CN109553550B - 一种合成二氢燕麦生物碱的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种小分子二氢燕麦酰基邻氨基苯甲酸(二氢燕麦生物碱)的合成方法，其特征是以廉价易得的商品化的4‑羟基苯丙醛为原料，经过羟基保护、氧化酰胺化、酯水解脱保护成二氢燕麦生物碱分子。该方法能够以较低的成本、较少的步骤方便的得到高纯度的二氢燕麦生物碱产品，反应条件温和，易于控制且对环境污染很小，能更好的适应工业化生产。

Description

一种合成二氢燕麦生物碱的方法
技术领域
本发明涉及一种具有生理活性的二氢燕麦生物碱的新合成方法，具体地说是二氢燕麦生物碱的合成方法。
背景技术
燕麦生物碱只存在于燕麦谷物和蚕卵中，具有强大的抗氧化和抗过敏特性，使得它成为优良的皮肤保护剂。在燕麦中含量一般超过300ug/g。燕麦生物碱具有抗敏抗刺激的特性，特别对由紫外线照射引起皮肤产生不良影响情况时，它具有有效去除皮肤泛红的作用，对过敏性皮肤具有极好的护理作用。但燕麦生物碱在燕麦含量较低，提取燕麦生物碱时，容易造成原料和溶剂的浪费。
几个世纪以来，人们将胶态燕麦粉用于缓解皮肤的瘙痒症状。早在2003年美国FDA就已经认可，胶态燕麦粉可以作为缓解各种皮肤疾病的保护剂。研究人员发现，当传统的使用胶态燕麦粉作为消炎、止痒和减轻红斑的用途，其实是胶态燕麦粉中的燕麦生物碱成分在起作用。在紫外线和化学物质诱导的红斑模型中，另在0.025％的低浓度下，临床参与的250位对象均证明，燕麦生物碱能够快速有效缓解红斑症状。
由对羟基苯丙酸与邻氨基苯甲酸发生酰胺缩合反应合成二氢燕麦生物碱在中国专利CN 104418764B公开报道，此方法须使用N，N'-羰基二咪唑、吡啶和对甲苯磺酸盐，原料回收利用难度较高，同时产生大量有机废水，给自然环境造成极大压力。
由对羟基苯丙酸与氯化亚砜在氯代烷溶剂中，发生酰氯反应后与邻氨基苯甲酸甲酯反应，然后经水解和酸化合成二氢燕麦生物碱在专利EP 1670749公开报道。该方法中对羟基苯丙酸经酰氯化后中间体对羟基苯丙酰氯在碱性条件下极易发生自身偶联，产生大量固体从而大大降低了产品质量和收率，同时此方法采用无机碱作为缚酸剂，经过长反应时间，无机盐后处理过程较为繁杂。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，提供一种成本低廉、合成工艺简单的二氢燕麦生物碱有机合成的新方法。
本发明提供了一种二氢燕麦生物碱的合成方法，其特征在于：以如下结构的化合物为原料，依次经羟基保护、氧化酰胺化、脱保护后获得目标产物：
Figure GDA0003412217700000021
此外，本发明还提供了另一种二氢燕麦生物碱的合成方法，其特征在于：以如下结构的化合物为原料，依次氧化酰胺化、脱保护后获得目标产物：
Figure GDA0003412217700000022
其中，Pro为羟基保护基。
例如：乙酰基、苄基、甲基、TBDMS、TBDPS等；
此类保护基具有脱去保护后，仍旧能恢复为羟基的特点。
具体反应方程式如下所示：
Figure GDA0003412217700000031
步骤一、在碱性条件下，对羟基苯丙醛1在加入乙酸酐、乙酰氯或碘甲烷等羟基保护试剂的条件下，于0-20℃的温度下，搅拌反应2-24小时，获得化合物2；
步骤二、在以下6、7或者8催化剂、碱、以及氧化剂的存在下，步骤一的产物在室温下与邻氨基苯甲酸酯3反应10-20小时，得到中间体4；
Figure GDA0003412217700000032
其中R1，R2，R3，R4为烷基、芳基或杂环基。
步骤三、将步骤二的产物，在脱保护试剂的作用下，于10℃-40℃的温度下，反应1-6小时，获得二氢燕麦生物碱产物。
进一步地，本发明提供的二氢燕麦生物碱的合成方法，还具有这样的特点：即、在步骤一中，所述对羟基苯丙酸与乙酸酐、乙酰氯或碘甲烷等的摩尔比为1：1.0-5.0；所述的对羟基苯丙酸与碱的摩尔比为1：1.0-5.0；
