JPH07215950A - 置換キナゾリン− 2,4− ジオンの製造方法 - Google Patents
置換キナゾリン− 2,4− ジオンの製造方法Info
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Abstract
独立的にハロゲン、アルキル、アルコキシまたは水素で
ある)のキナゾリン -2,4- ジオンを製造するため、
式(II) 【化2】 (上式中、RはアルキルでありそしてR2 〜R5 は上記
と同じ意味を有する)のアントラニル酸エステルを非プ
ロトン性反応媒質中でアリールイソシアナートR 1-N=
C=0と反応せしめて式(III) 【化3】 (上式中、RおよびR1 〜R5 は上記の意味を有する)
のN- アリールカルボニルアントラニル酸エステルを
得、そしてこれらをアルカリ金属またはアルカリ土類金
属のアルコキシド、アミド、ヒドリドまたはテトラアル
キルアンモニウムヒドロキシドの存在下に環化する。
Description
4- ジオンの製造方法に関する。式(I)の置換キナゾ
リン -2,4- ジオンは、医薬品および植物保護剤のた
めの重要な中間体である(米国特許第4,405,62
3号;英国特許第1,059,271号;ヨーロッパ特
許第360,417号参照)。
階において製造される:
は、式(II)の、置換されていてもよいアントラニル
酸またはアントラニル酸アルキルとアリールイソシアナ
ートとの、イソシアナート類に対して不活性である反応
媒質中での反応によって得られる。
して得られた、中間的に単離されるN- アリールカルバ
モイルアントラニル酸類(III、R=H)は、場合に
よっては再結晶によって精製され、そして次に第2の反
応段階において、例えば、ポリリン酸中で、150℃で
5時間の間に(ヨーロッパ特許出願公開第360,41
7号参照)、または例えばエタノールのような非プロト
ン性の有機媒質中で、過剰の強鉱酸、好ましくはガス状
の塩酸中で、閉環することによって式(I)のキナゾリ
ン -2,4- ジオンが得られる(英国特許第1,05
9,271号、例3参照)。
は、対応する方法で、アントラニル酸アルキルは、中間
的に単離されるN- アリールカルバモイルアントラニル
酸アルキル(III、R=アルキル)をもたらし、そし
て上記の酸類と類似する方法でキナゾリンジオンへと環
化されうる。R=アルキルである化合物(III)につ
いても、例えば、エタノールまたはメタノールのような
非プロトン性媒質中で水酸化ナトリウム水溶液の存在下
に環化を実施することも知られている〔ドイツ特許公開
公報第1,804,391号(例4);J. Heterocycl.
Chem., 19(2)p.269(1982)参照〕。
ナゾリン -2,4- ジオンのこれらの製造方法は、中間
体(III)の製造が常に(III)から(I)への環
化の際の反応媒質と異なる反応媒質中で実施されるとい
う重大な欠点がある。
(I)への閉環は、例えばアルコール、強鉱酸またはア
ルコール性/水性アルカリ性媒質のような非プロトン性
の強極性媒質中でのみ実施可能であるという先入観に基
づいている。しかしながら、すでに立証されているよう
に、これらの媒質は、イソシアナート類自体と極めて強
力に反応するので、(II)およびアリールイソシアナ
ートから(III)を製造するためには不適当である。
従って、この事実は、(III)および(I)の製造の
ために異なった反応媒質を使用するので、当然に反応媒
質の変更および中間体の単離にともなう必然的な技術的
ならびに経済的費用の増大へと導く。
74)には、アントラニル酸メチル(II.R=C
H3 、R2 、R3 、R4 、R5 =H)とアリールイソシ
アナートとのN- アリールカルバモイルアントラニル酸
メチル(III.R=CH3 )への反応および次のキナ
ゾリン -2,4- ジオン(I)への環化は、同じ反応媒
質(ベンゼンまたはトルエン)中で実施されうる。
のトリエチルアミンが使用される。反応は、また溶媒を
用いないでも進行しうる。しかしながら、この反応は、
中間体であるN- アリールカルバモイルアントラニル酸
アルキル(III.R=アルキル)をキナゾリン -2,
4- ジオン(I)へと転化せしめるために、高い反応温
度または長い反応時間を必要とするという不利益を伴
う。一般に、この方法の生成物は、中間体であるN- ア
リールカルバモイルアントラニル酸アルキル(III.
