CZ282165B6 - Cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny, způsob jejich výroby a léčiva na jejich bázi - Google Patents

Cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny, způsob jejich výroby a léčiva na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ282165B6
CZ282165B6 CS923651A CS365192A CZ282165B6 CZ 282165 B6 CZ282165 B6 CZ 282165B6 CS 923651 A CS923651 A CS 923651A CS 365192 A CS365192 A CS 365192A CZ 282165 B6 CZ282165 B6 CZ 282165B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
salts
halogen
optical isomers
acid derivatives
methoxy
Prior art date
Application number
CS923651A
Other languages
English (en)
Inventor
Kohno Yasushi
Awano Katsuya
Ishizaki Takayoshi
Kojima Eisuke
Kudoh Shinji
Sakoe Yasuhiko
Saito Koji
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ365192A3 publication Critical patent/CZ365192A3/cs
Publication of CZ282165B6 publication Critical patent/CZ282165B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/14—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Nové cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce I, ke každý ze symbolů R a R.sup.1 .sup..n.nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R.sup.2 .sup..n.představuje fenylskupiunu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu a X představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;kyanoskupinu; thiokyanatoskupinu; trimethylsilylethinylskupinu; fenylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, methoxyskupinou, methylskupinou nebo jejich kombinacemi; karbamoylskupinu; karboxyskupinu; nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; acetylskupinu; benzoylskupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; alkanoylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; popřípadě substituovanou benzolaminoskupinu; popřípadě substituovanou fenylsulfonylamiŕ

Description

Cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká nových cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny, které vykazují modulační účinek na imunitní reakci, jejich optických isomerů a solí, způsobů a meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků, tj. terapeutických činidel či léčiv na jejich bázi, která se hodí pro léčbu autoimunitních chorob.
Dosavadní stav techniky
Pro léčbu chronických chorob, jako je revmatoidní arthritis a autoimunitní choroby, což jsou choroby, při nichž se uplatňuje imunitní reakce, se používá protizánětlivých činidel, imunomodulátorů atd. Protizánětlivá činidla jsou vhodná pouze pro symptomatickou léčbu a nemůže se jich proto použít jako základních léčiv. Z toho důvodu se v posledních několika letech pozornost zaměřila zejména na imunomodulátory z nichž jsou známy zejména zlatá sůl Dpenicilaminu, levamisol, lobenzarit atd.
Také původci tohoto vynálezu vyvinuli velké úsilí nalézt účinnější a bezpečnější antirevmatoidní činidla a nedávno zjistili, že cyklické deriváty anthranilové kyseliny vykazují imunomodulační účinek a podněcují schopnosti tlumivých T-buněk, přičemž mají terapeutickou účinnost proti revmatoidní arthritis (viz japonská patentová přihláška, která nebyla podrobena průzkumu, č. Hei 1-279867). U cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny však taková účinnost nebyla až dosud známa.
Cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny, které obsahují jiný substituent než sloučeniny podle tohoto vynálezu, jsou popsány v japonské patentové přihlášce, která nebyla podrobena průzkumu, č. Sho 58-116466, a US patentu č. 3 778 511 (1973). U těchto sloučenin je popsán protizánětlivý, antipyretický a analgetický účinek, ale vůbec nikde se neuvádí účinek imunomodulační. Tyto známé sloučeniny, o nichž se uvádí, že mohou způsobovat gastrointestinální poškození, patří do kategorie nesteroidních protizánětlivých léčiv, která vykazují inhibiční účinek na cyklooxygenázu. Jejich užitečnost není uspokojivá ani z hlediska účinnosti, ani z hlediska toxicity. Dále jsou také známy cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny, které vykazují inhibiční účinek na monoaminoxidázu (Chemical Abstracts, sv. 64, 1753c (1966), Chemical Abstracts, sv. 70, 10292f (1969)), ale i tyto sloučeniny se liší svou strukturou a působením od sloučenin podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Na základě rozsáhlého studia podobných sloučenin původci vynálezu zjistili, že nové cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce I
X
R
ROOCCH· (I),
- 1 CZ 282165 B6 kde každý ze symbolů
R a R1 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace, nebo trifluormethylskupinu, a
X představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; kyanoskupinu; thiokyanatoskupinu; trimethylsilylethinylskupinu; fenylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, methoxyskupinou, methylskupinou nebo jejich kombinacemi; karbamoylskupinu; karboxyskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; acetylskupinu; benzoylskupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; alkanoylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; benzoylaminoskupinu; fenylsulfonylaminoskupinu; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfinylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo atom halogenu, jejich optické isomery a soli mají výrazný modulační účinek na imunitní reakci a také vynikající inhibiční účinek proti akutním zánětům (kteréžto typy účinků nelze u konvenčních imunomodulačních léčiv nalézt) a přesto nevykazují inhibiční účinek na cyklooxygenázu.
Dále bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují rychle působící a persistentní terapeutický účinek proti adjuvantní arthritis, cožje typický patologický model revmatoidní arthritis. Dále byla také potvrzena bezpečnost těchto sloučenin, čímž byt vynález završen.
Předmětem vynálezu jsou také způsoby výroby výše uvedených sloučenin obecného vzorce I, které jsou popsány dále.
Podle jednoho způsobu se vyrábějí sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce Ia
(Ia), kde R, R2 aX mají význam uvedený u obecného vzorce II, tak, že se redukují chinolinové deriváty obecného vzorce II
kde každý ze symbolů (II),
-2CZ 282165 B6
R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu, a
X představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; kyanoskupinu; thiokyanatoskupinu; trimethylsilylethinylskupinu; fenylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, methoxyskupinou, methyl skupinou nebo jejich kombinacemi; karbamoylskupinu; karboxyskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; acetylskupinu; benzoylskupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; alkanoylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; benzoylaminoskupinu; fenylsulfonylaminoskupinu; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfmylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo atom halogenu a
XI představuje atom vodíku, atom chloru nebo atom bromu.
Tato redukce se může provádět při teplotě v rozmezí od teploty okolí do 80 °C a za tlaku v rozmezí od atmosférického tlaku do tlaku 5 MPa v proudu plynného vodíku a za přítomnosti redukčního katalyzátoru, jako je například palladium na uhlíku, přičemž sloučeniny obecného vzorce II se rozpouštějí ve vhodném rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol, isopropylalkohol apod. Sloučeniny obecného vzorce Ia je také možno vyrobit redukcí sloučenin obecného vzorce II s natriumkyanborhydridem ve vhodném rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, kyselině octové apod.
Podle dalšího způsobuje možno vyrobit sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce Ic
(Ic), kde X2 představuje atom halogenu a R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, tak, že se sloučeniny obecného vzorce Ib
(Ib), kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, nechají reagovat s halogenačním činidlem, jako je například fluor, chlor, brom, halogenná kyselina, N-halogensukcinimid, chlorový komplex typu halogen-pyridin apod., v inertním rozpouštědle.
Podle dalšího způsobuje možno vyrobit sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce Ie
(Ie), kde R3 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R, R2 a X mají výše uvedený význam, tak, že se sloučeniny obecného vzorce Id
(Id), kde R, R2 aX mají výše uvedený význam, nechají reagovat s alkylačním činidlem, jako je například alkylhalogenid, alkylsulfát, alkylester aromatické sulfonové kyseliny apod., za přítomnosti činidla, vázajícího kyseliny, jako jsou například trialkylaminy, pyridinové báze, uhličitany alkalických kovů apod., za použití vhodného rozpouštědla, jako je například aceton, acetonitril, methanol, ethanol, dimethylformamid apod., nebo se směsným reakčním činidlem, které se skládá z aldehydu a kyseliny mravenčí nebo katalytického redukčního činidla.
Podle dalšího způsobuje možno vyrobit sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce Ig
(Ig), kde R1, R2 a X mají výše uvedený význam, tak, že se esterové deriváty obecného vzorce If
(If), kde R4 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R1, R2 a X mají výše uvedený význam, hydrolyzují kyselinou nebo alkálií. Tato hydrolýza se provádí obvyklými metodami.
Důležité meziprodukty podle vynálezu obecného vzorce II je možno připravovat známými postupy (viz postup A, uvedený dále).
