CZ304171B6

CZ304171B6 - Zpusob prípravy chránených chirálních sulfon - diolu

Info

Publication number: CZ304171B6
Application number: CZ20110835A
Authority: CZ
Inventors: Stach@Jan; Rádl@Stanislav
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2011-12-16
Filing date: 2011-12-16
Publication date: 2013-12-04
Also published as: CZ2011835A3

Abstract

Predmetem resení je zpusob prípravy slouceniny vzorce I reakcí alkoholu vzorce II a sulfonylchloridu ze skupiny 4-halosulfonylchloridu za vzniku sulfonyloxyderivátu vzorce XVII, který dále reaguje s thiolem vzorce IX, nebo 2-merkaptobenzothiazolem vzorce X za vzniku sulfidu XVI, který se dále zoxiduje na sulfon vzorce I, pricemz reakce sulfonyloxyderivátu s thiolem se provádí v prítomnosti rozpoustedla ze skupiny dipolárních aprotických rozpoustedel a uhlicitanu alkalického kovu za teploty v rozmezí od 30 .degree.C do teploty varu príslusného rozpoustedla. Chránené chirální sulfon-dioly jsou dulezitými meziprodukty pro syntézu inhibitoru HMG-CoA reduktázy, napr. pitavastatinu.

Description

(57) Anotace:

Předmětem řešení je způsob přípravy sloučeniny vzorce I reakcí alkoholu vzorce 11 a sulfonylchloridu ze skupiny 4halosulfonylchloridu za vzniku sulfonyloxyderivátu vzorce XVII, který dále reaguje s thiolem vzorce IX, nebo 2merkaptobenzothiazolem vzorce X za vzniku sulfidu XVI. který se dále zoxiduje na sulfon vzorce I, přičemž reakce sulfonyloxyderivátu s thiolem se provádí v přítomnosti rozpouštědla ze skupiny dipolárních aprotických rozpouštědel a uhličitanu alkalického kovu za teploty v rozmezí od 30 °C do teploty varu příslušného rozpouštědla. Chráněné chirální sulfon-dioly jsou důležitými meziprodukty pro syntézu inhibitorů HMG-CoA reduktázy, např. pitavastatinu.

o co

N

O

IXVI!

Způsob přípravy chráněných chirálních sulfon - diolů

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy chirálních sulfon - diolů, důležitých meziproduktů pro syntézu inhibitorů HMG-CoA reduktázy.

Dosavadní stav techniky

Chráněné chirální sulfon-dioly obecného vzorce 1,

O (I), kde R jsou skupiny vhodné pro použití v Julia olefinacích, jsou důležitými intermediáty pro výrobu inhibitorů HMG-CoA reduktáz.

Příprava chráněných chirálních sulfon-diolů vzorce I je popsána v dokumentu WO 02/098854, kdy je produkt získán sledem reakcí z Kaneka alkoholu vzorce II podle schématu 1.

OOO

O

(III) '0 (Π) (VI)

N-N

i

Ph (IV)

(V) '0

Schéma 1

Přestože je v patentu nárokováno použití mesyl a tosylderivátu látky vzorce III, v příkladech je uvedena pouze možnost použití triflátu, o němž je známo, že patří v nukleofilní substituci k nejlépe odstupujícím funkčním skupinám. Jeho použití však prakticky znemožňuje průmyslovou výrobu, protože cena výchozího trifluormethansulfonylanhydridu je příliš vysoká.

