CZ20013068A3 - Nový způsob přípravy benzothiazolonové sloučeniny - Google Patents
Nový způsob přípravy benzothiazolonové sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013068A3 CZ20013068A3 CZ20013068A CZ20013068A CZ20013068A3 CZ 20013068 A3 CZ20013068 A3 CZ 20013068A3 CZ 20013068 A CZ20013068 A CZ 20013068A CZ 20013068 A CZ20013068 A CZ 20013068A CZ 20013068 A3 CZ20013068 A3 CZ 20013068A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- process according
- salt
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- -1 benzothiazolone compound Chemical class 0.000 title abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ACWXBBNZDFCGDH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethanol Chemical compound OCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 ACWXBBNZDFCGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N hydron;4-hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- YPLJLRNXOFWVTL-UHFFFAOYSA-N 7-(2-azaniumylethyl)-2-oxo-3h-1,3-benzothiazol-4-olate Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C2=C1SC(=O)N2 YPLJLRNXOFWVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)C=NC2=C1 BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZHDBJSOXDPUCC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethenylsulfonylpropoxy)ethylbenzene Chemical compound C=CS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 OZHDBJSOXDPUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNBZQCMSRGAZCR-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoxyethylbenzene Chemical compound C=CCOCCC1=CC=CC=C1 QNBZQCMSRGAZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 229940124225 Adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007342 radical addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu přípravy benzothiazolonových sloučenin, které mají farmakologický účinek, a meziproduktů použitých pro jejich přípravu.
Dosavadní stav techniky
WO 93/24473 popisuje skupinu benzothiazolonových sloučenin, které mají jak aktivitu agonisty P2~adrenoreceptoru, tak receptoru dopaminu DA2, obecného vzorce A
CH2CH2-NH-(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)f-Z ve kterém
OH (A) znamenají nezávisle -S(0)n~ nebo -0-, představuje O, 1 nebo 2, p, q a r představují nezávisle 2 nebo 3, představuje fenyl popřípadě substituovaný halogenem, skupinou OR1, N02 nebo NR2R3 nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus obsahující atom dusíku, kyslíku nebo síry a
R1, R2 a R3 znamenají nezávisle vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů.
Příklad 6 z WO 93/24473 popisuje sloučeninu obecného vzorce A, ve kterém X znamená S02/ Y znamená atom kyslíku, pje 2, qje 3, rje 2 a Z představuje fenylovou skupinu.
Sloučenina obecného vzorce A se připravuje selektivní redukcí sloučeniny obecného vzorce B
O
II
CH2CH2-NH-C-CH2-SO2-(CH2)3-O-(CH2)2-Ph ve kterém
•OH
Ph představuje fenylovou skupinu, v roztoku boran-tetrahydrofuranu.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje alternativní způsob přípravy sloučeniny z příkladu 6 z WO 93/24473, který se vyhýbá použití meziproduktu obecného vzorce B a potenciálním nebezpečím spojeným s použitím toxického a nákladného boranového reakčního činidla. Kromě toho alternativní způsob je jednodušší a snáze se provádí, což má za výsledek dobré výtěžky krystalického produktu s minimálním zpracováním.
Proto tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
CH2CH2-NH-(CH2)2-SO2-(CH2)3-O-(CH2)2-Ph
S y=o
N
H (D
Ph představuje fenylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II
nebo její 0H (H) sůl jako je hydrochlorid nebo hydrobromid, .(Π) se sloučeninou vzorce III
v přítomnosti rozpouštědla a popřípadě terciálního aminu jako báze a jestliže je to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
V tomto popise, pokud není uvedeno jinak, alkylová skupina jako substituent, může být přímá nebo rozvětvená.
Kromě toho alkylové skupiny v trialkylaminové sloučenině obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každém alkylu, mohou být stejné nebo rozdílné.
Při způsobu podle vynálezu, pokud se použije sůl sloučeniny obecného vzorce II, terciární amin jako báze bude přítomen, ale když se použije sloučenina obecného vzorce II, báze nezbytně nemusí být přítomna.
