DK175838B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK175838B1 DK175838B1 DK198903004A DK300489A DK175838B1 DK 175838 B1 DK175838 B1 DK 175838B1 DK 198903004 A DK198903004 A DK 198903004A DK 300489 A DK300489 A DK 300489A DK 175838 B1 DK175838 B1 DK 175838B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- general formula
- reaction
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i DK 175838 B1 2,6-dichlorsubstituerede diphenylamineddikesyrederivater spiller en fremtrædende rolle ved behandling af rheumatiske sygdomme, idet frem for alt dichlofenac-natrium med formlen 1 (R = natriumatom) 5 /ΤΗ,-ΟΟ-,Κ <§(
NH I
C1 >L /C1
W
har vist sig anvendelig. Denne forbindelse og dens medicinske anvendelse er kendt fra DE-A-15 43 639. I almindelighed forløber fremstillingen af denne forbindelse via et mellemprodukt med formlen V 15 S:i 20
Til fremstilling af dette mellemprodukt, som udgør den centrale byggesten i det ovennævnte lægemiddel, kendes der allerede forskellige fremstillingsmetoder, hvis 25 ulemper på den ene side ligger i den nødvendige anvendelse af lange reaktionstider og høje temperaturer og på den anden side i det faktum, at der kun opnås mådelige til dårlige udbytter.
Således kendes der allerede en metode til fremstilling af diphenylaminderivatet 30 med formlen V, der går ud fra 2,6-dichloracetanilid og brombenzen og kræver lange reaktionstider, fx 96 timer (jvf. D.C. Atkins et al., J. Med. Chem. 26, 1361 (1983); CH-PS-473 770 og US-PS-3 536 758). Ved en yderligere fremgangsmåde gås der ud fra iodbenzen. Udbytteangivelser for denne metode mangler helt (jvf.
JP-OS-57 167 947 og C.A. 98, 53379 K (1983)).
35 DK 175838 B1 2
Også ved en nyere metode (jvf. l.S. Kaltenbronn, R.A. Scherer, Arzneim. Forsch.
33. 62 (1983)) opnås den tilstræbte substans kun i dårligt udbytte. Ved metoden ifølge DE-OS-15 43 639 udgør udbyttet, som dér angivet, kun 43% af det teoretiske. Ifølge angivelserne i de ovenfor nævnte skrifter falder mellemproduktet med 5 formlen V ud som en gul olie. Faktisk drejer det sig imidlertid for denne substans om et farveløst, fast stof (smp. 47,5-48°C).
I JP-OS-58 144 350 beskrives Chapman-omlejringen af N-phenyt-o-(2,6-dichlor-phenyl)benzimidoesteren ved 275°C som et alternativ til fremstilling af forbindel-10 sen V.
Til fremstilling af dichlorfenac-natrium er der også beskrevet direkte metoder, som imidlertid ikke lader sig reproducere. Ved én kendt metode af denne art om-sættes 2-chlorphenyleddikesyre med 2,6-dichloranilin {JP-OS-81 158 744, C.A. 97, 23 467 15 z (1980)). Imidlertid fås det tilstræbte produkt kun i et udbytte på 37% efter 12 ' timer i DMF ved 150°C. Også metoder, ved hvilke der som udgangs-forbindelser anvendes 2-bromphenyleddikesyre og 2,6-dichlorphenylnatriumamid, giver kun den tilstræbte substans i ringe udbytter (22% i FIMPT; jvf. JP-OS-77 00 240, C.A.
87 39 078 c (1977)). Andre metoder arbejder med molære mængder af 20 iodforbindelser (jvf. JP-OS-66 550, C.A. 93, 167 946 v (1980) og DE-OS-26 32 198). :
En fremgangsmåde, ved hvilken den tilstræbte forbindelse med formlen I fås j direkte ud fra forbindelsen med formlen V, er kendt fra CH-PS-473 770 og DE-OS-25 15 43 639. Denne metode bygger på den kendte Stollé-reaktion (Ber. dtsch. Chem. ·
Ges. 47, 2120 (1914)) og udføres i aluminiumchloridsmelte.
Det er opfindelsens formål at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen 1, som på teknisk enkel og realiserbar måde giver den 30 ønskede substans i særdeles god renhed og godt udbytte ud fra let tilgængelige råstoffer, uden at de kendte metoders ekstreme reaktionsbetingelser skal anvendes for at fremstille det sterisk krævende molekyle med formlen V.
