KR800001248B1 - 1-알킬-2-(페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 1-알킬-2-(페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서 R1은 메틸 또는 에틸이며, R2는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 니트로, 시아노, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이며, R3는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요드, 트를플루오로메틸, 트리 클로로메틸, 시아노 또는 니트로를 나타낸다.
상기 화합물중에서 바람직한 것은, 일치환체(R3가 수소이다)인 경우에는 치환체 R2가 페닐환의 2-, 3-또는 4-위치에 있는 것이며 이치환체(R3가 수소가 아니다)인 경우에는 페닐환의 치환체로서 3,5-비스-트리플루오로메틸, 3,5-비스트리클로로메틸, 2,4-또는 2,6-디시아노 및 2,4- 2,6-또는 3,5-디니트로, 2-할로게노-4-니트로, 2-할로게노-6-니트로, 4-할로게노-2-니트로, 2-트리플루오로메틸-4-니트로, 4-트리플루오로메틸-2-니트로, 2-할로게노-4-시아노, 2-할로게노-6-시아노, 4-할로게노-2-시아노를 가진 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 여러 가지의 원생동물 특히, 트리코모나스, 아메바 및 트리파노소마등에 대하여 효과가 있으며, 또한 본 화합물은 합성에 있어서 유용한 중간체로 사용된다.
본 발명에 의하여 구조식(Ⅰ)의 1-알킬-2-(페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸은다음 구조식(Ⅱ)의 1-알킬-2-할로게노메틸-5-니트로-이미다졸을 다음 구조식(Ⅲ)의 페놀과 반응시켜 제조한다.
상기 구조식에서 R1은 전술한 바와같고, X는 불소, 염소, 브롬, 요드와 같은 할로겐원자, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 벤조일옥시, 니트로벤조일옥시, 틀루일옥시등과 같은 아실옥시기, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 니트로벤젠설포닐옥시와 같은 아릴설포닐옥시기를 나타내며, R2와 R3는 상술한 바와 같다.
구조식(Ⅱ)의 출발물질의 예를들면 다음과 같다. 1-메틸, 1-에틸-2-클로로-, 2-브로모, -2-요도-메틸-5-니트로-이미다졸, 1-메틸-, 1-에틸-2-아세톡시, -2-벤조일옥시-, -2-(4-니트로-벤조일옥시)-메틸-5-니트로-이미다졸, 1-메틸-, 1-에틸-2-벤젠-설포닐옥시, -2-(4-톨루엔 설포닐옥시)-메틸-5-니트로-이미다졸.
구조식(Ⅲ)의 출발물질의 예를들면 다음과 같다.
2-, 3-, 4-트리플루오로메틸-, 트리클로로메틸-페놀, 3,5-비스-트리플루오로메틸, 트리클로로메틸-페놀, 2-, 3-, -4-니트로-, 디시아노-페놀, 2-플루오로-, 클로로-, -브로모-, -요도-4-니트로-, -4-시아노-페놀, 2-플루오로-, -클로로-, -브로모-, -요도-6-니트로-, -6-시아노-페놀, 4-플루오로, -클로로-, -브로모-, -요도-2-니트로-, 2-시아노페놀, 2-트리플루오로메틸-4-니트로-페놀, 4-트리플루오로메틸-2-니트로-페놀.
반응물질은 동몰량을 사용하는 것이 적당하며, 휘발성 반응물질인 경우에는 과량을 사용해야 한다. 반응은 용매 중이나 또는 분배제내에서 행하면 편리하다.
상기 반응에서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 2-메톡시-, 2-에톡시-에탄과 같은 알콜테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌-글리콜-디메틸에테르, -디에틸에테르와 같은 에테르, 아세톤, 디에틸케톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤, 디메틸포름 아미드, 디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라메틸우레아, 헥사메틸렌포스포르산트리아미드, 디메틸설폭사이드와 같은 아미드 및 피리딘, 피콜린, 퀴놀린과 같은 복소환상 염기등의 극성용매중에서 반응을 행하면 좋다.
