CN115490643A

CN115490643A - 一种一锅法合成3-二氯苯基-6-氟-2,4(1h,3h)-喹唑啉二酮的方法

Info

Publication number: CN115490643A
Application number: CN202211451665.5A
Authority: CN
Inventors: 王进; 杨杰; 唐盈
Original assignee: Nanjing Hechuang Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Nanjing Hechuang Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2022-11-21
Filing date: 2022-11-21
Publication date: 2022-12-20

Abstract

本发明公开了一种一锅法合成3‑二氯苯基‑6‑氟‑2,4(1H,3H)‑喹唑啉二酮的方法，以2,4‑二氯苯胺与氯甲酸苯酯为原料，在有机溶剂A及缚酸剂作用下反应得到中间化合物IV，浓缩后，加入碱和2‑氨基‑5‑氟苯甲酸甲酯在溶剂中反应制备得到3‑二氯苯基‑6‑氟‑2,4(1H,3H)‑喹唑啉二酮，本发明工艺过程简单、反应条件温和，反应过程中无需固体光气和氯化氢气体，可以高收率和高纯度制备得到终产物，易于规模化生产。

Description

一种一锅法合成3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种一锅法合成3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的方法。

背景技术

氟喹唑(Fluquinconazole)是拜耳公司开发的三唑类杀菌剂，具有保护、治疗和内吸活性，用于小麦、大麦、水稻、甜菜、油菜、豆科作物、蔬菜、葡萄和苹果等作物田中，防治由担子菌纲、半知菌类和子囊菌纲真菌引起的多种病害，如可有效防治苹果上的苹果黑星病、苹果白粉病等主要病害。氟康唑主要作用机理是甾醇脱甲基化抑制剂，破坏和阻止病菌的细胞膜重要组成成分麦角甾醇的生物合成，导致细胞膜不能形成，使病菌死亡。

其中3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮是合成氟喹唑的关键中间体，目前关于它的合成方法报道不多，主要是以2,4-二氯苯胺为原料，与固光反应生成异氰酸酯，再与2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯缩合，接着在氯化氢气体催化环合制备得到3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮。但是此工艺中需要使用固体光气和氯化氢气体，而固体光气易对机体造成损害有安全隐患，氯化氢气体腐蚀性强，也易造成人体中毒，对眼睛呼吸道、皮肤黏膜等造成强刺激，因此探索一条安全环保的绿色工艺路线对其工业化生产具有重要意义。

发明内容

为解决上述问题，本发明公开了一种一锅法合成3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的方法，以2,4-二氯苯胺与氯甲酸苯酯为原料，在有机溶剂及缚酸剂作用下反应得到中间化合物，加水洗涤分层浓缩后，加入碱和2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯在溶剂中反应制备得到3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮，工艺过程简单、反应条件温和，反应过程中无需固体光气和氯化氢气体，易于规模化生产。

为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种一锅法合成3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的方法，所述3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的结构式如式I所示：

；

所述一锅法合成化合物I的步骤为：

（1）以化合物A作为溶剂，加入2,4-二氯苯胺后添加缚酸剂，随后缓慢加入氯甲酸苯酯，保温搅拌，制得中间体IV溶液；

；

其中：式II为2,4-二氯苯胺，式III为氯甲酸苯酯，式IV为中间体IV；

（2）将步骤（1）得到的中间体IV溶液加入水洗涤，等待分层后，将上层的溶剂A减压浓缩至干，随后依次加入溶剂B、2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯和碱，保温搅拌，制得化合物I；

；

其中：式V为2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯，式VI为中间体VI；

所述合成步骤（1）与步骤（2）的总反应式如下：

。

作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中2,4-二氯苯胺与氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1~1.1，所述2,4-二氯苯胺与缚酸剂的摩尔比为1:1 ~ 1.1；所述2,4-二氯苯胺与溶剂A的体积比为1:8~10。

作为本发明的一种改进，所述步骤（1）的反应温度为0～10 ℃，其中保温搅拌时间为1～5 h；优选地，反应温度为0～5℃，保温搅拌的时间为1～2 h。

作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中溶剂A为甲苯、氯苯、二甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的任一种；优选地，溶剂A为甲苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃中的其中一种。