Terciární amin jako báze může být alifatický amin (například trialkylamin, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každém alkylu, jako je triethylamin nebo N,N-diisopropylethylamin) nebo heterocyklický amin, zahrnující alespoň jeden kondenzovaný kruh a alespoň jeden atom dusíku v kruhu, jako je 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en(DBU), 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en(DBN) nebo
1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO). Terciálni amin jako báze se obvykle používá v takovém množství, že molární poměr (mol/mol) terciárního aminu jako báze ke sloučenině nebo soli obecného vzorce II je v rozmezí od 1 do 5, výhodně v rozmezí od 2 do 4.
Rozpouštědlem použitým při způsobu podle tohoto vynálezu je výhodně organické rozpouštědlo, jako alkohol, například methanol nebo ethanol, nebo amid, jako dimethylformamid. Hmotnostní poměr (hmotnost/hmotnost) rozpouštědla ke sloučenině nebo soli obecného vzorce II je obvykle v rozmezí od 5 do 30, výhodně v rozmezí od 5 do 25 a zvláště výhodně v rozmezí od 5 do 20. Způsob podle tohoto vynálezu se výhodně provádí při teplotě od 15 do 100 °C, výhodněji od 50 do 100 °C a zvláště výhodně při teplotě zpětného toku rozpouštědla.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecnéko vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinou, které jsou odvozeny od anorganických nebo organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, boritá, fosforečná, sírová, octová, vinná, maleinová, citrónová, jantarová, askorbová, benzoová, 4-methoxybenzoová, 2- nebo 4-hydroxybenzoová, 4-chlorbenzoová, benzensulfonová, para-toluensulfonová, naftalensulfonová, methansulvonová, sulfamová, salicylová, difenyloctová, trifenyloctová, adipová, fumarová, mléčná, glutarová, glukonová, 1-hydroxynebo 3-hydroxy-2-naftoová nebo olejová. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, mohou také tvořit farmaceuticky přijatelné solváty, jako jsou hydráty.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé sloučeniny, které se mohou připravit například jak popsal Weinstock a kol. v J. Med. Chem., 30, 1166-1176 (1987).
Sloučenina vzorce III je nová sloučenina, a proto tvoří jiný aspekt tohoto vynálezu.
Výhodné ztělesnění tohoto způsobu spočívá v tom, že se sloučenina vzorce III vytvoří in šitu ze sloučeniny vzorce IV
II
Sloučenina vzorce IV se může připravit reakcí ve kterém
L představuje karboxylátovou, například benzoátovou odstupující skupinu.
Sloučenina vzorce IV jsou nové sloučeniny, a proto tvoří další aspekt tohoto vynálezu.
s vhodným acylačním činidlem, například chloridem kyseliny jako je benzoylchlorid. Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, například v chlorovaném rozpouštědle, nebo esterovém rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo isopropylacetát, a v bázi, jako je triethylamin nebo hydroxid sodný.
Sloučenina vzorce V je nová sloučenina, a proto tvoří další aspekt tohoto vynálezu.
Sloučenina vzorce V se může snadno připravit stykem sloučeniny vzorce VI
s oxidačním činidlem. Vhodná oxidační činidla k použití zahrnují peroxid vodíku, monoperoxyftalát hořčíku (MMPP), kyselinu 3-chlorperoxybenzoovou nebo peroxymonosulfát draselný, obchodně prodávaný pod ochranou známkou oxone. Reakce se může obvykle provádět v rozpouštědle, jako je acetonitril nebo dichlormethan, například při teplotě od 0 do 70 °C.
Sloučenina vzorce VI se může připravit rekcí
Sloučenina vzorce VI je nová sloučenina a tvoří další aspekt tohoto vynálezu.
sloučeniny vzorce VII
s 2-merkaptoethanolem. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti iniciátoru, jako je α,α'-azodiisobutyronitril (AIBN) a rozpouštědla jako je toluen, při teplotě v rozmezí od 40 do 110 °C.
Sloučenina vzorce VII je známá sloučenina a může se připravit technickým postupem obvyklým v oboru, například reakcí fenethylalkoholu s 3-brompropenem v přítomnosti báze, jako je hydroxyd sodný, a rozpouštědlem, jako je toluen (viz J. Am. Chem. Soc. (1955), 77, 3889-3892.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní dále popsán v souvislosti s následujícími příklady, které mají ilustrativní charakter.