반응에 사용되는 구조식(Ⅱ)의 페놀은 유리형태나 또는 알칼리 금속염의 형태로 사용할 수 있다. 페놀의 반응에서는 산결합제를 사용하는 것이 바람직하다.
산결합제로는 트리에틸아민, 또는 피리딘 및 알칼리금속 및 알카리토금속의 탄산염, 중탄산염, 하이드록사이드와 메톡사이드, 에톡사이드 또는 부톡사이드와 같은 알콕사이드등의 염기를 사용한다. 반응온도는 일반적으로 0°내지 15℃, 바람직하기로는 20 내지 80℃의 범위에서 사용하며, 반응시간은 온도범위에 따라 다르며 수분 내지 수시간이다.
본 발명의 생성물은 사용된 용매를 증류제거하거나 반응용액을 물로 희석하는 등의 통상의 방법으로 분리한다. 생성물은 임의로, 적당한 용매나 용매 혼합물로 재결정하여 정제할 수도 있다.
구조식(Ⅰ)의 1-알킬-2-(페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸은 트리코모나스 바기페리스, 엔트아메바히스톨 리리카 및 트리파노소마크루시 T.브루세이, T.콩골렌세 등의 감염으로 인하여 발병한 병과 같은 포유동물의 원생동물에 의한 질병의 치료에 적당하다.
본 발명에 의하여 제조한 신규 화합물은 경구 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 경구투여용의 용량단위는 유효물질을 통상의 담체, 희석제 및/또는 부형제와 조합하여 일일용량단위당 약 10 내지 750㎎, 바람직하기로는 30 내지 300㎎의 유효물질을 함유하는 정제 또는 캅셀제와 같은 통상의 약학적 제제형태로 하여 투여한다. 국소치료에는 젤리, 크림, 연고 또는 좌제등이 유용하다.
본 신규 화합물은 트리코모나스 및 아메바에 대하여 생체에서 현저한 작용을 나타내는데 이 효과는 공지의 비교물질인 메트로니다졸보다 명백히 우수하다.
본 발명의 생성물은 특히 대하의 치료에 유효하다. 국소치료를 위해 본 화합물은 용량단위당 150 내지 500㎎의 활성물질을 함유하는 질좌제 또는 질정으로 만들어 사용한다.
다음 실시예로 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
[1-메틸-2-(4-니트로페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸]
1-메틸-2-클로로메틸-5-니트로-이미다졸 10.6g(0.05몰)을 디메틸아세트아미드 30㎖에 용해시키고 동시에 교반하면서, 이 용액을 디메틸아세트아미드 20㎖에 4-니트로페놀-나트륨염 9.6g(0.06몰)을 현탁시킨 현탁액에 가한다. 다음에 반응혼합물을 온도 70 내지 80℃의 중기옥조중에서 30분간 교반하면서 가열하면 반응기중의 모든 성분이 용해하며, 염화나트륨이 분리되기 시작한다. 실온으로 냉각시킨후에 반응용액을 얼음물에 쏟아 붓고 분리된 침전을 흡인여과한 다음, 물로 세척하고 활성탄을 가하고 에탄올로 재결정시킨다.
이렇게 하여, 크림색 결정상의 1-2-(4-메틸니트로페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸을 14g을 얻는다. 융점 150℃
[실시예 2]
[1-메틸-2-(4-시아노페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸]
1-메틸-2-클로로 메틸-5-니트로-이미다졸 10.6g(0.06몰)을 탄산칼륨 5.6g(0.04몰)의 존재하에 4-시아노페놀 7.1g (0.06몰)과 함께 디메틸아세트아미드 50㎖에 현탁시키고, 현탁액을 2시간동안 50 내지 60℃로 교반하면서 가열한다음 실시예 1에 기술된 과정을 수행한다.
이렇게 하여 크림색결정상의 1-메틸 2-(4-시아노-페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸 12.5g (이론량의 81%)을 얻는다. 융점 130℃
다음의 화합물도 같은 방법에 의하여 좋은 수율로 얻어진다.