DK 175838 B1 3
Dette formål opfyldes af den foreliggende opfindelse. Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylaminderivatet med den almene formel 1 €( :
Mil I
cl I ci "ér 10 hvor R er hydrogen, C,.4-alkyl eller et alkalimetalatom, hvilken fremgangsmåde er [
ejendommelig ved, at et 2,6-dichlorphenoxyeddikesyrederivat med den almene formel II
15 .Cl (O/"0-CR.,K.,-C0,P., \±y 2 3 2 , u
XI
20 hvor R, er hydrogen eller C,-«-alkyl, og R2 og R3 hver er hydrogen eller Cj^-alkyl, først omsættes med anilin ved en one-pot-reaktion til forbindelsen med formlen III 25 _/Cl in
XI
30 L
hvor R2 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, og derefter in situ omlejres til forbindelsen med formlen IV 35 4 DK 175838 B1
,v I
XC1 C=0 ! 5 i :· CR.R^-OH 1 i
hvor R2 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, den vundne forbindelse med formlen IV øminolyseres til forbindelsen med formlen V
10 ei i v 15 ^1
forbindelsen med formlen V efter isolering og ved omsætning med chloracetyl· chlorid omdannes til forbindelsen med formlen VI
20 s N-C-CIU-Ci did 25 W '
forbindelsen med formlen VI cykliseres til forbindelsen med formlen VII
30 35 DK 175838 B1 5 ©O0 v" :
Cl. I C1 ; w 5 ; og den vundne forbindelse med formlen VII ved alkalisk hydrolyse omdannes til forbindelsen med formlen I.
I det første trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes en 2,6-dichlor-10 phenoxyester med formlen II
15 \Q)_o-cn2H3-co;,R1 II
Sri hvor R, er hydrogen eller Ci^-alkyl, og R2 og R3 hver er hydrogen eller C].4-alkylr 20 med anilin i nærværelse af en katalytisk mængde af et alkalimetalalkoholat såsom natriummethanolat i en alkohol, fx methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol eller i-butanol, ved temperaturer under 120°C, fx ved 90°C, fortrinsvis 100°C.
25 Ifølge en foretrukken udføreisesform af opfindelsen fremstilles udgangsforbindelsen med formlen II ud fra 3,5-dichlorhydroxybenzoesyre med formlen VIII
30 ci _
,lo\0/ C0011 VIII
cr 6 DK 175838 B1
Herefter underkastes forbindelsen med formlen VIII ved en one-pot-reaktion først en decarboxyleringsreaktion i dimethylformamid eller dimethylacetamid i nærværelse af katalytiske mængder (fx 1/10 mol%) af collidin og ved temperaturer under 160°C, fx 156°C, og omsættes derefter straks med et chloreddikesyre-derivat med 5 formlen IX
r2 cirC00Ri ix R3 10
Herved kan der som base fortrinsvis anvendes kaliumcarbonat, uden at der sker en forsæbning af esteren.
15
Mellemproduktet med formlen III lader sig også fremstille direkte ud fra 2,6-dichlorphenol og chloracetanilid ved basekatalyseret reaktion; denne fremgangsmåde egner sig imidlertid ikke til fremstilling af større mængder af forbindelsen III på grund af chloracetanilidets toksiske bivirkning.
20
I det andet trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen bliver den ifølge opfindelsen vundne mellemproduktforbindelse med formlen III uden isolering og direkte om-lejret in situ ved reaktionstemperaturer fra 90°C til 100°C, fx 95-100°C, til forbindelsen med formlen IV
25 XC1 c=o 30 1 cn?n3-on
Omlejringen udvirkes af det i reaktionsmediet eksisterende alkalimetaialkoholat.
Som allerede anført ovenfor, består reaktionsmediet af en alkohol, fx methanol, 35 ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol eller i-butanol.