-4CZ 282165 B6
Naproti tomu, sloučeniny obecného vzorce II, kde R2 představuje trifluormethylskupinu, se přednostně připravují nově vyvinutým způsobem (viz postup B, uvedený dále). Tento postup, kterým lze ve vysokém výtěžku získat alkylestery 3-(substituovaný fenylamino)-3-trifluormethylakrylové kyseliny (6 = 6'), se provádí tak, že se derivát aminofenyloctové kyseliny 5 obecného vzorce IV nechá reagovat s ekvimolámím množstvím nebo mírným nadbytkem alkylesteru 3-trifluormethylpropiolové kyseliny obecného vzorce V při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, přednostně při teplotě místnosti, ve vhodném rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol, isopropylalkohol, acetonitril, dioxan apod. Při tomto způsobu, který je rovněž předmětem tohoto vynálezu, se používá mírnější reakční 10 teploty a kratší reakční doby než při známém způsobu (postup A). Obvykle při tomto způsobu podle vynálezu také dochází v menším rozsahu k vedlejším reakcím a dosahuje se vyšších výtěžků. Tento způsob se výborně hodí zejména pro výrobu sloučenin, v nichž X1 představuje nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkylskupinu.
o o o a-*oí
O c< O
u o o
A * in
K (N X u o o «·>· ctí
X Z
o o o
Dí
-6CZ 282165 B6 [kde R9 představuje nižší alkoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylaminoskupinu a R2, R4, X a X1 mají výše uvedený význam].
Kromě toho, některé ze sloučenin obecného vzorce I je také možno vyrobit způsoby, které jsou ilustrovány dále:
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce li
kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, je možno vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce Ih
(Ih), kde R, R1 aR2 mají výše uvedený význam, nechají reagovat s vhodným činidlem, zavádějícím kyanoskupinu, jako je například kyanid mědi, kyanid draselný, kyanid sodný apod., ve vhodném rozpouštědle, jako je například N-methylpyrrolidon, dimethylformamid, pyridin apod., za zahřívání a míchání.
Sloučeniny obecného vzorce Ij
(Ij), kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam aR5 představuje karbamoylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo karboxyskupinu, je možno vyrobit kyselou hydrolýzou sloučenin obecného vzorce li, například tak, že se sloučeniny obecného vzorce li míchají a zahřívají v polyfosforečné kyselině, koncentrované kyselině sírové nebo koncentrované kyselině chlorovodíkové, nebo alkalickou hydrolýzou sloučenin obecného vzorce li ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, methanol, dimethylsulfoxid apod., například tak, že se sloučeniny obecného vzorce li nechají reagovat s hydroxidem sodným, hydroxidem draselným apod.
Sloučeniny obecného vzorce II
(II), kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam aR6 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, methoxyskupinou, methylskupinou nebo jejich kombinacemi, se mohou vyrobit zahříváním a mícháním sloučenin obecného vzorce Ih s deriváty kyseliny borité obecného vzorce Ik
R6B(OH)2 (Ik) kde R6 má výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle a za přítomnosti kovového katalyzátoru, přednostně tetrakistrifenylfosfinpalladia(O) a zásadité látky pod atmosférou argonu.
Sloučeniny obecného vzorce Im
(Im), kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, je možno vyrobit zahříváním a mícháním sloučenin obecného vzorce Ih s trimethylsilylacetylenem, triethylaminem ajodidem mědi ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, tetrahydrofuran apod., za přítomnosti bistrifenylfosfinpalladium diacetátu, bistrifenylfosfmpalladiumdichloridu apod.
Sloučeniny obecného vzorce In
kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, je možno vyrobit zahříváním a mícháním sloučenin obecného vzorce Im s koncentrovanou kyselinou sírovou, síranem rtuti apod., ve vhodném rozpouštědle, jako je například aceton s obsahem vody, za účelem hydratace.
-8CZ 282165 B6
(Ip), kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, se mohou vyrobit katalytickou redukcí sloučenin obecného vzorce Io
(Io), kde R, R1 aR2 mají výše uvedený význam, za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti, ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, methanol, dimethylformamid apod., za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například 10% palladium na uhlíku, pod proudem plynného vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce Ir
(Ir), kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam a R7 představuje alkanoylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylsulfonylskupinu, je možno vyrábět reakcí sloučenin obecného vzorce Ip se sloučeninami obecného vzorce Iq
R7-Y (Iq) kde R7 má výše uvedený význam a Y představuje atom halogenu, při teplotě místnosti ve vhodném rozpouštědle, jako je například dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid apod., za míchání a za použití vhodné báze, jako je například triethylamin, pyridin apod.
-9CZ 282165 B6
Sloučeniny obecného vzorce Is
(Is) kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, je možno vyrobit mícháním sloučenin obecného vzorce Ib s thiokyanatanem draselným a bromem při teplotě v rozmezí od 10 °C do teploty místnosti ve vhodném rozpouštědle, jako je například kyselina octová.
Sloučeniny obecného vzorce Iu
(Iu), kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam a R8 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, je možno vyrobit reakcí sloučenin obecného vzorce Is se sulfidem sodným ve vhodném rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol apod., za zahřívání a míchání, přičemž po této redukci se provede reakce se sloučeninami obecného vzorce It
R8-Y kde R8 a Y mají výše uvedený význam.
(It)
Sloučeniny obecného vzorce Iv
(Iv), kde R, R1, R2 a R8 mají výše uvedený význam a n představuje číslo 1 nebo 2, je možno vyrobit oxidací sloučenin obecného vzorce Iu ekvimolámím množstvím nebo nadbytkem oxidačního činidla, jako je m-chlorperoxobenzoová kyselina, vodný peroxid vodíku nebo chloristan sodný, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti, ve vhodném rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol, methylenchlorid, chloroform apod.
- 10CZ 282165 B6
Sloučeniny obecného vzorce Ix
(Ix), kde R, R1, R2 a R8 mají výše uvedený význam, se mohou vyrobit oxidací sloučenin obecného vzorce Iw
(Iw), kde R, R1, R2 a R8 mají výše uvedený význam, ekvimolámím množstvím nebo nadbytkem oxidačního činidla, jako je m-chlorperoxobenzoová kyselina, vodný peroxid vodíku nebo chloristan sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, methylenchlorid, chloroform apod., při teplotě místnosti nebo za zahřívání a míchání.
Sloučeniny obecného vzorce Iz
(Iz), kde Ra R2 mají výše uvedený význam, je možno vyrobit reakcí sloučenin obecného vzorce Iy
(iy), kde R a R2 mají výše uvedený význam, s formalinem ve vhodné kyselině, například kyselině octové, kyselině mravenčí, kyselině chlorovodíkové apod., za zahřívání a míchání.
- 11 CZ 282165 B6
Sloučeniny obecného vzorce Iz-a
(Iz-a), kde R aR2 mají výše uvedený význam, je možno vyrobit reakcí sloučenin obecného vzorce Iz s ekvimolámím množstvím nebo mírným nadbytkem fenyllithia při teplotě v rozmezí od -78 °C do 0 °C, ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, ether apod., pod atmosférou inertního plynu, jako například argonu nebo dusíku.
Vzhledem ktomu, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden asymetrický atom uhlíku, vyskytují se ve formě dvou optických isomerů. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak tyto optické isomery, tak racemáty.
Optické isomery sloučenin podle tohoto vynálezu, t.j. opticky aktivní látky, je možno syntetizovat například za použití metody štěpení diastereoisomerů jejich tetrahydrochinolinových derivátů pomocí N-tosyl-L-prolinu (viz Joumal of Medicinal Chemistry, sv. 30, 839 (1987)).
Sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět na soli, například adiční soli s kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou atd., a alkalické soli, jako soli kovů, například sodíku, draslíku, hořčíku atd.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethyl 2-(2-fluorfeny 1)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-acetát
Ethyl p-aminofenylacetát (8 g), ethyl 2-fluorbenzoylacetát (10 g) a kyselina p-toluensulfonová (1 g) se rozpustí v benzenu (150 ml) a vzniklý roztok se 4,5 hodiny refluxuje v Dean-Starkově dehydratačním přístroji, v němž je umístěno molekulární síto (MS 4). Rozpouštědlo se oddes tiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje. Ke zbytku se přidá difenylether (60 ml) a směs se míchá 30 minut při teplotě 240 až 250 °C. Potom se směs ochladí, přidá se k ní ether a vyloučené krystaly se odfiltrují. Tak se získá surový ethyl-2-(2fluorfenyl)-4-hydroxychinolin-6-acetát (9,5 g). K tomuto surovému produktu se přidá fosforoxychlorid (40 ml) a směs se 2 hodiny refluxuje. Potom se směs ochladí, nalije na led a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodaým a zkoncentruje. Získá se ethyl 4-chlor-2-(2-fluorfenyl)chinolin-6-acetát (9,2 g). Tato látka se rozpustí v ethanolu (200 ml), k roztoku se přidá 10% palladium na uhlíku (1 g) a směs se
- 12CZ 28216S B6 hydrogenuje za tlaku vodíku 4,0 MPa a při teplotě 80 °C. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití methylenchloridu jako vyvíjecího rozpouštědla. Získá se titulní produkt (3,7 g) ve formě světle žluté olejovité látky.
Příklad 2
Ethyl 1,2,3,4-tetrahydro-2-fenylchinolin-6-acetát
Titulní sloučenina se získá způsobem, popsaným v příkladu za použití ethyl p-aminofenylacetátu a ethyl benzoylacetátu, jako výchozích látek.
