KR20230135108A - 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의제조 방법 - Google Patents

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KR20230135108A KR1020237027905A KR20237027905A KR20230135108A KR 20230135108 A KR20230135108 A KR 20230135108A KR 1020237027905 A KR1020237027905 A KR 1020237027905A KR 20237027905 A KR20237027905 A KR 20237027905A KR 20230135108 A KR20230135108 A KR 20230135108A
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Abstract

본 발명은 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체의 제조 방법, 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체, 및 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미디늄 화합물 및 특히 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 및 이의 거울상이성질체가 풍부한 형태의 제조에서 중간체로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조 방법
본 발명은 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체의 제조 방법, 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체, 및 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미디늄 화합물 및 특히 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 및 이의 거울상이성질체가 풍부한 형태의 제조에서 중간체로서의 이의 용도에 관한 것이다. 상기 방법은 또한 2-히드록시-4-메틸-5-페닐-2-술파닐-피리미디논, 이의 티올레이트 염 및 이의 호변이성질체, 뿐만 아니라 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미디늄 화합물 및 특히 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 및 이의 거울상이성질체가 풍부한 형태의 제조에서 중간체로서의 이의 용도에 관한 것이다.
2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 (또는 이의 호변이성질체), 및 티올 또는 티올레이트 형태의 이의 전구체 2-히드록시-4-메틸-5-페닐-2-술파닐-피리미디논 (또는 이의 호변이성질체) 은 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미디늄 화합물 및 보다 특히 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 및 이의 거울상이성질체가 풍부한 형태의 제조에서 귀중한 중간체인 것으로 밝혀졌다. 이들 피리미디늄 화합물은 살충 특성을 가지며, 예를 들어 WO 2018/177970 또는 WO 2014/167084 로부터 공지되어 있다.
따라서, 이들 피리미디늄 화합물의 제조를 위해 지금까지 알려진 방법은 번거롭고 아직 만족스럽지 않다.
WO 2018/177970, WO 2018/197541 및 WO 2018/202654 에서, 비-라세미 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미디늄 화합물은 비-라세미 4-헤테로아릴-치환된 티아졸리딘-2-이민과 2-치환된 말론산 유도체의 반응에 의해 제조된다. WO 2018/177970 및 WO 2018/197541 에서, 비-라세미 4-헤테로아릴-치환된 티아졸리딘-2-이민은 2-위치에서 이탈기를 갖는 1-헤테로아릴-치환된 에탄이민의 촉매 비대칭 수소화에 의해 차례로 제조된다. 생성된 아민은 이후에 이소티오시아네이트와 반응하여 티아졸리딘-2-이민이 된다. 반응 순서는 WO 2018/197541 에서 다음과 같이 기재되어 있다:
RA 는 술파닐 또는 술피닐, 포스포르옥시, 알콕시 또는 벤질기이고, Het 는 임의로 치환되는 피리딘-3-일, 티아졸-5-일 또는 피리미딘-5-일이며, W 및 LG 는 이탈기이고, R1 은 (시클로)지방족 기이며, R2 는 5- 또는 6-원 카르보- 또는 헤테로시클릭 고리이다.
WO 2018/177970 에서, 아민 VII 은 상응하는 술피닐이민으로부터 또다른 반응 경로를 통해 수득된다.
WO 2018/177970 및 WO 2018/202654 는 비-라세미 4-헤테로아릴-치환된 티아졸리딘-2-이민에 대한 추가의 접근을 기재하고 있다. 이것은 여기에서 메틸기가 이탈기를 가지는 헤테로아릴메틸 케톤으로부터 출발하여, 상기 이탈기를 알킬카르보닐옥시기로 전환시키고, 이것을 히드록실기로 가수분해시키고, 생성된 헤테로아릴히드록시메틸 케톤을 술파모일 할라이드와 반응시켜 4-헤테로아릴-5H-옥사티아졸 2,2-디옥사이드를 생성하고, 이것을 촉매 비대칭 수소화시켜 비-라세미 4-헤테로아릴옥사티아졸리딘 2,2-디옥사이드를 생성하고, 이것을 이소티오시아네이트와 반응시켜 티아졸리딘-2-이민을 생성함으로써 제조된다. 반응 순서는 WO 2018/202654 에서 다음과 같이 기재되어 있다:
Het 는 임의로 치환되는 피리딘-3-일, 티아졸-5-일 또는 피리미딘-5-일이고, W 및 LG 는 이탈기이며, M2 는 Li, Na, K, Al, Ba, Cs, Ca 또는 Mg 이고, RAC 는 알킬카르보닐이며, X1 은 할로겐이고, R1 은 (시클로)지방족 기이며, R2 는 5- 또는 6-원 카르보- 또는 헤테로시클릭 고리이다.
그러나, 이들 방법은 그다지 경제적이지 않다. 일부 시약은 비싸고, 소비되지 않거나 완전히 소비되지 않는 일부 시약의 재활용이 어려우며, 전체 수율이 만족스럽지 않고, 너무 많은 반응 단계가 수반된다.
WO 2015/200619 는 N-메틸티오우레아를 디메틸 2-페닐말로네이트와 반응시켜 6-히드록시-3-메틸-5-페닐-2-술파닐-피리미딘-4-온을 생성하고, 단리 후, 이것을 2-브로모-1-페닐-에타논과 반응시킴으로써 2-[2-페닐-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온을 제조하는 것을 기재하고 있다. 페닐 고리 상에 치환기를 가지는 2-[2-페닐-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 합성에도 유사한 반응 순서가 적용된다. 그러나, 이 참고문헌은 이들 화합물의 헤테로방향족 유사체를 제조하거나, 에타논 반응물에서 할로겐 원자를 변형시키는 것을 교시하거나 제안하지 않는다. 더욱이, 수율은 중간 정도이다.
본 발명의 목적은 선행 기술 방법의 단점을 회피하는 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 보다 경제적인 제조 방법을 제공하는 것이었다.
상기 과제는 하기의 단계를 포함하는, 화학식 (I) 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체의 제조 방법에 의해 해결된다:
(a) 염기의 존재하에서 화학식 1 의 N-메틸티오우레아를 화학식 2 의 2-페닐말로네이트
(식 중, R1 및 R2 는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이다)
와 반응시켜 화학식 3 의 피리미디논 화합물
(식 중, M+ 는 양이온 등가물이다)
또는 이의 호변이성질체를 함유하는 반응 혼합물을 수득하는 단계;
(b) 임의로, 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물로부터 화학식 3 의 피리미디논 화합물 (또는 이의 호변이성질체) 을 이의 염 형태 (즉, 상기에서 나타낸 화합물 3) 또는 티올 형태 (즉, 하기에서 나타낸 화합물 3-SH) 로 분리하는 단계; 및
(c) 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물 (화합물 3 또는 이의 호변이성질체의 분리 없음) 또는 단계 (b) 에서 수득한 화합물을 화학식 4 의 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논
(식 중, X 는 이탈기이다)
과 반응시켜 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 호변이성질체를 수득하는 단계.
본 발명은 또한 상기에서 표시한 화학식 (I) 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체에 관한 것이다. 상기 바와 같이, 이 화합물은 살충성 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미디늄 화합물 및 보다 특히 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 및 이의 거울상이성질체가 풍부한 형태의 제조에서 유용한 중간체이다. 따라서, 본 발명은 또한 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미디늄 화합물 및 특히 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 및 이의 거울상이성질체가 풍부한 형태의 제조에서 중간체로서의 상기 화합물 (또는 이의 호변이성질체) 의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 2-히드록시-4-메틸-5-페닐-2-술파닐-피리미디논 및 이의 티올레이트 염, 뿐만 아니라 이의 호변이성질체에 관한 것이다. 티올레이트 염은 상기에서 화학식 3 으로서 표시된다. 이들 티올 및 티올레이트 화합물은 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 (I) 의 제조에서, 및 따라서 또한 다운스트림 살충성 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미디늄 화합물 및 보다 특히 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 및 이의 거울상이성질체가 풍부한 형태의 제조에서 귀중한 중간체이다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 (I) 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조에서 중간체로서의 상기 티올 또는 티올레이트 화합물 (또는 이의 호변이성질체) 의 용도, 및 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미디늄 화합물 및 특히 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 및 이의 거울상이성질체가 풍부한 형태의 제조에서 중간체로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
정의
본 발명과 관련하여 사용되는 바와 같은 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I 이다.