[실시예 3]
[1-메틸-2-(4-메틸설포닐-페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸]
17.6g (0.몰)의 1-메틸-2-클로로메틸-5-니트로이미다졸을 50 내지 60℃에서 2시간동안 가열하고 실시예 2에서와 같은 방법으로 17.2g (0.1몰)의 4-메틸설포닐페놀과 함께 50㎖의 디메틸아세트아미드중에서 13.8g(0.1몰)의 탄산칼륨 존재하에 잘 교반한다. 실시예 1의 방법에 의해 22.5g (73%)의 1-메틸-2-(4-메틸설포닐-페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸이 융점 157℃의 백색결정으로 수득된다.
출발물질로 사용된 1-메틸-2-클로로메틸-5-니트로-이미다졸은 독일 공개명세서 제1,595,929호의 방법에 의해 1-메틸-2-하이드록시메틸-5-니트로-이미다졸 (참조 : 독일공개명세서 제1,470,102호)을 티오닐클로라이드와 반응시켜 제조한다.
출발물질로서 사용된 4-메틸설포닐페놀은 4-메틸티오페놀을 과산화물을 사용하여 빙초산 내에서 산화시켜 제조한다.
[실시예 4]
1-메틸-2-클로로메틸-5-니트로-이미다졸과 2-니트로페놀로부터 융점 149℃ 1-메틸-2-(2-니트로페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸을 수득한다.
[실시예 5]
1-메틸-2-클로로메틸-5-니트로-이미다졸과 -3-니트로페놀로부터 융점 153℃ 1-메틸-2-(3-니트로페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸을 수득한다.
[실시예 6]
1-메틸-2-클로로메틸-5-니트로-이미다졸과 2-클로로-4-니트로페놀로부터 융점 138℃의 1-메틸-2-(2-클로로-4-니트로페녹시메틸)-5-니트로이미다졸을 얻는다.
[실시예 7]
1-메틸-2-클로로메틸-5-니트로-이미다졸과 4-클로로-4-니트로페놀로부터 융점 179℃의 1-메틸-2-(4-클로로-2-니트로페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸을 얻는다.
같은 방법에 의하여 다음의 화합물을 좋은 수율로 얻는다.
벤젠으로부터 융점 153℃의 1-메틸-2-(2-트리플루오로메틸-4-니트로페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸을 얻는다.
같은 방법으로 다음의 화합물을 고수율로 제조한다.
97. 17.6g(0.1몰)의 1-메틸-2-클로로메틸-5-니트로-이미다졸(MCNI)과 15.3g(0.1몰)의 3-메틸-4-니트로페놀로부터 1-메틸-2-(3-메틸-4-니트로페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸을 제조한다. 융점 : 130℃
98. 17.6g(0.1몰)의 MCNI와 13.3g(0.1몰)의 3-메틸-4-시아세페놀로부터 융점 124℃의 1-메틸-2-(3-메틸-4-시아노페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸을 제조한다.
99. 17.6g(0.1몰)의 MCNI와 18.6g(0.1몰)의 3-메틸-4-메틸설포닐로부터 융점 141℃의 1-메틸-2-(3-메틸-4-메틸설포닐-페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸을 제조한다.
이 화합물들은 실시예 2에서와 유사한 방법으로 , 50㎖의 디메틸아세트아미드내에서, 13.8g(0.1몰)의 탄산칼륨 존재하에 50 내지 60℃로 2시간동안 가열하여 제조한다.
Claims (1)
- 다음 구조식(Ⅱ)의 1-알킬-2-할로게노메틸-5-니트로-이미다졸을 다음 구조식(Ⅲ)의 페놀과 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 1-알킬-2-(페녹시메틸)-5-니트로이미다졸을 제조하는 방법.
상기 구조식에서 R1은 메틸 또는 에틸이며, R2는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 니트로, 시아노, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이며, R3은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요드, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 시아노 또는 니트로기이고, X는 할로겐, 아실옥시기 또는 아릴설포닐옥시기이다.
Priority Applications (2)
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| KR7501508A KR800001248B1 (ko) | 1975-07-09 | 1975-07-09 | 1-알킬-2-(페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법 |
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