作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的任一种；优选地，缚酸剂为碳酸钾、三乙胺、吡啶中的其中一种。

作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与步骤（1）中2,4-二氯苯胺的摩尔比为0.9~1:1，所述步骤（2）中碱与步骤1中2,4-二氯苯胺的摩尔比为2.4~2.5:1,所述步骤（2）中溶剂B与步骤（1）中2,4-二氯苯胺的体积比为10~15:1。

作为本发明的一种改进，所述步骤（2）的反应温度为30～100 ℃，保温搅拌的时间为1～5 h；优选地，反应温度为50～80℃，保温搅拌的时间为1～2 h。

作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中的溶剂B为乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMAC、DMSO、NMP中的任一种；优选地，溶剂B为乙腈、丙酮、DMF中的其中一种。

作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中的碱为甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、吡啶、2-甲基吡啶、DMAP、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DBU中的任一种；优选地，碱为叔丁醇钠、吡啶、N,N-二异丙基乙胺中的其中一种。

本发明的有益效果为：本发明提供的一种一锅法合成3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的方法，采用“一锅法”反应制得产品，避免过往制备中使用剧毒的固体光气和氯化氢气体，确保生产安全性；同时本发明反应条件温和，对反应设备无特殊要求；反应过程中的中间体无需进行额外的分离提纯步骤，降低生产成本，便于规模化生产。

附图说明

图1为本发明的实施例1中间体IV的HNMR图谱。

图2为本发明的实施例1中间体VI的HNMR图谱。

图3为本发明的实施例1化合物I的HNMR图谱。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1

（1）中间体（IV）的制备：

在氩气保护下向反应瓶中依次加入800 mL甲苯、80 g 2,4-二氯苯胺、41 g吡啶，搅拌溶清后降温至0~5 ℃，随后缓慢滴加81 g氯甲酸苯酯，保温搅拌同时控制加入时溶液温度小于10 ℃，保温反应1小时，当HPLC检测原料2,4-二氯苯胺浓度小于0.5 %时反应结束，得到中间体（IV）的反应溶液，直接用于下步反应。中间体（IV）分离提纯后的HNMR图谱如图1所示。

1HNMR(CDCl₃,400MHz)：δ8.18~8.20(d,2H,NH)，δ7.42~7.46(m,4H,PhH)，δ7.22~7.28(m,2H,PhH)，δ7.28~7.31(m,2H,PhH).

（2）化合物（I）的制备：

直接向步骤（1）的中间体（IV）的反应溶液中加入500 mL水，搅拌后静置分层，于40~60 ℃下减压蒸馏回收甲苯，随后依次加入1200 mL乙腈、83.5 g 2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯，分批多次加入共计114 g的叔丁醇钠，升温至75~80 ℃下保温反应2 h，当HPLC检测中间体（VI）浓度小于1.0 %时反应结束，降温至20~25 ℃，搅拌析晶1 h后过滤，将滤饼置于55-60 ℃条件下干燥，得到122g 3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮，纯度大于98 %，总收率76 %。

得到的中间体（VI）分离提纯后的HNMR图谱如图2所示。

1HNMR(DMSO,400MHz):δ3.86~3.88(s,3H,OCH₃)，δ7.38~7.47(d,1H,PhH)，δ7.48~7.50(t,1H,PhH)，δ7.62~7.65(m,2H,PhH)，δ7.88~7.90(d,H,PhH)，δ8.07~8.10(m,H,PhH)，δ9.35(s,H,CONH)，δ9.86(s,H,NH).

3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮（I）的HNMR图谱如图3所示。

1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.30~7.33(m,1H,NH₂)，δ7.60~7.85(m,4H,PhH)，δ7.86(s,1H,PhH)，δ11.81(s,1H,CONH).