용어 C1-C4-알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 또는 분지형 지방족 라디칼을 나타낸다. 그 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸이다.
C1-C4-알칸올은 포화 지방족 모노알코올, 즉, 수소 원자 중 하나가 히드록실기로 대체된, 상기에서 정의한 바와 같은 C1-C4-알킬기이다. 그 예는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 이소부탄올 및 tert-부탄올이다.
C1-C4-알칸올레이트는 C1-C4-알칸올의 염, 즉, 히드록실기의 수소 원자가 양이온 등가물, 예를 들어 금속 양이온으로 대체된 것이다. 그 예는 메탄올레이트, 에탄올레이트, n-프로판올레이트, 이소프로판올레이트, n-부탄올레이트, sec-부탄올레이트, 이소부탄올레이트 및 tert-부탄올레이트이다.
글리콜은 포화 지방족 디올이다. 그 예는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 및 트리에틸렌 글리콜이다.
C1-C4-알킬 아세테이트는 아세트산의 C1-C4-알킬 에스테르이다. 그 예는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, sec-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 tert-부틸 아세테이트이다.
M+ 는 양이온 등가물이다. 이것은 금속 양이온 또는 암모늄 양이온을 나타낸다 (이 경우에서의 암모늄은 적절한 의미에서의 암모늄 양이온 NH4 +, 뿐만 아니라 치환된 암모늄 양이온을 모두 나타낸다). 2중 또는 3중 전하를 갖는 양이온의 경우, 양이온 등가물은 (Mn+)1/n (n 은 전하수이다) 로서 표시될 수 있다. 화합물 3 에서, M+ 는 일반적으로 단계 (a) 에서 사용되는 염기로부터 유래한다. 따라서, 예를 들어 알칼리 금속 알칸올레이트, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 인산염이 단계 (a) 에서 염기로서 사용되는 경우, 화합물 3 에서의 M+ 는 일반적으로 알칼리 금속 양이온이다; 알칼리 토금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 수산화물이 염기로서 사용되는 경우, 화합물 3 에서의 M+ 는 일반적으로 알칼리 토금속 양이온 [(M2+)1/2] 이며, 비-친핵성 유기 염기가 단계 (a) 에서 사용되는 경우, 화합물 3 에서의 M+ 는 일반적으로 이러한 염기의 프로톤화된 형태이다. 그러나, M+ 는 또한 분리 단계 (b) 에서 단계 (a) 의 반응 혼합물의 후처리에 사용되는 염기로부터 유래할 수 있다.
화합물 (I) 은 이의 호변이성질체로서, 또는 상이한 호변이성질체 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 호변이성질체 형태에 대한 예는 하기 화학식이다:
상이한 호변이성질체 형태의 혼합물은, 예를 들어 이러한 호변이성질체의 혼합물이며, 상기 호변이성질체는 상기에서 화학식 (I) 로서 표시된다.
또한, 화학식 3 의 화합물 및 이의 중성 티올 형태 3-H 는 이의 호변이성질체로서, 또는 상이한 호변이성질체 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 3 의 화합물의 호변이성질체 형태에 대한 예는 하기 화학식이다:
티올레이트에서, 하기에 나타낸 바와 같이 음전하가 산소 원자에 또한 존재할 수 있다:
그러나, 일반적으로, 이것은 황 원자에 주로 존재한다.
티올 형태 3-H 의 호변이성질체 형태에 대한 예는 다음과 같다:
단순화를 위해, 하기 화합물 (I) 에서만, 3 및 3-H 가 언급된다. 그럼에도 불구하고, 모든 구현예는 또한 이들의 호변이성질체 및 이의 상이한 호변이성질체 형태의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 구현예 (E.x)
일반적이고 바람직한 구현예 E.x 는 하기의 비-포괄적인 목록에 요약되어 있다. 추가의 바람직한 구현예는 이러한 목록 다음의 단락으로부터 명백해진다.
E.1. 하기의 단계를 포함하는, 화학식 (I) 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조 방법:
(a) 염기의 존재하에서 화학식 1 의 N-메틸티오우레아를 화학식 2 의 2-페닐말로네이트
(식 중, R1 및 R2 는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이다)
와 반응시켜 화학식 3 의 피리미디논 화합물
(식 중, M+ 는 양이온 등가물이다)
을 함유하는 반응 혼합물을 수득하는 단계;
(b) 임의로, 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물로부터 화학식 3 의 피리미디논 화합물을 이의 염 형태 또는 티올 형태로 분리하는 단계; 및
(c) 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물 (화합물 3 의 분리 없음) 또는 단계 (b) 에서 수득한 화합물을 화학식 4 의 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논
(식 중, X 는 이탈기이다)
과 반응시켜 화학식 (I) 의 화합물을 수득하는 단계.
E.2. 구현예 E.1 에 있어서, R1 및 R2 가 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸인 방법.
E.3. 구현예 E.2 에 있어서, R1 및 R2 가 모두 메틸이거나 모두 에틸인 방법.
E.4. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 단계 (a) 에서 사용되는 염기가 알칼리 금속 C1-C4-알칸올레이트, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 인산염, 비-친핵성 유기 염기 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
E.5. 구현예 E.4 에 있어서, 단계 (a) 에서 사용되는 염기가 알칼리 금속 C1-C4-알칸올레이트, 알칼리 금속 탄산염 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고; 특히 알칼리 금속 C1-C4-알칸올레이트로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
E.6. 구현예 E.5 에 있어서, 단계 (a) 에서 사용되는 염기가 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 나트륨 이소프로판올레이트, 나트륨 tert-부탄올레이트, 칼륨 메탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트, 칼륨 tert-부탄올레이트, 리튬 메탄올레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
E.7. 구현예 E.6 에 있어서, 단계 (a) 에서 사용되는 염기가 나트륨 메탄올레이트, 칼륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고; 특히 나트륨 메탄올레이트 또는 칼륨 메탄올레이트인 방법.
E.8. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 단계 (a) 에서, 2-페닐말로네이트 2 가 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 0.8 내지 2.0 mol 의 양으로 사용되는 방법.
E.9. 구현예 E.8 에 있어서, 단계 (a) 에서, 2-페닐말로네이트 2 가 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 1.0 내지 1.3 mol 의 양으로 사용되는 방법.
E.10. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 단계 (a) 에서, 염기가 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 0.8 내지 1.5 mol 의 양으로 사용되는 방법.
E.11. 구현예 E.10 에 있어서, 단계 (a) 에서, 염기가 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 1.0 내지 1.5 mol 의 양으로 사용되는 방법.
E.12. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 단계 (a) 및 (c) 에서의 반응이 용매 중에서 수행되는 방법.
E.13. 구현예 E.12 에 있어서, 용매가 극성 양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매, C1-C4-알킬 아세테이트, 디알킬 에테르, 방향족 용매, 헤테로시클릭 용매 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
E.14. 구현예 E.13 에 있어서, 용매가 C1-C4-알칸올, 글리콜, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, C1-C4-알킬 아세테이트, 디-n-프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, N-메틸피롤리돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
E.15. 구현예 E.14 에 있어서, 용매가 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, tert-부탄올, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 클로로벤젠, N-메틸피롤리돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 클로로벤젠 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
E.16. 구현예 E.15 에 있어서, 단계 (a) 가 메탄올, 에탄올, 메탄올과 에탄올의 혼합물, 및 메탄올 및/또는 에탄올과 디메틸아세트아미드, 톨루엔 및 클로로벤젠으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추가의 용매의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 수행되고, 단계 (c) 가 메탄올, 에탄올, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 클로로벤젠 및 상기 용매 중 2 종 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 수행되는 방법.