R=アルキル)で汚染されている。一般に、完全な環化
は過剰のトリエチルアミンを使用することによってのみ
達成されうる。
かかわらず、Rがアルキルである(III)から反応媒
質としてのメタノールまたはエタノール中でそして理論
量以下の量の約5ないし10%の濃度の水酸化ナトリウ
ム水溶液〔ドイツ特許出願公開第1,804,393
(例4、p15);J. Heterocycl. Chem.19(2)
p.269(1982)参照〕がその際ここでキナゾリ
ン -2,4- ジオンのナトリウム塩がまず得られ、この
ものは次に鉱酸または有機酸を用いる処理によって遊離
のジオンへと転化されなければならず、その際1モルの
望ましくない、廃水によって汚染された鉱酸または有機
酸のナトリウム塩が生ずる。
ンを高い収率および純度において技術的に簡単な方法で
しかも低い環境汚染度において生成せしめうる方法の開
発が大いに要望されていた。
R2,R3,R4 およびR5 は互いに独立的にハロゲン、ア
ルキル、アルコキシまたは水素である)のキナゾリン -
2,4- ジオンの製造方法において、式(II)
2 ないしR5 は上記の意味を有する)のアントラニル酸
エステルを非プロトン性の反応媒質中でアリールイソシ
アナートR1-N=C=0と反応せしめて、式(III)
の意味を有する)のN- アリールカルバモイルアントラ
ニル酸エステルを生成せしめ、そしてこれらをアルカリ
金属またはアルカリ土類金属のアルコキシド、アミド、
ヒドリドまたはテトラアルキルアンモニウムヒドロキシ
ドの存在下に環化することを特徴とする上記(I)のキ
ナゾリン -2,4- ジオンの製造方法によって達成され
た。特に重要な方法は、R1 がハロゲン、(C1-C4)-
アルキルまたは(C1-C4)- アルコキシによって置換さ
れていてもよいフエニルであり、Rが(C1-C3)- アル
キルであり、そしてR2 ないしR5 が互いに独立的に水
素、(C1-C3)- アルキル、(C1-C3)-アルコキシ、
フッ素、塩素または臭素である式Iの化合物を製造する
方法である。これに関連して、今度は、R2 ないしR5
が互いに独立的に水素、フッ素、塩素、塩素またはメチ
ルである化合物が重要である。
までイソシアナートに対して不活性である非プロトン性
反応媒質中で顕著な収率で進行する。好ましくは、化合
物(III)もまた製造される媒質と同一の、例えば、
芳香族、脂肪族または脂環式炭化水素、複素環化合物、
またはケトン、特に単核アルキル芳香族、または通常の
条件下で液体のアルカンおよびシクロアルカンが使用さ
れる。多くの場合には、純粋な形のトルエンおよびキシ
レンまたは異性体混合物が好適であることが立証され
た。
ールイソシアナートとの(III)を生成する反応およ
び(III)の(I)への環化を1種のそして同一の反
応媒質中において低い温度において極めて短い反応時間
で実施することにあり、この場合においては、(II
I)の中間的単離は、省略することができる。しかしな
がら、(III)を、例えば追加的に精製するために単
離し、そして次に再び新鮮な反応媒質中で(I)まで環
化することも可能である。
ルは、アルキルエステル;置換アントラニル酸メチル、
特にその製造方法が、例えばドイツ特許出願P.433
4432.1に記載されているフルオロ -置換アントラ
ニル酸メチルが好ましく使用される。
アルカリ土類金属のアルコキシドは、塊状で、または対
応するアルコール中の溶液として使用されうる。多くの
場合、メタノール中のナトリウムメトキシドの使用が好
適であることが立証されたアルカリ金属またはアルカリ
土類金属のヒドリドまたはアミドが使用される場合に
は、これらは、同様に塊状でまたは非プロトン性溶媒中
の懸濁液として使用されうる。
ルバモイルアントラニル酸エステル(III)を基準に
して1ないし95mol%の量で使用される。1ないし
20mol%、特に5ないし10mol%の量で使用す
ることが好都合であることが立証された。
(1974)に記載された製造経路と比較して、本発明
によるキナゾリン -2,4- ジオンの製造方法は、以下
のような重大な利点を有する:本発明による塩基を使用
する場合には、トリエチルアミンを使用する場合(例1
および5.1、そしてまた例6.1および6.2参照)
に比較して、N- アリールカルバモイルアントラニル酸
アルキル(III)をキナゾリン -2,4- ジオン
(I)へと完全に環化するために、明らかにより短い時
間およびより低い温度を必要とするのみである。式
(I)のキナゾリン -2,4- ジオンが、更により良好
な収率においてそしてより良好な純度で得られる。
イソシアナートとの反応のための反応温度は、約20℃
と使用された反応媒質の沸点との間の、好ましくは30
ないし120℃の範囲内である。(III)から(I)
