CZ304171B6 - Zpusob prípravy chránených chirálních sulfon - diolu - Google Patents
Zpusob prípravy chránených chirálních sulfon - diolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304171B6 CZ304171B6 CZ20110835A CZ2011835A CZ304171B6 CZ 304171 B6 CZ304171 B6 CZ 304171B6 CZ 20110835 A CZ20110835 A CZ 20110835A CZ 2011835 A CZ2011835 A CZ 2011835A CZ 304171 B6 CZ304171 B6 CZ 304171B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- general formula
- thiol
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- -1 sulfonyloxy Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 3
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N cyclobenzothiazole Natural products C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 abstract description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(CCC(=O)O)=NC2=C1 WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=N1 QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005579 Julia olefination reaction Methods 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical class 0.000 description 1
- RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N hept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC=C RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092923 livalo Drugs 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013386 optimize process Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007281 self degradation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Predmetem resení je zpusob prípravy slouceniny vzorce I reakcí alkoholu vzorce II a sulfonylchloridu ze skupiny 4-halosulfonylchloridu za vzniku sulfonyloxyderivátu vzorce XVII, který dále reaguje s thiolem vzorce IX, nebo 2-merkaptobenzothiazolem vzorce X za vzniku sulfidu XVI, který se dále zoxiduje na sulfon vzorce I, pricemz reakce sulfonyloxyderivátu s thiolem se provádí v prítomnosti rozpoustedla ze skupiny dipolárních aprotických rozpoustedel a uhlicitanu alkalického kovu za teploty v rozmezí od 30 .degree.C do teploty varu príslusného rozpoustedla. Chránené chirální sulfon-dioly jsou dulezitými meziprodukty pro syntézu inhibitoru HMG-CoA reduktázy, napr. pitavastatinu.
Description
(57) Anotace:
Předmětem řešení je způsob přípravy sloučeniny vzorce I reakcí alkoholu vzorce 11 a sulfonylchloridu ze skupiny 4halosulfonylchloridu za vzniku sulfonyloxyderivátu vzorce XVII, který dále reaguje s thiolem vzorce IX, nebo 2merkaptobenzothiazolem vzorce X za vzniku sulfidu XVI. který se dále zoxiduje na sulfon vzorce I, přičemž reakce sulfonyloxyderivátu s thiolem se provádí v přítomnosti rozpouštědla ze skupiny dipolárních aprotických rozpouštědel a uhličitanu alkalického kovu za teploty v rozmezí od 30 °C do teploty varu příslušného rozpouštědla. Chráněné chirální sulfon-dioly jsou důležitými meziprodukty pro syntézu inhibitorů HMG-CoA reduktázy, např. pitavastatinu.
o co
N
O
IXVI!
Způsob přípravy chráněných chirálních sulfon - diolů
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy chirálních sulfon - diolů, důležitých meziproduktů pro syntézu inhibitorů HMG-CoA reduktázy.
Dosavadní stav techniky
Chráněné chirální sulfon-dioly obecného vzorce 1,
O (I), kde R jsou skupiny vhodné pro použití v Julia olefinacích, jsou důležitými intermediáty pro výrobu inhibitorů HMG-CoA reduktáz.
Příprava chráněných chirálních sulfon-diolů vzorce I je popsána v dokumentu WO 02/098854, kdy je produkt získán sledem reakcí z Kaneka alkoholu vzorce II podle schématu 1.
OOO
O
(III) '0 (Π) (VI)
N-N
i
Ph (IV)
(V) '0
Schéma 1
Přestože je v patentu nárokováno použití mesyl a tosylderivátu látky vzorce III, v příkladech je uvedena pouze možnost použití triflátu, o němž je známo, že patří v nukleofilní substituci k nejlépe odstupujícím funkčním skupinám. Jeho použití však prakticky znemožňuje průmyslovou výrobu, protože cena výchozího trifluormethansulfonylanhydridu je příliš vysoká.