E.17. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 단계 (a) 가 10 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 온도에서 수행되는 방법.
E.18. 구현예 E.17 에 있어서, 단계 (a) 가 20 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 온도에서 수행되는 방법.
E.19. 구현예 E.18 에 있어서, 단계 (a) 가 45 내지 75 ℃ 의 온도에서 수행되는 방법.
E.20. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 단계 (a) 의 반응 시간이 1 h 내지 60 h 인 방법.
E.21. 구현예 E.20 에 있어서, 단계 (a) 의 반응 시간이 4 h 내지 18 h 인 방법.
E.22. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 단계 (a) 에서,
(a.1) 2-페닐말로네이트 2 를 용매 중의 메틸티오우레아 1 및 염기의 임의로 가열된 용액에 첨가하거나; 또는
(a.2) 임의로 용매 중의 염기를 메틸티오우레아 1, 2-페닐말로네이트 2 및 임의로 용매의 임의로 가열된 혼합물에 첨가하거나; 또는
(a.3) 메틸티오우레아 1, 2-페닐말로네이트 2, 염기 및 임의로 용매의 혼합물을 제조하고, 임의로 가열하에서 반응시키거나; 또는
(a.4) 임의로 용매 중의 메틸티오우레아 1 을 2-페닐말로네이트 2, 염기 및 임의로 용매의 임의로 가열된 혼합물에 첨가하고;
여기에서 (a.1) 또는 (a.2) 에 따른 절차가 바람직한 방법.
E.23. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 단계 (c) 에서, 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물이 화학식 4 의 화합물과 반응하는 방법.
E.24. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화학식 4 의 화합물에서의 X 가 할로겐, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 및 노나플레이트로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
E.25. 구현예 24 에 있어서, 화학식 4 의 화합물에서의 X 가 Cl, Br 및 I 로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
E.26. 구현예 25 에 있어서, 화학식 4 의 화합물에서의 X 가 Cl 및 Br 로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
E.27. 구현예 26 에 있어서, 화학식 4 의 화합물에서의 X 가 Cl 인 방법.
E.28. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 단계 (c) 에서, 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 가 단계 (a) 에서 사용되는 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 0.8 내지 1.5 mol 의 양으로 사용되는 방법.
E.29. 구현예 E.28 에 있어서, 단계 (c) 에서, 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 가 단계 (a) 에서 사용되는 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 1.0 내지 1.5 mol 의 양으로 사용되는 방법.
E.30. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 단계 (c) 가 -20 내지 120 ℃ 의 온도에서 수행되는 방법.
E.31. 구현예 E.30 에 있어서, 단계 (c) 가 25 내지 80 ℃ 의 온도에서 수행되는 방법.
E.32. 구현예 E.31 에 있어서, 단계 (c) 가 40 내지 80 ℃ 의 온도에서 수행되는 방법.
E.33. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 단계 (c) 가 알칼리 금속 브로마이드, 알칼리 금속 요오다이드, 암모늄 브로마이드, 암모늄 요오다이드 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 첨가제의 존재하에서 수행되는 방법.
E.34. 구현예 E.33 에 있어서, 첨가제가 NaBr, KBr, NaI, KI, 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
E.35. 구현예 E.33 또는 E.34 에 있어서, 첨가제가, 첨가제와 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 의 몰비가 바람직하게는 1:100 내지 10:1, 보다 바람직하게는 1:20 내지 2:1, 특히 1:2 내지 2:1 의 범위인 양으로 사용되는 방법.
E.36. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 단계 (c) 에서,
(c.1) 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물 또는 단계 (b) 에서 수득한 생성물을 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 의 용액에 첨가하거나; 또는
(c.2) 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 의 용액 또는 용융물을 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물 또는 단계 (b) 에서 수득한 생성물의 용액에 첨가하는 방법.
E.37. 구현예 E.36 에 있어서, 단계 (c) 가 절차 (c.2) 에 따라서 수행되는 방법.
E.38. 구현예 E.36 또는 E.37 에 있어서, (c.2) 에 따른 절차의 경우, 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 의 용액 또는 용융물이 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물 또는 단계 (b) 에서 수득한 생성물의 용액에 15 min 내지 12 h 내에 첨가되는 방법.
E.39. 구현예 E.38 에 있어서, 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 의 용액 또는 용융물이 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물 또는 단계 (b) 에서 수득한 생성물의 용액에 0.5 h 내지 6 h 내에 첨가되는 방법.
E.40. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 완전한 양의 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물 또는 단계 (b) 에서 수득한 생성물과 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 를 혼합한 후, 반응 혼합물이 0 내지 60 h 동안 반응하는 방법.
E.41. 구현예 E.40 에 있어서, 반응 혼합물이 1 h 내지 40 h 동안 반응하는 방법.
E.42. 구현예 E.41 에 있어서, 반응 혼합물이 1 h 내지 18 h 동안 반응하는 방법.
E.43. 화학식 (I) 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온:
.
E.44. 화학식 3 의 피리미디논 화합물 또는 상응하는 티올 (즉, -S-M+ 대신 -SH):
(식 중, M+ 는 양이온 등가물, 바람직하게는 알칼리 금속 양이온, 특히 Na+ 또는 K+ 이다).
본 발명의 방법의 반응 순서는 다음과 같이 표시될 수 있다:
화합물 3 주변의 괄호는 반응이 화합물 3 을 분리하거나 분리하지 않고서 수행될 수 있다는 것을 나타낸다.
화학식 2 의 2-페닐말로네이트에서, R1 및 R2 는 서로 독립적으로 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 특히, R1 및 R2 는 모두 메틸이거나 모두 에틸이다.
단계 (a) 에서 사용되는 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 C1-C4-알칸올레이트, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 인산염, 비-친핵성 유기 염기 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
알칸올레이트, 탄산염, 수산화물 및 인산염에서 반대 양이온으로서 적합한 알칼리 금속 양이온은, 예를 들어 Li+, Na+, K+ 및 Cs+ 이다. 이들 중에서, Na+ 및 K+ 가 바람직하다. 알칸올레이트, 탄산염 및 수산화물에서 반대 양이온으로서 적합한 알칼리 토금속은, 예를 들어 Mg2+ 및 Ca2+ 이다.
적합한 알칼리 금속 C1-C4-알칸올레이트의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 메탄올레이트, 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 에탄올레이트, 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 n-프로판올레이트, 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 이소프로판올레이트, 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 n-부탄올레이트, 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 sec-부탄올레이트, 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 이소부탄올레이트, 및 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 tert-부탄올레이트이다.
적합한 알칼리 금속 탄산염의 예는 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘이다.
적합한 알칼리 토금속 탄산염의 예는 탄산 마그네슘 및 탄산 칼슘이다.
적합한 알칼리 금속 인산염의 예는 인산 리튬, 인산 나트륨, 인산 칼륨 또는 인산 세슘이다.
비-친핵성 유기 염기는 일반적으로 프로톤이 염기성 중심에 부착할 수 있지만, 알킬화 및 착물화가 억제되는 입체 장애 유기 염기이다. 그 예는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 및 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 이다.
단계 (a) 에서 사용되는 염기는 바람직하게는 상기에서 열거한 것과 같은 알칼리 금속 C1-C4-알칸올레이트, 상기에서 열거한 것과 같은 알칼리 금속 탄산염 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 염기는 알칼리 금속 C1-C4-알칸올레이트에서 선택된다.