DK 175838 B1 7 I det tredje trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen bliver - ligeledes uden isolering - den ved omlejring vundne forbindelse med formlen IV aminolyseret til forbindelsen med formlen V 5 /Cl
V
10 xi idet aminolysen udvirkes af det i reaktionsblandingen indeholdte alkalimetal-alkoholat. Reaktionstemperaturerne er ligesom i det tredje trin af fremgangs-15 måden ifølge opfindelsen. Den vundne 2,6-dichlorphenylamin med formlen V isoleres ved sædvanlige foranstaltninger og oprenses eventuelt. Den nævnte forbindelse falder ud som et fast stof.
I det fjerde trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen omdannes forbindelsen med 20 formlen V til derivatet med formlen VI
©L ? ! 25 VI i
Cl CL
0 ved omsætning med chloracetylchlorid. Ifølge opfindelsen udføres chloracetyle-30 ringen fortrinsvis som aminolyse i et inert opløsningsmiddel, fortrinsvis xylen eller chlorbenzen, og ved temperaturer fra 90°C til 120°C, fortrinsvis 110-120°C. Iføl-ge en fortrukken udførelsesform af opfindelsen udføres dette trin i nærværelse af katalytiske mængder, fx fra 1/20 mol% til 1/10 mol%, af 4-dimethylamino-pyridin.
Udbytterne af den tilstræbte forbindelse med formlen VI er næsten kvan-titative.
35 8 DK 175838 B1
] det femte trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen foretages der en intramole-kylær cyklisering af forbindelsen med formlen VI til indolinonen med formlen VII
©> 'W' 10 !
Dette trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres i et inert opløsningsmiddel, fortrinsvis o-dichlorbenzen, og ved forhøjede temperaturer, fortrinsvis 140-160°C. Herved opnås der udbytter på over 90%.
15 I det sidste trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen bliver forbindelsen med formlen VII ved alkalisk hydrolyse, fortrinsvis med natriumhydroxid i en alkohol såsom beskrevet ovenfor, især n-butanol, omdannet til natriumsaltet af den ønskede forbindelse med formlen I. Reaktionstemperaturen i dette trin er 90-20 110°C, fortrinsvis 100-110°C.
Den således vundne forbindelse med formlen I kan isoleres fra reaktionsblandingen ved sædvanlige foranstaltninger, fx ved ekstraktion, og oprenses på sædvanlig måde, fx krystallisation.
25
Det anses som det væsentligste særkende for den foreliggende opfindelse, at i
fremgangsmådens første, andet og tredje trin udføres som en one-pot-fremgangs-måde, uden at meilemproduktforbindelseme III og IV isoleres. På denne måde opnås der på den ene side en enkel gennemføring af fremgangsmåden og på den 30 anden side relativt høje totaludbytter, fx 80-90% af det teoretiske. I
j j
Opfindelsen illustreres ved nedenstående eksempler.
i ! 35 i i DK 175838 B1 9 EKSEMPEL 1 !
Fremstilling af 2,6-dichlorphenoxyeddikesyreethylester 5 Til 0,5 I DMF sættes der ved ca. 90°C 675 g 3,5-dichlor-4-hydroxybenzoesyre, ; hvorefter der tilsættes 75 ml collidin og opvarmes til 120°C, hvorved decarboxy-leringen begynder.
Reaktionstemperaturen hæves langsomt til 155°C og holdes der, indtil der ikke 10 udvikles mere C02. i i
Til blandingen sættes der ved 50°C 240 g kaliumcarbonat, 0,6 i ethylacetat og 0,35 ; I chloreddikesyreethylester. Reaktionen, der forløber under frigørelse af C02, afventes ved 70°C, og der koges i endnu 2 timer under tilbagesvaling. Efter til- i 15 sætning af 1,7 I vand udføres der faseadskillelse ved 20°C, og den organiske fase fraktioneres.
Kogepunkt 0,1 = 100-130°C Udbytte: 617 g = 83% af det teoretiske.
20 EKSEMPEL 2
Fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamin 25 En blanding af 996 g 2,6-dichlorphenoxyeddikesyrethylester, 500 ml anilin og i 400 ml n-butanol forvarmes til 100°C i et destillationsapparat. '
·> I
I løbet af 30 minutter tilledes der 400 ml 5,5 N natrlummethylat, idet der ved hjælp af reaktionens exothermi opretholdes en destillatstrøm. Efter tilsætningen i 30 omrøres der i yderligere 15 minutter ved 100°C under yderligere udtagelse af !
destillat. I
J
ί i
Derefter tilsættes der 1 I vand, og opløsningsmiddel afdestilleres indtil en kolbe- ! temperatur på 90°C. Ved 60°C sker der faseadskillelse. Opløsningsmidlet sdges af i i 10 DK 175838 B1 vakuum, og produktet krystalliseres fra 1 I 90% i-propanol. Der sugefiltreres ved 0°C og vaskes med fortyndet i-propanol.