への環化の反応温度は、放出されたアルコールが反応媒
質から留出するように選択されることが好都合である;
(II)の好ましいメチルまたはエチルエステルの場合
には、これはそれぞれメタノールまたはエタノールの沸
点より高い反応温度に相当する。
キナゾリンジオンの製造トルエン(50mol)中のp
- クロロフエニルイソシアナート(15.3g、0.1
0mol)の溶液を室温においてトルエン(100m
l)中のアントラニル酸メチルの溶液(15.1g,
0.10mol)中に計量添加する。添加終了後、この
混合物を90℃に2時間撹拌する。メタノール性ナトリ
ウムメトキシド(0.010mol)の30%濃度の溶
液1.80mlを計量添加し、そしてこの混合物を90
℃において更に1時間撹拌すると、メタノールが留出す
る。冷却後、この生成物を吸引下に濾別し、そしてトル
エン20mlで3回洗出す。このトルエンで湿潤した沈
殿物を希硫酸で処理し、そして残存するトルエンを共沸
蒸留で除去する。この生成物を次に吸引濾別し、水で洗
いそして乾燥する。沸点290〜292℃の(3-(4-
クロロフエニル)-2,4-(1H,3H)-キナゾリンジオ
ン(収率:理論量の98.3%)26.8gが得られ
る。 例2:3-(4- トリル)-2,4-(1H,3H)-キナゾリ
ンジオンの製造 キシレン(300ml)中のp- トリルイソシアナート
(133.2g,1.00mol)のp- トリルイソシ
アナート(133.2g,1.00mol)の溶液をキ
シレン(600ml)中のアントラニル酸エチル(16
5.2g,1.00mol)の溶液に室温において計量
添加する。添加の終了後、この混合物を90℃において
2.5時間撹拌する。メタノール性ナトリウムメトキシ
ド(0.10mol)の30%の溶液18.0mlを計
量添加し、そしてこの混合物を90℃において更に2時
間撹拌し、エタノールおよびメタノールを留出せしめ
る。冷却後、この生成物を吸引濾別し、そしてキシレン
75mlで3回洗う。このキシレンで湿潤した沈殿物を
希塩酸で処理し、そして残存するキシレンを共沸蒸留に
より除去する。この生成物を次に吸引濾別し、水で洗い
そして乾燥する。融点267℃(lit 265〜26
6℃)の3-(4- トリル)-2,4(1H,3H)-キナゾ
リンジオン(収率理論量の92.4%)が得られる。 例3:6- フルオロ -3-(3- トリル)-2,4-(1H,
3H)-キナゾリジオンの製造 キシレン(100ml)中のm- トリルイソシアナ−ト
(33.3g,0.25mol)の溶液を室温において
キシレン(250ml)中の4- フルオロアントラニル
酸エチル(45.8g,0.25ml)の溶液中に計量
添加する。水性テトラブチルアンモニウムヒドロキシド
(0.025mol)の20%濃度の溶液32.5ml
を計量添加し、そしてこの混合物を90℃において更に
2時間撹拌し、エタノールを留出せしめる。冷却後、生
成物を吸引濾別し、そしてキシレン30mlで3回洗
う。このキシレンで湿潤した沈殿物を希塩酸で処理し、
そして残存するキシレンを共沸蒸留により除去する。こ
の生成物を次に吸引濾別し、水で洗いそして乾燥する。
融点278〜279℃の6- フルオロ -3-(3- トリ
ル)-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン(収率:理
論量の91.7%)62.0gが得られる。 例4:3-(2- トリル)-6,7- ジメトキシ -2,4
(1H,3H)-キナゾリンジオンの製造 トルエン(40ml)中の o -トリル- イソシアナート
(13.3g,0.10mol)の溶液を室温において
トルエン(70ml)中の4,5- ジメトキシアントラ
ニル酸メチル(21.1g,0.10mol)の溶液に
計量添加する。添加の終了後、この混合物を90℃にお
いて2時間撹拌する。メタノール性ナトリウムメトキシ
ド(0.010mol)の30%濃度の溶液1.80m
lを計量添加し、そしてこの混合物を90℃において更
に1時間撹拌し、メタノールを留去せしめる。冷却後、
この生成物を吸引濾別し、トルエン30mlで3回洗
う。このトルエンで湿潤した沈殿物を希硫酸で処理し、
そして残存するトルエンを共沸蒸留により除去する。生
成物を次に吸引濾別し、水で洗いそして乾燥する。融点
282〜284℃の3-(2- トリル)-6,7- ジメトキ
シ -2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン(収率:理
論量の92.9%)29.0gが得られる。 例5.1〜5.4:各種溶媒中における3-(2,4- ジ
クロロ- フエニル)-6- フルオロ -2,4-(1H,3
H)-キナゾリンジオンの製造 例5.1:キシレン中における3-(2,4- ジクロロフ
エニル)-6- フルオロ -2,4(1H,3H)-キナゾリ
