CN105712943B - 一种卢非酰胺中间体的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种卢非酰胺中间体的制备工艺，该方法为：一种式(I)化合物的制备方法，由下列的式(II)化合物醇类溶剂中，在铜粉、维生素C存在下与丙炔酸反应制备得到，
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种卢非酰胺中间体的制备方法。
背景技术
卢非酰胺是由瑞士诺华公司开发的用于癫痫Lennox-Gastaut综合征(LGS)的辅助治疗，卢非酰胺是一种三唑类的衍生物，其化学名称为：1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，其化学结构式如下：
通常情况下具有下列式I结构的化合物经氯化亚砜氯化后与饱和氨水在室温下反应即可得到卢非酰胺，例如可以按照US8198459中提供的方法由式I化合物制备得到卢非酰胺。
同时US8198459提供了一种式I化合物的制备方法，由下列的式II化合物在水-正丁醇混合溶液中，在抗坏血酸，硫酸铜存在下，于40℃与丙炔酸进行反应制备得到，
虽然该制备工艺在小试时能够取得很好的反应效果，但是当进行放大生产时却会出现反应不完全，产物铜含量大于200ppm，产品纯度低，反应收率低的问题，因此有必要对该工艺进行改进，以使其满足工业化生产的需求。
发明内容
为了解决现有技术中放大生产制备1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸出现的反应原料不完全、产品纯度低，反应总收率低的问题，本发明采用如下改进方案：
一种式I化合物的制备方法，
由下列的式II化合物醇类溶剂中，在铜粉、维生素C存在下与丙炔酸反应制备得到，
优选的所述式I化合物的制备方法为：所述的式II化合物在醇类溶剂中，在铜粉、维生素C存在下，于40-45℃温度下与丙炔酸反应制备得到。
优选的所述式I化合物的制备方法为：所述的式II化合物在异丙醇中，在活性铜粉、维生素C存在下，于40-45℃温度下，向反应体系中滴加丙炔酸制备得到。
优选的所述的式I化合物的制备方法为：所述的式II化合物在异丙醇中，在活性铜粉、维生素C存在下，于40-45℃温度下，向反应体系中滴加丙炔酸，反应结束后，升温至70～80℃，趁热抽滤，滤液浓缩，用重结晶溶剂进行重结晶得到所述的式(I)化合物，其中所述的重结晶溶剂为异丙醇与水的混合溶剂。
其中异丙醇与水的体积用量比优选为1：(3.5～4.5)。
其中所述的重结晶步骤具体为：将混合液加热至85～90℃，保温10～30分钟，降温至45～55℃冷却析晶，在此温度下保温15～30分钟，继续降温至20～30℃，保温1～2小时，再冷却至0～10℃抽滤，干燥得式I化合物。其中所述混合液为滤液浓缩后加入异丙醇及水的混合溶剂形成的混合液。
采用本发明的技术方案，产物中铜残留量低于10ppm，能够满足元素杂质指导原则的要求。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸的制备
在200L反应釜中，投入异丙醇28.8Kg、2,6-二氟苄基叠氮(12Kg，71mol)、0.06Kg活性铜粉(0.06Kg，0.94mol)、维生素C(0.12Kg，0.68mol)，控制内温40～45℃，用约8～10小时缓慢滴加丙炔酸(5.4Kg，77.09mol)，投毕，控制内温40～45℃保温搅拌5～6小时，反应毕，升温至70～80℃，保温10～30分钟，趁热过滤，滤液于50～60℃减压浓缩。向浓缩液中加入异丙醇12Kg，水60Kg，加热升温至85～90℃溶清，保温10～30分钟。溶清，降温至45～55℃冷却析晶，在此温度下保温15～30分钟，在继续降温冷却至20～30℃，保温1～2小时，在冷却至0～10℃抽滤，滤饼水淋洗抽干，于70～80℃热风(真空)干燥24小时以上，测水份≤1.0％后收料，得1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸15.32g，收率：90.3％，HPLC纯度98.9％，铜残留低于10ppm。
实施例2：1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸的制备
在200L反应釜中，投入乙醇25Kg、2,6-二氟苄基叠氮(12Kg，71mol)、0.06Kg活性铜粉(0.06Kg，0.94mol)、维生素C(0.12Kg，0.68mol)和丙炔酸(5.4Kg，77.09mol)，控制内温25-30℃，保温搅拌5～6小时，反应毕，减压浓缩。向浓缩液中加入异丙醇45Kg，水60Kg，加热升温至85～90℃溶清，保温10～30分钟。溶清，降温至45～55℃冷却析晶，在此温度下保温15～30分钟，在继续降温冷却至20～30℃，保温1～2小时，在冷却至0～10℃抽滤，滤饼水淋洗抽干，于70～80℃热风(真空)干燥24小时以上，测水份≤1.0％后收料，得1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸13.44g，收率：79.2％，HPLC纯度91.3％，铜残留低于10ppm。
实施例3：1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸的制备
