JP7260480B2

JP7260480B2 - Ｄｉｐｅａ塩基の存在下でのアリールピロール化合物の製造

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Publication number: JP7260480B2
Application number: JP2019549579A
Authority: JP
Inventors: エーコルテス，デビッド; マイケルフィリップス，ライアン
Original assignee: ビーエーエスエフアグロベー．ブイ．
Priority date: 2017-03-13
Filing date: 2018-03-05
Publication date: 2023-04-18
Anticipated expiration: 2038-03-05
Also published as: CN110382462A; IL268864A; MX2019010998A; US20210139422A1; BR112019017538A2; US11584716B2; KR20190128642A; WO2018166819A1; IL268864B; CA3053443A1; JP2020511458A; JP2023025035A; AR111269A1; KR102623135B1

Description

本発明は、式Ｉ

（式中、可変部分は、以下の意味を有する。
Ｒ^１は、非置換の、又は１個以上の同一の若しくは異なるＲ^１１で置換されたフェニルであり；
Ｒ^１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏであるか；あるいは、隣接するフェニル環原子上に位置する２個の置換基Ｒ^１１が一緒になって－ＯＣＨ_２Ｏ－基、－ＯＣＦ_２Ｏ基、又は－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－基であり、２個の置換基Ｒ^１１が結合している炭素原子とともに、５又は６員環を形成し；
ｎは、１、２、又は３である。）
の化合物の製造方法Ａであって、
式ＩＩ

（式中、可変部分は、式Ｉの化合物について定義されたのと同じ意味を有する。）
の化合物を、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、２，３－ジハロプロピオニトリル（ＤＨＰＮ）又は２－ハロアクリロニトリル（ＨＡＣＮ）と反応させるステップＡを含む、方法に関する。

本発明は、式ＩＩＩ

（式中、可変部分は、式Ｉの化合物について定義されたのと同じ意味を有する。）
の化合物の製造方法Ｂであって、
式Ｉの化合物を、ＤＩＰＥＡの存在下でＢｒ_２（臭素）と反応させるステップＢを含む、方法にも関する。

本発明は、式ＩＶ

（式中、Ｒ^１及びｎは、式Ｉの化合物について定義された通りであり、Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシメチルである。）
の化合物の製造方法Ｃであって、
式ＩＩＩの化合物を、ＤＩＰＥＡの存在下で、ジ（Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ）メタン、並びにＰＯＣｌ_３かＰＯＣｌ_３及びＤＭＦを含む混合物（ビルスマイヤー試薬）のいずれか一方と反応させるステップＣを含む、方法にも関する。

本発明は、式Ｉの化合物、式ＩＩＩの化合物、又は式ＩＶの化合物の製造におけるＤＩＰＥＡの塩基としての使用、ステップＡにおけるＤＩＰＥＡの塩基としての使用、ステップＢにおけるＤＩＰＥＡの塩基としての使用、及びステップＣにおけるＤＩＰＥＡの塩基としての使用にも関する。実施形態の他の実施形態との組み合わせは、それぞれの好ましさのレベルにかかわらず、本発明の範囲内である。

ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡを塩基として使用するステップＡ反応における反応容器の写真である。ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡを塩基として使用するステップＡ反応における反応セットアップの写真である。ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡを塩基として使用するステップＢ反応における反応セットアップの写真である。ＴＥＡを塩基として使用するステップＣ反応における反応混合物の写真である。ＤＩＰＥＡを塩基として使用するステップＣ反応における反応混合物の写真である。

式ＩＩＩ及びＩＶの殺有害生物化合物及びそれらの製造方法は、ＵＳ５３５９０９０、ＵＳ５１４４０４１、ＥＰ０８２１８７６Ａ１、ＵＳ５４５３５０８、ＵＳ５１１８８１６、ＵＳ５４４６１７０、及びＵＳ５０３０７３５から既知である。経済的に重要な殺虫剤であるクロルフェナピル及びトラロピリルは、それぞれ式ＩＩＩ及びＩＶの化合物の定義に該当する。これらの化合物の工業上及び農業上の重要性のために、より収率が高く、コストが低く、ステップが少なく、廃棄物の少ない、改良された式ＩＩＩ及び／又はＩＶの化合物の製造方法、並びに式Ｉの中間体化合物の製造方法が望ましい。

式ＩＩＩ及び／又はＩＶの化合物の製造は、以下の反応シーケンスにより達成し得る：

従来技術は、式ＩＩＩ及び／又はＩＶの化合物の製造方法においてトリエチルアミン（ＴＥＡ）を塩基として使用することを教示している。今回、驚くべきことに、ステップＡ、Ｂ、及び／又はＣにおいてＤＩＰＥＡを塩基として使用することで、式Ｉ、ＩＩＩ及び／又はＩＶの化合物のより高い収率がもたらされることが見出された。ステップＡ、Ｂ、及びＣにおいて、反応器設備の濃縮器における狭窄を時間の経過とともに引き起こす煙霧の生成がより少ないため、製造方法が単純化される。反応混合物はスラリーではなく溶液であり、それにより後処理（ｗｏｒｋ－ｕｐ）プロセスが容易になる。全ての沈澱を回収するために反応器を水でフラッシュする必要はなく、それにより腐食性のプロセスが避けられるとともにコストが節減される。特に、ガラス反応器をステップＢ又はＣの後に水でフラッシュすることはガラスの腐食を引き起こすが、これは本発明の方法により回避できる。別の利点は、式Ｉ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物の後処理の後、塩基であるＤＩＰＥＡを容易に回収できることである。塩基は、少ないステップで、低い残留水分含量且つ高収率で回収することができる。

式Ｉの化合物は、ＤＩＰＥＡの存在下で式ＩＩの化合物をＤＨＰＮ又はＨＡＣＮと反応させるステップＡを含む方法Ａにおいて製造される。

（式中、可変部分は、式Ｉの化合物について定義されたのと同じ意味を有する。）

ステップＡは、通常、１０℃～７０℃、好ましくは１５℃～６０℃の温度で、不活性溶媒中で行う。典型的には、ステップＡは、ＤＩＰＥＡが唯一の塩基として存在し、その他の追加の塩基が存在しない状態で、特にトリエチルアミンの不存在下で行う。好ましくは、ステップＡにおけるＤＩＰＥＡとその他の塩基の比は、少なくとも５：１、好ましくは少なくとも１０：１、特に少なくとも１００：１である。

一実施形態において、方法Ａは、式ＩＩの化合物をＤＨＰＮと反応させるステップを含む。別の実施形態において、方法Ａは、式ＩＩの化合物をＨＡＣＮと反応させるステップを含む。

適した不活性溶媒は、脂肪族炭化水素、好ましくは脂肪族Ｃ_５～Ｃ_１６－炭化水素、より好ましくはＣ_５～Ｃ_１６－アルカン、又はＣ_５～Ｃ_１６－シクロアルカン、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、又は石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｔｈｅｒ）；芳香族炭化水素、好ましくは芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、ｏ－、ｍ－、及びｐ－キシレン；ハロゲン化炭化水素、好ましくはハロゲン化脂肪族Ｃ_１～Ｃ_６－アルカン、又はハロゲン化芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＣＣｌ_４、ＣＨ_２ＣｌＣＨ_２Ｃｌ、ＣＣｌ_３ＣＨ_３、ＣＨＣｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＣｌ_２ＣＣｌ_２、又はクロロベンゼン；エーテル、好ましくはＣ_１～Ｃ_６－シクロアルキルエーテル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルエーテル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキルエーテル、Ｃ_１～Ｃ_６－ポリオール－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルエーテル、及びＣ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ_６～Ｃ_１０－アリールエーテル、例えばＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、（ＣＨ_３）_２ＣＨＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３ＯＣ（ＣＨ_３）_３（ＭＴＢＥ）、ＣＨ_３ＯＣＨ_３（ＤＭＥ）、ＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_３ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ジオキサン、アニソール、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びジエチレングリコール；エステル、好ましくは脂肪族Ｃ_１～Ｃ_６－アルコールと脂肪族Ｃ_１～Ｃ_６－カルボン酸のエステル、芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－アルコールと芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－カルボン酸のエステル、ω－ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－カルボン酸の環式エステル、例えばＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、安息香酸ベンジル、及びγ－ブチロラクトン；炭酸エステル、例えば炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、及びＣＨ_３ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３；ニトリル、好ましくはＣ_１～Ｃ_６－ニトリル、例えばアセトニトリル（ＡＣＮ）、及びＣＨ_３ＣＨ_２ＣＮ；ケトン、好ましくはＣ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルケトン、例えばＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、及びＣＨ_３Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３（ＭＴＢＫ）；アミド及び尿素誘導体、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、ヘキサメチルホスホアミド（ＨＭＰＡ）；さらにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びスルホランである。上記溶媒の混合物もまた可能である。