ンジオンの製造 キシレン(130ml)中の2,4- ジクロロフエニル
イソシアナート(47.0g,0.25ml)の溶液を
室温においてキシレン(210ml)中の5-フルオロ
アントラニル酸エチルの溶液中に計量添加する。添加の
終了後、この混合物を90℃において2.5時間撹拌す
る。30%濃度のメタノール性ナトリウムメトキシド
(0.025mol)4.50mlを計量添加し、そし
てこの混合物を90℃において更に2時間撹拌し、エタ
ノールおよびメタノールを留去する。冷却後、この生成
物を吸引濾別し、そしてキシレン30mlで3回洗う。
このキシレンで湿潤した沈殿物を希塩酸で処理し、残存
するキシレンを共沸蒸留によって除去する。生成物を次
に吸引濾別し、水で洗いそして乾燥する。融点313〜
314℃の3-(2,4- ジクロロフエニル)-6- フルオ
ロ -2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン73.4g
(収率:理論量の90.3%)が得られる。 例5.2:アセトン中における3-(2,4- ジクロロフ
エニル)-6- フルオロ -2,4(1H,3H)-キナゾリ
ンジオンの製造 アセトン(50ml)中の2,4- ジクロロフエニルイ
ソシアナート(18.8g,0.10mol)の溶液を
室温においてアセトン(70ml)中の5- フルオロア
ントラニル酸エチル(18.3g,0.10mol)の
溶液中に計量添加する。添加の終了後、この混合物を9
0℃において2.5時間撹拌する。30%の濃度のメタ
ノール性ナトリウムエトキシド(0.010mol)
1.80mlを還流下に更に2時間撹拌する。冷却後、
生成物を吸引濾別し、アセトン15mlで3回洗う。こ
のアセトンで湿潤した沈澱物を希塩酸で処理し、そして
残存するアセトンを共沸蒸留することによって除去す
る。生成物を次いで吸引濾別し、水で洗いそして乾燥す
る。融点313〜314℃の3-(2,4- ジクロロフエ
ニル)-6- フルオロ -2,4(1H,3H)-キナゾリン
ジオン(収率:理論量の97.5%)が得られる。 例5.3:ヘキサン中における3-(2,4- ジクロロフ
エニル)-6- フルオロ -2,4(1H,3H)-キナゾリ
ジンジオンの製造 ヘキサン(120ml)中の5- フルオロアントラニル
酸エチル(18.3g,0.10ml)の溶液中に、
2,4- ジクロロフエニルイソシアナート(18.8
g,0.10mol)を室温において部分に分けて導入
する。添加の終了後、この混合物を還流下に2時間撹拌
する。30%の濃度のメタノール性ナトリウムメトキシ
ド(0.020mol)の溶液3.60mlを計量添加
し、そしてこの混合物を還流下に更に2時間撹拌し、エ
タノールおよびメタノールを留去する。冷却後、生成物
を吸引濾別し、そしてヘキサン15mlで3回洗う。こ
のヘキサンで湿潤した沈殿物を希塩酸で処理し、そして
残存するヘキサンを共沸蒸留により除去する。生成物を
次に吸引濾別し、水で洗いそして乾燥する。融点312
〜314℃の3-(2,4- ジクロロフエニル)-6- フル
オロ -2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン31.2
g(収率:理論量の96.0%)が得られる。 例5.4:N- メチルピロリドン中における3-(2,4
- ジクロロフエニル)-6- フルオロ-2,4(1H,3
H)-キナゾリンジオンの製造 N- メチルピロリドン(70ml)中の5- フルオロア
ントラニル酸エチル(18.3g,0.10mol)の
溶液中に、N- メチルピロリドン(50ml)中の2,
4- ジクロロフエニルイソシアナート(18.8g,
0.10mol)の溶液を室温において計量添加する。
添加の終了後、この混合物を90℃において2時間撹拌
する。30%の濃度のメタノール性ナトリウムエトキシ
ド(0.010mol)1.8mlを計量添加し、この
混合物を還流下に更に2時間撹拌し、エタノールおよび
メタノールを留去せしめる。冷却後、生成物を希塩酸
(100ml)の添加によって沈殿せしめる。生成物を
次に吸引濾別し、水で洗いそして乾燥する。融点311
〜313℃の3-(2,4- ジクロロフエニル)-6- フル
オロ -2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン(収率:
理論量の91.7%)29.8gが得られる。 例6.1:トルエン(触媒:トリエチルアミン)中にお
ける3-(4- クロロフエニル)-2,4(1H,3H)-キ
ナゾリンジオンの製造- 例1に類似 トルエン(50ml)中のp- クロロフエニルイソシア
ナート(15.3g,0.10mol)の溶液を室温に
おいてトルエン(100ml)中のアントラニル酸エチ