Přestože výměna sulfonyloxyskupiny nukleofily je obecně známá reakce, v komplexních systémech může být velmi obtížná. Například Sunay, U. a Fraser-Reid, B. (Tetrahedron Letters, 1986, 27, 5335-5338) nebyli schopni u sloučeniny obsahující 1,3-dioxanový kruh provést záměnu sulfonyloxyskupiny reakcí alkalickým kyanidem. Zároveň také uvádí, že methansulfonyloxyCZ 304171 B6 analog byl nestabilní. V patentu (US 5 103 024) byla výměna fenylsulfonyloxyskupiny kyanidem dosažena za několik dní. Brower (Tetrahedron Letters 1992, 33, 2279-2282), zjistil, že reakce terc-butylesteru (65-methansulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-[ 1.3]dioxan-4/C-yl) octové kyseliny a podobného 4-toluensulfonyloxyanaloga s alkalickými kyanidy vyžaduje k dosažení úplné konverze reakční dobu několika týdnů. Pokud je nám známo, jiné substituce na podobných systémech nejsou známé.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je optimalizovaný způsob výroby chirálních sulfon - diolů, důležitých meziproduktů pro syntézu inhibitorů HMG-CoA reduktázy, který je velmi vhodný pro průmyslovou výrobu. Spočívá jednak ve vylepšení reakčních podmínek reakce sulfonyloxyderivátu sthiolem za vzniku sulfidu (Schéma 2, transformace ii), jednak v překvapivém zjištění, že syntéza chirálních sulfonů obecného vzorce I je možná i za použití jiných sulfonyloxyderivátů než triflátu.
Podrobný popis vynálezu
Opakováním Příkladu 1 z patentového dokumentu WO 02/098854 dle Schématu 2, kde R1 = CF3, byl získán chirální sulfon vzorce VI s obdobným výtěžkem, jaký je uveden v citovaném patentovém dokumentu. Při pokusu získat chirální sulfon VI s využitím levnějšího methansulfonyloxyderivátu (Vila; R1 = methyl) nebo toluensulfonyloxyderivátu (VH; R1 = 4-CH3H6H4), to však za podmínek v dokumentu uvedených nebylo možné (schéma 2). Klíčovou reakcí je transformace ii.
HO
OOO (VII)
(II) ii
i
Ph (IV)
N, ll n-n iii
Ph ,I\K N, I,
OOO
O (VI) (V)
Schéma 2
Meziprodukt (Vila; R1 = CH3) nereaguje sthiolem vzorce VI v dichlormethanu ani za přítomnosti ethyldiisopropylaminu (použitý v uvedeném dokumentu) ani za přítomnosti uhličitanu draselného, sodného, česného nebo lithného. Nezdařila se ani reakce v přítomnosti hydridu sodného jako báze v dimethylformamidu. Z literatury není zřejmé, zda příčinou selhání těchto reakcí není kromě nižší reaktivity také nedostatečná stabilita. Proto byl mesylderivát (Vila; R1 = CH3) i odpovídající tosylderivát (Vllb; R1 = 4-CH3C6H4) získán v krystalickém stavu. Bylo zjištěno, že obě látky jsou nestabilní už za teploty místnosti, což může být způsobeno autorozkladem při
-2 CZ 304171 B6 uvolnění příslušné kyseliny z produktu. Bylo dále zjištěno, že jejich stabilita v roztoku se zlepší přidáním báze.
V dalších pokusech byla studována možnost využití jiných substituovaných benzensulfonyloxyderivátů, a to ze skupiny 4-X (kde X je F, Cl, Br, I) nebo 4-nitrobenzensulfonyloxyderivátů. Bylo zjištěno, že za podmínek popsaných v patentu (WO 02/098854) produkt nevzniká. Nadějnější pokusy za použití silných bází diazabicykloundecenu (DBU) a diazabicyklooktanu (DABCO) vedly ke vzniku žádaného produktu, celková čistota reakční směsi však byla nízká.