Příklad 3
Methy 1 2-(4-methoxyfeny 1)-1,2,3,4-tetrahydroch inol in-6-acetát
Titulní sloučenina se získá způsobem, popsaným v příkladu 1, za použití methyl p-aminofenylacetátu a ethyl p-methoxybenzoylacetátu, jako výchozích látek.
Příklad 4
Ethyl 8-chlor-2-(2-fluorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-acetát
Sloučenina z příkladu 1 (2,4 g) se rozpustí v dimethylformamidu (30 ml), k roztoku se přidá Nchlorsukcinimid (1,1 g) a směs se 2 hodiny míchá při 80 °C. Potom se směs ochladí, přidá se k ní ledová voda a reakční kapalina se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití methylenchloridu jako vyvíjecího rozpouštědla. Získá se titulní produkt (1,5 g) ve formě světle žluté olejovité látky.
Elementární analýza pro C19H19CIFNO2:
vypočteno: C 65,61; H 5,51; N 4,03; nalezeno: C 65,51; H 5,52; N 3,88 %.
Příklad 5
Ethyl 8-chlor-2-fenyI-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-acetát
Sloučenina z příkladu 2 (3 g) se zpracuje způsobem, popsaným v příkladu 4. Titulní produkt (2,6 g) se získá ve formě světle žluté olejovité látky.
Příklad 6
Methyl 8-chlor-2-(4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-acetát
Sloučenina z příkladu 3 (1,76 g) se zpracuje způsobem, popsaným v příkladu 4. Titulní produkt (610 mg) se získá ve formě světle žluté olejovité látky.
- 13 CZ 282165 B6
Příklad 7
8-Chlor-2-(2-fluorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-octová kyselina
Sloučenina z příkladu 4 (1,4 g) se rozpustí v 10% vodném roztoku hydroxidu sodného (30 ml) a malém množství ethanolu a vzniklý roztok se 2 hodiny refluxuje při 80 °C. Po ochlazení se roztok okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystaluj i ze směsi ethanolu a hexanu. Titulní produkt (1,2 g) se získá ve formě světle žlutých prizmatických krystalů. Jeho teplota tání je 127 až 129 °C.
Elementární analýza pro Ci7H15ClFNO2:
vypočteno: C 63,85; H 4,72; N 4,38; nalezeno: C 63,50; H 4,65; N 4,38 %.
Příklad 8
8-Chlor-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-octová kyselina
Sloučenina z příkladu 5 se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu 7. Po překrystalování ze směsi etheru a hexanu se získá titulní produkt ve formě bílých prizmatických krystalů o teplotě tání 126 až 127 °C.
Elementární analýza pro CnHi6ClNO2:
vypočteno: C 67,66; H 5,34; N 4,64; nalezeno: C 67,3 8; H 5,24; N 4,51 %.
Příklad 9
8-Chlor-2-(4-methoxyfenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-octová kyselina
Sloučenina z příkladu 6 se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu 7. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá titulní produkt ve formě bílých prizmatických krystalů o teplotě tání 140 až 141 °C.
Elementární analýza pro CigHisCINCh:
vypočteno: C 65,16; H 5,47; N 4,22; nalezeno: C 65,01; H 5,43; N 4,13 %.
Příklad 10
2-(2-Fluorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-octová kyselina
Sloučenina z příkladu 1 se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu Ί. Po překrystalování ze směsi etheru a hexanu se získá titulní produkt ve formě bílých prizmatických krystalů o teplotě tání 117 až 118 °C.
Elementární analýza pro Ci7Hi6FNO2:
- 14CZ 282165 B6 vypočteno: C 71,56; H 5,65; N 4,91; nalezeno: C 71,80; H 5,64; N 4,83 %.
Příklad 11
1- Methyl-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-octová kyselina
Sloučenina z příkladu 2 (3 g) se rozpustí v acetonu, přidá se methyljodid (0,8 ml) a hydroxid draselný (3,7 g) a směs se 20 hodin míchá při 40 °C. Potom se přidá voda, reakční směs se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a hexanu za vzniku titulní sloučeniny (1,25 g) ve formě světle žlutých práškovitých kry stalů. Teplota tání produktu je 110 až 111 °C.
Elementární analýza pro Ci8H19NO2:
vypočteno: C 76,84; H 6,81; N 4,98; nalezeno: C 76,76; H 6,77; N 5,02 %.
Příklad 12
8-Chlor-l-methyl-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-octová kyselina
Sloučenina z příkladu 11 (0,7 g) se přidá ke směsi methanolu (20 ml) a několika kapek koncentrované kyseliny sírové a směs se 2 hodiny refluxuje. Potom se směs zkoncentruje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá methylenchlorid a vzniklá směs se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a znovu zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se surový methylester 1-methy-
2- fenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-octové kyseliny. Tato látka se rozpustí v dimethylformamidu (30 ml), přidá se N-chlorsukcinimid (0,3 g) a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při 50 °C. Kapalná reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a potom zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se methyl 8-chlor-lmethyl-2-fenyl-1.2,3,4-tetrahydrochinolin-6-acetát (0,74 g) o teplotě tání 78 až 80 °C, ve formě světle žlutých jehlicovitých krystalů.
Tato látka se přidá do 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (30 ml) a směs se míchá 1 hodinu za zahřívání na 60 °C. Potom se směs ochladí, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridová vrstva se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a potom zkoncentruje za sníženého tlaku. Vzniklé krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se požadovaný produkt (0,5 g) ve formě světle žlutých prizmatických krystalů o teplotě tání 111 až 112 °C.
Elementární analýza pro CI8H|8C1NO2:
vypočteno: C 68,46; H 5,75; N 4,44; nalezeno: C 68.19; H 5,90; N 4,42 %.
Příklad 13
Methyl 1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-acetát
- 15CZ 282165 B6
Postup A
Methyl p-aminofenylacetát (7 g), ethyl trifluoracetoacetát (8,19 g) a kyselina p-toluensulfonová (500 mg) se rozpustí v benzenu (100 ml) a vzniklý roztok se 10 hodin refluxuje v Dean-Starkově dehydratačním přístroji, v němž je umístěno molekulární síto (MS 4). Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 4) jako vyvíjecího rozpouštědla. Získá se methyl 3-(4-methoxykarbonylmethylfenylamino)-3-trifluormethylakrylát (7,18 g) ve formě bezbarvých prismatických krystalů o teplotě tání 50 až 51 °C (po překry stalo vání ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Elementární analýza pro C14H14F3NO4:
vypočteno: C 53,00; H 4,45; N 4,41; nalezeno: C 52,90; H 4,38; N 4,53 %.
K výše uvedenému produktu se přidá difenylether (30 ml) a směs se 45 minut za míchání zahřívá na 250 °C. Potom se směs ochladí, přidá se k ní hexan a vyloučené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se surový methyl 4-hydroxy-2-trifluormethylchinolin-6-acetát (4,75 g) o teplotě tání 192 až 193 °C (po překrystalování z methanolu), ve formě bezbarvých jehlicovitých krystalů.
Elementární analýza pro C13IT0F3NO3:
vypočteno: C 54,74; H 3,53; N 4,91; nalezeno: C 54,39; H 3,47; N 4,92 %.
K tomuto produktu se přidá pentachlorid fosforečný (3,81 g) a fosforoxychlorid (20 ml) a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 100 °C. Fosforoxychlorid se oddestiluje, ke zbytku se přidá voda a směs se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Potom se směs extrahuje chloroformem, organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 4), jako vyvíjecího rozpouštědla. Získá se methyl 4-chlor-2-trifluormethylchinolin-6-acetát (4,88 g) o teplotě tání 108 až 109 °C (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a n-hexanu), ve formě vločkovitých krystalů.
Elementární analýza pro C13H9CIF3NO2:
vypočteno: C 51,42; H 2,99; N 4,61; nalezeno: C 51,27; H 2,86; N 4,67 %.
Takto získaný methyl 4-chlor-2-trifluormethylchinolin-6-acetát (12,35 g), triethylamin (5,96 ml) a 10% palladium na uhlíku (600 mg) se přidá k methanolu (200 ml) a vzniklá směs se hydrogenuje 3 hodiny za tlaku vodíku 5,0 MPa při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí přídavkem etheru, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za vakua zkoncentruje. Požadovaný produkt (10,29 g) se získá ve formě bílých krystalů.
Postup B
Ve 30 ml methanolu se rozpustí 2,17 g (13,2 mmol) methyl-p-aminofenylacetátu a ke vzniklému roztoku se za míchání a chlazení ledem přikape roztok 2,00 g (13,2 mmol) methyl 3-trifluormethylpropiolátu v 10 ml methanolu. Po 30 minutách se rozpouštědlo oddestiluje, čímž se získá methyl 3-(4-methoxykarbonylmethylfenylamino)-3-trifluormethylakrylát (4,17 g) ve formě žíuté olejovité látky.