一実施形態において、不活性溶媒は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ニトリル、アミド、又はこれらの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、脂肪族Ｃ_５～Ｃ_１６－炭化水素、芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、Ｃ_１～Ｃ_６－ニトリル、アミド、又はこれらの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、Ｃ_１～Ｃ_６－ニトリル、ＤＭＦ、又はこれらの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、又はこれらの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、トルエン、ＡＣＮ、及びＤＭＦの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、ＡＣＮを含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、トルエンとＡＣＮの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、トルエンとＤＭＦの混合物を含む。

適した不活性溶媒は、通常、極性非プロトン性溶媒を含む。一実施形態において、不活性溶媒は、１種の極性非プロトン性溶媒と１種の非極性溶媒の混合物である。別の実施形態において、不活性溶媒は、非極性溶媒のみからなる。

極性非プロトン性溶媒の例として、エステル、ケトン、ニトリル、アミド及び尿素誘導体、ＤＭＳＯ、並びにスルホランが挙げられる。非極性溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、及びエーテルが挙げられる。

溶媒が極性非プロトン性溶媒を含む場合、溶媒の総量に対する全ての極性非プロトン性溶媒の合計の濃度は、少なくとも２０ｗｔ％、好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、特に少なくとも７０ｗｔ％である。溶媒の総量に対する全ての極性非プロトン性溶媒の合計は、１０～９９ｗｔ％、好ましくは２０～９５ｗｔ％、より好ましくは２５～９０ｗｔ％、最も好ましくは５０～８０ｗｔ％であってよい。一実施形態において、溶媒は、溶媒の総量に対して、少なくとも４０ｗｔ％、好ましくは少なくとも５０ｗｔ％のＡＣＮを含む。

ＤＩＰＥＡと式ＩＩの化合物のモル比は、通常、１０：１～１：１、好ましくは５：１～１：１、より好ましくは４：１～１：１、最も好ましくは３．５：１～２：１である。ＤＩＰＥＡと式ＩＩの化合物のモル比は、少なくとも１．５：１、より好ましくは少なくとも３：１であってよい。式ＩＩの化合物とＤＨＰＮかＨＡＣＮのいずれか一方のモル比は、１：１～１：５、最も好ましくは１：１～１：３、特に１：１～１：２であってよい。

溶媒の総量に対する反応開始時の式ＩＩの化合物の濃度は、１～９０ｗｔ％、好ましくは１０～８０ｗｔ％、より好ましくは１０～６０ｗｔ％、最も好ましくは１０～５０ｗｔ％、特に１５～２０ｗｔ％であってよい。

式ＩＩの化合物とＤＨＰＮかＨＡＣＮのいずれか一方を、典型的にはＤＩＰＥＡを加える前に混合する。ＤＩＰＥＡの添加は、通常、５分～１２０分の時間にわたって、好ましくは１０分～６０分の時間にわたって行う。ＤＩＰＥＡの添加を開始した後、反応には通常、１５分～３００分、好ましくは５０分～１５０分かかる。

典型的には、２，３－ジハロプロピオニトリル（ＤＨＰＮ）は２，３－ジクロロプロピオニトリルを指し；２－ハロアクリルニトリル（ＨＡＣＮ）は２－クロロアクリルニトリルを指す。ＤＨＰＮ及びＨＡＣＮ化合物は市販されている。あるいはＤＨＰＮ及びＨＡＣＮは、ＥＰ０７７１７８７又はＹｏｋｏｔａｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉｅｎｃｅ，ＰｏｌｙｍｅｒＣｈｅｍｉｓｔｒｙＥｄｉｔｉｏｎ，１９８０，ｖｏｌ．１８（５），ｐｐ．１６０９－１０に記載されているように調製してもよい。好ましくは、ＤＨＰＮは２，３－ジブロモプロピオニトリルを指す。好ましくは、ＨＡＣＮは２－ブロモアクリルニトリルを指す。

式ＩＩＩの化合物は、ＤＩＰＥＡの存在下における式Ｉの化合物とＢｒ_２（臭素）との反応を含む方法Ｂにおいて製造される。

ステップＢは通常、２０℃～６０℃、好ましくは２５℃～４５℃の温度で、不活性溶媒中で、場合により触媒の存在下で行う。典型的には、ステップＢは、ＤＩＰＥＡが唯一の塩基として存在し、その他の追加の塩基が存在しない状態で、特にトリエチルアミンの不存在下で行う。好ましくは、ステップＢにおけるＤＩＰＥＡとその他の塩基の比は、少なくとも５：１、好ましくは少なくとも１０：１、特に少なくとも１００：１である。

適した不活性溶媒は、脂肪族炭化水素、好ましくは脂肪族Ｃ_５～Ｃ_１６－炭化水素、より好ましくはＣ_５～Ｃ_１６－アルカン、又はＣ_５～Ｃ_１６－シクロアルカン、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、又は石油エーテル；芳香族炭化水素、好ましくは芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、ｏ－、ｍ－、及びｐ－キシレン；ハロゲン化炭化水素、好ましくはハロゲン化脂肪族Ｃ_１～Ｃ_６－アルカン、又はハロゲン化芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＣＣｌ_４、ＣＨ_２ＣｌＣＨ_２Ｃｌ、ＣＣｌ_３ＣＨ_３、ＣＨＣｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＣｌ_２ＣＣｌ_２、又はクロロベンゼン；エーテル、好ましくはＣ_１～Ｃ_６－シクロアルキルエーテル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルエーテル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキルエーテル、Ｃ_１～Ｃ_６－ポリオール－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルエーテル、及びＣ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ_６～Ｃ_１０－アリールエーテル、例えばＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、（ＣＨ_３）_２ＣＨＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３ＯＣ（ＣＨ_３）_３（ＭＴＢＥ）、ＣＨ_３ＯＣＨ_３（ＤＭＥ）、ＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_３ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ジオキサン、及びジエチレングリコール；エステル、好ましくは脂肪族Ｃ_１～Ｃ_６－アルコールと脂肪族Ｃ_１～Ｃ_６－カルボン酸のエステル、芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－アルコールと芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－カルボン酸のエステル、ω－ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－カルボン酸の環式エステル、例えばＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、安息香酸ベンジル、及びγ－ブチロラクトン；炭酸エステル、例えば炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、及びＣＨ_３ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３；ニトリル、好ましくはＣ_１～Ｃ_６－ニトリル、例えばＡＣＮ、及びＣＨ_３ＣＨ_２ＣＮ；アルコール、好ましくはＣ_１～Ｃ_４－アルコール及びＣ_２～Ｃ_４－アルカンジオール、例えばＣＨ_３ＯＨ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３ＯＨ、及びＣ（ＣＨ_３）_３ＯＨ、ＣＨ_２（ＯＨ）ＣＨ_２（ＯＨ）、ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；アミド及び尿素誘導体、好ましくはＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＤＭＩ、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ；さらにＤＭＳＯ、及びスルホランである。上記溶媒の混合物もまた可能である。

一実施形態において、不活性溶媒は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ニトリル、アミド、又はこれらの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、脂肪族Ｃ_５～Ｃ_１６－炭化水素、芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、Ｃ_１～Ｃ_６－ニトリル、アミド、又はこれらの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、Ｃ_１～Ｃ_６－ニトリル、ＤＭＦ、又はこれらの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、又はこれらの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、トルエン、ＡＣＮ、及びＤＭＦの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、ＡＣＮを含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、トルエンとＡＣＮの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒はトルエンとＤＭＦの混合物を含む。

式Ｉの化合物とＢｒ_２のモル比は、５：１～１：５、好ましくは１：１～１：５、より好ましくは１：１～１：２、最も好ましくは１：１～１：１．５、とりわけ好ましくは１：１～１：１．４、特に１：１～１：１．３であってよい。

溶媒の総量に対する反応開始時の式Ｉの化合物の濃度は、１～９０ｗｔ％、好ましくは１０～８０ｗｔ％、より好ましくは１０～５０ｗｔ％、特に１５～２０ｗｔ％であってよい。

ＤＩＰＥＡと式Ｉの化合物のモル比は、通常、１０：１～１：２、好ましくは５：１～１：１、より好ましくは３：１～１：１、最も好ましくは２：１～１：１である。ＤＩＰＥＡと式ＩＩの化合物のモル比は、少なくとも１：１、より好ましくは少なくとも１．５：１であってよい。