Přestože výměna sulfonyloxyskupiny nukleofily je obecně známá reakce, v komplexních systémech může být velmi obtížná. Například Sunay, U. a Fraser-Reid, B. (Tetrahedron Letters, 1986, 27, 5335-5338) nebyli schopni u sloučeniny obsahující 1,3-dioxanový kruh provést záměnu sulfonyloxyskupiny reakcí alkalickým kyanidem. Zároveň také uvádí, že methansulfonyloxyCZ 304171 B6 analog byl nestabilní. V patentu (US 5 103 024) byla výměna fenylsulfonyloxyskupiny kyanidem dosažena za několik dní. Brower (Tetrahedron Letters 1992, 33, 2279-2282), zjistil, že reakce terc-butylesteru (65-methansulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-[ 1.3]dioxan-4/C-yl) octové kyseliny a podobného 4-toluensulfonyloxyanaloga s alkalickými kyanidy vyžaduje k dosažení úplné konverze reakční dobu několika týdnů. Pokud je nám známo, jiné substituce na podobných systémech nejsou známé.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je optimalizovaný způsob výroby chirálních sulfon - diolů, důležitých meziproduktů pro syntézu inhibitorů HMG-CoA reduktázy, který je velmi vhodný pro průmyslovou výrobu. Spočívá jednak ve vylepšení reakčních podmínek reakce sulfonyloxyderivátu sthiolem za vzniku sulfidu (Schéma 2, transformace ii), jednak v překvapivém zjištění, že syntéza chirálních sulfonů obecného vzorce I je možná i za použití jiných sulfonyloxyderivátů než triflátu.

Podrobný popis vynálezu

Opakováním Příkladu 1 z patentového dokumentu WO 02/098854 dle Schématu 2, kde R¹ = CF3, byl získán chirální sulfon vzorce VI s obdobným výtěžkem, jaký je uveden v citovaném patentovém dokumentu. Při pokusu získat chirální sulfon VI s využitím levnějšího methansulfonyloxyderivátu (Vila; R¹ = methyl) nebo toluensulfonyloxyderivátu (VH; R¹ = 4-CH3H₆H₄), to však za podmínek v dokumentu uvedených nebylo možné (schéma 2). Klíčovou reakcí je transformace ii.

HO

OOO (VII)

(II) ii

i

Ph (IV)

N, ll _n-n iii

Ph ,I\K N, I,

OOO

O (VI) (V)

Schéma 2

Meziprodukt (Vila; R¹ = CH₃) nereaguje sthiolem vzorce VI v dichlormethanu ani za přítomnosti ethyldiisopropylaminu (použitý v uvedeném dokumentu) ani za přítomnosti uhličitanu draselného, sodného, česného nebo lithného. Nezdařila se ani reakce v přítomnosti hydridu sodného jako báze v dimethylformamidu. Z literatury není zřejmé, zda příčinou selhání těchto reakcí není kromě nižší reaktivity také nedostatečná stabilita. Proto byl mesylderivát (Vila; R¹ = CH₃) i odpovídající tosylderivát (Vllb; R¹ = 4-CH₃C₆H₄) získán v krystalickém stavu. Bylo zjištěno, že obě látky jsou nestabilní už za teploty místnosti, což může být způsobeno autorozkladem při

-2 CZ 304171 B6 uvolnění příslušné kyseliny z produktu. Bylo dále zjištěno, že jejich stabilita v roztoku se zlepší přidáním báze.

V dalších pokusech byla studována možnost využití jiných substituovaných benzensulfonyloxyderivátů, a to ze skupiny 4-X (kde X je F, Cl, Br, I) nebo 4-nitrobenzensulfonyloxyderivátů. Bylo zjištěno, že za podmínek popsaných v patentu (WO 02/098854) produkt nevzniká. Nadějnější pokusy za použití silných bází diazabicykloundecenu (DBU) a diazabicyklooktanu (DABCO) vedly ke vzniku žádaného produktu, celková čistota reakční směsi však byla nízká.

Překvapivě dobrým systémem se ukázalo být použití uhličitanu draselného v dipolárních aprotických rozpouštědlech jako je acetonitril, aceton, methylethylketon, dimethylformamid, dimethylsulfoxid. Reakci je dobré provádět za zvýšené teploty v rozmezí od 30 °C do teploty varu příslušného rozpouštědla.