Příklad 1
2-[3-(2-Fenylethoxy)propylsulfonyl]ethylester kyseliny 4-nitrobenzoové
a) 2-[3-(2-Fenylethoxy)propylsulfony1]ethanol
2-[3-(2-Fenylethoxy)propylsulfonyl]ethanol se může připravit z 2-(2-propenyloxy)ethylbenzenu (Cookson, R. C. ,
Wallis, S. R., J. Chem. Soc. B, 1966, 1245-1256) radikálovou adicí 2-merkaptoethanolu, s následující oxidací za použiti oxidačního činidla na bázi peroxidu vodíku.
b) 2-[3-(2-Fenylethoxy)propylsulfonyl]ethylester kyseliny 4-nitrobenzoové
27,9 g (0,15 mol) 4-nitrobenzoylchloridu se rozpustí v 80 ml 2-propylacetátu a přidá se k chladnému, míchanému roztoku 34 g (0,12 mol) 2-[3-(2-fenylethoxy)propylsulfonyl]ethanolu a 21 ml (0,15 mol) triethylaminu ve 150 ml 2-propylacetátu při rychlosti, kterou se udržuje teplota pod 25 °C (přibližně 8 minut). Směs se intenzivně míchá další 2 hodiny. Potom se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se odstraní. Organická vrstva se promyje 2 x 50 ml vody a potom se odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal ester pojmenovaný v nadpise, jako bělavá tuhá látka o hmotnosti 42,5 g. Produkt se rekrystaluje ze 400 ml ethanolu, aby se dostal ester ve formě jehliček.
Teplota tání: 72 až 79 °C.
^H NMR (Dg-DMSO): δ 8,36, 8,15 (AA'BB',4H), 7,22 (m,5H), 4,70 (t,2H), 3,68 (t,2H), 3,56 (t,2H), 3,48 (t,2H), 3,20 (dd,2H), 2,76 (t,2H), 1,93 (m,2H).
Příklad 2
2-[3-(2-Fenylethoxy)propylsulfonyl]ethylester kyseliny
4-methoxyben z oové
25,6 g (0,15 mol) 4-methoxybenzoylchloridu se rozpustí v 50 ml 2-propylacetátu a přidá se k chladnému, míchanému roztoku 34 g (0,12 mol)
2-(3-(2-fenylethoxy)propylsulfonyl)ethanolu a 21 ml (0,15 mol) triethylaminu ve 200 ml 2-propylacetátu. Směs se intenzivně míchá další 2 hodiny. Potom se přidá 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se oddělí a promyje 2 x 50 ml vody a potom se odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal ester pojmenovaný v nadpise, který se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru. Dostane se ester jako čirý pohyblivý olej.
Hmotnostní spektrum: 407 (M+H)+.
XH NMR (D66-DMSO): δ 7,93, 7,05 (AA'BB',4H), 7,22 (m,5H), 4,60 (t,2H), 3,63 (t,2H), 3,55 (t,2H), 3,47 (t,2H), 3,17 (m,2H), 2,75 (t,2H), 1,91 (m,2H).
Příklad 3
2-[3-(2-Fenylethoxy)propylsulfonylJethylester kyseliny benzoové g (0,22 mol)
2-[3-(2-fenylethoxy)propylsulfonyl]ethanolu se rozpustí ve
400 ml dichlormethanu a v jedné dávce se přidá 30,7 ml (0,265 mol) benzoylchloridu. Reakční směs se míchá pod dusíkem a během 12 minut se k ní přidá 36,8 ml triethylaminu, přičemž teplota vzroste na 41 °C. Výsledná suspenze se míchá 20 hodin, odděleně se promyje 100 ml vody a 1100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté se vysuší síranem sodným. Filtrace a odpaření poskytne olej, který snadno krystaluje. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se čistí rekrystalizací s ethanolu, čímž se dostane ve formě jehliček o hmotnosti 60,4 g. (Výtěžek činí 72 %.)
Teplota tání: 65,5 °C 1H NMR (CDC13): δ 8,03 (d,2H), 7,60 (t,lH), 7,45 (t,2H), 7,25 (m,4H), 4,74 (t,2H), 3,60 (t,2H), 3,51 (t,2H), 3,38 (t,2H), 3,10 (m,2H), 2,81 (t,2H), 2,09 (m,2H).