ステップＡ及びＢは、ワンポットプロセスとして行ってよい。用語「ワンポットプロセス」は、第一反応ステップの生成物、例えばステップＡにおける式Ｉの化合物を、中間体精製ステップ無しに、第二反応ステップ、例えばステップＢにおいて、直接使用する方法を指す。したがって、第一プロセスの生成物は、母液中に残ってよく、そのまま第二プロセスにおいて適用される。第一及び第二反応ステップは、同じ反応器中又は異なる反応器中で行ってよい。好ましくは第一及び第二反応ステップは一つの反応器中で行う。

ステップＡ及びＢをワンポットプロセスとして行う場合、両プロセスのための溶媒は同じであるとともに組成物中でほぼ変わらないままであり、また、ＤＩＰＥＡの全量（そうでない場合はステップＡ及びステップＢの間で分配される）をステップＡの開始時に直接加える。したがって、ステップＡにおけるＤＩＰＥＡと式ＩＩの化合物のモル比は１０：１～２：１、より好ましくは６：１～３：１、最も好ましくは５：１～３：１であってよい。通常、ステップＡにおけるＤＩＰＥＡと式ＩＩの化合物のモル比は、ステップＡ及びステップＢをワンポットプロセスとして行う場合、少なくとも２：１、好ましくは少なくとも３：１、最も好ましくは少なくとも４：１である。

適した触媒を、ステップＢにおいて、式Ｉの化合物に対する準化学量論比で加えてよい。触媒と式Ｉの化合物のモル比は１：１０^６～１：１０、好ましくは１：１０^５～１：１００、より好ましくは１：１０００～１：１００であってよい。一実施形態において、触媒はＤＭＦである。

ステップＡ及びステップＢの後の反応混合物を、慣用的な方法で、例えば、水と混合し、相を分離し、適切な場合は粗生成物をクロマトグラフィ精製することにより、後処理してもよい。通常、全ての非プロトン性極性溶媒、特に全てのＡＣＮを、ステップＢの後、反応混合物から蒸留により除去し、ステップＣに適した溶媒に置き換える。続いて、水を加え、二相組成物を５０℃～８０℃、好ましくは６０℃～７０℃に加熱してよい。次いで、水層を取り除き、式ＩＩＩの化合物を含む有機層を、例えば吸湿性材料を加えることにより、乾燥させる。式ＩＩＩの化合物を、有機層からの結晶化（晶析）により、又は有機溶媒の除去により、得てもよい。

式ＩＶの化合物は、ＤＩＰＥＡの存在下における、式ＩＩＩの化合物と、ジ（Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ）メタン、並びにＰＯＣｌ_３又はＰＯＣｌ_３及びＤＭＦ（ビルスマイヤー試薬）との反応を含む方法Ｃにおいて製造される。

（式中、Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシメチルであり；その他の可変部分は、式Ｉの化合物について定義されたのと同じ意味を有する。）典型的には、ステップＣは、ＤＩＰＥＡが唯一の塩基として存在し、その他の追加の塩基が存在しない状態で、特にトリエチルアミンの不存在下で行う。好ましくは、ステップＣにおけるＤＩＰＥＡとその他の塩基の比は、少なくとも５：１、好ましくは少なくとも１０：１、特に少なくとも１００：１である。

ステップＣは通常、３０℃～８０℃、好ましくは４０℃～７０℃の温度で、不活性溶媒中で行う。ジ（Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ）メタンは、典型的にはジエトキシメタンであり、この場合Ｒ^２はＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＨ_２である。ジ（Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ）メタン化合物は、市販されている。あるいは、ＰａｔｈａｋＤ．，ＧｅｒａｌｄＪ．，ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００３，ｖｏｌ．３３（９），ｐｐ．１５５７－１５６１に記載されるように調製することができる。

適した不活性溶媒は、脂肪族炭化水素、好ましくは脂肪族Ｃ_５～Ｃ_１６－炭化水素、より好ましくはＣ_５～Ｃ_１６－アルカン、又はＣ_５～Ｃ_１６－シクロアルカン、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、又は石油エーテル；芳香族炭化水素、好ましくは芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、ｏ－、ｍ－、及びｐ－キシレン；ハロゲン化炭化水素、好ましくはハロゲン化脂肪族Ｃ_１～Ｃ_６－アルカン、又はハロゲン化芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＣＣｌ_４、ＣＨ_２ＣｌＣＨ_２Ｃｌ、ＣＣｌ_３ＣＨ_３、ＣＨＣｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＣｌ_２ＣＣｌ_２、又はクロロベンゼン；ニトリル、好ましくはＣ_１～Ｃ_６－ニトリル、例えばＡＣＮ、及びＣＨ_３ＣＨ_２ＣＮ；アミド及び尿素誘導体、好ましくはＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＤＭＩ、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ；さらにＤＭＳＯ、及びスルホランである。上記溶媒の混合物もまた可能である。

一実施形態において、不活性溶媒は、脂肪族Ｃ_５～Ｃ_１６－炭化水素、芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、ハロゲン化脂肪族Ｃ_１～Ｃ_６－アルカン、ハロゲン化芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、Ｃ_１～Ｃ_６－ニトリル、アミド、又はこれらの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、脂肪族Ｃ_５～Ｃ_１６－炭化水素、芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、Ｃ_１～Ｃ_６－ニトリル、ＤＭＦ、又はこれらの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、ＡＣＮ、ＤＭＦ、又はこれらの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、又はこれらの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、トルエン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、又はこれらの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、トルエンを含む。

式ＩＩＩの化合物とジ（Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ）メタンのモル比は、５：１～１：５、好ましくは１：１～１：５、最も好ましくは１：１～１：２であってよい。モル比は、通常、最大１：１まで、より好ましくは最大１：１．５までである。

ＤＩＰＥＡと式ＩＩＩの化合物のモル比は、通常、１０：１～１：２、好ましくは５：１～１：１、より好ましくは３：１～１：１、最も好ましくは２：１～１：１である。ＤＩＰＥＡと式ＩＩＩの化合物のモル比は、少なくとも１：１、より好ましくは少なくとも１．５：１であってよい。

一実施形態において、式ＩＩＩの化合物をＰＯＣｌ_３と反応させる。この場合、ＰＯＣｌ_３と式ＩＩＩの化合物のモル比は、１：２～１０：１、好ましくは１：１～５：１、より好ましくは１：１～３：１、特に１：１～２：１であってよい。

別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物を、ビルスマイヤー試薬、すなわちＤＭＦとＰＯＣｌ_３の混合物と反応させる。ＤＭＦとＰＯＣｌ_３のモル比は、０．１：５～５：１、好ましくは０．１：３～３：１、最も好ましくは０．１：２～１：１であってよい。ビルスマイヤー試薬中のＰＯＣｌ_３と式ＩＩＩの化合物のモル比は、１：２～１０：１、好ましくは１：１～５：１、より好ましくは１：１～３：１、特に１：１～２：１であってよい。

式ＩＩの化合物は、ステップＤにおいて、式Ｖの化合物とＣ_ｎＦ_２ｎ＋１Ｃ（Ｏ）Ｃｌ及びＰＣｌ_３との反応により製造してよい。

（式中、可変部分は、式Ｉの化合物について定義されたのと同じ意味を有する。）式Ｖの化合物は、市販のフェニルグリシンから誘導できる。パラ－クロロフェニルグリシンは同様に市販されている。Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１Ｃ（Ｏ）Ｃｌは、通常ＣＦ_３Ｃ（Ｏ）Ｃｌを指し、この場合、式ＩＩ及びＶにおける可変部分ｎは１である。