Při srovnávacích pokusech se ukázalo, že při reakci 4-chlorbenzensulfonyloxyderivátu vzorce Vili v acetonitrilu při 60 °C za přítomnosti uhličitanu draselného jako báze zbývá po 18 hodinách v reakční směsi pouze 3 % výchozího thiolu vzorce IV. Za stejných podmínek s použitím methansulfonyloxyderivátu (Vila; R¹ = CH3) a tosylderivátu (Vllb; R¹ = 4-CH3C₆H₄ obsahuje reakční směs po 18 hodinách 20 % výchozího thiolu vzorce IV, a v případě methansulfonyloxyderivátu (Vila; R¹ = CH₃) po 96 h reakce je to stále 7 % výchozího thiolu vzorce IV.

N-N

Schéma 3

Pro reakci je možné použít i jiných thiolů, například různé thioly vzorce IX, kde R⁴ je alkylskupina, nebo (ne)substituovaná arylskupina, nebo 2-merkaptobenzothiazol vzorce X.

(IX) (X)

Z výše uvedeného vyplývá, že použití 4-halo nebo 4-nitrobenzensulfonyloxyderivátů, zejména pak 4-chlorbenzensulfonyloxyderivátu je pro přípravu sulfidu vzorce V mnohem výhodnější než použití methansulfonyloxyderivátu (Vila; R¹⁼CH3) nebo toluensulfonyloxyderivátu (Vllb; R¹ = 4-CH3C₆H₄).

Odborníkovi z oboru je zřejmé, že výše uvedený postup lze aplikovat i na reakční sekvenci začínající z obdobně substituovaných alkoholů obecného vzorce XI,

-3 CZ 304171 B6 ^R1\z^R2

O O (XI),

HO kde R¹ a R² jsou H, C1-C4 alkyl, nebo kde R¹ a R² jsou představovány řetězcem (CH)n, kde n může být 3 až 5, a R³ je C]-C6 (ne)rozvětvený alkyl.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Srovnání jednotlivých sulfonyloxyderivátů:

K thiolu vzorce IV (0,1 g) byl přidán ekvivalent sulfonyloxyderivátů vzorce VII, potaš (0,2 g) a směs se zahřívala v acetonitrilu 18 h při 60 °C. Sledoval se obsah výchozího sulfonyloxyderivátů vzhledem k výchozímu stavu (100 %).

Výsledky shrnuje tabulka.

	obsah sulfonyloxyderivátů (%)po 18 h	obsah sulfonyloxyderivátů (%) po 96 h
ch₃	20%	7%
4-CH₃C₆H₄	20%	neměřeno
4-ClC₆H4	3 %	neměřeno

Příklad 2 terc-Butyl [(4Á,6S)-2,2-dimethyl-6-[( 1-fenyl-l 7/-tetrazol-5-ylsulfanyl)methyl]-l ,3-dioxan4v 1 jacetát vzorce V

-4CZ 304171 B6 o^Z/ o

'sr^JRr^ Ό (Vila)

K výchozímu methansulfonyloxyderivátu vzorce Vila (0,1 g) byl přidán thiol vzorce IV (0,05 g) a ethyldiisopropylamin (0,05 g) a směs v dichlormethanu (1 ml) byla míchána 5 h při 25 °C a 5 h za varu rozpouštědla, produkt nebyl detegován.

Příklad 3 /erc-Butyl [(47?,65)-2,2-dimethyl-6-[(l-fenyl-177-tetrazol-5-ylsulfanyl)methyl]-l,3 dioxan 4-yl]acetát V

K výchozímu tosylderivátu vzorce Vllb (0,24 g) byl přidán thiol vzorce IV (0,1 g) a ethyldiisopropylamin (0,08 g) a směs v dichlormethanu (1 ml) byla míchána 5 h při 25 °C a 5 h za varu rozpouštědla, ve směsi bylo 5 % produktu.