특히, 단계 (a) 에서 사용되는 염기는 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 나트륨 이소프로판올레이트, 나트륨 tert-부탄올레이트, 칼륨 메탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트, 칼륨 tert-부탄올레이트, 리튬 메탄올레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고; 보다 특히 나트륨 메탄올레이트, 칼륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며; 특히 나트륨 메탄올레이트 또는 칼륨 메탄올레이트이다.
2-페닐말로네이트 2 는 바람직하게는 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 0.8 내지 2.0 mol 의 양으로; 특히 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 1.0 내지 1.3 mol 의 양으로 단계 (a) 에서 사용된다.
염기는 바람직하게는 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 0.8 내지 1.5 mol 의 양으로; 특히 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 1.0 내지 1.5 mol 의 양으로 단계 (a) 에서 사용된다.
단계 (a) 및 (c) 에서의 반응은 바람직하게는 용매 중에서 수행된다.
용매는 바람직하게는 극성 양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매, C1-C4-알킬 아세테이트, 디알킬 에테르, 방향족 용매, 헤테로시클릭 용매 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 극성 양성자성 용매는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 이소부탄올 및 tert-부탄올과 같은 알칸올, 및 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 및 트리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이다. 극성 비양성자성 용매는, 예를 들어 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 및 디옥산 (즉, 1,3- 및 1,4-디옥산), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴이다. C1-C4-알킬 아세테이트는, 예를 들어 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, sec-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 tert-부틸 아세테이트이다. 디알킬 에테르는, 예를 들어 디에틸 에테르, 디-n-프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르 또는 메틸-tert-부틸 에테르이다. 방향족 용매는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠이다. 적합한 헤테로시클릭 용매는, 예를 들어 메틸피롤리돈이다.
보다 바람직하게는, 용매는 C1-C4-알칸올, 글리콜, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, C1-C4-알킬 아세테이트, 디-n-프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, N-메틸피롤리돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, tert-부탄올, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 클로로벤젠, N-메틸피롤리돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고; 특히 메탄올, 에탄올, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 클로로벤젠 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
특정한 구현예에 있어서, 단계 (a) 는 메탄올, 에탄올, 메탄올과 에탄올의 혼합물, 및 메탄올 및/또는 에탄올과 디메틸아세트아미드, 톨루엔 및 클로로벤젠으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추가의 용매의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 수행되고, 단계 (c) 는 메탄올, 에탄올, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 클로로벤젠 및 상기 용매 중 2 종 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 수행된다. 보다 특히, 단계 (a) 는 메탄올, 에탄올 및 메탄올과 에탄올의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 수행되고, 단계 (c) 는 메탄올, 에탄올, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 클로로벤젠 및 상기 용매 중 2 종 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 수행된다.
단계 (a) 는 바람직하게는 10 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 보다 바람직하게는 20 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 특히 45 내지 75 ℃ 의 온도에서 수행된다.
단계 (a) 의 반응 시간은 반응 온도, 반응 혼합물에서의 반응물의 농도 등과 같은 다양한 요인에 따라 달라진다. 전형적으로, 이것은 약 1 h 내지 60 h, 바람직하게는 4 h 내지 18 h 의 범위이다.
단계 (a) 에서 반응물, 용매, 존재하는 경우, 및 염기의 첨가 순서는 중요하지 않다. 예를 들어,
(a.1) 2-페닐말로네이트 2 를 용매 중의 메틸티오우레아 1 및 염기의 임의로 가열된 용액에 첨가할 수 있거나; 또는
(a.2) 임의로 용매 중의 염기를 메틸티오우레아 1, 2-페닐말로네이트 2 및 임의로 용매의 임의로 가열된 혼합물에 첨가할 수 있거나; 또는
(a.3) 모든 성분, 즉, 메틸티오우레아 1, 2-페닐말로네이트 2, 염기 및 임의로 용매의 혼합물을 제조하고, 임의로 가열하에서 반응시키거나; 또는
(a.4) 임의로 용매 중의 메틸티오우레아 1 을 2-페닐말로네이트 2, 염기 및 임의로 용매의 임의로 가열된 혼합물에 첨가할 수 있다.
그러나, (a.1) 또는 (a.2) 에 따른 절차가 바람직하다.
임의적인 단계 (b) 에서, 화학식 3 의 피리미디논 화합물은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 임의로 감압하에서 용매를 부분적으로 또는 완전히 제거함으로써, 또는 임의로 반응 혼합물을 농축시킨 후, 3 이 용해도가 없거나 낮은 반응 혼합물에 용매를 첨가함으로써, 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등과 같은 지방족 및 시클로지방족 탄화수소, 디에틸 에테르, 디-n-프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르 및 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 비-시클릭 에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 방향족 용매, 및 디클로로메탄, 트리클로로메탄 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화된 알칸이다. 단계 (a) 의 반응 조건, 특히 반응 온도 및 사용되는 용매에 따라, 화합물 3 은 또한 반응 혼합물을 냉각시키는 즉시 침전될 수 있다. 이어서, 여과와 같은 통상적인 수단에 의해 침전물을 분리할 수 있다. 원하는 경우, 분쇄 또는 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의해 분리된 생성물의 추가의 정제를 수행할 수 있다. 그러나, 일반적으로 생성물은 추가의 정제 없이 단계 (c) 에서 사용될 수 있다.
화학식 3-SH 의 화합물인 상응하는 티올을 수득하기 위해서,
화합물 3 은 산성화될 수 있으며, 이는 일반적으로 용액 중에서 수행된다. 산성화는 또한 원칙적으로 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물로부터 화합물 3 을 분리하기 전에 수행될 수 있다. 적합한 산은 무기 산 (예를 들어, HCl, H2SO4, H3PO4 등) 또는 유기 산 (예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등) 일 수 있다.
단계 (c) 에서, 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물 (3 의 분리 없음) 또는 단계 (b) 에서 수득한 화합물 3 또는 상응하는 티올 3-SH 는 화학식 4 의 화합물과 반응한다. 티올 3-SH 가 출발 물질로서 사용되는 경우, 이것을 먼저 티올레이트 3 으로 전환시키거나 또는 염기의 존재하에서 단계 (c) 를 수행하는 것이 편리하다. 적합한 염기는 단계 (a) 와 관련하여 상기에서 열거한 것이다.
그러나, 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물을 4 와 반응시키는 것이, 즉, 분리 단계 (b) 를 건너뛰는 것이 바람직하다.
1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 에서, X 는 이탈기이다. 적합한 이탈기는, 예를 들어 할로겐 원자, 특히 Cl, Br 또는 I, 및 술포네이트, 예컨대 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 또는 노나플레이트이다. X 는 할로겐 원자, 바람직하게는 Cl, Br 또는 I, 보다 바람직하게는 Cl 또는 Br, 및 특히 Cl 인 것이 바람직하다.
단계 (c) 에서, 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 는 바람직하게는 단계 (a) 에서 사용되는 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 0.8 내지 1.5 mol 의 양으로; 특히 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 1.0 내지 1.5 mol 의 양으로 사용된다.
단계 (c) 에서, 단계 (b) 에서 수득한 화합물 3 또는 상응하는 티올 3-SH 가 화학식 4 의 화합물과 반응하는 경우, 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 는 바람직하게는 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 0.8 내지 1.5 mol 의 양으로; 특히 화합물 3 또는 3-SH 1 mol 당 1.0 내지 1.5 mol 의 양으로 사용된다.
단계 (c) 는 바람직하게는 -20 내지 120 ℃, 보다 바람직하게는 25 내지 80 ℃, 특히 40 내지 80 ℃ 의 온도에서 수행된다.