实施例2

（1）中间体（IV）的制备：

在氩气保护下向反应瓶中依次加入640 mL2-甲基四氢呋喃、80 g 2,4-二氯苯胺、50 g三乙胺，搅拌溶清后降温至0~5 ℃，随后缓慢滴加77.3 g氯甲酸苯酯，保温搅拌同时控制加入时溶液温度小于10 ℃，保温反应1小时，当HPLC检测原料2,4-二氯苯胺浓度小于0.5%时反应结束，得到中间体（IV）的反应溶液，直接用于下步反应。

（2）化合物（I）的制备：

直接向步骤（1）的中间体（IV）的反应溶液中加入500 mL水，搅拌后静置分层，于40~60 ℃下减压蒸馏回收甲基四氢呋喃，随后依次加入960 mL丙酮、79.3 g 2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯，分批多次加入共计97.6 g的吡啶，升温至50~55 ℃下保温反应5 h，当HPLC检测中间体（VI）浓度小于1.0 %时反应结束，降温至20~25 ℃，搅拌析晶1 h后过滤，将滤饼置于55-60 ℃条件下干燥，得到128.4g 3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮，纯度大于98 %，总收率80 %。

实施例3

（1）中间体（IV）的制备：

在氩气保护下向反应瓶中依次加入720 mL氯苯、80 g 2,4-二氯苯胺、75 g碳酸钾，搅拌溶清后降温至5~10 ℃，随后缓慢滴加85 g氯甲酸苯酯，保温搅拌同时控制加入时溶液温度小于10 ℃，保温反应2小时，当HPLC检测原料2,4-二氯苯胺浓度小于0.5 %时反应结束，得到中间体（IV）的反应溶液，直接用于下步反应。

（2）化合物（I）的制备：

直接向步骤（1）的中间体（IV）的反应溶液中加入500 mL水，搅拌后静置分层，于50~60 ℃下减压蒸馏回收氯苯，随后依次加入800 mLDMF、75 g 2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯，分批多次加入共计156 g的N,N-二异丙基乙胺，升温至55~60 ℃下保温反应1 h，当HPLC检测中间体（VI）浓度小于1.0 %时反应结束，降温至20~25 ℃，搅拌析晶1 h后过滤，水淋洗得滤饼后将滤饼置于55-60 ℃条件下干燥，得到136.5g 3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮，纯度大于98 %，总收率85 %。

需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，在上述实施例的基础上还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims

1.一种一锅法合成3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的方法，其特征在于：所述3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的结构式如式I所示：

；

所述一锅法合成化合物I的步骤为：

（2）将步骤（1）得到的中间体IV溶液加入水洗涤，等待分层后，将上层的溶剂A减压浓缩至干，随后依次加入溶剂B、2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯和碱，保温搅拌，制得化合物I。

2.根据权利要求1所述的一种一锅法合成3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的方法，其特征在于：所述步骤（1）中2,4-二氯苯胺与氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1~1.1，所述2,4-二氯苯胺与缚酸剂的摩尔比为1:1 ~ 1.1；所述2,4-二氯苯胺与溶剂A的体积比为1:8~10。

3.根据权利要求1所述的一种一锅法合成3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的方法，其特征在于：所述步骤（1）的反应温度为0～10 ℃，其中保温搅拌时间为1～5 h。

4.根据权利要求1所述的一种一锅法合成3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的方法，其特征在于：所述步骤（1）中溶剂A为甲苯、氯苯、二甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的任一种。

5.根据权利要求1所述的一种一锅法合成3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的方法，其特征在于：所述步骤（1）中的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的任一种。

6.根据权利要求1所述的一种一锅法合成3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的方法，其特征在于：所述步骤（2）中2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与步骤（1）中2,4-二氯苯胺的摩尔比为0.9~1:1，所述步骤（2）中碱与步骤1中2,4-二氯苯胺的摩尔比为2.4~2.5:1,所述步骤（2）中溶剂B与步骤（1）中2,4-二氯苯胺的体积比为10~15:1。

7.根据权利要求1所述的一种一锅法合成3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的方法，其特征在于：所述步骤（2）的反应温度为30～100 ℃，保温搅拌的时间为1～5 h。

8.根据权利要求1所述的一种一锅法合成3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的方法，其特征在于：所述步骤（2）中的溶剂B为乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMAC、DMSO、NMP中的任一种。

9.根据权利要求1所述的一种一锅法合成3-二氯苯基-6-氟-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮的方法，其特征在于：所述步骤（2）中的碱为甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、吡啶、2-甲基吡啶、DMAP、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DBU中的任一种。