Překvapivě dobrým systémem se ukázalo být použití uhličitanu draselného v dipolárních aprotických rozpouštědlech jako je acetonitril, aceton, methylethylketon, dimethylformamid, dimethylsulfoxid. Reakci je dobré provádět za zvýšené teploty v rozmezí od 30 °C do teploty varu příslušného rozpouštědla.
Při srovnávacích pokusech se ukázalo, že při reakci 4-chlorbenzensulfonyloxyderivátu vzorce Vili v acetonitrilu při 60 °C za přítomnosti uhličitanu draselného jako báze zbývá po 18 hodinách v reakční směsi pouze 3 % výchozího thiolu vzorce IV. Za stejných podmínek s použitím methansulfonyloxyderivátu (Vila; R1 = CH3) a tosylderivátu (Vllb; R1 = 4-CH3C6H4 obsahuje reakční směs po 18 hodinách 20 % výchozího thiolu vzorce IV, a v případě methansulfonyloxyderivátu (Vila; R1 = CH3) po 96 h reakce je to stále 7 % výchozího thiolu vzorce IV.
N-N
Schéma 3
Pro reakci je možné použít i jiných thiolů, například různé thioly vzorce IX, kde R4 je alkylskupina, nebo (ne)substituovaná arylskupina, nebo 2-merkaptobenzothiazol vzorce X.
(IX) (X)
Z výše uvedeného vyplývá, že použití 4-halo nebo 4-nitrobenzensulfonyloxyderivátů, zejména pak 4-chlorbenzensulfonyloxyderivátu je pro přípravu sulfidu vzorce V mnohem výhodnější než použití methansulfonyloxyderivátu (Vila; R1=CH3) nebo toluensulfonyloxyderivátu (Vllb; R1 = 4-CH3C6H4).
Odborníkovi z oboru je zřejmé, že výše uvedený postup lze aplikovat i na reakční sekvenci začínající z obdobně substituovaných alkoholů obecného vzorce XI,
-3 CZ 304171 B6 R1\zR2
O O (XI),
HO kde R1 a R2 jsou H, C1-C4 alkyl, nebo kde R1 a R2 jsou představovány řetězcem (CH)n, kde n může být 3 až 5, a R3 je C]-C6 (ne)rozvětvený alkyl.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Srovnání jednotlivých sulfonyloxyderivátů:
K thiolu vzorce IV (0,1 g) byl přidán ekvivalent sulfonyloxyderivátů vzorce VII, potaš (0,2 g) a směs se zahřívala v acetonitrilu 18 h při 60 °C. Sledoval se obsah výchozího sulfonyloxyderivátů vzhledem k výchozímu stavu (100 %).
Výsledky shrnuje tabulka.
| obsah sulfonyloxyderivátů (%)po 18 h | obsah sulfonyloxyderivátů (%) po 96 h | |
| ch3 | 20% | 7% |
| 4-CH3C6H4 | 20% | neměřeno |
| 4-ClC6H4 | 3 % | neměřeno |
Příklad 2 terc-Butyl [(4Á,6S)-2,2-dimethyl-6-[( 1-fenyl-l 7/-tetrazol-5-ylsulfanyl)methyl]-l ,3-dioxan4v 1 jacetát vzorce V
-4CZ 304171 B6 oZ/ o
'sr^JRr^ Ό (Vila)
K výchozímu methansulfonyloxyderivátu vzorce Vila (0,1 g) byl přidán thiol vzorce IV (0,05 g) a ethyldiisopropylamin (0,05 g) a směs v dichlormethanu (1 ml) byla míchána 5 h při 25 °C a 5 h za varu rozpouštědla, produkt nebyl detegován.