특정한 구현예에 있어서, 단계 (c) 는 첨가제의 존재하에서 수행된다 (특히, X 가 Cl 인 경우; 하기의 설명 참조). 이러한 첨가제는 4 에서의 X-치환된 지방족 탄소 원자에 대한 3 에서의 티올 또는 티올레이트기의 친핵성 공격을 용이하게 하기 위한 것이다. 이러한 첨가제의 효과는 X 가 Cl 인 경우에 특히 관련이 있다. 적합한 첨가제는 알칼리 금속 브로마이드, 알칼리 금속 요오다이드, 암모늄 브로마이드, 암모늄 요오다이드 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며, 여기에서 첨가제는 바람직하게는 NaBr, KBr, NaI, KI, 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 이론에 구애됨이 없이, X 가 Cl 인 경우, 브로마이드 또는 요오다이드가 4 에서의 CH2-결합 Cl 의 일부를 치환한다고 가정한다. 하나의 양태는 브로마이드 및 요오다이드가 일반적으로 반응을 가속화하는 클로라이드보다 더 반응성이라는 것이다. 또다른 양태는 C-Br 및 C-I 가 C-Cl 보다 더 부드러운 반응 중심이라는 것이다. 따라서, HSAB 개념에 따르면, 부드러운 티올 또는 티올레이트 친핵제 3 과의 반응이 바람직하다.
첨가제는 첨가제와 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 의 몰비가 바람직하게는 1:100 내지 10:1, 보다 바람직하게는 1:20 내지 2:1, 특히 1:2 내지 2:1 의 범위이도록 하는 양으로 사용된다.
단계 (c) 에서 반응물의 첨가 순서는 중요하지 않다. 예를 들어,
(c.1) 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물 또는 단계 (b) 에서 수득한 생성물을 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 의 용액에 첨가할 수 있거나; 또는
(c.2) 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 의 용액 또는 용융물을 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물 또는 단계 (b) 에서 수득한 생성물에 첨가할 수 있다.
(c.1) 에서, 단계 (b) 에서 수득한 생성물은 그대로 (이것은 일반적으로 고체로서 수득된다), 또는 용액 또는 분산액으로 첨가될 수 있다. 생성물이 용해된 또는 분산된 형태로 첨가되는 경우, 이 목적을 위해 사용되는 용매는 적합하게는 단계 (c) 가 수행되는 용매이다.
(c.2) 에서 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 의 용액 또는 용융물이 단계 (b) 에서 수득한 생성물에 첨가되는 경우, 생성물은 편의상 용해된 또는 분산된 형태로 존재하며; 이 목적을 위해 사용되는 용매는 적합하게는 또한 단계 (c) 가 수행되는 용매이다.
(c.2) 에 따른 절차가 바람직하다.
단계 (c) 가 (c.2) 의 절차에 따라서 수행되는 경우, 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 의 용액 또는 용융물은 바람직하게는 15 min 내지 12 h, 특히 0.5 h 내지 6 h 내에, 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물 또는 단계 (b) 에서 수득한 생성물 - 적합하게는 이의 용액 또는 분산액에 첨가된다.
완전한 양의 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물 또는 단계 (b) 에서 수득한 생성물과 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 를 혼합한 후, 반응 혼합물은 바람직하게는 0 h내지 60 h, 보다 바람직하게는 1 h 내지 40 h, 특히 1 h 내지 18 h 동안 반응시킨다. 이 문맥에서 "0 h" 동안의 반응은 반응물의 완전한 첨가 후, 원하는 화합물 (I) 의 분리를 계속할 수 있을 정도로 반응이 충분하게 완료될 수 있다는 것을 의미한다. 이것은, 예를 들어 반응물의 첨가가 다소 오래 지속되거나 또는 미반응 출발 물질을 재활용하려는 경우일 수 있다.
화합물 (I) 은 공지된 수단에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 단계 (c) 에서 바람직하게 사용되는 대부분의 용매, 특히 보다 극성인 용매 중에서 실온에서 낮은 용해도를 갖는다는 점을 고려하면, 이것은 예를 들어 침전에 의해 분리될 수 있다. 부분적으로, 특히 반응이 다소 낮은 온도, 예를 들어 30 ℃ 미만에서 수행되고, 반응 혼합물이 너무 희석되지 않은 경우, 반응 동안에 생성물이 여전히 침전된다. 침전은 온도를 낮추고, 용매의 일부를 제거하고/하거나 반응 혼합물에 물을 첨가함으로써 더욱 촉진될 수 있다.
침전물은 여과, 원심분리, 침강 및 상청액 제거 등과 같은 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있으며, 여기에서 여과가 바람직하다. 필터 케이크는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 디메틸아세트아미드, 물, 염기성 수용액, 예컨대 NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, NaOH, KOH 또는 NH3 수용액, 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매로 세정함으로써 추가로 정제될 수 있다. 물 또는 수용액에 의한 세정은 0-100 ℃, 바람직하게는 25-80 ℃ 와 같은 넓은 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있다. 유기 용매에 의한 세정은 또한 0-100 ℃ 와 같은 넓은 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있지만, 바람직하게는 0 내지 35 ℃, 특히 10 내지 25 ℃ 의 온도를 갖는 용매로 수행된다.
화합물 1 및 2 는 상업적으로 입수 가능하거나 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 4 는, 예를 들어 WO 2018/197541 또는 WO 2018/202654 에 기재된 바와 같이, 2-클로로티아졸을 그리나드 시약과 반응시킴으로써 상응하는 클로로-(2-클로로티아졸-5-일) 마그네슘 종을 형성하고, 이것을 2-할로겐o-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 화합물 4 는 문헌 [T. Chalopin et al. in Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 3913-3925] 에 기재된 바와 같은 방법에 따라서 티오우레아로부터 제조될 수 있다.
본 방법은 화합물 (I) 을 높은 수율 및 순도로 생성하며, 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 시작하는 단지 몇 단계를 필요로 한다. WO 2015/200619 에 기재된 방법과는 달리, 출발 물질로서 다소 고가인 유기 브롬 화합물의 사용을 필요로 하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 브롬 또는 심지어 요오드 화합물, 즉, X 가 Br 또는 I 인 화합물 4 를 사용하는 것이 물론 가능하다; 그러나, X 가 또다른 이탈기 및 특히 Cl 인 화합물 4 가 우수한 수율을 제공한다는 것을 고려하면, X 가 Br 또는 I 인 화합물 4 의 사용은 필수적이지 않으며, 대체 옵션일 뿐이다.
본 발명은 또한 살충성 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미디늄 화합물 및 보다 특히 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 및 이의 거울상이성질체가 풍부한 형태의 제조에서 귀중한 중간체인, 화학식 (I) 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 호변이성질체 형태의 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미디늄 화합물 및 특히 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 및 이의 거울상이성질체가 풍부한 형태의 제조에서 중간체로서의, 화합물 (I) 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 호변이성질체 형태의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
화합물 (I) (또는 이의 호변이성질체 또는 이의 호변이성질체 형태의 혼합물) 은 단지 2 개의 추가의 단계에서 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 및 특히 이의 거울상이성질체가 풍부한 형태로 전환될 수 있다. 거울상이성질체가 풍부한 형태를 수득하기 위해, 화합물 (I) (또는 이의 호변이성질체 또는 이의 호변이성질체 형태의 혼합물) 은 거울상이성질체가 풍부한 형태의 각각의 알코올에 대한 케토기의 비대칭 수소화에 적용되며, 상기 알코올은 지방족 OH 기를 가지는 탄소 원자에 대한 피리미딘 고리의 비치환된 질소 원자의 친핵성 공격에 의해 내부 고리화에 적용된다. 당연히, 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트의 라세미 형태를 수득하기 위해, (I) (또는 이의 호변이성질체 또는 이의 호변이성질체 형태의 혼합물) 의 수소화가 비-키랄 조건하에서 수행될 수 있다. 반응 순서는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
이들 반응은 EP 출원 번호 21153034.0, 21153036.5 및 21153038.1 에 보다 상세히 기재되어 있다.