- 16CZ 282165 B6
H-NMR (CDClj) delta: 3,62 (2H, s, CH2), 3,70, 3,75 (6H, s CQ?CH3 x 2), 5,34 (1H, s, H ), 7,08 až 7,31 (4H, m, ArH), 9,76 (1H, bs, NH).
Když se tato olejovitá látka překrystaluje ze směsi ethylacetátu a n-hexanu, získají se bezbarvé prizmatické krystaly. Této látky se potom použije na další reakci, která se provádí způsobem, popsaným v postupu A, za vzniku požadovaného produktu.
Příklad 14
Methyl 8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-acetát
Sloučenina z příkladu 13 (2 g) se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu 4. Získá se titulní produkt (1,87 g) ve formě bezbarvé olejovité látky (po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a hexanu 4 : 1 jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příklad 15
8-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octová kyselina
Sloučenina z příkladu 14 (1,58 g) se přidá ke směsi vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml, 310 mg NaOH) a ethanolu (5 ml) a vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se k ní přidá voda (20 ml) a reakční směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje. Získá se požadovaný produkt (1,41 g) ve formě bílých krystalů. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má produkt teplotu tání 127 až 128 °C.
Elementární analýza pro Ci2HhC1F3NO2:
vypočteno: C 49,08; H 3,78; N 4,77; nalezeno: C 49,09; H 3,72; N 4,70 %.
Příklad 16
1,2,3,4-Tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octová kyselina
Sloučenina z příkladu 13 se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu 15. Požadovaný produkt se po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu získá ve formě bílých prizmatických krystalů o teplotě tání 118 až 119 °C.
Elementární analýza pro Ci2H12F3NO2:
vypočteno: C 55,60; H 4,67; N 5,40; nalezeno: C 55,73; H 4,62; N 5,28 %.
Příklad 17
Methyl l-[N-tosyl-L-prolyl]-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-acetát (syntéza diastereoisomerů)
- 17CZ 282165 B6
Sloučenina z příkladu 13 (100 mg) a N-tosyl-L-prolylchlorid (316 mg) se přidá k bezvodému toluenu (0,2 ml) a směs se za míchání 12 hodin zahřívá na 60 °C a potom 5 hodin na 80 °C. Po ochlazení se kapalná reakční směs nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhiičitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu 2 : 3 až 3 : 2. Z dříve se eluující frakce se získá isomer A (83 mg) a z později se eluující frakce se získá isomer B (49 mg).
Isomer A: Bezbarvé prizmatické krystaly (po překrystalování z ethylacetátu) o teplotě tání 204 až 205 °C.
Elementární analýza pro C25H77F3N2O5S: vypočteno: C 57,24; H 5,19; N 5,34; nalezeno: C 57,24; H 5,12; N 5,33 %.
Isomer B: Bezbarvá pěnovitá látka.
Elementární analýza pro C25H27F3N2O5S:
vypočteno: C 57,24; H 5,19; N 5,34; nalezeno: C 57,32; H 5,19; N 5,17 %.
Příklad 18 (+)-Isomer 1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny
Isomer A z příkladu 17 (56 mg) se přidá do 20% vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml) a směs se za míchání 3 hodiny zahřívá na 100 °C. Do kapalné reakční směsi se přidají kousky ledu a potom se pH směsi upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 4. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 1 až čistého ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla. Požadovaný produkt (14,9 mg) se po překrystalování ze směsi methylenchloridu a hexanu získá ve formě bezbarvých vločkovitých krystalů o teplotě tání 107 až 108 °C.
Specifická otáčivost [alfa]2^ = 17,9° (c = 0,223, chloroform).
Příklad 19 (-)-Isomer 1,2,3,4-tetrahydro-2-trifIuormethylchinol in-6-octové kyseliny
Isomer B z příkladu 17 (41 mg) se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu 18. Požadovaný produkt (7,8 mg) se po překrystalování ze směsi methylenchloridu a hexanu získá ve formě bezbarvých vločkovitých krystalů o teplotě tání 105 až 107 °C.
Specifická otáčivost [alfa]2:> D = -15,3° (c = 0,222, chloroform).
Příklad 20 (+)-Isomer 8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny
- 18CZ 282165 B6
Sloučenina z příkladu 18 (14,8 mg) se rozpustí v bezvodém N,N-dimethylformamidu (0,2 ml), k roztoku se přidá N-chlorsukcinimid (8,4 mg) a směs se za míchání 30 minut zahřívá na 70 °C pod proudem argonu. Kapalná reakční směs se rozpustí v ethylacetátu (15 ml), vzniklý roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu od směsi ethylacetát : hexan (1 : 4) do samotného ethylacetátu jako vyvijecího rozpouštědla. Cílový produkt (9,2 mg) se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 110 až 112 °C.
Specifická otáčivost [alfa]2:>D = -21,2° (c = 0,613, chloroform).
Příklad 21 (-)-Isomer 8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifIuormethylchinolin-6-octové kyseliny
Isomer A z příkladu 19 (7,8 mg) se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu 20. Požadovaný produkt (4,5 mg) se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 108 až 111 °C.
Specifická otáčivost [alfa]2’D = -19,3° (c = 0,3, chloroform).
Příklad 22
Methyl 8-brom-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-acetát
Ve 30 ml dimethylformamidu se rozpustí 3,18 g sloučeniny z příkladu 13 a ke vzniklému roztoku se v průběhu 1 hodiny za míchání přikape při teplotě -5 až 0 °C roztok 2,07 g N-bromsukcinimidu (NBS) ve 30 ml dimethylformamidu. Po dokončení příkapu se k reakční směsi přidá 20 ml ledové vody, aby se reakce zastavila. Potom se přidá dalších 100 ml vody a reakční směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva se promyje vodou (3 x 300 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 150 ml) a potom vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:4) jako vyvijecího rozpouštědla. Získá se 3,62 g požadovaného produktu ve formě nažloutlé olejovité látky.
Příklad 23
8-Brom-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octová kyselina
Sloučenina z příkladu 22 se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu 15. Jako produkt se získají nažloutlé krystaly o teplotě tání 111 až 112 °C (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Elementární analýza pro CnHnBrFiNO?:
vypočteno: C 42.63; H 3,28; N 4,14; nalezeno: C 42,89; H 3,13; N 4,10 %.
Příklad 24
8-Kyano-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octová kyselina
- 19CZ 282165 B6
V N-methyl-2-pyrrolidonu se rozpustí 3,42 g methylesteru 8-brom-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny. K roztoku se přidá 1,06 g kyanidu mědi a směs se míchá při 170 °C. Po 3 hodinách se směs ochladí na 60 °C, přidají se 3 g hexahydrátu chloridu železitého, 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 20 ml vody a vzniklá směs se dále 0,5 hodiny míchá při stejné teplotě. Potom se k ní přidá 100 ml vody a reakční směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 300 ml). Extrakt se promyje vodou (2 x 500 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 ml) a potom se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:2) jako vyvíjecího rozpouštědla. Získá se 1,94 g methylesteru 8-kyano-1,2,3,4-tetrahydro-2trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny ve formě žluté olejovité látky.
600 mg této olejovité látky se použije na postup, který se provádí podle příkladu 15. Získá se 550 mg požadovaného produktu ve formě žlutých krystalů. Krystaly se překrystalizují ze směsi ethylacetátu a hexanu. Výsledný produkt má teplotu tání 148 až 149 °C.
Elementární analýza pro C13H11F3N7O2:
vypočteno: C 54,93; H 3,90; N 9,86; nalezeno: C 55,03; H 3,78; N 9,72 %.
Příklad 25
8-Karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octová kyselina
K 10 ml polyfosforečné kyseliny (kyselina fosforečná : pentoxid fosforečný, 1 : 1) se přidá roztok 1,23 g methylesteru 8-kyano-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny ve 2 ml methanolu za míchání při 110 °C. Směs se míchá 1,5 hodiny, potom se k ní přidá 100 ml ledové vody a vzniklá reakční směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml) a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:2) jako vyvíjecího rozpouštědla. Získá se 560 mg methylesteru 8-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny ve formě bílých krystalů. Dále se získá 500 mg směsi této karbamoylsloučeniny s methylesterem 8-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny ve formě olejovité látky.
560 mg krystalů čistého produktu se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu 15. Získá se 520 mg bílých krystalů, které po překrystalování z ethanolu poskytnou produkt o teplotě tání 217 až219°C.
Elementární analýza pro C13H13F3N2O3:
vypočteno: C 51,66; H 4,34; N 9,27; nalezeno: C 51,40; H 4,17; N 9,15 %.
Příklad 26
8-Karboxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octová kyselina
V 10 ml ethanolu se rozpustí 500 mg směsi methylesterů 8-karbamoyl- a 8-methoxykarbonyll,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny a k roztoku se přidá 10% vodný roztok hydroxidu sodného, načež se směs 7 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs
-20CZ 282165 B6 ochladí, přidá se kní 50 ml vody a její pH se upraví na 2. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Získá se 350 mg bílých krystalů. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se z tohoto produktu získá látka o teplotě tání 195 až 196 °C.
