KR0139260B1 - 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체

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KR0139260B1
KR0139260B1 KR1019940022750A KR19940022750A KR0139260B1 KR 0139260 B1 KR0139260 B1 KR 0139260B1 KR 1019940022750 A KR1019940022750 A KR 1019940022750A KR 19940022750 A KR19940022750 A KR 19940022750A KR 0139260 B1 KR0139260 B1 KR 0139260B1
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 신규의 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체와 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서 n은 0또는 1이고, m은 0, 1, 2 또는 3이다.
R1과 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 수소, 저급알킬이거나, R1과 R2가 6각으로 고리화된 방향족그룹 또는 1개이상의 질소원자가 포함되고 6각으로 고리화된 방향족 그룹이다.
R3,R4,R5,R6는 서로 같거나 다른치환체로써 수소, 알킬, C1-C4알콕시이다.

Description

고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체
본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 신규의 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체와 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서 n은 0또는 1이고, m은 0, 1, 2 또는 3이다.
R1과 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 수소, 저급알킬이거나, R1과 R2가 6각으로 고리화된 방향족그룹 또는 1개이상의 질소원자가 포함되고 6각으로 고리화된 방향족 그룹이다. R3,R4,R5,R6는 서로 같거나 다른치환체로써 수소, 알킬, C1-C4알콕시이다.
위궤양의 발생은 여러가지 원인과 있으나, 위산의 과다분비가 중요한 원인으로 알려져 있다. 따라서 위산분기 마지막 단계에 작용하는 위산분비 효소의 작용을 효과적으로 저해함으로서 궤양치료 작용을 가지는 물질의 개발이 최근들어 관심의 촛점이 되어왔다. 그중 현재 임상 사용중인 오메프라졸이 위와 같은 작용을 가지는 약물로 개발되었고 오메프라졸의 개발 이후 여러가지 헤테로고리 화합물을 가지는 설피닐벤즈아미다졸 유도체[JMC, 1989, 32, 1970; Chem. Pharm Bull., 1990,38,534;GB,2,069,492; DE3,415,971;JP60,223,070;EP234,485]들이 보고되었다. 그러한 썰피닐벤즈이미다졸은 궤양치료가 우수한 반면 너무 긴 작용시간에 기인하는 위산결핍증과 같은 단점이 있고, 이들은 화학적으로 매우 불안정하고 궤약에 의해 손상된 위점막을 보호하는 효과가 미약한 것으로 알려졌다.
본 발명자는 이러한 문제점을 해결하고 우수한 항궤양효과가 있는 물질을 개발히기위하여 약물의 작용기전인 스마일 전위(Similes rearrangements)가 용이하게 발생할 수 있도록 이미다졸을 고리화 시킴으로써 생체외(in vitro)및 생체내(in vivo)에서 좋은 약효를 갖는 상기 일반식 (I)과 같은 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸을 유도체에 관한 것이다.
상기식에서 n,m,R1,R2,R3,R4,R5,R6는 상기 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 발명화합물(I)은 하기 일반식(II)를 하기일반식(III)과 반응시키므로서 제조할 수 있고, 그 제조방법은 하기 도식(I)에서 보여진 바와 같다.
*도식 1
상기식(I)에서 n,m,R1,R2,R3,R4,R5,R6는 상기 정의된바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 도식 I의 반응은 물, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 아세톤과 같은 용매 또는 이들의 혼합용액으로 수행할 수 있다. 반응온도는 -50 -150℃에서, 바람직하게는 20 -100℃ 또는 용매의 비등점에서 수분내지 여러시간동안 수행된다. 본반응에서 용해도를 증가시키고 반응을 촉진시키기 위하여 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염이나, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운테크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔(DBN) 트리에틸아민등과 같은 유기염을 첨가하여 촉매로 이용할 수 있다.