본 발명은 또한 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 3 의 피리미디논 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 호변이성질체 형태의 혼합물, 및 상응하는 티올 3-SH 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 호변이성질체 형태의 혼합물; 및 화학식 (I) 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 호변이성질체 형태의 혼합물의 제조에서 중간체로서의 이의 용도, 뿐만 아니라 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미디늄 화합물 및 특히 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 및 이의 거울상이성질체가 풍부한 형태의 제조에서 중간체로서의 이의 용도에 관한 것이다.
3 의 티올은 하기 화학식 3-SH 를 가진다:
상기로부터 이해되는 바와 같이, 화합물 3 또는 3-SH (또는 이의 호변이성질체 또는 이의 호변이성질체 형태의 혼합물) 는 3 개의 추가의 단계에서 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 및 특히 이의 거울상이성질체가 풍부한 형태로 전환될 수 있다; 제 1 단계는 3 또는 3-SH 와 4 를 반응시켜 화합물 (I) (또는 이의 호변이성질체 또는 이의 호변이성질체 형태의 혼합물) 을 생성하는 것이다.
본 발명은 하기의 실시예에서 추가로 설명된다.
실시예
방법
화합물은 결합된 고성능 액체 크로마토그래피 / 질량 분석법 (HPLC/MS), NMR 또는 융점에 의해 특성화될 수 있다.
HPLC 방법: Agilent Eclipse XDB-C18, 150 mm × 4.6 mm ID × 5 ㎛
구배 A = 물 중 0.5 % H2SO4, B = 아세토니트릴
유속 = 1.1 mL/min
컬럼 오븐 온도 = 30 ℃
구배 프로그램 = 20 % B - 100 % B - 15 min
실행 시간 = 15 min
LCMS 방법 1: C18 컬럼 (50 mm × 2.1 mm × 1.7 ㎛)
구배 A = 물 중 0.1 % TFA, B = 아세토니트릴
유속 = 1.5 min 내에 0.8 mL/min 에서 1.0 mL/min
컬럼 오븐 온도 = 60 ℃
구배 프로그램 = 15 min 내에 10 % B 에서 100 % B, 1 min 동안 유지 100 % B, 1 min - 10 % B
실행 시간: 1.75 min
1H-NMR: 신호는 화학적 이동 (ppm) 대 테트라메틸실란, 이들의 다중도 및 이들의 적분 (주어진 수소 원자의 상대적인 수) 에 의해 특성화된다. 하기의 약어는 신호의 다중도를 특성화하는데 사용된다: m = 다중선, q = 사중선, t = 삼중선, d = 이중선 및 s = 일중선.
사용되는 약어는 다음과 같다: h = 시간, min = 분, rt = 체류 시간, r.t. = 실온 (20-25 ℃), TFA = 트리플루오로아세트산.
실시예 1: 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조
20 L 재킷형 반응기에서, N-메틸티오우레아 (778 g, 8.38 mol) 및 NaOCH3 (1584 g, 8.79 mol, 메탄올 중 30 wt% 용액) 및 메탄올 (384 g, 12 mol) 의 용액을 N2 하에서 65 ℃ 의 내부 온도로 가온시켰다. 이어서, 디에틸 2-페닐말로네이트 (2121 g, 8.79 mol) 를 30 min 에 걸쳐 투여하고, 펌프를 메탄올 (384 g, 12 mol) 로 세정하였다. 이어서, 반응물을 65 ℃ 의 내부 온도에서 4 h 동안 교반한 후, 50 ℃ 에서 18 h 동안 교반하였다. 이 시간 동안에 현탁액이 형성되었다. 이어서, 에탄올 (8.050 g, 175 mol) 중의 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 (1859 g, 9.00 mol) 의 용액을 30 min 에 걸쳐 투여하였다. 이어서, 반응물을 50 ℃ 에서 75 min 동안 교반하였으며, 많은 양의 고체 침전이 발생하였다. 이 시점에서, 에탄올 (2.300 g, 50 mol) 을 첨가하고, 교반 속도를 상승시켰다. 반응물을 50 ℃ 에서 추가로 36 h 동안 교반한 후, 반응물을 16 h 에 걸쳐 20 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서, 형성된 고체를 3 개의 4 L 프릿 깔대기에서 여과를 통해 분리하였다. 각각의 필터 케이크를 500 mL 의 에탄올로 세정하였다. 이어서, 필터 케이크를 20 L 반응기로 되돌리고, 15 L 의 물로 75 ℃ 에서 1 h 동안 슬러리화시켰다. 이어서, 슬러리를 2 개의 4 L 프릿 깔대기에서 여과하고, 각각의 필터 케이크를 500 mL 의 실온수로 3 회 세정한 후, 진공 건조 오븐에서 80 ℃ 및 5 mbar 에서 건조시켰다. 건조 후, 99 wt% 순도의 갈색 고체 형태의 표제 화합물 3040 g (91 %) 을 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.75 (s, 1H), 7.15-7.45 (m, 5H), 4.9 (s, 2H), 3.46 (s, 3H).
실시예 2: 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조
20 L 재킷형 반응기에서, N-메틸티오우레아 (778 g, 8.38 mol) 및 NaOCH3 (1584 g, 8.79 mol, 메탄올 중 30 wt% 용액) 및 메탄올 (384 g, 12 mol) 의 용액을 N2 하에서 65 ℃ 의 내부 온도로 가온시켰다. 이어서, 디에틸 2-페닐말로네이트 (2121 g, 8.79 mol) 를 30 min 에 걸쳐 투여하고, 펌프를 메탄올 (384 g, 12 mol) 로 세정하였다. 이어서, 반응물을 65 ℃ 의 내부 온도에서 4 h 동안 교반한 후, 50 ℃ 에서 18 h 동안 교반하였다. 이 시간 동안에 현탁액이 형성되었다. 이어서, 에탄올 (10,000 g, 217 mol) 중의 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 (1859 g, 9.00 mol) 의 용액을 6 h 에 걸쳐 투여하였다. 펌프를 에탄올 (350 g, 7.61 mol) 로 세정하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 50 ℃ 에서 36 h 동안 교반하고, 이어서 반응물을 16 h 에 걸쳐 20 ℃ 로 냉각시켰다. 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논의 첨가를 시작한 지 2 시간 후, 반응기에서 베이지색 현탁액이 형성되었다. 형성된 고체를 3 개의 4 L 프릿 깔대기에서 여과를 통해 분리하였다. 각각의 필터 케이크를 500 mL 의 에탄올로 3 회 세정하였다. 이어서, 필터 케이크를 20 L 반응기로 되돌리고, 15 L 의 물로 75 ℃ 에서 1 h 동안 슬러리화시켰다. 이어서, 슬러리를 2 개의 4 L 프릿 깔대기에서 여과하고, 각각의 필터 케이크를 500 mL 의 실온수로 3 회 세정한 후, 진공 건조 오븐에서 80 ℃ 및 5 mbar 에서 건조시켰다. 건조 후, 99 wt% 순도의 밝은 갈색 고체 형태의 표제 화합물 3055 g (91 %) 을 분리하였다.