Příklad 3 /erc-Butyl [(47?,65)-2,2-dimethyl-6-[(l-fenyl-177-tetrazol-5-ylsulfanyl)methyl]-l,3 dioxan 4-yl]acetát V
K výchozímu tosylderivátu vzorce Vllb (0,24 g) byl přidán thiol vzorce IV (0,1 g) a ethyldiisopropylamin (0,08 g) a směs v dichlormethanu (1 ml) byla míchána 5 h při 25 °C a 5 h za varu rozpouštědla, ve směsi bylo 5 % produktu.
Příklad 4 terč—Butyl [(47?,65)—6-(4—chlorbenzensulfonyloxymethyl)-2,2—dimethyl—[1,3]dioxan—4—yl]acetát Vlil
(II) (Vlil)
K alkoholu vzorce II (10 g, 38,5 mmol) v toluenu (30 ml) byl přidán triethylamin (3,9 g) a potom za chlazení při teplotě mezi 15 °C a 23 °C byl přidán během 1 h po kapkách roztok 4-chlorbenzensulfonylchloridu a směs byla dále míchána 1 h za teploty místnosti. Poté byl přidán ethylacetát a vzniklý roztok byl vytřepán nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sušen síranem hořečnatým. Po odpaření byl surový produkt krystalován z hexanu; bylo získáno 13 g (78 %) produktu o HPLC čistotě 98,4 %. 'H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,29 (3H, s); 1,38 (3H, s), 1,42 (9H, s); 1,6 (2H, m); 2,4 (2H, m); 4,2 (4H, m); 7,55 (2H); 7,85 (2H).
-5 CZ 304171 B6
Příklad 5
Zerc-Butyl [(47?,65)-2,2-dimethyl-6-[(l-fenyl-1 //-tetrazol-5-ylsulfányl)methyl]-l,3-dioxan4-yl]acetát vzorce V
Cl
!
Ph ii
Ph
N
(Vlil)
Směs thiolu vzorce IV (10 g, 56,2 mmol), Zerc-butyl [(47?,65)-6-(4-chlorbenzensulfonyloxymethyl)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-4-yl]acetátu vzorce VIII (23,2 g, 53,4 mmol) a uhličitanu draselného (16 g, 116 mmol) v acetonu (30 ml) byla míchána za refluxu 24 h. Poté byl ke směsi přidán ethylacetát (200 ml) a voda (120 ml) a vodná a organická fáze byly odděleny. Po rozdělení byla organická fáze ještě vytřepána 10% vodným roztokem uhličitanu draselného. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a po odpaření bylo získáno 20,9 g (93 %) olejovité látky o HPLC čistotě 96 %, která byla bez dalšího čištění použita v následném kroku.
Příklad 6
Zerc-Butyl [(47?,65)-2,2-dimethyl-6-[(l-fenyl-177-tetrazol-5-ylsulfanyl)methyl]-l ,3-dioxan4-yl]acetát vzorce VI
Ph '0 O
'0 (VI) (V)
Do směsi /<?rc-butyl [(47?,65)-2,2-dimethyl-6-[(l-fenyl-l//-tetrazol-5-ylsulfanyl)methyl]-l,3dioxan- 4-\ IJacctátu (V) (22,4 g, 53 mmol) v 1,2-dichlorbenzenu bylo přidáno katalytické množství dihydrátu wolframanu sodného (0,36 g), trioktylmethylamonium chloridu nebo-li aliquatu (0,9 g) a peroxidu vodíku (16 g, 30%, 141 mmol) a směs byla zahřívána 20 h při 40 °C. Poté byl přidán disiřičitan sodný (7 g) a hexan (50 ml), směs byla ochlazena na 5 °C, vyloučený produkt byl odsát a následně promyt hexanem (50 ml) a vodou (100 ml). Bylo získáno 20,3 g (84 %) o
HPLC čistotě 98,7 %.
Příklad 7 /m-Buty] [(37?,55)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5-isopropylidendioxy6-heptenoát vzorce XII
-6CZ 304171 B6
N-N
(VI)
K roztoku řerc-butyl [(4/?,6,Sj-2.2-climethyl-6-[( 1 -fenyl-1 //-tetrazol-5-ylsulfanyl)methyl]l,3-dioxan-4-yl]acetátu vzorce VI (7,8 g), 17 mmol) a aldehydu vzorce XI (5 g, 17 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) byl přidán roztok LiHDMS (18 ml, l,06M) tak, aby teplota nepřestoupila -65 °C. Směs byla dále míchána 2 h při -78 °C, zředěna ethylacetátem (100 ml), a promyta roztokem uhličitanu draselného. Po vysušení byl získán odparek produktu vzorce XII (8,4 g, 94 %). 'HNMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,04 (dd, 2H); 1,25-1,31 (m, 2H); 1,37 (s, 3H); 1,35 - 1,40 (m, 2H); 1,46 (s, 12 H), 2,33 (m, 1H); 2,44 (m, 1H); 2,54 (dd, 1H); 4,25 - 4,33 io (m, 1H); 4,33 - 4,38 (m, 1H); 5,57 (dd, 1H); 6,55 (dd, 1H); 7,10 - 7,35 (m, 6H); 7,58 (dd, 1H);
7,96 (d, 1H).
Příklad 8 (37?,55,6£)-7-[2-CyklopropyM-(4-fluorfenyl)chinolin-3-ylJ-3,5-isopropylidendioxy-6enová kyselina - vápenatá sůl (pitavastatin) vzorce XIII
K roztoku Zerc-butyl (3Á,5X)-7-[2-cyklopropyl^I-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5-isopropylidendioxy-6-heptanoát vzorce XII (5 g) v tetrahydrofuranu byla přidána vodná 10% HC1 (9 ml) a směs byla míchána 4 h za teploty místnosti. Po přidání roztoku hydroxidu sodného (2 g) v 9 ml vody byla směs míchána dalších 16 h. Poté byla přidána voda (40 ml) a hexan (40 ml). Po rozdě25 lení fází se k vodné fázi přidal methylisobutylketon (50 ml) a roztok octanu vápenatého (1 g) ve vodě (10 ml) a směs byla protřepána a oddělena. Po odpaření organické fáze bylo získáno 4,2 g (94 %) amorfního pitavastatinu vzorce XIII, HPLC identické se substancí lékové formy Livalo.
-7CZ 304171 B6
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy chráněných chirálních sulfon-diolů vzorce 1 kde R je substituovaný tetrazolylový zbytek obecného vzorce XIV,N-N (Xiv),R4 kde R4 je alkylskupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylskupina, nebo benzothiazolový zbytek vzorce XV, a kde R1 a R2 jsou H, C,-C4 alkyl, nebo kde R1 a R2 jsou představovány řetězcem (CH)n, kde n může být 3 až 5, a R3 je rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-C6 alkyl, reakcí alkoholu vzorce II (II) a sulfonylchloridu ze skupiny 4-halobenzensulfonylchloridu za vzniku sulfonyloxyderivátu vzorce XVII kde R5 je 4-XC6H4-, kde Xje halogenskupina který dále reaguje s thiolem vzorce IX, kde R4 je alkylskupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná arylskupina nebo 2-merkaptobenzothiazolem vzorce XN-N7 W za vzniku sulfidu XVI,ROO OR s(XVI), kde R, R1, R2 a R3 mají význam uvedený výše který se dále zoxiduje na sulfon vzorce I, vyznačující se tím, že se reakce sulfonyloxyderivátu s thiolem provádí v přítomnosti rozpouštědla ze skupiny dipolárních aprotických rozpouštědel a uhličitanu draselného, přičemž reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 30 °C do teploty varu příslušného rozpouštědla.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny acetonitril, aceton, methylethylketon, dimethylformamid, dimethylsulfoxid.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je acetonitril.
- 4. Způsob přípravy podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že je ze skupiny sulfonylchloridů použit 4-halobenzensulfonylchlorid.
- 5. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že je ze skupiny sulfonylchloridů použit/?-chlorbenzensulfonylchlorid.
- 6. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se jako thiol použije sloučenina vzorce IX, kde R4 je alkylskupina, substituovaná nebo nesubstituovaná aryl skupina.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110835A CZ304171B6 (cs) | 2011-12-16 | 2011-12-16 | Zpusob prípravy chránených chirálních sulfon - diolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110835A CZ304171B6 (cs) | 2011-12-16 | 2011-12-16 | Zpusob prípravy chránených chirálních sulfon - diolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2011835A3 CZ2011835A3 (cs) | 2013-06-26 |
| CZ304171B6 true CZ304171B6 (cs) | 2013-12-04 |
Family
ID=48653054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110835A CZ304171B6 (cs) | 2011-12-16 | 2011-12-16 | Zpusob prípravy chránených chirálních sulfon - diolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ304171B6 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014108795A2 (en) * | 2013-01-10 | 2014-07-17 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of chiral diol sulfones and statins |
| CN114437052B (zh) * | 2021-12-31 | 2024-03-29 | 江苏阿尔法集团福瑞药业(宿迁)有限公司 | 一种利用连续流微通道反应器合成他汀类药物中间体的方法 |
| CN119039278A (zh) * | 2024-08-30 | 2024-11-29 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种匹伐他汀钙中间体的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5248793A (en) * | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US20030018199A1 (en) * | 2001-06-06 | 2003-01-23 | Brodfuehrer Paul R. | Process for preparing chiral diol sulfones and dihydroxy acid HMG CoA reductase inhibitors |
| WO2011132172A1 (en) * | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | NOVEL INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS |
-
2011
- 2011-12-16 CZ CZ20110835A patent/CZ304171B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5248793A (en) * | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US20030018199A1 (en) * | 2001-06-06 | 2003-01-23 | Brodfuehrer Paul R. | Process for preparing chiral diol sulfones and dihydroxy acid HMG CoA reductase inhibitors |
| WO2011132172A1 (en) * | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | NOVEL INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2011835A3 (cs) | 2013-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2665722B1 (en) | Process for the preparation of diol sulfones | |
| MX2013008293A (es) | Procedimiento para la preparacion de estatinas en presencia de base. | |
| JP2017523137A (ja) | アゼチジノン化合物およびアゼチジノン化合物の中間体を調製するための方法 | |
| EP2181986A1 (en) | Process for the preparation of a precursor of montelukast | |
| CZ304171B6 (cs) | Zpusob prípravy chránených chirálních sulfon - diolu | |
| EP1740545B1 (en) | Process for making montelukast and intermediates therefor | |
| KR101728443B1 (ko) | 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법 | |
| JPWO2006083012A1 (ja) | ピリミジン化合物の製造方法 | |
| EP2665721B1 (en) | Methyltetrazole sulfides and sulfones | |
| EP2380886A1 (en) | Process for the preparation of 2-aminosubstituted 1,3-benzothiazine-4-ones | |
| KR102434471B1 (ko) | 포사코나졸, 조성물, 중간체, 제조방법 및 그의 용도 | |
| JP2019501163A (ja) | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤の製造方法 | |
| EP4281441B1 (en) | Method for preparing 2-[2-(2-chlorothiazol-5-yl)-2-oxo-ethyl]sulfanyl-6-hydroxy-3-methyl-5-phenyl-pyrimidin-4-one | |
| CN103987705B (zh) | 制备他汀含硫前体的方法 | |
| EP2788342B1 (en) | Process for the preparation of a statin precursor | |
| JP5763313B2 (ja) | ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの製造法 | |
| KR20190016208A (ko) | 신규의 설폰아마이드 중간체 및 이를 사용한 실로도신의 제조방법 | |
| JPWO2006025480A1 (ja) | ７−置換カルボスチリル誘導体及びその製造方法 | |
| CZ20013068A3 (cs) | Nový způsob přípravy benzothiazolonové sloučeniny | |
| JPS5825662B2 (ja) | グアニジノカプロン酸エステルの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151216 |