황원자의 산화반응은 이 기술분야에 잘 알려져 있는 m-클로로페벤조산, 과산화수소, 치아염소산나트륨, 메타퍼요드산나트륨 같은 산화제가 주로 사용되었으며, m-클로로페벤조산을 사용할 경우 용매는 주로 클로로포름, 메틸렌크로라이드를 주로 사용하지만 용해도가 문제시될때는 위의 용매에 아세톤이나 메탄올을 적당한 비율로 조절하여 사용하였다.
본 발명의 일반식(I) 유도체는 약리학적 활성을 갖는 산 또는 염기를 형성할 수 있는데 예를들면, 염산, 인산, 황산등과 같은 무기산의 염, 아세트산, 락트산, 옥살산, 메탄설폰산, 말론산등과 같은 유기산의염을 들수 있다.
본 발명화합물(I)을 제조함에 있어서 사용되는 중간체인 일반식(II)의 화합물 또는 이의염은 신규한 화합물들이며, 예를들어 m=O이고 R1과 R2가 6각고리화된 방향족화합물인 경우 하기의 도식(II)에 따라서 제조된다.
*도식 II
상기도식(II)의 합성법을 간단히 설명하면 다음과 같다.
공지방법(TL, 1981,22,3851-3918; JMC, 1994,37,78-92)에 따라서 1-클로로-2-니트로벤젠을 피롤리딘 중에서 환류시키면 클로로 위치에 피롤리딘이 치환된 화합물1을 제조할 수 있고, 화합물 1을 무수초산중에서 염화아연과 환류시키면 3급아민효과(t-Amino effect)에 의해 화합물 2을 제조할 수 있다. 화합물 2을 메탄올과 물의 혼합용액중에서 2N-수산화나트륨을 가하고 상온에서 교반하면 아세틸그룹이 가수분해된 화합물 3을 제조하여 무수메틸렌크로라이드중에서 티오닐크로라이드와 반응하여 알코올기가 염소로 치환된 일반식(I)의 중간체인 화합물(II)을 제조할 수 있는데 이 때의 반응온도는 0℃이하에서 반응시키는 것이 적당하다.
본 발명의 신규한 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체의 대조물질로써 임상시험중인 스미스클라인비참사의 SKF 96067또는 임상사용중인 아스트라사의 오메프라졸과 비교하여 위산분비 효소를 저해하는 효과가 우수하며, 예를들어 본 발명화합물(I)중 대표적인 화합물의 위산분비 저해효과를 표3에 정리하였다.
이하 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 설명하지만 본 발명이 이들에게만 한정되는 것은 아니다.
참고예 1. 1-피롤리딘-2-니트로벤젠
1-클로로-2-니트로벤젠 12.60g과 피롤리딘 20ml을 3시간동안 환류시킨후, 반응혼합물을 냉각시키고 얼음물을 가한다음 클로로포름으로 추출하여 얻어진 잔유물을 실리카겔관크로마토그라피로 분리정제하면 오렌지색의 액상으로 15.4g의 도식 II의 화합물1 (1-피롤리딘-2-니트로벤젠)을 얻을 수 있다.
1H-NMR(200MHz,ppm, CDCl3)δ : 2.0(q,4H),3.2(q,4H),6.7(m,1H),6.9(m,1H), 7.3(m,1H),77(m,1H)
참고예 2. 3-아세톡시-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸
1-피롤리딘-2-니트로벤젠 10.0g과 염화아연 7.80g을 무수초산 50ml에 녹인후 100℃에서 20시간 교반후 감압증류하고, 잔유물에 물을 가하여 냉각시킨후, 중탄산나트륨으로 중화시킨다음 클로로포름으로 추출후 얻어진 잔유물을 실리카겔관크로마토그라피로 분리정제하면 노란색고체로 3.70g의 도식 II의 화합물2 (3-아세톡시-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a-벤즈이미다졸)을 얻을 수 있다.
1H-NMR(200MHz,ppm, CDCl3)δ : 2.1(s,3H),2.7(m,1H),3.2(m,1H),4.2(m,2H), 6.2(q,1H),7.3(m,3H),7.8(m,2H)
참고예 3. 3-히드록시-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸
3-아세톡시-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 3.5g을 메탄올과 물의 혼합용액에 녹인후 2N-수산화나트륨 10ml를 가하고 상온에서 2시간 교반후 감압하에 용매인 메탄올을 증류하고 메틸렌크로라이드로 추출후 얻어진 잔유물을 실리카겔관크로마토그라피로 분리정제후 2.0g의 도식II의 화합물3 (3-히드록시-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸)을 얻었다.
1H-NMR(200MHz,ppm, DMSO-d6)δ : 1.5(m,1H),2.1(m,1H),3.4-3.1(m,2H),4.2 (m,1H),5.1(d,1H),6.3(m,2H),6.9-6.6(m,2H)
참고예 4. 2-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2a]벤즈이미다졸 히드로클로라이드