Elementární analýza pro CŮ3H12F3NO4:
vypočteno: C 51,49; H 3,99; N 4,62; nalezeno: C 51,87; H 3,99; N 4,47 %.
Příklad 27
8-Fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octová kyselina
Pod proudem argonu se rozpustí 1 g methylesteru 8-brom-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny a 100 mg tetrakistrifenylfosfinpalladia ve 20 ml benzenu. K roztoku se přidá roztok 380 mg fenylborité kyseliny v malém množství ethanolu a potom 2,9 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs se 7 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí, přidá se k ní 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:5) jako vyvíjecího rozpouštědla. Získá se 880 mg směsi surové látky s methylesterem 8-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny ve formě bezbarvé olejovité látky.
Tato olejovitá látka se rozpustí ve 20 ml ethanolu, k roztoku se přidá 1 ml triethylaminu a 50 mg 10% palladia na uhlíku a vzniklá směs se katalyticky redukuje při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se katalyzátor odfiltruje a filtrát zkoncentruje. Ke zbytku se přidá 200 ml ethylacetátu a směs se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se směs vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 4) jako vyvíjecího rozpouštědla. Získá se 600 mg čistého methylesteru 8-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny ve formě bezbarvé olejovité látky.
600 mg této olejovité látky se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu 15. Získá se 510 mg požadovaného produktu ve formě bílých krystalů. Překrystalováním tohoto produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá látka o teplotě tání 131 až 132 °C.
Elementární analýza pro CigHieFjNO?:
vypočteno: C 64,47; H 4,81; N 4,18; nalezeno: C 64,40; H 4,70; N 4,11 %.
Příklad 28
8-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octová kyselina
Ve 20 ml dimethylformamidu se rozpustí 1,15 g methylesteru 8-brom-1,2,3,4-tetrahydro-2trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny, 232 mg bis-trifenylfosfinpalladiumdichloridu a 63 mg jodidu mědi. K roztoku se přidá 1,9 ml triethylaminu a 0,55 trimethylsilylacetylenu a vzniklá směs se za míchání zahřívá na 80 °C. Po 8 hodinách se přidá 200 ml methylenchloridu a reakční směs se promyje vodou, 10% kyselinou citrónovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se směs vysuší bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek
-21 CZ 282165 B6 se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:4) jako vyvíjecího rozpouštědla. Ve formě olejovité látky se získá směs suroviny a methylesteru 1,2,3,4tetrahydro-2-trifluormethyl-8-trimethylsilylethinylchinolin-6-octové kyseliny.
Tato směs se rozpustí ve 20 ml směsi 70 % vody a acetonu, k roztoku se přidá 2,2 g koncentrované kyseliny sírové a 890 mg síranu rtuti a vzniklá směs se vaří pod zpětným chladičem. Po 5 hodinách se k ní přidá 100 ml vody a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 4) jako vyvíjecího rozpouštědla. Získá se 150 mg čistého methylesteru l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny ve formě žluté olejovité látky.
Dále se postupuje podobným způsobem, jako v příkladu 15. Získá se 120 mg požadovaného čistého produktu ve formě žlutých krystalů. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má tento produkt teplotu tání 173 až 174 °C.
Elementární analýza pro C14H14F3NO3:
vypočteno: C 55,82; H 4,68; N 4,65; nalezeno: C 55,88; H 4,68; N 4,51 %.
Příklad 29
8-Methylthio-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octová kyselina
Ve 25 ml kyseliny octové se rozpustí 2,5 g sloučeniny z příkladu 13 a 1,26 g thiokyanatanu draselného a vzniklý roztok se míchá při 10 °C. K tomuto roztoku se pomalu přikape roztok 0,35 ml bromu v 5 ml kyseliny octové a potom se směs 1,5 hodiny míchá při 15 až 20 °C. Dále se přidá ledová voda, reakční směs se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 4) jako vyvíjecího rozpouštědla. Získá se 1,83 g l,2,3,4-tetrahydro-8-thiokyanato-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny ve formě bílých krystalů.
Ve 30 ml ethanolu se rozpustí 2,97 g takto získané sloučeniny, k roztoku se přidá 2,88 g nonahydrátu sulfidu sodného a 10 ml vody. Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem a po 5 hodinách se její teplota sníží na 50 °C. Potom se k ní přidá 5 ml methyljodidu a 1 g hydrogenuhličitanu sodného, načež se směs míchá při stejné teplotě další 3 hodiny. Potom se reakční směs ochladí, její hodnota pH se upraví přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové na pH 2, zředí se přídavkem vody a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 3) a směsi methylenchloridu a ethanolu (10 : 1) jako vyvíjecího rozpouštědla. Získá se 1,17 g methylesteru 8-methylthio-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny ve formě nažloutlé olejovité látky a 720 mg 8-methylthio-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny ve formě bílých krystalů, které po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu poskytnou látku o teplotě tání 112 až 113 °C.
Elementární analýza pro C13H14F3NO2S:
vypočteno: C 51,14; H 4,62; N 4,59; nalezeno: C 50,94; H 4,53; N 4,53 %.
-22CZ 282165 B6
Příklad 30
8-Methylsulfinyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octová kyselina
Ve 30 ml methylenchloridu se rozpustí 1,17 g methylesteru 8-methylthio-1,2,3,4-tetrahydro-2trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny a směs se míchá za chlazení ledem. K této směsi se přidá 870 mg m-chlorperoxobenzoové kyseliny a 336 mg hydrogenuhličitanu sodného, načež se směs 1 hodinu míchá. Přidá se voda a reakční směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným ío roztokem chloridu sodného a potom se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 1) jako vyvíjecího rozpouštědla. Získá se 620 mg diastereoisomeru A a 300 mg diastereoisomeru B methyl 8-methylsulfmyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6acetátu ve formě bílých krystalů. Kromě toho se získá 180 mg methylesteru 8-methylsulfonyl15 l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny, rovněž ve formě bílých krystalů.
850 mg takto získané sulfmylsloučeniny se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 15. Získá se 780 mg bílých krystalů, které po překrystalování z ethylacetátu poskytnou látku o teplotě tání 168 až 170 °C.
Elementární analýza pro C13H14F3NO3S:
vypočteno: C 48,59; H 4,39; N 4,36; nalezeno: C 48,55; H 4,33; N 4,32 %.
Příklad 31
8-Methylsulfony 1-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octová kyselina
Ve 20 ml IN roztoku hydroxidu sodného se rozpustí 250 mg 8-methylthio-1,2,3,4-tetrahydro-2trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny a 300 mg 8-methylsulfmyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny. K roztoku se přidá 10 ml 35% vodného peroxidu vodíku a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se ke směsi přidá 50 ml vody a reakční 35 směs se pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 2. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Získá se 220 mg bílých krystalů. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a zbaví rozpouštědla destilací. Získá se 360 mg nažloutlých krystalů, které po překrystalování z ethylacetátu poskytnou krystalický produkt o teplotě tání 124 až 125 °C.
Elementární analýza pro C13H14F3NO4S:
vypočteno: C 46,29; H 4,18; N 4,15; nalezeno: C 46,31; H 4,14; N 4,15 %.
Příklad 32
Sodná sůl 8-benzoyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny
Kapalná směs, která sestává z 410 mg 8-karboxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6octové kyseliny, 10 ml kyseliny octové a 10 ml 37% formalínu, se míchá při teplotě 120 °C. Po 1,5 hodiny se přidá 100 ml ledové vody a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným.
-23 CZ 282165 B6
Rozpouštědlo se oddestiluje, čímž se získá 350 mg 6,7-dihydro-lH,3H,5H-5-trifluormethylpyrido[3,2,l-ij][3,l]-benzoxazin-9-octové kyseliny-1-onu ve formě žlutých krystalů.
Pod argonovou atmosférou se 350 mg těchto krystalů rozpustí v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a roztok se míchá za chlazení na -78 °C. K. tomuto roztoku se pomalu přikape 1,1 ml 2M roztoku fenyllithia a dalších 0,5 ml roztoku fenyllithia se přidá po 0,5 hodině. Směs se 1,5 hodiny míchá při stejné teplotě. Potom se ke směsi přidá 10% vodný roztok kyseliny citrónové, směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethanolu (10 : 1) jako vyvíjecího rozpouštědla. Získá se 300 mg 8-benzoyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin6-octové kyseliny ve formě žlutého viskózního oleje. K. této olejovité látce se přidá 0,83 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 5 ml ethanolu a vzniklá směs se vysuší za sníženého tlaku. Získá se požadovaný produkt ve formě žluté amorfní látky. Její teplota tání je 165 až 167 °C.