Příklad 4 terč—Butyl [(47?,65)—6-(4—chlorbenzensulfonyloxymethyl)-2,2—dimethyl—[1,3]dioxan—4—yl]acetát Vlil

(II) (Vlil)

K alkoholu vzorce II (10 g, 38,5 mmol) v toluenu (30 ml) byl přidán triethylamin (3,9 g) a potom za chlazení při teplotě mezi 15 °C a 23 °C byl přidán během 1 h po kapkách roztok 4-chlorbenzensulfonylchloridu a směs byla dále míchána 1 h za teploty místnosti. Poté byl přidán ethylacetát a vzniklý roztok byl vytřepán nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sušen síranem hořečnatým. Po odpaření byl surový produkt krystalován z hexanu; bylo získáno 13 g (78 %) produktu o HPLC čistotě 98,4 %. 'H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ: 1,29 (3H, s); 1,38 (3H, s), 1,42 (9H, s); 1,6 (2H, m); 2,4 (2H, m); 4,2 (4H, m); 7,55 (2H); 7,85 (2H).

-5 CZ 304171 B6

Příklad 5

Zerc-Butyl [(47?,65)-2,2-dimethyl-6-[(l-fenyl-1 //-tetrazol-5-ylsulfányl)methyl]-l,3-dioxan4-yl]acetát vzorce V

Cl

!

Ph ii

Ph

N

(Vlil)

Směs thiolu vzorce IV (10 g, 56,2 mmol), Zerc-butyl [(47?,65)-6-(4-chlorbenzensulfonyloxymethyl)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-4-yl]acetátu vzorce VIII (23,2 g, 53,4 mmol) a uhličitanu draselného (16 g, 116 mmol) v acetonu (30 ml) byla míchána za refluxu 24 h. Poté byl ke směsi přidán ethylacetát (200 ml) a voda (120 ml) a vodná a organická fáze byly odděleny. Po rozdělení byla organická fáze ještě vytřepána 10% vodným roztokem uhličitanu draselného. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a po odpaření bylo získáno 20,9 g (93 %) olejovité látky o HPLC čistotě 96 %, která byla bez dalšího čištění použita v následném kroku.

Příklad 6

Zerc-Butyl [(47?,65)-2,2-dimethyl-6-[(l-fenyl-177-tetrazol-5-ylsulfanyl)methyl]-l ,3-dioxan4-yl]acetát vzorce VI

Ph '0 O

'0 (VI) (V)

Do směsi /<?rc-butyl [(47?,65)-2,2-dimethyl-6-[(l-fenyl-l//-tetrazol-5-ylsulfanyl)methyl]-l,3dioxan- 4-\ IJacctátu (V) (22,4 g, 53 mmol) v 1,2-dichlorbenzenu bylo přidáno katalytické množství dihydrátu wolframanu sodného (0,36 g), trioktylmethylamonium chloridu nebo-li aliquatu (0,9 g) a peroxidu vodíku (16 g, 30%, 141 mmol) a směs byla zahřívána 20 h při 40 °C. Poté byl přidán disiřičitan sodný (7 g) a hexan (50 ml), směs byla ochlazena na 5 °C, vyloučený produkt byl odsát a následně promyt hexanem (50 ml) a vodou (100 ml). Bylo získáno 20,3 g (84 %) o

HPLC čistotě 98,7 %.

Příklad 7 /m-Buty] [(37?,55)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5-isopropylidendioxy6-heptenoát vzorce XII

-6CZ 304171 B6

N-N

(VI)