Udbytte: 727 g = 76,5% af det teoretiske 5 ved udnyttelse af moderluden 82% af det teoretiske DSCmax = 54°C ved 2°C/minut opvarmningshastighed.
10 EKSEMPEL 3
Fremstilling af N-(2,6-dichlorphenyl)indolinon (2) I 900 ml o-dichlorbenzen anbringes der 476 g 2,6-dichlordiphenylamin, og ved 15 150°C tilsættes der 271 g chloracetylchlorid i løbet af 1,5 time. Blandingen omrøres i yderligere 2 timer ved 150°C, indtil der ikke undslipper mere gas.
Ved 60°C tilsættes der 533 g aluminiumchlorid, og blandingen opvarmes lang-somt til 160°C, hvorved der fra 100°C udvikles chlorbrinte. Efter 1 time ved 110°C 20 afkøles blandingen til 60°C og hydrolyseres ved højst 80°C med 1,5 I isvand.
Efter faseadskillelse vaskes der yderligere med vand, og opløsningsmidlet suges fra i vakuum. Produktet krystalliseres af 1 i i-propanol.
25 Udbytte: 512 g = 92% af det teoretiske DSCmax = 121°C ved 2°C/minut opvarmningshastighed.
EKSEMPEL 4 30 i
Fremstilling af dichlofenac-natrium 1 del af indolinonen fra eksempel 3 koges i 2 dele n-butanol og den ækvivalente mængde natriumhydroxid under azeotrop fjernelse af vand, til hvilket formål der 35 tilsættes 0,2 dele toluen.
i
Claims (4)
1. Fremgangsmåde tit fremstilling af 2,6-dichlordiphenylaminderivater med den almene formel I CH,-CO?R NH Cl I .Cl I hvor R er hydrogen, C3-4-alkyl eller et alkalimetalatom, 25 kendetegnet ved, at et 2,6-dichlorphenoxyeddikesyrederivat med den almene formel II i < i i 30 jCI <0>-0-CH2H.rC02P.i j] i 35 j i 12 DK 175838 B1 hvor Rj er hydrogen eller Ct^-alkyl, og R2 og R3 hver er hydrogen eller C,.„-alkyl, først omsættes med anilin i en one-pot-reaktion til forbindelsen med den almene formel III 5 'cl i 10 hvor R2 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, og derefter in situ omlejres til forbindelsen med den almene formel IV ..cl 15 ((J)-IV XI c=o CR2R3-OH hvor R2 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, den vundne forbindelse med den 20 almene formel IV aminolyseres i nærværelse af fra katalytiske til ækvimolære mængder af et alkalimetalalkoholat til forbindelsen med formlen V forbindelsen med formlen V, efter isolering, ved omsætning med chloracetyl-chlorid omdannes til forbindelsen med formlen VI 30 (¾ ? XN-C-CH2-C1 VI
35 Cl J Cl π DK 175838 B1 13 forbindelsen med formlen VI cykliseres til forbindelsen med formlen VII Cl I cl p vn 10 og den vundne forbindelse med formlen VII omdannes til forbindelsen med den almene formel I ved alkalisk hydrolyse.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 15 kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene formel II fremstilles ved en one-pot-reaktion ud fra 3,5-dichlor-4-hydroxybenzoesyre med formlen VIII 20 civ_ H0 (O/ C00H vin cr 25 ved decarboxylering i dimethylformamid eller dimethylacetamid i nærværelse af katalytiske mængder af collidin og omsætning med et chloreddikesyrederivat med den almene formel IX ' I 30 ?2 i ei-c-cooR^ IX R3 35 hvor R1; R2 og R3 er som defineret i krav 1. ! i 14 DK 175838 B1
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fremstillingen af forbindelsen med formlen V foretages i en alkohol ved temperaturer under 120°C. 5
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen af forbindelsen med formlen V med chloracetylchlorid gennemføres i form af en aminolyse, og den vundne forbindelse med formlen VI i o-dichlorbenzen cykliseres til forbindelsen med formlen VII, og 10 forbindelsen med formlen Vil omdannes til forbindelsen med den almene formel I ved hjælp af alkalimetalhydroxid i et prot opløsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP89101437A EP0380712B1 (de) | 1989-01-27 | 1989-01-27 | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlordiphenylaminessigsäurederivaten |
| EP89101437 | 1989-01-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK300489D0 DK300489D0 (da) | 1989-06-16 |
| DK300489A DK300489A (da) | 1990-07-28 |
| DK175838B1 true DK175838B1 (da) | 2005-03-21 |
Family
ID=8200913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198903004A DK175838B1 (da) | 1989-01-27 | 1989-06-16 | Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4978773A (da) |
| EP (1) | EP0380712B1 (da) |
| JP (1) | JP2682705B2 (da) |
| KR (1) | KR960008664B1 (da) |
| AT (1) | ATE116636T1 (da) |
| AU (1) | AU611813B2 (da) |
| CA (1) | CA1310017C (da) |
| DE (1) | DE58908857D1 (da) |
| DK (1) | DK175838B1 (da) |
| ES (1) | ES2065928T3 (da) |
| HU (1) | HU202826B (da) |
| IE (1) | IE65880B1 (da) |
| IL (1) | IL90674A0 (da) |
| NZ (1) | NZ229636A (da) |
| PT (1) | PT91093B (da) |
| ZA (1) | ZA894667B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2072462T3 (es) * | 1991-02-07 | 1995-07-16 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Nuevas sales del acido 2-(2,6-dicloroanilino)fenilacetico, procedimiento para su elaboracion y uso de las mismas en preparados farmaceuticos de uso topico. |
| ES2046141B1 (es) * | 1992-07-15 | 1994-06-16 | Prodesfarma Sa | "procedimiento para la obtencion del acido 2-((2,6-diclorofenil)amino) fenilacetoxiacetico" |
| US5475139A (en) * | 1993-10-22 | 1995-12-12 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Method for the preparation of substituted derivatives of diphenyl amine |
| GB9922830D0 (en) * | 1999-09-27 | 1999-11-24 | Novartis Ag | Processes |
| CN103113236A (zh) * | 2013-03-15 | 2013-05-22 | 河南东泰制药有限公司 | 一种2,6-二氯二苯胺的制备方法 |
| CN106957237B (zh) * | 2017-03-24 | 2019-04-09 | 苏州汇和药业有限公司 | 一种合成溴芬酸钠的方法 |
| CN108947861A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-12-07 | 复旦大学 | 双氯芬酸钠的合成方法 |
| CN111116391A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-05-08 | 浙江工业大学 | 一种2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠的制备方法 |
| CN114516813B (zh) | 2022-02-25 | 2024-05-28 | 复旦大学 | 一种双氯芬酸钠的连续流制备方法 |
| CN114539086B (zh) | 2022-02-25 | 2023-10-03 | 复旦大学 | 一种双氯芬酸钠的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3558690A (en) * | 1965-04-08 | 1971-01-26 | Gelgy Chemical Corp | Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation |
| NL137301C (da) * | 1966-03-30 | |||
| JPS51113842A (en) * | 1975-03-31 | 1976-10-07 | Ikeda Mohandou:Kk | Process for preparing o-(2,6-dichloroanilino)phenyl acetic acid |
| IT1097265B (it) * | 1978-06-23 | 1985-08-31 | Acraf | Nouva sintesi di un acido fenilacetico |
| JPS5545615A (en) * | 1978-09-27 | 1980-03-31 | Nissan Chem Ind Ltd | Derivative of (n-allyl-o-(2,6-dichloroanilino) phenyl) acetic acid |
| JPS5770848A (en) * | 1980-10-20 | 1982-05-01 | Zenyaku Kogyo Kk | Preparation of o-substituted phenylacetic acid |
| JPS5920256A (ja) * | 1982-07-27 | 1984-02-01 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ２−（２，６−ジフルオロアニリノ）フエニル酢酸誘導体 |
-
1989
- 1989-01-27 EP EP89101437A patent/EP0380712B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-27 AT AT89101437T patent/ATE116636T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-27 ES ES89101437T patent/ES2065928T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-27 DE DE58908857T patent/DE58908857D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-16 DK DK198903004A patent/DK175838B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-06-20 HU HU893149A patent/HU202826B/hu unknown