Příklad 4
Hydrochlorid 4-hydroxy-7-[2-[2-(3-(2-fenylethoxy)propylsulfonyl)ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-onu
a) 2-(3-Ethenylsulfonylpropoxy)ethylbenzen
500 g (1,33 mol)
2-[3-(2-fenylethoxy)propylsulfonyl]ethylesteru kyseliny benzoové (příklad 3) se rozpustí ve 3,5 litrů ethylacetátu pod dusíkovou atmosférou. K roztoku se přidá 212,8 ml (1,39 mol) l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Vysrážená tuhá látka se izoluje filtrací, promyje 1,5 litru ethylacetátu a spojené organické fáze se dvakrát promyjí vždy 1 litrem zředěné kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 1 litrem nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 1 litrem roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší uhličitanem horečnatým, filtruje a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpise jako 329 g oleje (výtěžek 97 %), která krystaluje stáním.
Teplota tání: 28 až 28,5 °C.
MS (FAB): 255 (M+H)+.
1H NMR (D6-DMSO): δ 7,25 (m,5H), 6,97 (dd,lH), 6,23 (m,2H),
3,57 (t,2H), 3,46 (t,2H), 3,08 (t,2H), 2,80 (t,2H), 1,80 (m,2H).
b) Hydrochlorid 4-hydroxy-7-[2-[2-(3-(2-fenylethoxy)propylsulf onyl) ethylamino]ethyl ] -1,3-benzothiazol-2 (3H) -onu
100 g hydrochloridu
7-(2-aminoethyl)-4-hydroxy-l,3-benzothiazol-2(3H)-onu se suspenduje ve 480 ml ethanolu při teplotě zpětného toku. Ke směsi vařené pod zpětným chladičem se přidá roztok 107 g 2-(3-ethenylsulfonylpropoxy)ethylbenzenu a 53,8 ml triethylaminu ve 240 ml methanolu během 35 minut. Po 2,7 5 hodinách se přidá 960 ml methanolu, potom 37 ml kyseliny chlorovodíkové a směs se nechá ochladit. Filtrací, promytím 400 ml propan-2-olu a potom 400 ml etheru a vysušením se dostane 135,7 g (výtěžek 69 %) hydrochloridové soli.
MS 465 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, spektrum) (Dg-DMSO): δ 11,75 (s,lH), 10,12 (s,lH), 9,42 (s,2H), 7,17-7,30 (m,5H), 6,88-6,78 (ABq,2H), 3,60, (t,2 X 2H), 3,50 (t,2H), 3,36 (t,2H), 3,21 (m,2H), 3,17 (t,2H), 2,89 (t,2H), 2,81 (t,2H), 1,92 (m,2H).
Příklad 5
Hydrochlorid 4-hydroxy-7-[2-[2-(3-(2-fenylethoxy)propylsulf onyl) ethylamino ] ethyl ] -1,3-benzothiazol-2 (3H) -onu
1,0 g hydrochloridu
7- (2-aminoethyl) -4-hydroxy-l, 3-benzothiazol-2(3H) -onu, 1,52 g 2-[3-(2-fenylethoxy)propylsulfonyl]ethylesteru kyseliny benzoové, 2,26 ml triethylaminu a 20 ml methanolu se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Tato teplota se udržuje po dobu
5,5 hodiny a po této době vysokotlaká kapalinová chromatografie ukazuje, že reakce je kompletní. Směs se ponechá slabě ochladit a poté se okyselí přidáním 1,71 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení a zamíchání z roztoku krystaluje sůl. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se izoluje filtrací, promytím propan-2-olem a vysušením. Tak se dostane 1,1 g produktu (výtěžek 54 %).
Příklad 6
Hydrochlorid 4-hydroxy-7-[2-[2-(3-(2-fenylethoxy)propylsulfonyl)ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-onu
3,0 g hydrochloridu
7-(2-aminoethyl)-4-hydroxy-l,3-benzothiazol-2(3H)-onu, 5,7 g 2-(3-(2-fenylethoxy)propylsulfonyl)ethylesteru kyseliny 4-nitrobenzoové (příklad 1), 5,96 ml triethylaminu a 60 ml ethanolu (průmyslově methylovaný líh) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 20 minut. Tato teplota se udržuje po dobu 4 hodin. Směs se ponechá slabě ochladit a potom se okyselí přidáním 4,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení z roztoku krystaluje sůl. Sloučenina pojmenovaná v nadpise o hmotnosti 3,8 g (výtěžek 62 %) se izoluje filtrací, promytím propan-2-olem a vysušením.