ステップＤは通常、２０℃～８０℃、好ましくは３０℃～７０℃の温度で、不活性溶媒中で、場合により触媒の存在下で行う。典型的には、ステップＤにおいて塩基は加えない。

適した不活性溶媒は、脂肪族炭化水素、好ましくは脂肪族Ｃ_５～Ｃ_１６－炭化水素、より好ましくはＣ_５～Ｃ_１６－アルカン、又はＣ_５～Ｃ_１６－シクロアルカン、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、又は石油エーテル；芳香族炭化水素、好ましくは芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、ｏ－、ｍ－、及びｐ－キシレン；ハロゲン化炭化水素、好ましくはハロゲン化脂肪族Ｃ_１～Ｃ_６－アルカン、又はハロゲン化芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＣＣｌ_４、ＣＨ_２ＣｌＣＨ_２Ｃｌ、ＣＣｌ_３ＣＨ_３、ＣＨＣｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＣｌ_２ＣＣｌ_２、又はクロロベンゼン；エーテル、好ましくはＣ_１～Ｃ_６－シクロアルキルエーテル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルエーテル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキルエーテル、Ｃ_１～Ｃ_６－ポリオール－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルエーテル、及びＣ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ_６～Ｃ_１０－アリールエーテル、例えばＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、（ＣＨ_３）_２ＣＨＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３ＯＣ（ＣＨ_３）_３（ＭＴＢＥ）、ＣＨ_３ＯＣＨ_３（ＤＭＥ）、ＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_３ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ジオキサン、アニソール、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びジエチレングリコール；エステル、好ましくは脂肪族Ｃ_１～Ｃ_６－アルコールと脂肪族Ｃ_１～Ｃ_６－カルボン酸のエステル、芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－アルコールと芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－カルボン酸のエステル、ω－ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－カルボン酸の環式エステル、例えばＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、安息香酸ベンジル、及びγ－ブチロラクトン；炭酸エステル、例えば炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、及びＣＨ_３ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３；ニトリル、好ましくはＣ_１～Ｃ_６－ニトリル、例えばＡＣＮ、及びＣＨ_３ＣＨ_２ＣＮ；ケトン、好ましくはＣ_１～Ｃ_６－アルキル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルケトン、例えばＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、及びＣＨ_３Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３（ＭＴＢＫ）；アミド及び尿素誘導体、好ましくはＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＤＭＩ、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ；さらにＤＭＳＯ、及びスルホランである。上記溶媒の混合物もまた可能である。

一実施形態において、不活性溶媒は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ニトリル、又はこれらの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、脂肪族Ｃ_５～Ｃ_１６－炭化水素、芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、Ｃ_１～Ｃ_６－ニトリル、又はこれらの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、Ｃ_１～Ｃ_６－ニトリル、又はこれらの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＡＣＮ、又はこれらの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、トルエンとＡＣＮの混合物を含む。別の実施形態において、不活性溶媒は、ＡＣＮを含む。

適した不活性溶媒は、通常、極性非プロトン性溶媒を含む。一実施形態において、不活性溶媒は、極性非プロトン性溶媒と非極性溶媒の混合物である。別の実施形態において、不活性溶媒は、非極性溶媒のみからなる。極性非プロトン性溶媒の例として、エステル、ケトン、ニトリル、アミド及び尿素誘導体、ＤＭＳＯ、及びスルホランが挙げられる。非極性溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、及びエーテルが挙げられる。

溶媒が１種の極性非プロトン性溶媒を含む場合、溶媒の総量に対する全ての極性非プロトン性溶媒の合計の濃度は、少なくとも２０ｗｔ％、好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、特に少なくとも７０ｗｔ％である。溶媒の総量に対する全ての極性非プロトン性溶媒の合計は、１０～９９ｗｔ％、好ましくは２０～９５ｗｔ％、より好ましくは２５～９０ｗｔ％、最も好ましくは５０～８０ｗｔ％であってよい。一実施形態において、溶媒は、溶媒の総量に対して、少なくとも４０ｗｔ％、好ましくは少なくとも５０ｗｔ％のＡＣＮを含む。

適した触媒を、ステップＤにおいて、式Ｖの化合物に対する準化学量論比で加えてよい。触媒と式Ｖの化合物のモル比は１：１０^６～１：１０、好ましくは１：１０^５～１：１００、より好ましくは１：１０００～１：１００であってよい。一実施形態において、触媒はＤＭＦである。

式Ｖの化合物とＣ_ｎＦ_２ｎ＋１Ｃ（Ｏ）Ｃｌのモル比は、１：２～５：１、好ましくは１：１～３：１、より好ましくは１：１～２：１であってよい。ＰＣｌ_３と式Ｖの化合物のモル比は、１：１０～１：１、好ましくは１：５～１：１、より好ましくは１：３～１：２であってよい。

式Ｖの化合物の濃度は、溶媒の総重量に対して１０～８０ｗｔ％、好ましくは１０～５０ｗｔ％、より好ましくは２０～４０ｗｔ％であってよい。

典型的には、Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１Ｃ（Ｏ）Ｃｌを加える前に、ＰＣｌ_３を式Ｖの化合物に５分～６０分の時間にわたって加える。Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１Ｃ（Ｏ）Ｃｌは通常、３０分～１２０分の時間にわたって加える。Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１Ｃ（Ｏ）Ｃｌの２５℃における物理的状態に応じて、該化合物を気体として反応混合物の表面下に加えてもよいし、又は液体として加えてもよい。

ステップＡ及びＤは、ワンポットプロセスとして行ってよい。すなわち、ステップＤにおける式ＩＩの化合物を、中間体精製ステップ無しに、ステップＡにおいて直接使用する。したがって、ステップＤにおいて製造される式ＩＩの化合物は、母液中に残ってよく、そのままステップＡにおいて適用される。ステップＡ及びＤは、同じ反応器中又は異なる反応器中で行ってよい。好ましくはステップＡ及びＤは一つの反応器中で行う。ステップＡ及びＤをワンポットプロセスとして行う場合、ＤＩＰＥＡの全量をステップＡの間に加える。

以下の可変部分の定義は、可変部分が現れる全ての式についての意味及び好ましい意味である。

Ｒ^１は通常、非置換の、又は１個以上の同一の若しくは異なるＲ^１１で置換されたフェニルである。好ましくは、Ｒ^１は、１個のＲ^１１で置換されたフェニル、より好ましくは１個のＲ^１１でパラ位において置換されたフェニル、すなわち、４－Ｒ^１１－フェニル置換基である。

Ｒ^１１は通常、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏであるか；あるいは、隣接するフェニル環原子上に位置する２個の置換基Ｒ^１１が、一緒になって－ＯＣＨ_２Ｏ－基、－ＯＣＦ_２Ｏ基、又は－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－基であり、２個の置換基Ｒ^１１が結合している炭素原子とともに、５又は６員環を形成する。

一実施形態において、Ｒ^１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ、又はＣ_１～Ｃ_４－ハロアルコキシである。別の実施形態において、隣接するフェニル環原子上に位置するＲ^１１は、一緒になって－ＯＣＨ_２Ｏ－基、－ＯＣＦ_２Ｏ基、又は－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－基であり、Ｒ^１１が結合している炭素原子とともに、５又は６員環を形成する。別の実施形態において、Ｒ^１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、又はＯＨである。別の実施形態において、Ｒ^１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。別の実施形態において、Ｒ^１１はＣｌである。

可変部分ｎは、１、２、又は３、好ましくは１である。

Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシメチル、好ましくはＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＨ_２である。

好ましくは、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の定義に該当する式Ｉａの化合物に関する。

好ましくは、式ＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物の定義に該当する式ＩＩａの化合物に関する。