Elementární analýza pro C19H|5F3NO3Na . 3H2O:
vypočteno: C 51,94; H 4,82; N 3,19; nalezeno: C 51,81; H 4,85; N 2,76 %.
Příklad 33
8-Nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octová kyselina
V 5 ml methylenchloridu se rozpustí 273 mg sloučeniny z příkladu 13 a vzniklý roztok se míchá při 0 °C. K roztoku se přikape 63 μΐ dýmavé kyseliny dusičné a směs se míchá při stejné teplotě. Po 50 minutách se přidá dalších 63 μΐ dýmavé kyseliny dusičné a směs se dále míchá tak, že celková doba míchání jsou 2 hodiny. Potom se reakční směs neutralizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 2), jako vyvíjecího rozpouštědla. Získá se 180 mg methylesteru 8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny ve formě žlutých krystalů.
400 mg této sloučeniny se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu 15. Získá se 350 mg titulního produktu, který má podobu žlutých krystalů. Po překrystalování z ethylacetátu se získá látka o teplotě tání 177 až 178 °C.
Elementární analýza pro C12H11F3N2O4:
vypočteno: C 47,36; H 3,64; N 9,21; nalezeno: C 47,23; H 3,57; N 9,09 %.
Příklad 34
8-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octová kyselina
V 50 ml ethanolu se rozpustí 1,15 g methylesteru 8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny, přidá se 200 mg 10% palladia na uhlíku a při teplotě místnosti se provádí katalytická redukce za atmosférického tlaku. Po 2,5 hodině se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 980 mg methylesteru 8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2
-24CZ 282165 B6 trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny ve formě zelených krystalů.
Tyto krystaly se zpracují způsobem, popsaným v příkladu 15. Získá se titulní sloučenina ve formě žlutých krystalů. Překrystalováním tohoto produktu z ethylacetátu se získá látka o teplotě tání 180 až 181 °C.
Elementární analýza pro C12H13F3N2O2:
vypočteno: C 52,56; H4,78;N 10,21; nalezeno: C 52,43; H 4,78; N 9,81 %.
Příklad 35
8-Methansulfonylamino-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octová kyselina
V 15 ml dioxanu se rozpustí 490 mg methylesteru 8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny a k roztoku se přidá 0,28 ml triethylaminu a 0,15 ml methanšulfonylchloridu, načež se vzniklá směs 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se voda a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 2) jako vyvíjecího rozpouštědla. Získá se 540 mg methylesteru 8-methansulfonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-2trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny ve formě nažloutlého prášku.
Tento prášek se zpracuje způsobem, popsaným v příkladu 15. Získá se produkt ve formě bílých krystalů. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má tento produkt teplotu tání 189 až 191 °C.
Elementární analýza pro C13H15F3N2O4S:
vypočteno: C 44,32; H 4,29; N 7,95; nalezeno: C 44,51; H 4,27; N 7,91 %.
Příklad 36
Methyl 8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-acetát
V 50 ml methanolu se rozpustí 2,66 g methylesteru 4-amino-3-methoxyfenyloctové kyseliny a ke vzniklému roztoku se za míchání a chlazení ledem v průběhu 30 minut přikape roztok 2,07 g methylesteru 3-trifluormethylpropiolové kyseliny v 50 ml methanolu. Ihned se oddestiluje rozpouštědlo, čímž se získá methyl 3-(2-methoxy-4-methoxykarbonylmethylfenylamino)-3-trifluormethylakrylát ve formě žluté olejovité látky.
Tato olejovitá látka se zpracuje způsobem, popsaným v příkladu 13. Získá se 3,31 g methylesteru 4-chlor-8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny ve formě nažloutlých krystalů.
Tato látka se redukuje způsobem, popsaným v příkladu 1, čím se získá titulní methylester 8methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
-25CZ 282165 B6
Příklad 37
8-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octová kyselina
Methylester, získaný podle příkladu 36, se zpracovává podobným způsobem, jako produkt v příkladu 15. Získá se požadovaná sloučenina ve formě bílých krystalů. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má tento produkt teplotu tání 108 až 109 °C.
Elementární analýza pro C13H14F3NO3:
vypočteno: C 53,98; H 4,88; N 4,84; nalezeno: C 53,99; H 4,84; N 4,83 %.
Příklad 38
Methyl 8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-acetát
Postupuje se podobným způsobem, jako v příkladu 36, přičemž se použije 1,00 g methylesteru 4amino-3-methylfenyloctové kyseliny. Získá se methyl 3-(2-methyl-4-methoxykarbonylmethylfenylamino)-3-trifluormethylakrylát ve formě žluté olejovité látky.
Tato olejovitá látka se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu 13. Získá se 980 mg methylesteru 4-chlor-8-methyl-2-trifluormethylchinolin-6-octové kyseliny ve formě bílých krystalů. Tento produkt se redukuje způsobem, popsaným v příkladu 1, čímž se získá požadovaný produkt ve formě nažloutlé olejovité látky.
Příklad 39
8-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-trifluormethylchinolin-6-octová kyselina
Methylester z příkladu 38 se zpracovává podobným způsobem, jako látka v příkladu 15. Získá se cílový produkt ve formě bílých krystalů, které po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu poskytnou látku o teplotě tání 135 až 136 °C.
Elementární analýza pro C13H14F3NO?:
vypočteno: C 57,14; H 5,16; N 5,13; nalezeno: C 57,18; H 5,12; N 5,18 %.
Následují testy na zvířatech.
Test 1
Inhibiční účinek na vaskulámí permeabilitu
Samcům myši kmene ddY se orálně podávají sloučeniny z příkladů v 5% suspenzi arabské gumy. Po 45 minutách se do ocasní vény vstříkne 1% roztok Evansovy modři v roztoku chloridu sodného (0,1 ml/10 g tělesné hmotnosti) a ihned nato se do peritoneální dutiny vstříkne 1% roztok kyseliny octové v roztoku chloridu sodného (0,1 ml/10 g tělesné hmotnosti). Po 30 minutách se každá myš usmrtí ajejí peritoneální dutina se promyje roztokem chloridu sodného (2 ml/10 g tělesné hmotnosti). Peritoneální kapalný exsudát se zachytí a 10 minut odstřeďuje při frekvenci otáčení 3 000 min1. Optická hustota supematantu se odečítá při 630 nm. Objem
-26CZ 282165 B6
Ewansovy modři se stanovuje z kalibrační křivky a vypočítá se stupeň inhibice. Jak je zřejmé z tabulky 1, sloučeniny podle vynálezu vykazují pozoruhodný inhibiční účinek na vaskulámí permeabilitu.
Tabulka 1
Příklad č. dávka (mg/kg, p.o.) stupeň inhibice (%)
4 100 33,1
Ί 100 51,1
8 100 50,0
9 100 16,0
11 100 42,7
12 100 52,7
15 100 29,1
16 100 37,3
23 100 38,6
24 100 25,9
27 100 27,0
28 100 16,7
29 100 18,4
32 100 19,7
33 100 25,4
Test 2
Terapeutický účinek na adjuvantní arthritis u krysy
Do pravé zadní pracky samic krysy kmene SD se intradermálně vstříkne teplem usmrcený mikroorganismus Mycobacterium butyricum (0,6 mg/krysa), suspendovaný v kapalném parafinu. Zkoušené sloučeniny, suspendované v 0,3% roztoku karboxymethylcelulózy, se podávají orálně, jednou denně, po dobu 7 dnů, od 14. do 20. dne po injekci adjuvans. Měří se otok zadních pracek metodou vytlačování vody. Hodnoty stupně inhibice otoku po 18, 21 a 27 dnech od injekce adjuvans jsou uvedeny v tabulce 2.
Jak je zřejmé z tabulky 2, sloučeniny podle vynálezu vykazují pozoruhodný inhibiční účinek na adjuvantní arthritis krysy kmene SD. Léčebný účinek trvá dokonce i po skončení podávání sloučenin podle vynálezu.
Tabulka 2
příklad č. dávka (mg/kg/den) stupeň inhibice otoku (%)
18. den 21. den 27.den
7 25 6 19 33
50 36 52 50
100 59 64 64
15 12,5 21 36 50
25 39 45 52
50 39 56 58
-27CZ 282165 B6
Test 3
Účinek in vitro na buňky, produkující protilátky IgM
Izolují se buňky ze sleziny myši kmene BDF! tak, že se slezina jemně rozmělní, produkt se odstředí a suspenduje v médiu (RPMI-1640 + 10 % FCS). Na plotnu s 96 jamkami se nanese 50 μΐ suspenze slezinových buněk (2 x 107 buněk/ml) a 50 μΐ suspenze ovčích erythrocytů. Zkoušené sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu a zředí médiem. Potom se na plotnu s 96 jamkami nanese 100 μΐ média, obsahujícího zkoušené sloučeniny. Plotna se inkubuje při 37 °C po dobu 5 dnů v inkubátoru s atmosférou, obsahující 5 % oxidu uhličitého a potom se Jemeho metodou spočítají buňky, produkující protilátku IgM. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Inhibiční účinek in vitro na buňky, produkující protilátku IgM
Příklad číslo koncentrace (M) n IgM-PFC/kultura střed ± směrodatná odchylka stupeň inhibice (%)
— 6 82 ± 15 —
referenční 15 2x 10'6 6 24 ±3 * 71
5 x 10‘5 6 31 ±9 * 62
* p < 0,01 (Dunnettův test)
Sloučeniny podle vynálezu významně inhibují in vitro výskyt buněk, produkujících protilátku IgM proti ovčím erythrocytům.