在200L反应釜中，投入异丙醇28.8Kg、2,6-二氟苄基叠氮(12Kg，71mol)、0.06Kg活性铜粉(0.06Kg，0.94mol)、维生素C(0.12Kg，0.68mol)和丙炔酸(5.4Kg，77.09mol)，控制内温40～45℃，保温搅拌5～6小时，反应毕，减压浓缩。向浓缩液中加入异丙醇20Kg，水60Kg，加热升温至85～90℃溶清，保温10～30分钟。溶清，降温至45～55℃冷却析晶，在此温度下保温15～30分钟，在继续降温冷却至20～30℃，保温1～2小时，在冷却至0～10℃抽滤，滤饼水淋洗抽干，于70～80℃热风(真空)干燥24小时以上，测水份≤1.0％后收料，得1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸13.97g，收率：82.3％，HPLC纯度92.7％，铜残留低于10ppm。
实施例4：1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸的制备
在200L反应釜中，投入异丙醇28.8Kg、2,6-二氟苄基叠氮(12Kg，71mol)、0.06Kg活性铜粉(0.06Kg，0.94mol)、维生素C(0.12Kg，0.68mol)，控制内温40～45℃，用约8～10小时缓慢滴加丙炔酸(5.4Kg，77.09mol)，投毕，控制内温40～45℃保温搅拌5～6小时，反应毕，减压浓缩。向浓缩液中加入异丙醇15Kg，水60Kg，加热升温至85～90℃溶清，保温10～30分钟。溶清，降温至45～55℃冷却析晶，在此温度下保温15～30分钟，在继续降温冷却至20～30℃，保温1～2小时，在冷却至0～10℃抽滤，滤饼水淋洗抽干，于70～80℃热风(真空)干燥24小时以上，测水份≤1.0％后收料，得1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸14.75g，收率：86.9％，HPLC纯度97.6％，铜残留低于10ppm。
实施例5：1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸的制备
在200L反应釜中，投入乙醇25Kg、2,6-二氟苄基叠氮(12Kg，71mol)、0.06Kg活性铜粉(0.06Kg，0.94mol)、维生素C(0.12Kg，0.68mol)，控制内温40～45℃，用约8～10小时缓慢滴加丙炔酸(5.4Kg，77.09mol)，投毕，控制内温40～45℃保温搅拌5～6小时，反应毕，减压浓缩。向浓缩液中加入异丙醇15Kg，水60Kg，加热升温至85～90℃溶清，保温10～30分钟。溶清，降温至45～55℃冷却析晶，在此温度下保温15～30分钟，在继续降温冷却至20～30℃，保温1～2小时，在冷却至0～10℃抽滤，滤饼水淋洗抽干，于70～80℃热风(真空)干燥24小时以上，测水份≤1.0％后收料，得1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸14.0kg，收率：82.6％，HPLC纯度96.9％，铜残留低于10ppm。
对比实施例1：1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸的制备
按照US8198459实施例3所述的方法同法操作，取2,6-二氟苄基叠氮(12Kg，71mol)溶解在水-叔丁醇1:1混合溶剂(200L)，丙炔酸(5.4Kg，77.09mol)，抗坏血酸1M溶液(7.2L)，和硫酸铜0.3M溶液(2.4L)加入反应体系中，反应混合物保持在25℃反应搅拌反应，直至原料的HPLC纯度不再变化，反应混合物冷却至室温，析出沉淀，过滤，用乙酸乙酯洗涤沉淀真空干燥，得到1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸12.8g，收率75.3％，HPLC纯度88.4％，残余原料HPLC纯度6.9％，铜残留大于200ppm。
尽管已经结合了具体实施方式对本发明进行了充分的描述，应当注意的是对于本领域技术人员来说其各种变化和修改是显而易见的。这样的变化和修改将可以理解为包括在由所附权利要求所定义的本发明的范围内。
Claims (6)
1.一种式(I)化合物的制备方法，
由下列的式(II)化合物
在异丙醇或乙醇溶剂中，在铜粉、维生素C存在下，于40-45℃温度下与丙炔酸反应制备得到所述的式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的式(II)化合物在异丙醇中，在活性铜粉、维生素C存在下，于40-45℃温度下，向反应体系中滴加丙炔酸制备得到所述的式(I)化合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，所述的式(II)化合物在异丙醇中，在活性铜粉、维生素C存在下，于40-45℃温度下，向反应体系中滴加丙炔酸，反应结束后，升温至70～80℃，趁热抽滤，滤液浓缩，用重结晶溶剂进行重结晶得到所述的式(I)化合物，其中所述的重结晶溶剂为异丙醇与水的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中重结晶溶剂异丙醇与水的体积比为1：(3.5～4.5)。
5.根据权利要求4所述的制备方法，所述的重结晶步骤的具体操作为：
将混合液加热至85～90℃，保温10～30分钟，降温至45～55℃冷却析晶，在此温度下保温15～30分钟，继续降温至20～30℃，保温1～2小时，再冷却至0～10℃抽滤，干燥得式(I)化合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备得到的产物式I化合物铜 残留低于10ppm。
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