실시예 3: 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조
오버헤드 교반기 및 환류 응축기가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, N2 하에 35 ℃ 에서 N-메틸티오우레아 (15.56 g, 167.4 mmol) 및 디에틸 2-페닐말로네이트 (42.38 g, 175.8 mmol) 의 용액을 제조하였다. 이어서, 이 용액에 NaOCH3 (31.56 g, 175.8 mol, 메탄올 중 30 wt% 용액) 를 2 h 에 걸쳐 투여하였으며, 그 동안에 현탁액이 형성되었다. 반응물을 35 ℃ 에서 추가로 24 h 동안 교반한 후, 에탄올 (204 g, 444 mol) 중의 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 (35.8 g, 180.0 mmol) 의 용액을 2 h 에 걸쳐 투여하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 50 ℃ 에서 36 h 동안 교반하고, 이어서 20 ℃ 로 냉각시켰다. 형성된 고체를 프릿 깔대기에서 여과를 통해 분리하였다. 여과액이 무색이 될 때까지, 필터 케이크를 100 mL 의 에탄올로 3 회 세정하였다. 이어서, 필터 케이크를 반응기로 되돌리고, 400 g 의 물로 70 ℃ 에서 1 h 동안 슬러리화시켰다. 슬러리를 프릿 깔대기로 여과하고, 필터 케이크를 40 mL 의 실온수로 3 회 세정한 후, 진공 건조 오븐에서 80 ℃ 및 5 mbar 에서 건조시켜, 크림색 고체 형태의 표제 화합물 59.1 g (90 % 수율) 을 수득하였다.
실시예 4: 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조
오버헤드 교반기 및 환류 응축기가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, N2 하에 20 ℃ 에서 N-메틸티오우레아 (15.56 g, 167.4 mmol) 및 디에틸 2-페닐말로네이트 (42.38 g, 175.8 mmol) 의 용액을 제조하였다. 이어서, 이 용액에 NaOCH3 (31.56 g, 175.8 mol, 메탄올 중 30 wt% 용액) 를 2 h 에 걸쳐 투여하였으며, 그 동안에 현탁액이 형성되었다. 반응물을 20 ℃ 에서 추가로 48 h 동안 교반한 후, 에탄올 (204 g, 444 mol) 중의 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 (35.8 g, 180.0 mmol) 의 용액을 2 h 에 걸쳐 투여하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 20 ℃ 에서 48 h 동안 교반하고, 이어서 20 ℃ 로 냉각시켰다. 형성된 고체를 프릿 깔대기에서 여과를 통해 분리하였다. 여과액이 무색이 될 때까지, 필터 케이크를 100 mL 의 에탄올로 3 회 세정하였다. 필터 케이크를 반응기로 되돌리고, 400 g 의 물로 70 ℃ 에서 1 h 동안 슬러리화시켰다. 이어서, 슬러리를 프릿 깔대기로 여과하고, 필터 케이크를 40 mL 의 실온수로 3 회 세정한 후, 진공 건조 오븐에서 80 ℃ 및 5 mbar 에서 건조시켜, 크림색 고체 형태의 표제 화합물 43.3 g (65 % 수율) 을 수득하였다.
실시예 5: 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조
10 g 의 N-메틸티오우레아 (97 %, 1.0 eq) 와 28.5 g 의 디에틸 2-페닐말로네이트 (98 %, 1.1 eq) 를 혼합하고, 50 ℃ 로 가열하였다. 21.3 g 의 나트륨 메틸레이트 (메탄올 중 30 %, 1.1 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 12 h 동안 교반하였다. 90 g 의 톨루엔에 용해된 26.4 g 의 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논을 1 h 내에 투여하고, 반응 혼합물을 환류하에서 10 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 150 g 의 물을 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔 (2 x 50 g) 으로 세정하였다. 고체를 물 (120 g) 에 현탁시키고, 3 h 동안 교반하고, 여과하고, 물 (100 g) 로 세정하였다. 생성물을 진공하에서 밤새 건조시켜, 40.0 g (98 %, 92 % 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6: 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조
10 g 의 N-메틸티오우레아 (97 %, 1.0 eq) 및 28.5 g 의 디에틸 2-페닐말로네이트 (98 %, 1.1 eq) 를 25 g 의 메탄올에 용해시키고, 50 ℃ 로 가열하였다. 21.3 g 의 나트륨 메틸레이트 (메탄올 중 30 %, 1.1 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 12 h 동안 환류하에서 교반하였다. 75 g 의 디메틸 아세트아미드에 용해된 26.4 g 의 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논을 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 15 h 동안 교반하였다. 200 g 의 물을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃ 로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (400 g) 로 세정하였다. 생성물을 진공하에서 밤새 건조시켜, 44.0 g (93 %, 96 % 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7: 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조
10 g 의 N-메틸티오우레아 (97 %, 1.0 eq) 및 23.7 g 의 디메틸 2-페닐말로네이트 (99 %, 1.05 eq) 를 25 ℃ 에서 100 g 의 메탄올에 용해시켰다. 21.3 g 의 나트륨 메틸레이트 (메탄올 중 30 %, 1.1 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 시간에 지남에 따라 가열하여 환류시켰다. 70 g 의 메탄올에 용해된 28.9 g 의 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 (95 %, 1.3 eq) 을 50 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 150 g 의 메탄올로 추가로 희석시키고, 15 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 2 x 50 g 의 물로 세정하였다. 필터 케이크를 플라스크로 옮기고, 400 g 의 물을 첨가하였다. 현탁액을 1 h 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물 (2 x 50 g) 로 세정하였다. 생성물을 진공하에서 밤새 건조시켜, 36.5 g (98 %, 85 % 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8: 중간체 화합물 3 의 분리에 의한 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조
8.1: M+ 가 Na+ 인 중간체 3 의 제조
메틸티오우레아 (20.0 g, 218.7 mmol) 및 나트륨 메틸레이트 (42.6 g, 236.7 mmol, 사용된 메탄올 중 30 % 용액) 및 메탄올 (20 g) 의 용액에, 25 ℃ 에서 디에틸-2-페닐프로판디오에이트 (57.1 g, 236.7 mmol) 를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 70 ℃ 에서 6 h 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 25 ℃ 로 냉각시켰으며, 이 때 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 (100 g) 로 분쇄하고, 여과한 후, 100 ℃ 에서 48 h 동안 건조시켜, 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 10.62 (s, 1H), 7.70 (dd, 2H, J = 1.33, 8.37 Hz), 7.13 (dd, 2H, J = 7.11, 8.35 Hz), 6.98-6.90 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.50-3.47 (s, 3H), 3.21-3.15 (m, 1H).
8.2: 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조
메탄올 (50 g) 중의 단계 8.1 에서 수득한 바와 같은 M+ 가 Na+ 인 중간체 3 (20.0 g, 69.45 mmol) 의 현탁액에, 75 ℃ 에서 메탄올 (50 g) 중의 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에테논 (16.2 g, 81.97 mmol) 의 용액을 30 min 에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 50 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 50 ℃ 로 냉각시키고, 물 (50 g) 을 15 min 에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응물을 50 ℃ 에서 2 h 동안 교반한 후, 25 ℃ 로 냉각시키고, 30 min 동안 교반하였으며, 여기에서 현탁액이 형성되었다. 물 (100 g) 을 첨가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 분리하였다. 필터 케이크를 물 (100 g) 로 세정하고, 80 ℃ 에서 18 h 동안 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (27.4 g, 95 % 수율) 로서 수득하였다.
실시예 9: 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조
오버헤드 교반기 및 환류 응축기가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, N2 하에 60 ℃ 에서 N-메틸티오우레아 (47.5 g, 500 mmol) 및 디에틸 2-페닐말로네이트 (125.9 g, 525 mmol) 및 클로로벤젠 (60 g) 의 용액을 제조하였다. 이 용액에 NaOCH3 (99.1 g, 550 mmol, 메탄올 중 30 wt% 용액) 를 30 min 에 걸쳐 투여하였다. 반응물을 60 ℃ 에서 추가로 16 h 동안 교반하였으며, 그 동안에 현탁액이 형성되었다. 이어서, 온도를 70 ℃ 로 상승시키고, 클로로벤젠 (230 g) 중의 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 (115.6 g, 560 mmol) 의 용액을 2 h 에 걸쳐 투여하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 70 ℃ 에서 2 h 동안 교반하고, 이어서 20 ℃ 로 냉각시켰다. 물 (460 g) 을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였으며, 이 때 현탁액이 형성되었다. 형성된 고체를 프릿 깔대기에서 여과를 통해 분리하였다. 여과액이 무색이 될 때까지, 필터 케이크를 35 g 의 클로로벤젠으로 3 회 세정하였다. 필터 케이크를 225 g 의 물로 2 회 세정한 후, 진공 건조 오븐에서 80 ℃ 및 5 mbar 에서 48 h 동안 건조시켜, 밝은 갈색 고체 형태의 표제 화합물 164 g (83 % 수율) 을 수득하였다.