Test 4
Účinek in vivo na buňky, produkující protilátku IgM
Myším kmene BALB/c se intraperitoneálně vstříkne 5 x 108/0,1 ml ovčích erythrocytů. Zkoušená sloučenina se podává orálně, jednou denně, po dobu 4 dnů od vstříknutí erythrocytů. V den, který následuje po posledním podání, se izolují slezinové buňky jemným rozdrcením sleziny, odstředěním produktu a suspendováním buněk v médiu (RPM-1640 + 10 % FCS). Potom se Jemeho metodou spočítají buňky, produkující protilátku IgM. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Inhibiční účinek in vivo na buňky, produkující protilátku IgM
Příklad číslo dávka (mg/kg/den) n IgM-PFC/slezina střed ± směrodatná odchylka stupeň inhibice (%)
— 7 995 ± 55 —
referenční 15 12,5 7 651 ±49 * 35
* p < 0,05 (Dunnettův test)
-28CZ 282165 B6
Zkoušená sloučenina podle vynálezu významně inhibuje in vivo výskyt buněk, produkujících protilátku IgM proti ovčím erythrocytům.
Průmyslová využitelnost
Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu, vykazující strukturu, odpovídající obecnému vzorci I, mají modulační účinek na imunitní reakci spolu s okamžitým terapeutickým účinkem proti modelovému zánětu. Přesto nevykazují žádný inhibiční účinek vůči cyklooxygenáze. Z toho důvodu se mohou sloučeniny podle vynálezu stát užitečnými terapeuticky účinnými činidly nejen proti revmatoidní arthritis, nýbrž i proti různým autoimunitním chorobám.

Claims (19)

1. Cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce I (I), kde každý ze symbolů
R a R1 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupínu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace, nebo trifluormethylskupinu, a
X představuje atom vodíku; alkylskupínu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; kyanoskupinu; thiokyanatoskupinu; trimethylsilylethinylskupinu; fenylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, methoxyskupinou, methylskupinou nebo jejich kombinacemi; karbamoylskupinu; karboxyskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovem zbytku; acetylskupinu; benzoylskupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; alkanoylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; benzoylaminoskupinu; fenylsulfonylaminoskupinu; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfinylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo atom halogenu, jejich optické isomery a soli
2. Způsob výroby cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Ia
-29CZ 282165 B6 (Ia), kde
R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu a
X představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; kyanoskupinu; thiokyanatoskupinu; trimethylsilylethinylskupinu; fenylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, methoxyskupinou, methylskupinou nebo jejich kombinacemi; karbamoylskupinu; karboxyskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; acetylskupinu; benzoylskupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; alkanoylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; benzoylaminoskupinu; fenylsulfonylaminoskupinu; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfinylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo atom halogenu a a jejich solí, vyznačující se tím, že se hydrogenují deriváty chinolinu obecného vzorce II (II), kde R, R2 a X mají výše uvedený význam a X1 představuje atom vodíku, atom chloru nebo atom bromu, a vzniklé produkty se popřípadě převedou na soli.
3. Způsob výroby cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Ic (Ic), kde každý ze symbolů
-30CZ 282165 B6
R a R1 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu, a
X2 představuje atom halogenu, jejich optických isomerů a solí, vyznačující se t í m , že se cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Ib (Ib), kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, nechají reagovat s halogenačním činidlem a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na své optické isomery a/nebo soli.
4. Způsob výroby cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Ie (Ie), kde
R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu, a
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
X představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; kyanoskupinu; thiokyanatoskupinu; trimethylsilylethinylskupinu; fenylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, methoxyskupinou, methylskupinou nebo jejich kombinacemi; karbamoylskupinu; karboxy skup inu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; acetylskupinu; benzoylskupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; alkanoylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; benzoylaminoskupinu; fenylsulfonylaminoskupinu; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfinylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo atom halogenu, jejich optických isomerů a solí, vyznačující se tím, že se cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Id
-31 CZ 282165 B6 (Id), kde R, R2 a X mají výše uvedený význam, nechají reagovat s odpovídajícím alkylačním činidlem a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na své optické isomery a/nebo soli.
5. Způsob výroby cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Ig (Ig), kde
R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace, nebo trifluormethylskupinu, a
X představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; kyanoskupinu; thiokyanatoskupinu; trimethylsilylethinylskupinu; fenylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, methoxyskupinou, methylskupinou nebo jejich kombinacemi; karbamoylskupinu; karboxyskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; acetylskupinu; benzoylskupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; alkanoylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; benzoylaminoskupinu; fenylsulfonylaminoskupinu; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfinylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo atom halogenu, jejich optických isomerů a solí, vyznačující se tím, že se hydrolyzují cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce If (If),
-32CZ 282165 B6 kde R1, R2 a X mají výše uvedený význam a R4 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na své optické isomery a/nebo soli.
6. Deriváty chinolinu obecného vzorce IIa-1 (Ha-1), kde
R4 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
X představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; kyanoskupinu; thiokyanatoskupinu; trimethylsilylethinylskupinu; fenylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, methoxyskupinou, methylskupinou nebo jejich kombinacemi; karbamoylskupinu; karboxyskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; acetylskupinu; benzoylskupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; alkanoylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; benzoylaminoskupinu; fenylsulfonylaminoskupinu; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfinylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo atom halogenu, a
Y2 představuje atom vodíku, atom chloru nebo atom bromu, a jejich soli, jako meziprodukty pro výrobu cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1.
7. Způsob výroby cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce li (I>), kde každý ze symbolů
R a R1 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu, a
-33 CZ 282165 B6 jejich optických isomerů a solí, vyznačující fenyloctové kyseliny obecného vzorce Ih se tím, že se cyklické deriváty amino- (Ih), kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, nechají reagovat s kyanizačním činidlem, jako je kyanid mědi, kyanid draselný a kyanid sodný a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na své optické isomery a/nebo soli.
8. Způsob výroby cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Ij (Ij), kde každý ze symbolů
R a R1 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu, a
R5 představuje karbamoylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxy lovém zbytku, nebo karboxyskupinu, jejich optických isomerů a solí, vyznačující se tím, že se hydrolyzují cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce li (li), kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na své optické isomery a/nebo soli.
-34CZ 282165 B6
9. Způsob výroby cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce II (ID, kde každý ze symbolů
R a Rl nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující l až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu, a
R6 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, methoxyskupinou, methylskupinou nebo jejich kombinacemi, jejich optických isomerů a solí, vyznačující se t í m , že se cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Ih (Ih), kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, nechají reagovat s deriváty kyseliny borité obecného vzorce Ik
R6B(OH)2 (Ik) kde R6 má výše uvedený význam, za přítomnosti kovového katalyzátoru, a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na své optické isomery a/nebo soli.
10. Způsob výroby cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Im (Im), kde každý ze symbolů
-35CZ 282165 B6
R a R1 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu, jejich optických isomerů a solí, vyznačující fenyloctové kyseliny obecného vzorce Ih se t í m , že se cyklické deriváty amino- (Ih), kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, nechají reagovat s trimethylsilylacetylenem, a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na své optické isomery a/nebo soli.
11. Způsob výroby cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce In (In), kde každý ze symbolů
R a R1 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu, jejich optických isomerů a solí, vyznačující se tím, že se hydratují cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Im (CH3)3 SiCxC R1 (Im),
-36CZ 282165 B6 kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na své optické isomery a/nebo soli.
12. Způsob výroby cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Ip (Ip), kde každý ze symbolů
R a R1 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu, jejich optických isomerů a solí, vyznačující ty aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Io se t í m , že se redukují cyklické derivá- (Io), kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na své optické isomery a/nebo soli.
13. Způsob výroby cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Ir (Ir), kde každý ze symbolů
R a R1 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
-37CZ 282165 B6
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu, a
R7 představuje alkanoylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzoylskupinu nebo fenylsulfonylskupinu, jejich optických isomerů a solí, vyznačující se t í m , že se cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Ip (Ip), kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce Iq
R7-Y (iq) kde R7 má výše uvedený význam a Y představuje atom halogenu, a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na své optické isomery a/nebo soli.