进一步地，本发明提供的二氢燕麦生物碱的合成方法，还具有这样的特点：即、在步骤二中，步骤一的产物和邻氨基苯甲酸酯的摩尔比为1:0.8-1.5；步骤一的产物和催化剂6、7或者8的摩尔比为1:0.05-0.1；
所述邻氨基苯甲酸酯为邻氨基苯甲酸的甲酯、乙酯、苄酯等；
所述氧化剂为氧气、过硫酸钠、过氧叔丁醇、过硫酸氢钾复合盐(oxone)等，其与步骤一的产物的摩尔比为1.5-1.0:1.0；
所述碱为碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、甲醇钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等常见的无机碱或者有机碱中的一种，其与步骤一的产物的摩尔比为0.1-0.2:1.0。
进一步地，本发明提供的二氢燕麦生物碱的合成方法，还具有这样的特点：即步骤三中，步骤二的产物和脱保护试剂的摩尔比是1:1-20。
所述脱保护试剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、钯碳等。
进一步地，本发明提供的二氢燕麦生物碱的合成方法，还具有这样的特点：即、上述步骤一至步骤三进行无溶剂反应或有溶剂反应；
所述溶剂选自水、醚类、酯类、醇类、芳香类和烷烃类；
进一步地，本发明提供的二氢燕麦生物碱的合成方法，还具有这样的特点：即、上述步骤一至步骤三为连续反应；即、无需单独处理的反应；
或
上述步骤一至步骤三中的一步或多步反应，在反应结束后进行纯化；
上述纯化的过程如下所示：
步骤一产物的纯化方法为：将反应液的pH调节至酸性后，经萃取、蒸除溶剂后、打浆、过滤、干燥获得步骤一的产物；
步骤二产物的纯化方法为：淬灭、萃取、蒸除溶剂后获得步骤三的产物；
步骤三产物的纯化方法为：经调酸、过滤、重结晶后获得目标产物。
该用于萃取和重结晶的试剂可以选自：酯类(乙酸乙酯、甲酸乙酯)、醇类(乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇)、醚类(乙醚、甲基叔丁基醚)、酮类(丙酮等)。
本发明的作用和效果：
本发明提供了一种二氢燕麦生物碱的合成方法，在本发明的方法中，以一种极其廉价易得的商品对羟基苯丙醛为原料，经过羟基保护、氧化酰胺化、脱保护后得到二氢燕麦生物碱分子。该方法能够以很低的成本、较少的步骤方便的得到高纯度高产率的二氢燕麦生物碱产品，且该反应的反应条件温和，易于控制，环境污染极小，收率较传统工艺提高了至少30％，成本则为传统工艺的20％不到，极其适合工业化生产。
具体实施方式
实施例
第一步：将原料对羟基苯丙醛18克溶于100毫升水中，降温到0-10度，将18.23克氢氧化钠溶于78毫升水中并滴加入反应体系，然后滴加入42.5毫升乙酸酐。然后在室温下反应约8小时直至反应结束。在20度以下，用2N HC l调pH至2-3，再用乙酸乙酯萃取出产品后，蒸除溶剂后得到粗品，加入60毫升石油醚并打浆30mi n,过滤干燥得化合物224克，收率97％。
Figure GDA0003412217700000051
第二步：在500ml的反应管中依次加入溶剂氯仿100m l、6.53克邻氨基苯甲酸甲酯、1,4-二甲基氯化三氮唑0.7克(0.005mo l)，碳酸铯1.63克(0.005mo l)、10.9克化合物2、以及过硫酸钠21克(0.088mo l)，室温反应18小时直至反应结束之后，用水和乙酸乙酯萃取三次.除去水层，有机层用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪除去溶剂，再用二氯甲烷萃取出产品后蒸除溶剂，得到化合物4 14.5克，产率98％。
Figure GDA0003412217700000061