3-히드록시-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2a]벤즈이미다졸 1.63g을 무수메틸렌크로라이드에 녹인후 0 -5℃로 냉각시킨후 티오닐클로라이드 1.1ml를 적가하고 상온에서 2시간 교반후 감압농축하여 도식II의 화합물 (2-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2a]벤즈이미다졸 히드로클로라이드)(II; m은 O, R1과 R2는 6각고리화된 방향족화합물) 2.1g을 얻을 수 있다.
1H-NMR(200MHz,ppm, DMSO-d6)δ : 2.8(m,1H),3.4(m,1H),4.5(m,2H),6.0(m,1H),7.5(m,2H),7.8(m2H)
실시예 I-1. 2-[3 (2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸린)티오]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸
(발명화합물 I-1)
3-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 히드로클로라이드 500mg과 2-머캅토-5-메톡시벤즈이미다졸 390mg을 메탄올에 녹인후 2N-수산화나트륨용액 4.5ml를 첨가후 반응용액을 45 - 50℃에서 1시간동안 교반하고 상온(25℃)에서 10시간 동안 교반후 감압 증류하고 잔유물에 물을 가하여 클로로포름으로 추출후 얻어진 잔유물을 실리카겔관크로마토그라피(클로로포름:메탄올)분리정제후 720mg의 목적물을 얻었다. 얻어진 화합물을 메틸렌크로라이드와 핵산에서 재결정하여 650mg의 순수한 발명화합물 I-1을 얻었다.
1H-NMR(200MHz,ppm, CDCl3)δ : 2.7(s,1H),3.3(m,1H),3.9(s,3H),4.2(m,2H), 4.9(q,1H),6.9(dd,1H),7.3(m,5H),7.8(m,1H)
실시예 I-2 ∼ I-25
반응은 구조식(II)와 구조식(III)으로부터 실시예 1에서 서술된바와 동일하게 수행하였고, 목적화합물에 따라 반응온도 및 시간의 변화를 주어 목적화합물 I-2에서 I-25을 수득한다. 목적 화합물-2에서 I-25의 물리적 성질을 표1에 기재하였다.
실시예 26. 2-[3-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸릴)설피닐]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸.
(발명화합물 I-26)
위의 실시에 1의 2-[3-(2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸릴)티오]]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸 (발명화합물 I-1) 180mg을 메틸렌크로라이드에 녹이도 -40℃로 냉각한다. 196mg의 m-클로로퍼벤조산을 녹인 메틸렌크로라이드 용액을 -40℃에서 적가후 1시간 교반한 다음 반응물을 5% NaHSO3용액으로 세척하고 다시 5% NaHCO3용액으로 세척한후 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 얻어진 잔유물을 클로로포름과 n-핵산의 혼합용매로 결정화하여 110mg의 발명화합물 I-26을 얻었다.
1H-NMR(200MHz,ppm, CDCl3)δ : 3.0(m,1H),3.3(m,1H),3.9(s,3H),4.1(t,1H), 4.3(m,1H),5.1(m,1H),7.0(m,1H),7.3(m,5H),7.8(m,1H)
실시예 I-27 ∼ I-50
발명화합물 I-2에서 I-25를 실시예 I-26에서 서술된바와 동일하게 반응을 수행하였다. 발명화합물(I-27 에서 I-50)을 각각 제조하였고, 발명화합물 I-27에서 I-50의 물리적 성질은 표2에 기재하였다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]

Claims (3)

  1. 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 고리화딘 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염
    상기식에서 n은 0또는 1이고, m은 0, 1, 2 또는 3이다.
    R1과 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 수소, 저급알킬이거나, R1과 R2가 6각으로 고리화된 방향족그룹 또는 1개이상의 질소원자가 포함되고 6각으로 고리화된 방향족 그룹이다. R3,R4,R5,R6는 서로 같거나 다른치환체로써 수소, 알킬, C1-C4알콕시이다.
  2. 하기 구조식(II)와 구조식(III)의 2-머캅토 벤즈이미다졸을 축합반응을 수행하여 구조식 (I)(n=0)의 화합물을 제조하는 방법.
    n,m,R1,R2,R3,R4,R5,R6는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  3. 제2항에서 제조한 구조식(I)(n=0)화합물의 산화반응에 의한 구조식(I)(n=1)의 화합물을 제조하는 방법.
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