- 1989-06-20 IL IL90674A patent/IL90674A0/xx unknown
- 1989-06-20 ZA ZA894667A patent/ZA894667B/xx unknown
- 1989-06-20 NZ NZ229636A patent/NZ229636A/en unknown
- 1989-06-20 IE IE199689A patent/IE65880B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-21 US US07/369,618 patent/US4978773A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-23 AU AU36749/89A patent/AU611813B2/en not_active Expired
- 1989-06-26 CA CA000603909A patent/CA1310017C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-01 KR KR1019890009376A patent/KR960008664B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 PT PT91093A patent/PT91093B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-07 JP JP1205559A patent/JP2682705B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2682705B2 (ja) | 1997-11-26 |
| PT91093B (pt) | 1995-03-31 |
| DK300489A (da) | 1990-07-28 |
| DE58908857D1 (de) | 1995-02-16 |
| KR900011710A (ko) | 1990-08-02 |
| EP0380712A1 (de) | 1990-08-08 |
| KR960008664B1 (ko) | 1996-06-28 |
| DK300489D0 (da) | 1989-06-16 |
| ES2065928T3 (es) | 1995-03-01 |
| IE65880B1 (en) | 1995-11-29 |
| JPH02215750A (ja) | 1990-08-28 |
| ZA894667B (en) | 1990-02-28 |
| US4978773A (en) | 1990-12-18 |
| ATE116636T1 (de) | 1995-01-15 |
| IL90674A0 (en) | 1990-01-18 |
| EP0380712B1 (de) | 1995-01-04 |
| CA1310017C (en) | 1992-11-10 |
| AU611813B2 (en) | 1991-06-20 |
| HUT53064A (en) | 1990-09-28 |
| AU3674989A (en) | 1990-08-02 |
| HU202826B (en) | 1991-04-29 |
| IE891996L (en) | 1990-07-27 |
| PT91093A (pt) | 1990-07-31 |
| NZ229636A (en) | 1991-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4386723B2 (ja) | 新規方法 | |
| CA1248532A (en) | Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them | |
| DK175838B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater | |
| DK2468716T3 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af bendamustin-alkylestere, bendamustin og derivater af samme | |
| TWI284127B (en) | Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives | |
| IE63654B1 (en) | Process for the preparation of quinolonecarboxylic acids | |
| JP4103149B2 (ja) | ２−置換５−クロロイミダゾール−４−カルブアルデヒドの製造方法 | |
| US4151210A (en) | Process for the production of phenylalkyl sulphones | |
| SU1024007A3 (ru) | Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидина или их солей с щелочными металлами или их оптических изомеров | |
| EP0262305B1 (en) | Method for the preparation of anilinofumarate and quinoline-2,3-dicarboxylic acid | |
| US4766218A (en) | Method for the preparation of quinoline-2,3-dicarboxylic acid | |
| JPH07215950A (ja) | 置換キナゾリン− ２，４− ジオンの製造方法 | |
| RU2629117C1 (ru) | Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида | |
| US4772747A (en) | Preparation of 2,4,6-trichlorophenylhydrazine | |
| US6949653B2 (en) | Methods for making 2-(7-chloro-1,8-naphthyridine-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxo-hexyl)-1-isoindolinone | |
| JP3851368B2 (ja) | 置換キナゾリン− ２，４− ジオンの製法 | |
| US5001254A (en) | Novel method for the preparation of quinoline-2,3-dicarboxylic | |
| US4847405A (en) | Method for the preparation of anilinofumarate [quinoline-2,3- dicarboxylic] | |
| US4461728A (en) | Preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins | |
| CZ282094A3 (en) | Process for preparing substituted quinazoline-2,4-diones | |
| JP3221151B2 (ja) | ピロール誘導体の製造法 | |
| JPS63216877A (ja) | 含フツ素ピリミジン誘導体 | |
| JPH0324045A (ja) | クロロマレエートまたはクロロフマレートまたはそれらの混合物を経るアニリノフマレートの製造方法 | |
| KR20000052892A (ko) | 나프티리딘 화합물의 제조 방법 및 신규 중간 생성물 | |
| JPH038342B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |