.
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