好ましくは、式ＩＩＩの化合物は、化合物ＩＩＩａに対応するとともに式ＩＩＩの化合物の定義に該当する、トラロピリルに関する。

好ましくは、式ＩＶの化合物は、化合物ＩＶａに対応するとともに式ＩＶの化合物の定義に該当する、クロルフェナピルに関する。

好ましくは、式Ｖの化合物は、式Ｖの化合物の定義に該当する式Ｖａの化合物に関する。

本明細書において可変部分の定義に関して記載される（用語「ハロゲン」のような）有機部分は、個々の基員の個別のリストの総称である。接頭辞Ｃ_ｎ～Ｃ_ｍは、いずれの場合も基中の炭素原子の可能な数を示す。用語「ハロゲン」は、いずれの場合も、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ、とりわけＦ、Ｃｌ、又はＢｒ、特にＣｌを意味する。本明細書で使用される用語「アルキル」は、いずれの場合も、通常は１～１０個の炭素原子、多くの場合１～６個の炭素原子、好ましくは１～４個の炭素原子、より好ましくは１～３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を意味する。アルキル基の例として、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_３）_２ＣＨ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）、（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２、（ＣＨ_３）_３Ｃ、ｎ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチル－１－メチルプロピル、及び１－エチル－２－メチルプロピルが挙げられる。本明細書において並びにハロアルコキシ及びハロアルコキシアルキルのハロアルキル部分において使用される用語「ハロアルキル」は、いずれの場合も、通常は１～１０個の炭素原子、多くの場合１～６個の炭素原子、好ましくは１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基であって、この基の水素原子がハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されている基を意味する。好ましいハロアルキル部分は、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキルから、より好ましくはＣ_１～Ｃ_３－ハロアルキル又はＣ_１～Ｃ_２－ハロアルキルから、特にＣ_１～Ｃ_２－フルオロアルキル、例えばＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨＦＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３等から選択される。本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、いずれの場合も、酸素原子を介して結合されているとともに、通常は１～１０個の炭素原子、多くの場合１～６個の炭素原子、好ましくは１～４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としてＣＨ_３Ｏ、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ、（ＣＨ_３）_２ＣＨＯ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）Ｏ、（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２Ｏ、（ＣＨ_３）_３Ｃ等が挙げられる。本明細書中で使用される用語「アルコキシアルキル」は、通常は１～１０個、多くの場合１～４個、好ましくは１～２個の炭素原子を含むアルキルであって、１個の炭素原子が、上記で定義したように通常は１～４個、好ましくは１又は２個の炭素原子を含むアルコキシ基を有するアルキルを指す。例としてＣＨ_３ＯＣＨ_２、Ｃ_２Ｈ_５ＯＣＨ_２、ＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２、及びＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２が挙げられる。本明細書中で使用される用語「ハロアルコキシ」は、いずれの場合も、１～１０個の炭素原子、多くの場合１～６個の炭素原子、好ましくは１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルコキシ基であって、この基の水素原子がハロゲン原子（特にＦ原子）で部分的に又は完全に置換されている基を意味する。好ましいハロアルコキシ部分としては、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルコキシ、特にＣ_１～Ｃ_２－フルオロアルコキシ、例えばＣＨ_２ＦＯ、ＣＨＦ_２Ｏ、ＣＦ_３Ｏ、ＣＨ_３ＣＨＦＯ、ＣＨ_２ＦＣＨ_２Ｏ、ＣＨＦ_２ＣＨ_２Ｏ、ＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ、ＣＨＣｌＦＣＨ_２Ｏ、ＣＣｌＦ_２ＣＨ_２Ｏ、ＣＣｌ_２ＦＣＨ_２Ｏ、ＣＣｌ_３ＣＨ_２Ｏ、ＣＦ_３ＣＦ_２Ｏ等が挙げられる。本明細書において並びにシクロアルコキシ及びシクロアルキルチオのシクロアルキル部分において使用される用語「シクロアルキル」は、いずれの場合も、通常は３～１０個又は３～６個の炭素原子を有する単環式脂環式基、例えばシクロプロピル（ｃＣ_３Ｈ_４）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシル又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。用語「置換」は、いずれの場合も、１個以上の同一の又は異なる置換基による置換を指す。用語「ハロゲン化」は、部分的な又は完全なハロゲンでの置換を指す。

用語「溶媒は～を含む」は、通常、溶媒の総量に対して、それぞれの化合物が少なくとも５０ｗｔ％、好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、特に１００ｗｔ％の濃度であることと関係する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物は、それらの塩、互変異性体、及び立体異性体の形態で存在してよい。このような塩は、典型的に、化合物が塩基性官能基（例えばアミン）を有する場合は化合物を酸と反応させることにより、化合物が酸性官能基を有する場合は化合物を塩基と反応させることにより、得られるだろう。塩基に由来し、本発明の化合物と反応させるカチオンは、例えばアルカリ金属カチオンＭ_ａ ^＋、アルカリ土類金属カチオンＭ_ｅａ ^２＋、又はアンモニウムカチオンＮＲ_４ ^＋であり、ここで、アルカリ金属は、好ましくはナトリウム、カリウム又はリチウムであり、アルカリ土類金属カチオンは、好ましくはマグネシウム又はカルシウムであり、アンモニウムカチオンＮＲ_４ ^＋の置換基Ｒは、好ましくはＨ、Ｃ_１～Ｃ_１０－アルキル、フェニル及びフェニル－Ｃ_１～Ｃ_２－アルキルから独立して選択される。適したカチオンは、特にアルカリ金属、好ましくはリチウム、ナトリウム及びカリウム、アルカリ土類金属、好ましくはカルシウム、マグネシウム及びバリウム、並びに遷移金属、好ましくはマンガン、銅、亜鉛及び鉄のイオンと、アンモニウム（ＮＨ_４ ^＋）及び１～４個の水素原子がＣ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、フェニル又はベンジルによって置換された置換アンモニウムである。置換アンモニウムイオンの例として、メチルアンモニウム、イソプロピルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、２－ヒドロキシエチルアンモニウム、２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチルアンモニウム、ビス（２－ヒドロキシエチル）アンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム及びベンジル－トリエチルアンモニウムが挙げられ、さらに、ホスホニウムイオン、スルホニウムイオン、好ましくはトリ（Ｃ_１－Ｃ_４－アルキル）スルホニウム、及びスルホキソニウムイオン、好ましくはトリ（Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル）スルホキソニウムが挙げられる。酸に由来し、本発明の化合物と反応させたアニオンは、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、フッ化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、リン酸二水素イオン、リン酸水素イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、重炭酸イオン、炭酸イオン、ヘキサフルオロケイ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、安息香酸イオン、並びにＣ_１～Ｃ_４－アルカン酸のアニオン、好ましくはギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン及び酪酸イオンである。本発明の化合物の互変異性体は、ケト－エノール互変異性体、イミン－エナミン互変異性体、アミド－イミド酸互変異性体等を含む。本発明の化合物は、あらゆる可能性のある互変異性体を包含する。用語「立体異性体」は、光学異性体、例えばエナンチオマー又はジアステレオマー（後者は分子中の２個以上のキラル中心に起因して存在する）と、幾何異性体（シス／トランス異性体）の両方を包含する。置換パターンに応じて、本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有してよく、この場合、本発明の化合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物として存在してよい。式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び式ＩＶの化合物という用語は、各化合物の純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーと、それらの混合物の両方を含む。用語「極性非プロトン性溶媒」は、一般的に、双極子モーメントが少なくとも４×１０^－３０Ｃｍ、好ましくは少なくとも５×１０^－３０Ｃｍ、より好ましくは少なくとも５．５×１０^－３０Ｃｍであることを特徴とする溶媒を指す。したがって、用語「非極性溶媒」は、一般的に、双極子モーメントが４×１０^－３０Ｃｍ（クーロン－メートル）未満、好ましくは最大３×１０^－３０Ｃｍまで、より好ましくは最大１×１０^－３０Ｃｍまで、特に０．５×１０^－３０Ｃｍ未満であることを特徴とする溶媒を指す。用語「ＰＯＣｌ_３」は、塩化ホスホリルを指す。用語「反応ステップ」は、一般的に、上記で定義したように、ステップＡ、ステップＢ、ステップＣ、又はステップＤを指す。用語「ｐ－クロロフェニル」又は「パラ－クロロフェニル」は、４－クロロフェニルを指す。用語「ビルスマイヤー」は、ＤＭＦとＰＯＣｌ_３の混合物に関係し、ＤＭＦとＰＯＣｌ_３のモル比が１：１０～１０：１、好ましくは１：３～３：１、特に１：１であってよい。用語「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを指し、この用語は、用語「ＥＤＩＰＡ」、「（（ＣＨ_３）_２ＣＨ）_２ＣＨ_３ＣＨ_２Ｎ」、及び「ヒューニッヒ塩基」と同義語である。したがって、ＤＩＰＥＡは、式ＶＩの化合物に関係する。

ＤＩＰＥＡは、市販の塩基である。用語「塩基」は、本願で使用する場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、又はＶの化合物には関係しない。用語「式Ｘの化合物」（Ｘは特定の式に割り当てられた変数）は、それらの立体異性体、塩、互変異性体又はＮ－オキシドを含む。当然ながら、構造が互変異性体、例えば、ケト－エノール互変異性体、イミン－エナミン互変異性体、アミド－イミド酸互変異性体等を可能にする場合にのみ、互変異性体が存在することができることが理解されるべきである。そうでない場合は、用語「式Ｘの化合物」は、互変異性体を包含しない。さらに、分子中に少なくとも一個のキラル中心がある場合、又は幾何異性体（シス／トランス異性体）が形成され得る場合にのみ、立体異性体が可能であることが理解されるべきである。化合物は非晶質であってもよく、あるいは、異なる巨視的特性、例えば安定性を有し得るか、又は、異なる生物学的特性、例えば活性を示し得る、１種以上の異なる結晶状態（多形）で存在してもよい。発明は、非晶質及び結晶性化合物、異なる結晶状態のそれぞれの化合物の混合物、並びにそれらの非晶質又は結晶性の塩を特徴とする方法に関する。化合物の塩は、好ましくは農業上許容可能な塩である。化合物の塩は慣用的な方法にて、例えば、化合物が塩基性官能基を有する場合は、化合物を該アニオンの酸と反応させることにより、形成することができる。農業上有用な化合物の塩は、とりわけ、これらの酸の酸付加塩であって、そのカチオン及びアニオンがそれぞれ化合物の作用機序に対して悪影響を有しない酸付加塩を包含する。有用な酸付加塩のアニオンは、主に塩化物イオン、臭化物イオン、フッ化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、リン酸二水素イオン、リン酸水素イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、重炭酸イオン、炭酸イオン、ヘキサフルオロケイ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、安息香酸イオン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルカン酸のアニオン、好ましくはギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン及び酪酸イオンである。有用な酸付加塩は、化合物を、対応するアニオンの酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸又は硝酸と反応させることにより、形成することができる。用語「Ｎ－オキシド」は、酸化してＮ－オキシド部分となる少なくとも一個の第三級窒素原子を有する任意の化合物を含む。当然ながら、Ｎ－オキシドは、窒素原子が化合物中に存在する場合にのみ形成できる。