Příklad 7
Hydrochlorid 4-hydroxy-7-[2-[2-(3-(2-fenylethoxy)propylsulfonyl)ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-onu
Claims (14)
- Způsob popsaný v příkladě 6 se opakuje za použití sloučeniny z příkladu 2 na místo sloučeniny z příkladu 1.- 13 Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane ve výtěžku 61 %.?V Lo01 - SO&ÍPh představuje fenylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, vyznačuj ící se t i m, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II nebo její sůl, se sloučeninou vzorce III (BD v přítomnosti rozpouštědla a popřípadě terciálního aminu jako báze a jestliže je to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo sol.vát.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že terciárním aminem jako bází je alifatický amin.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t í m, že rozpouštědlem je alkohol.
- 4. Způsob podle některého z nároků laž 3, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou solí je adiční sůl s kyselinou, které jsou odvozeny od kyseliny, kterou je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, boritá, fosforečná, sírová, octová, vinná, maleinová, citrónová, jantarová, askorbová, benzoová, 4-methoxybenzoová, 2- nebo 4-hydroxybenzoová, 4-chlorbenzoová, benzensulfonová, para-toluensulfonová, naftalensulfonová, methansulvonová, sulfamová, salicylová, difenyloctová, trifenyloctová, adipová, fumarová, mléčná, glutarová, glukonová, 1-hydroxynebo 3-hydroxy-2-naftoová nebo olejová.
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4,vyznačující se tím, že sloučenina vzorce III se tvoří in sítu.
- 6. Způsob podle nároku 5,vyznačuj ící tím, že sloučenina vzorce III se tvoří in sítu ze sloučeniny vzorce IV ve kterémL představuje karboxylátovou odstupující skupinu.
- 7. Sloučenina vzorce III, která je definována v nároku1.
- 8. Sloučenina vzorce IV, která je definována v nároku1.
- 9. Způsob přípravy sloučeniny definována v nároku 6, vyznaču že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce vzorce IV, která je jící se tím, VA,HO s vhodným acylačnim činidlem.(V)
- 10. Způsob podle nároku 9, vyzná tím, že sloučenina vzorce V se připravuje vzorce VI čující se stykem sloučeninyHO (VI) s oxidačním činidlem.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačuj se t í m, že sloučenina vzorce VI se připravuje sloučeniny vzorce VII í c í reakcí (VID s 2-merkaptoethanolem.
- 12. Způsob přípravy sloučeniny vzorce IV, která je definována v nároku 6,vyznačující se tím, že zahrnuje (VIDb) reakci sloučeniny vzorce VII s 2-merkaptoethanolem k získání sloučeniny vzorce VIHO (VI)c) oxidaci sloučeniny vzorce VI k získání sloučeniny vzorce VHO (V)d) reakci sloučeniny vzorce V vhodným acylačním činidlem k získání sloučeniny vzorce IV.
- 13. Sloučenina vzorce V, která je definována v nároku9 nebo nároku 12.
- 14. Sloučenina vzorce VI, která je definována v nároku10 nebo nároku 12.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9900693A SE9900693D0 (sv) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | Novel process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013068A3 true CZ20013068A3 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=20414646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013068A CZ20013068A3 (cs) | 1999-02-26 | 2000-02-22 | Nový způsob přípravy benzothiazolonové sloučeniny |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20010039351A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002537389A (cs) |
| KR (1) | KR20010108269A (cs) |
| CN (1) | CN1341110A (cs) |
| AR (1) | AR022755A1 (cs) |
| AU (1) | AU3578500A (cs) |
| BR (1) | BR0008545A (cs) |
| CA (1) | CA2360456A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013068A3 (cs) |
| EE (1) | EE200100407A (cs) |
| IL (1) | IL144175A0 (cs) |
| NO (1) | NO20014126L (cs) |
| PL (1) | PL350138A1 (cs) |
| SE (1) | SE9900693D0 (cs) |
| TR (1) | TR200102447T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000050413A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105600B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100569760C (zh) | 2003-11-21 | 2009-12-16 | 施万制药 | 具有β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂活性的化合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9211172D0 (en) * | 1992-05-27 | 1992-07-08 | Fisons Plc | Compounds |
| US5648370A (en) * | 1990-11-20 | 1997-07-15 | Astra Pharmaceuticals Limited | 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones |
-
1999
- 1999-02-26 SE SE9900693A patent/SE9900693D0/xx unknown
-
2000
- 2000-02-22 TR TR2001/02447T patent/TR200102447T2/xx unknown
- 2000-02-22 EE EEP200100407A patent/EE200100407A/xx unknown
- 2000-02-22 PL PL00350138A patent/PL350138A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-22 AU AU35785/00A patent/AU3578500A/en not_active Abandoned
- 2000-02-22 CN CN00804067A patent/CN1341110A/zh active Pending
- 2000-02-22 JP JP2000600996A patent/JP2002537389A/ja active Pending
- 2000-02-22 CZ CZ20013068A patent/CZ20013068A3/cs unknown
- 2000-02-22 CA CA002360456A patent/CA2360456A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-22 KR KR1020017010918A patent/KR20010108269A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-02-22 IL IL14417500A patent/IL144175A0/xx unknown
- 2000-02-22 WO PCT/SE2000/000347 patent/WO2000050413A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-02-22 BR BR0008545-6A patent/BR0008545A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-25 AR ARP000100813A patent/AR022755A1/es unknown
-
2001
- 2001-04-27 US US09/842,710 patent/US20010039351A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-06 ZA ZA200105600A patent/ZA200105600B/en unknown
- 2001-08-24 NO NO20014126A patent/NO20014126L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EE200100407A (et) | 2002-10-15 |
| BR0008545A (pt) | 2001-11-06 |
| JP2002537389A (ja) | 2002-11-05 |
| AU3578500A (en) | 2000-09-14 |
| WO2000050413A1 (en) | 2000-08-31 |
| PL350138A1 (en) | 2002-11-04 |
| NO20014126D0 (no) | 2001-08-24 |
| NO20014126L (no) | 2001-08-24 |
| IL144175A0 (en) | 2002-05-23 |
| CN1341110A (zh) | 2002-03-20 |
| SE9900693D0 (sv) | 1999-02-26 |
| ZA200105600B (en) | 2002-10-07 |
| AR022755A1 (es) | 2002-09-04 |
| TR200102447T2 (tr) | 2002-01-21 |
| KR20010108269A (ko) | 2001-12-07 |
| US20010039351A1 (en) | 2001-11-08 |
| CA2360456A1 (en) | 2000-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2562080T3 (es) | Proceso y compuestos intermedios para preparar inhibidores de integrasa | |
| JP2017502963A (ja) | ５−フルオロ−４−イミノ−３−（アルキル／置換アルキル）−１−（アリールスルホニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１ｈ）−オンおよびそれらの調製方法 | |
| US20020133004A1 (en) | Process for producing new oxazepine derivatives | |
| WO2013014665A1 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof | |
| DK166678B1 (da) | Enolethere af oxicamer og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| EP3481200A1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
| KR20130105840A (ko) | 메틸렌디설포네이트 화합물의 제조 방법 | |
| FI91064C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi | |
| CZ20013068A3 (cs) | Nový způsob přípravy benzothiazolonové sloučeniny | |
| CZ276092A3 (en) | Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides | |
| ES2670677T3 (es) | Procedimiento de fabricación de anhídrido 5-clorometil-2,3-dicarboxílico | |
| JP4933012B2 (ja) | Ｃｏｘ−２抑制剤の製造方法 | |
| US20120142929A1 (en) | Process for preparing sulfonyl quinolines | |
| JP3026238B2 (ja) | 新規な４−メトキシ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピリジン化合物及びその製造中間体ならびにそれらの製造方法 | |
| US5539107A (en) | Method for the production of azaphenothiazines | |
| US20010031876A1 (en) | Novel process | |
| US4108894A (en) | Amidines | |
| MXPA01008647A (en) | Novel process of preparing a benzothiazolone compound | |
| KR950014792B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JPH0140033B2 (cs) | ||
| CZ304171B6 (cs) | Zpusob prípravy chránených chirálních sulfon - diolu | |
| JPS6141511B2 (cs) | ||
| KR810000464B1 (ko) | 신규 치환칼복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR0139260B1 (ko) | 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체 | |
| JP2006515322A (ja) | ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル−メタンスルホン酸およびその中間体の製造方法 |