ル(14.1g,0.10mol)の溶液中に計量添加
する。添加の終了後、この混合物を90℃において2時
間撹拌する。トリエチルアミン(1.4ml、1.0
g,0.010mol)を計量添加し、この混合物を9
0℃において更に3時間撹拌する。冷却後、生成物を吸
引濾別し、そしてトルエン20mlで3回洗いそして乾
燥する。融点288〜290℃の3-(4- クロロフエニ
ル)-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン21.0g
(収率:理論量の77%)が得られる。薄層クロマトグ
ラフィーによれば、この生成物は、中間体N-(4- クロ
ロフエニルカルバモイル)アントラニル酸エチルで汚染
されている。 例6.2:キシレン中における3-(2,4- ジクロロフ
エニル)-6- フルオロ -2,4(1H,3H)-キナゾリ
ンジオンの製造における試み(比較例触媒:トリエチル
アミン)-例5.1に類似する キシレン(130ml)中の2,4- ジクロロフエニル
イソシアナート(47.0g,0.25mol)の溶液
を室温においてキシレン(210ml)中の5- フルオ
ロアントラニル酸エチルの溶液中に計量添加する。添加
の終了後、混合物を90℃において2時間撹拌する。ト
リエチルアミン(3.5ml,2.55g,0.025
mol)を計量添加する。混合物を90℃において更に
2時間撹拌する。冷却後、生成物を吸引濾別し、キシレ
ン30mlで3回洗いそして乾燥する。融点219〜2
23℃(分解)のN-(2,4- ジクロロフエニルカルバ
モイル)-5- フルオロアントラニル酸エチル86.9g
が得られる。環化生成物3-(2,4- ジクロロフエニ
ル)-6- フルオロ -2,4(1H,3H)-キナゾリンジ
オンは、薄層クロマトグラフィーによって検出できな
い。
Claims (8)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 (上式中、R1 はアリールであり、そしてR2,R3,R4
およびR5 は互いに独立的にハロゲン、アルキル、アル
コキシまたは水素である)のキナゾリン -2,4- ジオ
ンの製造方法において、式(II) 【化2】 (上式中、Rはアルキルであり、そしてR2 ないしR5
は上記の意味を有する)のアントラニル酸エステルを非
プロトン性の反応媒質中でアリールイソシアナートR1-
N=C=0と反応せしめて、式(III) 【化3】 (上式中、RおよびR1 ないしR5 は上記の意味を有す
る)のN- アリールカルバモイルアントラニル酸エステ
ルを生成せしめ、そしてこれをアルカリ金属またはアル
カリ土類金属のアルコキシド、アミド、ヒドリドまたは
テトラアルキルアンモニウムヒドロキシドの存在下に環
化することを特徴とする上記(I)のキナゾリン -2,
4- ジオンの製造方法。 - 【請求項2】 R1 がハロゲン、(C1-C4)- あアルキ
ルまたは(C1-C4)- アルコキシによって置換されてい
てもよいフエニルであり、Rが(C1-C3)-アルキルで
あり、そしてR2 ないしR5 が互いに独立して水素、
(C1-C3)- アルキル、(C1-C3)- アルコキシ、フッ
素、塩素または臭素、特に水素、フッ素、塩素またはメ
チルである請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 使用された非プロトン性反応媒質が芳香
族、脂環式または脂肪族炭化水素、複素環式化合物また
はケトンである請求項1または2に記載の方法。 - 【請求項4】 使用された非プロトン性反応媒質が芳香
族炭化水素、特にアルキルベンゼン、好ましくはキシレ
ンまたはその異性体混合物である請求項1または1に記
載の方法。 - 【請求項5】 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の
アルコキシド、アミド、ヒドリドまたはテトラアルキル
アンモニウムヒドロキシドが(III)を基準にして1
ないし95mol%、特に1ないし20mol%、好ま
しくは5ないし10mol%の量で使用される請求項1
〜4のうちのいずれか一つに記載の方法。 - 【請求項6】 メタノール中のナトリウムメトキシドが
使用される請求項1〜5のうちのいずれか一つに記載の
方法。 - 【請求項7】 アリールイソシアナートとアントラニル
酸エステルとの反応が20ないし150℃、特に30な
いし120℃の温度において実施される請求項1〜6の
うちのいずれか一つに記載の方法。 - 【請求項8】 環化の反応温度が生成するアルコールR
OHが反応媒質から留出するように選択される請求項1
〜7のうちのいずれか一つに記載の方法。
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DE4441145A1 (de) * | 1994-11-18 | 1996-05-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolin-2,4-dionen |
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Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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GB1059271A (en) * | 1964-02-05 | 1967-02-15 | Ici Ltd | Quinazolin-2,4-diones and pharmaceutical compositions thereof |
DE1804391A1 (de) * | 1968-10-22 | 1970-05-21 | Pfizer & Co C | Heterocyclische Stickstoffverbindungen |
AU5999873A (en) * | 1972-09-11 | 1975-03-06 | Mobil Oil Corp | Method for producing halophenoxy 2-nitrobenzoate esters |
JPS5014689A (ja) * | 1973-06-12 | 1975-02-15 | ||
US4058612A (en) * | 1974-12-02 | 1977-11-15 | Schering Corporation | 6-(Polyhaloisopropyl)quinazoline-2,4-diones |
DE2549900C3 (de) * | 1975-11-06 | 1981-02-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung chlorierter aromatischer Amine |
CA1161036A (en) * | 1980-05-15 | 1984-01-24 | Masayuki Ishikawa | Quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof |
DE3172006D1 (en) * | 1980-05-22 | 1985-10-03 | Masayuki Ishikawa | Novel quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof |
DE3308460A1 (de) * | 1983-03-10 | 1984-09-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von m-nitrobenzoesaeuremethylester |
US4639518A (en) * | 1984-09-24 | 1987-01-27 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted quinazolinediones |
GB8429739D0 (en) * | 1984-11-24 | 1985-01-03 | Fbc Ltd | Fungicides |
EP0260817B1 (en) * | 1986-08-21 | 1991-05-15 | Pfizer Inc. | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones |
DE3712782A1 (de) * | 1987-04-13 | 1988-11-03 | Schering Ag | Anellierte uracilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide mittel |
GB8820129D0 (en) * | 1988-08-24 | 1988-09-28 | Schering Agrochemicals Ltd | Fungicides |
JPH0741376B2 (ja) * | 1990-06-11 | 1995-05-10 | 新日本製鐵株式会社 | 薄帯連続鋳造方法 |
DE4334432A1 (de) * | 1993-10-08 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoranthranilsäurealkylestern und/oder 5-Fluoranthranilsäure |
-
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