方法ＡはステップＡを含む。一実施形態において、方法Ａは、ステップＤ、その次にステップＡを含む。方法ＢはステップＢを含む。一実施形態において、方法Ｂは、ステップＡ、その次にステップＢを含む。別の実施形態において、方法Ｂは、ステップＤ、その次にステップＡ、さらに次にステップＢを含む。方法ＣはステップＣを含む。一実施形態において、方法Ｃは、ステップＢ、その次にステップＣを含む。別の実施形態において、方法Ｃは、ステップＡ、その次にステップＢ、さらに次にステップＣを含む。さらに別の実施形態において、方法Ｃは、ステップＤ、その次にステップＡ、その次にステップＢ、さらに次にステップＣを含む。

本発明は、式Ｉの化合物の製造における、特にステップＡにおける、ＤＩＰＥＡの塩基としての使用にも関する。本発明は、式ＩＩＩの化合物の製造における、特にステップＢにおける、ＤＩＰＥＡの塩基としての使用にも関する。本発明は、式ＩＶの化合物の製造における、特にステップＣにおける、ＤＩＰＥＡの塩基としての使用にも関する。

一般に、方法Ａ、Ｂ、及びＣにおいて行う反応ステップは、このような反応に慣用される反応容器において行い、反応は連続式、半連続式又はバッチ式の方法で行う。一般に、特定の反応は、大気圧力下で行われるだろう。しかし、反応は、減圧下で行ってもよい。反応の温度及び持続時間は、広範囲で変動し得るが、当業者は、類似の反応からこのことを理解している。温度は、多くの場合、溶媒の還流温度に依存する。その他の反応は、好ましくは、室温で、すなわち約２５℃で、又は氷冷下で、すなわち約０℃で実施する。反応の終了は、当業者にとって既知の方法、例えば薄層クロマトグラフィ又はＨＰＬＣによってモニターすることができる。別段の指示がない場合、反応物は、いかなる所望のシーケンスにおいても原則的に互いに接触させることができる。当業者は、反応物又は試薬が感湿性である場合、反応を保護ガス下で、例えば窒素雰囲気下で行うべきであること、及び乾燥した溶媒を用いるべきであることを理解している。当業者は、反応終了後の反応混合物の最良の後処理も理解している。

以下の実施例は、本発明の例示である。

特性評価
特性評価は、結合した高速液体クロマトグラフィとＵＶ－ＶＩＳ検出器により、波長２２０ｎｍにおいて、全ての化合物及び中間体について既知の且つ分析的に検証された規格を用いて行うことができる。グラジエントは、４５ｖｏｌ％ＡＣＮ／５５ｖｏｌ％ｐＨ２．１リン酸緩衝水溶液を移動相Ａとして、１００％ＡＣＮを移動相Ｂとして用いた。使用したカラムには逆相Ｃ－１８材料が入っていた。

使用する略語は以下の通りである：ｈは時間、ｍｉｎは分、ｅｑは当量、ｈＰａはヘクトパスカル。ＮａＯＨ_ａｑはＮａＯＨの水溶液である。ＴＦＡ－Ｃｌはトリフルオロアセチルクロリドである。ＰＣＰＧは４－パラクロロフェニルグリシンである。

実施例１：ＤＩＰＥＡを塩基として用いた、トラロピリル及びクロルフェナピルの調製
ステップＡ１：４－（４－クロロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－オキサゾール－５－オンの調製
機械撹拌器、濃縮器、熱電対、及び滴下漏斗を備える予め秤量された（ｐｒｅ－ｗｅｉｇｈｅｄ）反応器に、ＰＣＰＧ（４１．３ｇ、純度９７．７％）をアルゴンガス雰囲気下で加えた。ＡＣＮ（８６．８ｇ）及びトルエン（３７．２ｇ）、並びにＤＭＦ（０．１３ｇ）からなる溶液を、反応器に加えた。得られた混合物をスラリーとして撹拌した。反応温度を３０℃～３５℃に維持しながら、ＰＣｌ_３（１３．５５ｇ）を３０ｍｉｎにわたって漏斗を介してスラリーにチャージした。ＰＣｌ_３の添加が完了した直後に、ＴＦＡ－Ｃｌガス（３１．６ｇ）を反応器に１ｈの間にわたって表面下に加え、温度を４０℃～６０℃に保った。ＴＦＡ－Ｃｌの添加が完了した後、得られた黄色スラリーをさらに８ｈ、４５℃に保った。ＨＰＬＣによるスラリーの分析の結果、４－（４－クロロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－オキサゾール－５－オンの収率は９９．９％であった。次いで、反応温度を６８℃～８２℃に上げ、９０ｍｉｎ間保った。次いで、スラリーを２５℃に冷却した。

ステップＡ２：２－（４－クロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニトリルの調製
ステップＡ１の４－（４－クロロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－オキサゾール－５－オンのスラリーの入った反応器に、ＤＭＦ（２１．３４ｇ）中の２，３－ジクロロプロピオニトリル（２８．５１ｇ）の溶液を加えた。続いて、反応温度を２０℃～５５℃に保ちながら、ＤＩＰＥＡ（１０２．８ｇ）を反応器に３８ｍｉｎにわたって加えた。すると、反応器には暗色溶液が入っており、該溶液上には多少の白色蒸気があり、濃縮器に引き入れられていた。溶液を３５℃に６０ｍｉｎ間保った。ＨＰＬＣによる溶液の解析の結果、２－（４－クロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニトリルの収率は、ステップＡ１におけるＰＣＰＧの量に対して８９．８％であった。

ステップＡ３：トラロピリルの調製
ステップＡ２の２－（４－クロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニトリルの溶液の入った反応器に、反応温度を３０℃～４０℃に保ちながら、Ｂｒ_２（３９．９ｇ）を２０ｍｉｎにわたって加えた。反応混合物により白色煙霧が生成され、反応混合物は暗色溶液になった。Ｂｒ_２を完全に添加した後、反応温度を３５℃に４０ｍｉｎ間保った。トルエン（１４４ｇ）を溶液に加え、その後、８０℃、３９３ｈＰａ～４０７ｈＰａの圧力で蒸留して、ＡＣＮを反応混合物から除去した。次いで、蒸留によって除去された量と同じ量のトルエン、及び脱イオンＨ_２Ｏ（１００ｇ）を、反応混合物に加え、８０℃で１５ｍｉｎ間撹拌し、予熱した分液漏斗中で水層Ｉと有機層に分けた。ＨＰＬＣによる有機層の分析の結果、トラロピリルの収率は、ステップＡ１におけるＰＣＰＧの量に対して８８．２％であった。有機層中の残留水を、減圧中、６５℃で留去した。ここで、除去される溶媒体積は、同等の体積のトルエンを加えることでバランスを取った。次いで、トルエン中のトラロピリルの溶液を２５℃に冷却した。

ステップＡ４：クロルフェナピルの調製
ステップＡ３のトルエン中のトラロピリルの溶液を反応器に加え、次いで（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）_２ＣＨ_２（２８．９ｇ）を加えた。次いで、反応温度を４５℃～５５℃に維持しながら、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３（３１．９ｇ）を反応器に２４ｍｉｎにわたって加えた。添加が完了した後、反応温度を４５℃～６５℃に６０ｍｉｎ間維持した。続いて、反応温度を４０℃～５０℃に維持しながら、ＤＩＰＥＡ（４０．８ｇ）を１０ｍｉｎにわたってチャージした。続いて、反応混合物を４５℃に１ｈ保った。それまでに、反応混合物が暗色溶液に変化した。脱ミネラルＨ_２Ｏ（３８．９ｇ）及びＮａＯＨ_ａｑ（５０ｗｔ％、１７．４ｇ）を加え、得られた二相混合物を７５℃に加熱した。その温度を１０ｍｉｎ間維持した後、混合物を予熱した分液漏斗中で水層ＩＩと有機層に分けた。ＨＰＬＣによる有機層の分析の結果、クロルフェナピルの収率はステップＡ１におけるＰＣＰＧの量に対して８７．８％であった。