14. Způsob výroby cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Is (Is), kde každý ze symbolů
R a R1 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi subírtituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu, a jejich optických isomerů a solí, vyznačující se t í m , že se cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Ib
-38CZ 282165 B6 (Ib), kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, nechají reagovat s thiokyanatanem draselným a bromem, a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na své optické isomery a/nebo soli.
15. Způsob výroby cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Iu (Iu), kde každý ze symbolů
RaR nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupínu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu, a R8 představuje alkylskupínu s 1 až 3 atomy uhlíku,
jejich optických isomerů a soli, vyznačující se t í m , že se cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Is (Is), kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, redukují a potom nechají reagovat s alkylhalogenidem obecného vzorce It
R8-Y (It), kde R8 má výše uvedený význam a Y představuje atom halogenu, a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na své optické isomery a/nebo soli.
-39CZ 282165 B6
16. Způsob výroby cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Iv (Iv), kde každý ze symbolů
R a R1 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu,
R8 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a n představuje číslo 1 nebo 2, a jejich optických isomerů a solí, vyznačující se t í m , že se cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Iu (Iu), kde R, R1, R2 a R8 mají výše uvedený význam, oxidují, a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na své optické isomery a/nebo soli.
17. Způsob výroby cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Ix (Ix), kde každý ze symbolů
R a Rl nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
-40CZ 282165 B6
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu, a
Rs představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich optických isomerů a solí, vyznačující se t í m , že se cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Iw (Iw), kde R, Rl, R2 a R8 mají výše uvedený význam, oxidují, a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na své optické isomery a/nebo soli.
18. Způsob výroby cyklických derivátů aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Iz-a (Iz-a), kde
R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu, a
Ph představuje fenylskupinu, a jejich optických isomerů a solí, vyznačující se tím, že se cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce Iz (Iz),
-41 CZ 282165 B6 kde R a R2 mají výše uvedený význam, nechají reagovat s fenyllithiem, a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na své optické isomery a/nebo soli.
19. Farmaceutický prostředek pro léčení revmatických aautoimunitních chorob, vyznačující se tím, že jako účinnou složku nebo složky obsahuje alespoň jeden cyklický derivát aminofenyloctové kyseliny obecného vzorce I (I), kde každý ze symbolů
R a R1 nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, kterými mohou být atomy halogenu, methoxyskupiny nebo jejich kombinace; nebo trifluormethylskupinu, a
X představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; kyanoskupinu; thiokyanatoskupinu; trimethylsilylethinylskupinu; fenylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, methoxyskupinou, methylskupinou nebo jejich kombinacemi; karbamoylskupinu; karboxyskupinu; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku; acetylskupinu; benzoylskupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; alkanoylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; benzoylaminoskupinu; fenylsulfonylaminoskupinu; alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfinylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo atom halogenu, nebo jeho optický isomer nebo sůl.
CS923651A 1991-04-16 1992-04-15 Cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny, způsob jejich výroby a léčiva na jejich bázi CZ282165B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11100091 1991-04-16
JP11673092A JP3209568B2 (ja) 1991-04-16 1992-04-10 新規環状アミノフェニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤
PCT/JP1992/000476 WO1992018482A1 (fr) 1991-04-16 1992-04-15 Nouveau derive d'acide aminophenylacetique, production de ce derive et modulateur de reponse immune contenant ce derive comme principe actif

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ365192A3 CZ365192A3 (en) 1993-08-11
CZ282165B6 true CZ282165B6 (cs) 1997-05-14

Family

ID=26450490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923651A CZ282165B6 (cs) 1991-04-16 1992-04-15 Cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny, způsob jejich výroby a léčiva na jejich bázi

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5359076A (cs)
EP (1) EP0538477B1 (cs)
JP (1) JP3209568B2 (cs)
KR (1) KR960007085B1 (cs)
AT (1) ATE226196T1 (cs)
AU (1) AU647612B2 (cs)
BG (1) BG61262B1 (cs)
CA (1) CA2085347C (cs)
CZ (1) CZ282165B6 (cs)
DE (1) DE69232812T2 (cs)
DK (1) DK0538477T3 (cs)
ES (1) ES2184730T3 (cs)
FI (1) FI101300B (cs)
HU (2) HU9203870D0 (cs)
NO (1) NO179174C (cs)
RO (1) RO114615B1 (cs)
SK (1) SK282146B6 (cs)
TW (1) TW203606B (cs)
WO (1) WO1992018482A1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL112567A (en) * 1994-02-10 2000-02-29 Wyeth John & Brother Ltd Substituted quinolines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU4583599A (en) 1998-06-25 2000-01-10 Sepracor, Inc. Di- and tetra-hydroquinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
CN102958919A (zh) * 2010-07-02 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的四氢喹啉衍生物
US8592594B2 (en) 2010-07-02 2013-11-26 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydro-quinoline derivatives
CN108698989B (zh) * 2016-02-10 2021-05-11 住友化学株式会社 用于制备1-甲基吡咯烷-3-醇的方法
WO2022138888A1 (ja) 2020-12-25 2022-06-30 東レ株式会社 テトラヒドロキノリン誘導体及びその医薬用途
WO2023249106A1 (ja) 2022-06-24 2023-12-28 東レ株式会社 筋萎縮性側索硬化症の治療剤又は予防剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2042352A1 (fr) 1969-04-21 1971-02-12 Ciba Geigy Ag Acides alpha-(1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl)-carboxyliques et leurs derives
CH578533A5 (cs) * 1972-03-10 1976-08-13 Ciba Geigy Ag
JPS5665097A (en) * 1979-05-30 1981-06-02 Lion Corp Manufacture of fatty acid lower alcohol ester
JPS58116466A (ja) * 1981-12-29 1983-07-11 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規キノリル酢酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
US4956372A (en) * 1987-10-02 1990-09-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic anthranilic acid derivatives and process for their preparation
US5124325A (en) * 1989-06-13 1992-06-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agents of metabolic bone disease

Also Published As

Publication number Publication date
SK365192A3 (en) 2000-11-07
BG61262B1 (en) 1997-04-30
AU1554992A (en) 1992-11-17
NO179174C (no) 1996-08-21
EP0538477A4 (en) 1993-02-12
FI925697A7 (fi) 1992-12-15
EP0538477A1 (en) 1993-04-28
NO924854L (no) 1993-02-16
HU9203870D0 (en) 1993-03-29
NO924854D0 (no) 1992-12-15
DE69232812T2 (de) 2003-08-07
ATE226196T1 (de) 2002-11-15
CA2085347C (en) 2003-08-19
AU647612B2 (en) 1994-03-24
CA2085347A1 (en) 1992-10-17
RO114615B1 (ro) 1999-06-30
US5359076A (en) 1994-10-25
JPH05125052A (ja) 1993-05-21
SK282146B6 (sk) 2001-11-06
DK0538477T3 (da) 2002-11-11
TW203606B (cs) 1993-04-11
KR960007085B1 (ko) 1996-05-27
BG97173A (bg) 1993-12-24
EP0538477B1 (en) 2002-10-16
DE69232812D1 (de) 2002-11-21
FI925697A0 (fi) 1992-12-15
ES2184730T3 (es) 2003-04-16
HU222522B1 (hu) 2003-08-28
CZ365192A3 (en) 1993-08-11
JP3209568B2 (ja) 2001-09-17
FI101300B1 (fi) 1998-05-29
HUT68184A (en) 1995-05-29
KR930700449A (ko) 1993-03-15
NO179174B (no) 1996-05-13
WO1992018482A1 (fr) 1992-10-29
FI101300B (fi) 1998-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4935420A (en) Benzoheterocyclic compounds
KR940007308B1 (ko) 8-알콕시퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
US5079264A (en) Chemical process
KR930005002B1 (ko) 피리돈카복실산 유도체의 제조방법
US5834462A (en) Tricyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
WO1998022442A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors
EP0283504A1 (en) Compounds
EP0439265B1 (en) Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use
GB2177393A (en) Benzimidazole derivatives
CZ282165B6 (cs) Cyklické deriváty aminofenyloctové kyseliny, způsob jejich výroby a léčiva na jejich bázi
US4906662A (en) Phenol derivatives, their preparation and the use thereof
JPH0144717B2 (cs)
EP0178388A1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives
LU83649A1 (fr) Quinolones,leurs procedes de preparation et composition therapeutiques les contenant
RU2026293C1 (ru) Способ получения производного имидазола
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
HU193274B (en) Process for preparing phenthiazines
KR930003072B1 (ko) 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
JPH037259A (ja) Ａｃａｔ阻害剤、キノリン誘導体及びその製造法
CA1297106C (en) Antiallergic agents and process for their preparation
KR950005201B1 (ko) 8-알콕시퀴놀론카복실산 유도체
KR800001248B1 (ko) 1-알킬-2-(페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법
KR960007077B1 (ko) 사이클릭 안트라닐산 유도체 및 이의 제조방법
KR0139260B1 (ko) 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체
JPS6163657A (ja) キノロン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070415