K roztoku řerc-butyl [(4/?,6,Sj-2.2-climethyl-6-[( 1 -fenyl-1 //-tetrazol-5-ylsulfanyl)methyl]l,3-dioxan-4-yl]acetátu vzorce VI (7,8 g), 17 mmol) a aldehydu vzorce XI (5 g, 17 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) byl přidán roztok LiHDMS (18 ml, l,06M) tak, aby teplota nepřestoupila -65 °C. Směs byla dále míchána 2 h při -78 °C, zředěna ethylacetátem (100 ml), a promyta roztokem uhličitanu draselného. Po vysušení byl získán odparek produktu vzorce XII (8,4 g, 94 %). 'HNMR (250 MHz, CDC1₃) δ: 1,04 (dd, 2H); 1,25-1,31 (m, 2H); 1,37 (s, 3H); 1,35 - 1,40 (m, 2H); 1,46 (s, 12 H), 2,33 (m, 1H); 2,44 (m, 1H); 2,54 (dd, 1H); 4,25 - 4,33 io (m, 1H); 4,33 - 4,38 (m, 1H); 5,57 (dd, 1H); 6,55 (dd, 1H); 7,10 - 7,35 (m, 6H); 7,58 (dd, 1H);

7,96 (d, 1H).

Příklad 8 (37?,55,6£)-7-[2-CyklopropyM-(4-fluorfenyl)chinolin-3-ylJ-3,5-isopropylidendioxy-6enová kyselina - vápenatá sůl (pitavastatin) vzorce XIII

K roztoku Zerc-butyl (3Á,5X)-7-[2-cyklopropyl^I-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5-isopropylidendioxy-6-heptanoát vzorce XII (5 g) v tetrahydrofuranu byla přidána vodná 10% HC1 (9 ml) a směs byla míchána 4 h za teploty místnosti. Po přidání roztoku hydroxidu sodného (2 g) v 9 ml vody byla směs míchána dalších 16 h. Poté byla přidána voda (40 ml) a hexan (40 ml). Po rozdě25 lení fází se k vodné fázi přidal methylisobutylketon (50 ml) a roztok octanu vápenatého (1 g) ve vodě (10 ml) a směs byla protřepána a oddělena. Po odpaření organické fáze bylo získáno 4,2 g (94 %) amorfního pitavastatinu vzorce XIII, HPLC identické se substancí lékové formy Livalo.

-7CZ 304171 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy chráněných chirálních sulfon-diolů vzorce 1 kde R je substituovaný tetrazolylový zbytek obecného vzorce XIV,

N-N (Xiv),

R⁴ kde R⁴ je alkylskupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylskupina, nebo benzothiazolový zbytek vzorce XV, a kde R¹ a R² jsou H, C,-C4 alkyl, nebo kde R¹ a R² jsou představovány řetězcem (CH)n, kde n může být 3 až 5, a R³ je rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-C₆ alkyl, reakcí alkoholu vzorce II (II) a sulfonylchloridu ze skupiny 4-halobenzensulfonylchloridu za vzniku sulfonyloxyderivátu vzorce XVII kde R⁵ je 4-XC₆H₄-, kde Xje halogenskupina který dále reaguje s thiolem vzorce IX, kde R⁴ je alkylskupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná arylskupina nebo 2-merkaptobenzothiazolem vzorce X

N-N

7 W za vzniku sulfidu XVI,

R

O

O O

R s

(XVI), kde R, R¹, R² a R³ mají význam uvedený výše který se dále zoxiduje na sulfon vzorce I, vyznačující se tím, že se reakce sulfonyloxyderivátu s thiolem provádí v přítomnosti rozpouštědla ze skupiny dipolárních aprotických rozpouštědel a uhličitanu draselného, přičemž reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 30 °C do teploty varu příslušného rozpouštědla.
2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny acetonitril, aceton, methylethylketon, dimethylformamid, dimethylsulfoxid.
3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je acetonitril.
4. Způsob přípravy podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že je ze skupiny sulfonylchloridů použit 4-halobenzensulfonylchlorid.
5. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že je ze skupiny sulfonylchloridů použit/?-chlorbenzensulfonylchlorid.
6. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se jako thiol použije sloučenina vzorce IX, kde R⁴ je alkylskupina, substituovaná nebo nesubstituovaná aryl skupina.