ステップＡ５：ＤＩＰＥＡの回収
ステップＡ３からの水層Ｉに、ＮａＯＨ_ａｑ（５０ｗｔ％、８５．１ｇ）及びＨ_２Ｏ（３９．１ｇ）を加えた。得られた組成物を７０℃で撹拌し、ここで下層を捨てた。上層は、純度９２％（ＧＣにて測定）で、およそ８ｗｔ％のトルエンと０．２ｗｔ％未満のＨ_２Ｏを含有する、８８ｇのＤＩＰＥＡを与えた。ステップＡ４からの水層ＩＩに、ＮａＯＨ_ａｑ（５０ｗｔ％、６０．６ｇ）及びＨ_２Ｏ（１９．５ｇ）を加えた。得られた組成物を７０℃で３０ｍｉｎ間撹拌し、ここで下層を捨てた。上層は、純度９５％（ＧＣにて測定）で、およそ５ｗｔ％のトルエンと０．２ｗｔ％未満のＨ_２Ｏを含有する、５７ｇのＤＩＰＥＡを与えた。ＤＩＰＥＡの全回収率は９５％であった。こうして回収したＤＩＰＥＡは低含水量であったため、蒸留の必要はなかった。

比較例２：ＴＥＡを塩基として用いた、トラロピリル及びクロルフェナピルの調製
ステップＢ１：４－（４－クロロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－オキサゾール－５－オンの調製
機械撹拌器、濃縮器、熱電対、及び滴下漏斗を備える予め秤量された反応器に、ＰＣＰＧ（３８．０ｇ、純度９８．６％）をアルゴンガス雰囲気下で加えた。ＡＣＮ（８０．５ｇ）及びトルエン（３４．５ｇ）、並びにＤＭＦ（０．１３ｇ）からなる溶液を反応器に加えた。得られた混合物をスラリーとして撹拌した。反応温度を３０℃～３５℃に維持しながら、ＰＣｌ_３（１２．６ｇ）を３０ｍｉｎにわたって漏斗を介してスラリーにチャージした。ＰＣｌ_３の添加が完了した直後に、ＴＦＡ－Ｃｌガス（２８．４ｇ）を反応器に１ｈの間にわたって表面下に加え、反応温度を４０℃～６０℃に保った。ＴＦＡ－Ｃｌの添加が完了した後、得られた黄色スラリーをさらに８ｈ、４５℃に保った。ＨＰＬＣによるスラリーの分析の結果、４－（４－クロロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－オキサゾール－５－オンの収率は９９．９％であった。次いで、反応温度を６８℃～８２℃に上げ、９０ｍｉｎ間保った。次いで、スラリーを２５℃に冷却した。

ステップＢ２：２－（４－クロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニトリルの調製
ステップＢ１の４－（４－クロロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－オキサゾール－５－オンのスラリーの入った反応器に、ＤＭＦ（２２．９６ｇ）中の２，３－ジクロロプロピオニトリル（２２．５１ｇ）の溶液を加えた。続いて、反応温度を２０℃～５５℃に保ちながら、ＴＥＡ（７５．０ｇ）を反応器に３８ｍｉｎにわたって加えた。すると、反応器には黄色スラリーと該スラリー上の白色蒸気が入っており、白色蒸気は濃縮器に引き入れられていた。スラリーを３５℃に６０ｍｉｎ間保った。ＨＰＬＣによるスラリーの分析の結果、２－（４－クロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニトリルの収率は、ステップＢ１におけるＰＣＰＧの量に対して７９．７％であった。

ステップＢ３：トラロピリルの調製
ステップＢ２の２－（４－クロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニトリルのスラリーの入った反応器に、反応温度を３０℃～４０℃に保ちながら、Ｂｒ_２（３７．１ｇ）を２０ｍｉｎにわたって加えた。反応混合物により白色煙霧が生成され、反応混合物は暗色濃厚スラリーになった。Ｂｒ_２を完全に添加した後、反応温度を３５℃に４０ｍｉｎ間保った。トルエン（１４４ｇ）をスラリーに加え、その後、８０℃、３９３ｈＰａ～４０７ｈＰａの圧力で蒸留して、ＡＣＮを反応混合物から除去した。次いで、蒸留によって除去された量のトルエン、及び脱イオンＨ_２Ｏ（１０９ｇ）を、反応混合物に加え、８０℃で１５ｍｉｎ間撹拌し、予熱した分液漏斗中で水層ＩＩＩと有機層に分けた。ＨＰＬＣによる有機層の分析の結果、トラロピリルの収率は、ステップＢ１におけるＰＣＰＧの量に対して７５．３％であった。有機層中の残留水を、減圧中、６５℃で留去した。ここで、除去される溶媒体積は、同等の体積のトルエンを加えることでバランスを取った。次いで、トルエン中のトラロピリルの溶液を２５℃に冷却した。

ステップＢ４：クロルフェナピルの調製
ステップＢ３のトルエン中のトラロピリルの溶液を反応器に加え、次いで（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）_２ＣＨ_２（２６．９ｇ）を加えた。次いで、反応温度を４５℃～５５℃に維持しながら、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３（２９．７ｇ）を反応器に２４ｍｉｎにわたって加えた。次いで、反応温度を４５℃～６５℃に６０ｍｉｎ間維持した。続いて、反応温度を４０℃～５０℃に維持しながら、ＴＥＡ（２９．８ｇ）を１０ｍｉｎにわたってチャージした。次いで、反応混合物を４５℃に１ｈ保った。それまでに、反応混合物が暗色スラリーに変化した。次いで、脱ミネラルＨ_２Ｏ（８０ｇ）及びＮａＯＨ_ａｑ（５０ｗｔ％、１６．２ｇ）を加え、得られた二相混合物を７５℃に加熱した。その温度を１０ｍｉｎ間維持した後、混合物を予熱した分液漏斗中で水層ＩＶと有機層に分けた。ＨＰＬＣによる有機層の分析の結果、クロルフェナピルの収率は、ステップＢ１におけるＰＣＰＧの量に対して７５．１％であった。

ステップＢ５：ＴＥＡの回収
ステップＢ３からの水層ＩＩＩに、ＮａＯＨ_ａｑ（５０ｗｔ％、７９．２ｇ）及びＨ_２Ｏ（３６．４ｇ）を加えた。得られた組成物を７０℃で撹拌し、ここで下層を捨てた。上層は、純度９４％（ＧＣにて測定）で、およそ３．５ｗｔ％のトルエンと２．２ｗｔ％のＨ_２Ｏを含有する、６８ｇのＴＥＡを与えた。ステップＢ４からの水層ＩＶに、ＮａＯＨ_ａｑ（５０ｗｔ％、６５．４ｇ）及びＨ_２Ｏ（１８．２ｇ）を加えた。得られた組成物を７０℃で３０ｍｉｎ間撹拌し、ここで下層を捨てた。上層は、純度９４％（ＧＣにて測定）で、およそ２．４ｗｔ％のトルエンと３．０％のＨ_２Ｏを含有する、２５．６ｇのＴＥＡを与えた。こうして回収したＴＥＡは高含水量であったため、合わせた粗ＴＥＡを雰囲気圧力にて７２℃～９２℃の温度で蒸留した。最初の１５ｇの蒸留物は、高含水量のため捨てた。残りの蒸留物は、純度９５％（ＧＣにて測定）で０．２ｗｔ％未満を含有する７４．４ｇのＴＥＡを含有していた。ＴＥＡの全回収率は６７．４％であった。

実施例３：ステップＡにおける塩基の比較
ピリジン、１，２－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、及びトリプロピルアミンをステップＡにおける塩基として用いた。実験は実施例１のステップＡ２と同様に行った。したがって、塩基と４－（４－クロロフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－オキサゾール－５－オンの比はおよそ３．６５であった。以下の２－（４－クロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニトリルの収率が得られた。収率はステップＡ１において加えたＰＣＰＧの量に対して計算した：

実施例４：ステップＡの視覚的評価
実施例１のステップＡ２及び比較例２のステップＢ２の反応混合物を視覚的に評価した。ステップＡ２の場合、透明で扱い易い溶液と少量の煙霧の生成が観察された。ステップＢ２の場合、濃厚スラリー及び多量の煙霧が見られ、濃縮器を完全に満たしていた。図１及び２は、それぞれの反応器を撮影した写真を示している。

実施例５：ステップＢの視覚的評価
実施例１のステップＡ３及び比較例２のステップＢ３の反応混合物を視覚的に評価した。ステップＡ３の場合、少量の煙霧の生成が観察された。ステップＢ３の場合、多量の煙霧が見られ、濃縮器を完全に満たしていた。図３は、それぞれの反応器を反応中に撮影した写真を示している。

実施例６：ステップＣの視覚的評価
実施例１のステップＡ４及び比較例２のステップＢ４の反応混合物を視覚的に評価した。ステップＡ４の場合、透明で扱い易い溶液が観察された。ステップＢ４の場合、濃厚スラリーが生成された。図４及び５は、それぞれの反応器を反応中に撮影した写真を示している。
本発明の態様として、例えば以下の項の態様を挙げることができる。
［１]
式Ｉ

（式中、可変部分は、以下の意味を有する。
Ｒ ^１は、非置換の、又は１個以上の同一の若しくは異なるＲ ^１１で置換されたフェニルであり；
Ｒ ^１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ _２、ＯＨ、Ｃ _１～Ｃ _４－アルキル、Ｃ _１～Ｃ _４－ハロアルキル、Ｃ _１～Ｃ _４－アルコキシ、Ｃ _１～Ｃ _４－ハロアルコキシ、Ｃ _１～Ｃ _４－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ _１～Ｃ _４－ハロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏであるか；あるいは、隣接するフェニル環原子上に位置する２個の置換基Ｒ ^１１は、一緒になって－ＯＣＨ _２Ｏ－基、－ＯＣＦ _２Ｏ基、又は－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－基であり、２個の置換基Ｒ ^１１が結合している炭素原子とともに、５又は６員環を形成し、
ｎは、１、２、又は３である。）
の化合物の製造方法Ａであって、
式ＩＩ

（式中、可変部分は、式Ｉの化合物について定義されたのと同じ意味を有する。）
の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、２，３－ジハロプロピオニトリル又は２－ハロアクリロニトリルと反応させるステップＡを含む、方法。
［２]
ステップＡを、極性非プロトン性溶媒を含む溶媒、特にアセトニトリルを含む溶媒中で行う、項１に記載の方法。
［３]
式Ｉの化合物を、式ＩＩの化合物と２，３－ジクロロプロピオニトリルとの反応により製造する、項１又は２に記載の方法。
［４]
式ＩＩＩ

（式中、可変部分は、式Ｉの化合物について定義されたのと同じ意味を有する。）
の化合物の製造方法Ｂであって、
式Ｉの化合物を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でＢｒ _２と反応させるステップＢを含む、方法。
［５]
ステップＢを、極性非プロトン性溶媒を含む溶媒、特にアセトニトリルを含む溶媒中で行う、項４に記載の方法。
［６]
式Ｉの化合物を項１～３のいずれか一項に記載の方法にしたがって製造する、項４又は５に記載の方法。
［７]
ステップＡ及びステップＢをワンポットプロセスとして行う、項６に記載の方法。
［８]
Ｒ ^１が、パラ－クロロフェニルであり、ｎが１である、項１～７のいずれか一項に記載の方法。
［９]
式ＩＶ

（式中、Ｒ ^１及びｎは、式Ｉの化合物について定義された通りであり、
Ｒ ^２は、Ｃ _１～Ｃ _４－アルコキシメチルである。）
の化合物の製造方法Ｃであって、
式ＩＩＩの化合物を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、ジ（Ｃ _１～Ｃ _４－アルコキシ）メタン、並びにＰＯＣｌ _３かＰＯＣｌ _３及びＤＭＦを含む混合物（ビルスマイヤー試薬）のいずれか一方と反応させるステップＣを含む、方法。
［１０]
Ｒ ^１が、ｐ－クロロフェニルであり、ｎが１であり、また、Ｒ ^２がＣＨ _３ＣＨ _３ＯＣＨ _２である、項９に記載の方法。
［１１]
ステップＣを、脂肪族Ｃ _５～Ｃ _１６－炭化水素、芳香族Ｃ _６～Ｃ _１０－炭化水素、ハロゲン化脂肪族Ｃ _１～Ｃ _６－アルカン、ハロゲン化芳香族Ｃ _６～Ｃ _１０－炭化水素、Ｃ _１～Ｃ _６－ニトリル、ＤＭＦ、又はこれらの混合物を含む溶媒中で行う、項９又は１０に記載の方法。
［１２]
式ＩＩＩの化合物を、項４～８のいずれか一項に記載の方法により製造する、項９～１１のいずれか一項に記載の方法。
［１３]
式ＩＩの化合物を、ステップＤにおいて、式Ｖ

（式中、Ｒ ^１は、式Ｉの化合物について定義されたのと同じ意味を有する。）
の化合物とＣ _ｎＦ _２ｎ＋１Ｃ（Ｏ）Ｃｌ及びＰＣｌ _３との反応により製造する、項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
［１４]
ステップＤ及びステップＡをワンポットプロセスで行う、項１３に記載の方法。
［１５]
式Ｉの化合物、式ＩＩＩの化合物、又は式ＩＶの化合物の製造における、ジイソプロピルエチルアミンの塩基としての使用。

Claims

式Ｉ

（式中、可変部分は、以下の意味を有する。
Ｒ^１は、非置換の、又は１個以上の同一の若しくは異なるＲ^１１で置換されたフェニルであり；
Ｒ^１１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏであるか；あるいは、隣接するフェニル環原子上に位置する２個の置換基Ｒ^１１は、一緒になって－ＯＣＨ_２Ｏ－基、－ＯＣＦ_２Ｏ基、又は－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－基であり、２個の置換基Ｒ^１１が結合している炭素原子とともに、５又は６員環を形成し、
ｎは、１、２、又は３である。）
の化合物の製造方法Ａであって、
式ＩＩ

（式中、可変部分は、式Ｉの化合物について定義されたのと同じ意味を有する。）
の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、２，３－ジハロプロピオニトリル又は２－ハロアクリロニトリルと反応させるステップＡを含む、方法。
ステップＡを、極性非プロトン性溶媒を含む溶媒中で行う、請求項１に記載の方法。
ステップＡを、アセトニトリルを含む溶媒中で行う、請求項１に記載の方法。
式Ｉの化合物を、式ＩＩの化合物と２，３－ジクロロプロピオニトリルとの反応により製造する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^１が、パラ－クロロフェニルであり、ｎが１である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
式ＩＩＩ

（式中、可変部分は、式Ｉの化合物について定義されたのと同じ意味を有する。）
の化合物の製造方法Ｂであって、
式Ｉの化合物を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でＢｒ_２と反応させるステップＢと、
式Ｉの化合物を、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法にしたがって製造するステップと、
を含む、方法。
ステップＢを、極性非プロトン性溶媒を含む溶媒中で行う、請求項６に記載の方法。
ステップＢを、アセトニトリルを含む溶媒中で行う、請求項６に記載の方法。
ステップＡ及びステップＢをワンポットプロセスとして行う、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
式ＩＶ

（式中、Ｒ^１及びｎは、式Ｉの化合物について定義された通りであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシメチルである。）
の化合物の製造方法Ｃであって、
式ＩＩＩの化合物を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、ジ（Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ）メタン、並びにＰＯＣｌ_３かＰＯＣｌ_３及びＤＭＦを含む混合物（ビルスマイヤー試薬）のいずれか一方と反応させるステップＣと、
式ＩＩＩの化合物を、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法により製造するステップと、
を含む方法。
Ｒ^１が、ｐ－クロロフェニルであり、ｎが１であり、また、Ｒ^２がＣＨ_３ＣＨ_３ＯＣＨ_２である、請求項１０に記載の方法。
ステップＣを、脂肪族Ｃ_５～Ｃ_１６－炭化水素、芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、ハロゲン化脂肪族Ｃ_１～Ｃ_６－アルカン、ハロゲン化芳香族Ｃ_６～Ｃ_１０－炭化水素、Ｃ_１～Ｃ_６－ニトリル、ＤＭＦ、又はこれらの混合物を含む溶媒中で行う、請求項１０又は１１に記載の方法。
式ＩＩの化合物を、式Ｖ

（式中、Ｒ^１は、式Ｉの化合物について定義されたのと同じ意味を有する。）
の化合物とＣ_ｎＦ_２ｎ＋１Ｃ（Ｏ）Ｃｌ及びＰＣｌ_３との反応により製造するステップＤをさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
ステップＤ及びステップＡをワンポットプロセスで行う、請求項１３に記載の方法。