第三步：将化合物414.5克溶于50ml甲醇中，降温到10-20度，将10.9克氢氧化钠溶于50毫升水中并滴加入反应体系，升温至20-30度搅拌反应3小时直至反应结束。降温至10-20度，用2N烯盐酸调节pH至3-3.5(约180毫升)，搅拌30mi n后过滤得到黄绿色固体。
纯化工艺：将上述黄绿色固体加入反应瓶，加入40毫升乙醇，升温至70-80度搅拌30mi n,降温至10-20度并搅拌1h,过滤并用预冷的乙醇10毫升淋洗滤饼。
烘干得到米白色粉末即二氢燕麦生物碱9克,产率75％。
Figure GDA0003412217700000062

Claims (6)

1.一种二氢燕麦生物碱的合成方法，其特征在于：以如下结构的化合物为原料，依次经羟基保护、氧化酰胺化、酯键水解脱保护后获得目标产物；
Figure FDA0003412217690000011
具体制备方法如下所示：
Figure FDA0003412217690000012
Pro选自乙酰基、甲基；
R选自甲基、乙基、苄基；
其具体制备方法如下所示：
步骤一、在碱性条件下，对羟基苯丙醛1在加入乙酸酐、乙酰氯或碘甲烷羟基保护试剂的条件下，于0-20℃的温度下，搅拌反应2-24小时，获得化合物2；
步骤二、在以下催化剂8、碱、以及氧化剂的存在下，步骤一的产物在室温下与邻氨基苯甲酸酯3反应10-20小时，得到中间体4；
催化剂8的结构如下所示：
Figure FDA0003412217690000021
R1，R2，R4为烷基；
X为卤素；
步骤三、将步骤二的产物，在脱保护试剂的作用下，于10℃-40℃的温度下，反应1-6小时，获得二氢燕麦生物碱产物。
2.如权利要求1所述的一种二氢燕麦生物碱的合成方法，其特征在于：
在步骤一中，所述对羟基苯丙醛与乙酸酐、乙酰氯或碘甲烷的摩尔比为1：1.0-5.0；所述的对羟基苯丙醛与碱的摩尔比为1：1.0-5.0。
3.如权利要求1所述的一种二氢燕麦生物碱的合成方法，其特征在于：
在步骤二中，步骤一的产物和邻氨基苯甲酸酯的摩尔比为1:0.8-1.5；步骤一的产物和催化剂8的摩尔比为1:0.05-0.1；
所述邻氨基苯甲酸酯为邻氨基苯甲酸的甲酯、乙酯、苄酯；
所述氧化剂为氧气、过硫酸钠、过氧叔丁醇、过硫酸氢钾复合盐oxone，其与步骤一的产物的摩尔比为1.5-1.0:1.0；
所述碱为碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、甲醇钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯DBU中的一种，其与步骤一的产物的摩尔比为0.1-0.2:1.0。
4.如权利要求1所述的一种二氢燕麦生物碱的合成方法，其特征在于：
步骤三中，步骤二的产物和脱保护试剂的摩尔比是1:1-20；
所述脱保护试剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、钯碳。
5.如权利要求1所述的一种二氢燕麦生物碱的合成方法，其特征在于：
所述步骤一至步骤三进行无溶剂反应或有溶剂反应；
所述溶剂选自水、醚类、酯类、醇类、芳香类和烷烃类。
6.如权利要求1所述的一种二氢燕麦生物碱的合成方法，其特征在于：
所述步骤一至步骤三为连续反应；即无需单独处理的反应；
或所述步骤一至步骤三中的一步或多步反应，在反应结束后进行纯化；
所述纯化的过程如下所示：
步骤一产物的纯化方法为：将反应液的pH调节至酸性后，经萃取、蒸除溶剂后、打浆、过滤、干燥获得步骤一的产物；
步骤二产物的纯化方法为：淬灭、萃取、蒸除溶剂后获得步骤三的产物；
步骤三产物的纯化方法为：经调酸、过滤、重结晶后获得目标产物；
该用于萃取和重结晶的试剂可以选自：酯类、醇类、醚类、酮类。
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