실시예 10: 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조
오버헤드 교반기 및 환류 응축기가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, N2 하에 60-65 ℃ 에서 N-메틸티오우레아 (7.78 g, 83.7 mmol) 및 KOCH3 (24.7 g, 87.9 mmol, 메탄올 중 25 wt% 용액) 및 메탄올 (4 g) 의 용액을 제조하였다. 이어서, 디에틸 2-페닐말로네이트 (21.21 g, 87.9 mmol) 를 30 min 에 걸쳐 투여하였다. 반응물을 65 ℃ 에서 추가로 16 h 동안 교반하였으며, 이 동안에 현탁액이 형성되었다; 이어서 에탄올 (100 g) 중의 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 (18.6 g, 90.0 mmol) 의 용액을 1 h 에 걸쳐 투여하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 50 ℃ 로 냉각시키고, 50 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 20 ℃ 로 냉각시키고, 형성된 고체를 프릿 깔대기에서 여과를 통해 분리하였다. 여과액이 무색이 될 때까지, 필터 케이크를 50 g 의 에탄올로 3 회 세정하였다. 이어서, 필터 케이크를 반응기로 되돌리고, 150 g 의 물로 75 ℃ 에서 1 h 동안 슬러리화시켰다. 이어서, 슬러리를 프릿 깔대기로 여과하고, 필터 케이크를 40 mL 의 실온수로 3 회 세정한 후, 진공 건조 오븐에서 90 ℃ 및 5 mbar 에서 건조시켜, 크림색 고체 형태의 표제 화합물 29.4 g (89 % 수율) 을 수득하였다.
실시예 11: 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조
오버헤드 교반기 및 환류 응축기가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, N2 하에 60 ℃ 에서 N-메틸티오우레아 (15.56 g, 167.4 mmol) 및 NaOCH3 (31.56 g, 175.8 mol, 메탄올 중 30 wt% 용액) 의 용액을 제조하였다. 이어서, 이 용액에 디에틸 2-페닐말로네이트 (42.38 g, 175.8 mmol) 를 30 min 에 걸쳐 투여하였으며, 그 동안에 현탁액이 형성되었다. 반응물을 60 ℃ 에서 추가로 10 h 동안 교반한 후, 에탄올 (204 g, 444 mol) 중의 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 (35.8 g, 180.0 mmol) 의 용액을 6 h 에 걸쳐 투여하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 60 ℃ 에서 8 h 동안 교반하고, 이어서 20 ℃ 로 냉각시켰다. 형성된 고체를 프릿 깔대기에서 여과를 통해 분리하였다. 필터 케이크를 100 mL 의 에탄올로 1 회 세정하고, 이어서 70 ℃ 에서 1 h 동안 400 g 의 물로 2 회 세정한 후, 진공 건조 오븐에서 100 ℃ 및 5 mbar 에서 건조시켜, 99 wt% 순도의 크림색 고체 형태의 표제 화합물 60.4 g (92 % 수율) 을 수득하였다.

Claims (15)

  1. 하기의 단계를 포함하는, 화학식 (I) 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체의 제조 방법:

    (a) 염기의 존재하에서 화학식 1 의 N-메틸티오우레아를 화학식 2 의 2-페닐말로네이트

    (식 중, R1 및 R2 는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이다)
    와 반응시켜 화학식 3 의 피리미디논 화합물

    (식 중, M+ 는 양이온 등가물이다)
    및/또는 이의 호변이성질체를 함유하는 반응 혼합물을 수득하는 단계;
    (b) 임의로, 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물로부터 화학식 3 의 피리미디논 화합물 또는 이의 호변이성질체를 이의 염 형태 또는 티올 형태로 분리하는 단계; 및
    (c) 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물 (화합물 3 또는 이의 호변이성질체의 분리 없음) 또는 단계 (b) 에서 수득한 화합물을 화학식 4 의 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논

    (식 중, X 는 이탈기이다)
    과 반응시켜 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 호변이성질체를 수득하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, 특히 R1 및 R2 가 모두 메틸이거나 모두 에틸인 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계 (a) 에서 사용되는 염기가 알칼리 금속 C1-C4-알칸올레이트, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 인산염, 비-친핵성 유기 염기 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는 알칼리 금속 C1-C4-알칸올레이트, 알칼리 금속 탄산염 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 단계 (a) 에서 사용되는 염기가 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 나트륨 이소프로판올레이트, 나트륨 tert-부탄올레이트, 칼륨 메탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트, 칼륨 tert-부탄올레이트, 리튬 메탄올레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는 나트륨 메탄올레이트, 칼륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며; 특히 나트륨 메탄올레이트 또는 칼륨 메탄올레이트인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 에서, 2-페닐말로네이트 2 가 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 0.8 내지 2.0 mol 의 양으로 사용되고; 바람직하게는 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 1.0 내지 1.3 mol 의 양으로 사용되는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 에서, 염기가 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 0.8 내지 1.5 mol 의 양으로 사용되고; 바람직하게는 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 1.0 내지 1.5 mol 의 양으로 사용되는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 및 (c) 에서의 반응이 용매 중에서 수행되고; 여기에서 용매는 바람직하게는 극성 양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매, C1-C4-알킬 아세테이트, 디알킬 에테르, 방향족 용매, 헤테로시클릭 용매 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며; 특히 C1-C4-알칸올, 글리콜, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, C1-C4-알킬 아세테이트, 디-n-프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, N-메틸피롤리돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 용매가 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, tert-부탄올, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 클로로벤젠, N-메틸피롤리돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 클로로벤젠 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 단계 (a) 가 메탄올, 에탄올, 메탄올과 에탄올의 혼합물, 및 메탄올 및/또는 에탄올과 디메틸아세트아미드, 톨루엔 및 클로로벤젠으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추가의 용매의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 수행되고, 단계 (c) 가 메탄올, 에탄올, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 클로로벤젠 및 상기 용매 중 2 종 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 수행되는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c) 에서, 단계 (a) 에서 수득한 반응 혼합물이 화학식 4 의 화합물과 반응하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4 의 화합물에서의 X 가 할로겐, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 및 노나플레이트로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는 Cl 및 Br 에서 선택되는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 화학식 4 의 화합물에서의 X 가 Cl 인 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c) 에서, 1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 가 단계 (a) 에서 사용되는 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 0.8 내지 1.5 mol 의 양으로 사용되고; 바람직하게는 N-메틸티오우레아 1 1 mol 당 1.0 내지 1.5 mol 의 양으로 사용되는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c) 가 알칼리 금속 브로마이드, 알칼리 금속 요오다이드, 암모늄 브로마이드, 암모늄 요오다이드 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 첨가제의 존재하에서 수행되고, 여기에서 첨가제는 바람직하게는 NaBr, KBr, NaI, KI, 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며, 여기에서 첨가제는 첨가제와 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 4 의 몰비가 바람직하게는 1:100 내지 10:1, 보다 바람직하게는 1:20 내지 2:1, 특히 1:2 내지 2:1 의 범위이도록 하는 양으로 사용되는 방법.
  15. 화학식 (I) 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체:
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