WO2020182228A1 - 一种牛磺胆酸钠的精制方法 - Google Patents

一种牛磺胆酸钠的精制方法 Download PDF

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WO2020182228A1 PCT/CN2020/088510 CN2020088510W WO2020182228A1 WO 2020182228 A1 WO2020182228 A1 WO 2020182228A1 CN 2020088510 W CN2020088510 W CN 2020088510W WO 2020182228 A1 WO2020182228 A1 WO 2020182228A1
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徐奎
刘鹏飞
徐勇刚
陈松
张昊宁
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美药星（南京）制药有限公司
南京汉欣医药科技有限公司
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Abstract

本发明公开了一种牛磺胆酸钠的精制方法，该方法牛磺胆酸钠粗品在醇类溶剂中溶解，趁热加入酯类溶剂，降温后过滤，减压干燥得到高纯度的牛磺胆酸钠。与现有技术相比，本发明具有如下优点：精制方法操作简单，使用沸点相对更高的酯类溶剂，能够减少溶剂挥发，避免使用有刺激性气味的丙酮和低沸点乙醚，操作上更加安全，便于工业化生产；该方法收率高且产品纯度好，收率≥91％，精制后的牛磺胆酸钠纯度面积归一化法检测100％，ELSD检测HPLC纯度≥99.00％，其中HPLC纯度最高可达99.91％，单杂A含量＜0.30％，杂质B含量＜0.8％，并且杂质种类明显减少，精制后的最终产品不含杂质C和杂质D。

Description

一种牛磺胆酸钠的精制方法 技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及牛磺胆酸钠的一种精制方法。
背景技术
牛磺胆酸(taurocholic acid，TCA)是牛胆汁中的主要胆汁酸，也是其有效成分之一。它是由胆酸和牛磺酸结合形成的一种结合型胆汁酸。TCA广泛存在于牛、羊、蛇、兔等动物的胆汁中，是重要的有效成分。对其药效学研究表明，该物质具有利胆、镇咳、祛痰、平喘的作用，同时具有杀菌抗炎等作用。对心血管系统亦有影响，可以降血压、降低心脏收缩幅度及频率，有报道称其对癌症也有一定的治疗作用。可见牛磺胆酸是具有开发应用前景的药物。
牛磺胆酸的化学名称为3α,7α,12α-三羟基-5β-胆甾烷-24-羧酸-24-牛磺酸酰胺，分子式为C 26H 45NO 7S，分子量为515.6，为淡黄色粉末，无臭味，可溶于水，易溶于氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇等有机溶剂中。牛磺胆酸钠的结构如下所示：
Figure PCTCN2020088510-appb-000001
目前，国内外经过精制后的牛磺胆酸或牛磺胆酸钠盐(胆酸偶联物)，收率低，纯度低。已有文献CN101307088B、CN101503454A、CN103755764B公开胆酸偶联物的精制方法。这些精制方法可以分为以下几种：
方法一：CN101503454A
胆酸偶联物的乙酸乙酯浓缩液用浓盐酸调至pH 1～2加入少量晶种，于0～5℃ 搅拌2h，抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤，再用丙酮-水单相体系进行溶解，重结晶得到牛磺胆酸白色粉末，收率仅78.7％。
方法二：CN101307088B
牛磺胆酸溶解于含有碳酸氢钠的甲醇水溶液，然后加入乙醚，冷却析晶得到牛磺胆酸的钠盐。
方法三：CN103755764B
胆酸偶联物加入甲醇升温溶解，加入丙酮，搅拌降温结晶。
报道采用的这些方法共同的缺点就是收率不高，只有90％以下；纯度低，HPLC面积归一化法检测只有99％以下。将购买的市售胆酸偶联物采用ELSD检测器检测，纯度一般只有90％以下，杂质种类多，如同时含有杂质A(一分子胆酸与一分子牛磺胆酸钠反应产生)、B(牛磺鹅去氧胆酸钠)、C(牛磺脱氧胆酸钠)和D(其它未知杂质)，且单杂含量高。其中杂质A为新杂质，结构式如下：
Figure PCTCN2020088510-appb-000002
因此，本领域仍需开发操作简便、收率高、纯度高的精制方法。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供了一种牛磺胆酸钠的精制新工艺，解决了现有技术中存在的收率低、纯度不高的问题。
为了达到上述目的，本发明采用以下方案，一种牛磺胆酸钠的精制新方法：将牛磺胆酸钠粗品加入醇类溶剂中，升温至40-60℃，搅拌溶解，加入酯类溶剂，滴加完毕，降温至0-40℃析晶，过滤，干燥得到精制的牛磺胆酸钠。
本发明所述的醇类溶剂在混合溶剂重结晶体系中作为牛磺胆酸钠的良性溶剂，主要用于溶解牛磺胆酸钠。
本发明中所述的酯类溶剂在混合溶剂重结晶体系中作为牛磺胆酸钠的不良溶剂，主要用于促进牛磺胆酸钠的析晶。
作为本发明的进一步改进，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；所述酯类溶剂包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、丁酸乙脂或戊酸乙酯；所述醇类溶剂进一步优选为甲醇或乙醇；所述酯类溶剂进一步优选为乙酸甲酯或乙酸乙酯。
作为本发明的进一步改进，其中醇类溶剂与牛磺胆酸钠粗品的体积质量比为2:1～10:1，酯类溶剂与牛磺胆酸钠粗品的体积质量比为2:1～20:1。
作为本发明的进一步改进，其中醇类溶剂与牛磺胆酸钠粗品的体积质量比进一步优选为3:1～6:1。酯类溶剂与牛磺胆酸钠粗品的体积质量比进一步优选为4:1～8:1。
作为本发明的进一步改进，其中牛磺胆酸钠粗品的溶解温度进一步优选为50-55℃。
作为本发明的进一步改进，其中牛磺胆酸钠的析晶温度进一步优选20-30℃。
作为本发明的进一步改进，其中乙酸乙酯以滴加方式加入到牛磺胆酸钠粗品的甲醇溶液中，进一步优选为醇类溶剂以滴加方式加入到40-60℃牛磺胆酸钠粗品的醇类溶液中。
作为本发明的进一步改进，其中乙酸乙酯:甲醇:牛磺胆酸钠粗品的体积质量比为6:4:1(v/v/w)。
作为本发明的进一步改进，本发明所述的牛磺胆酸钠粗品可通过如下方式制备，包括如下步骤：
(a)将N,N’-二甲基甲酰胺加入反应釜中，升温至70～110℃，投入胆酸，搅拌至固体全部溶解得到反应液；往上述反应液中加入2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)，三乙胺(TEA)和牛磺酸，70～110℃下搅拌反应0.5～4h；
(b)降温至室温后向反应釜中加入甲基叔丁基醚析出固体，过滤；将所得固体溶于甲醇中，加入氢氧化钠，室温搅拌，向反应釜中加入甲基叔丁基醚，过滤，50～70℃真空干燥，得牛磺胆酸钠粗品；
(c)将上述牛磺胆酸钠粗品加入甲醇中，升温至40-60℃，搅拌溶解，然后加入乙酸乙酯，降温至0-40℃析晶，过滤，干燥得到精制的牛磺胆酸钠。
其中胆酸的结构如下所示：
Figure PCTCN2020088510-appb-000003
从胆酸制备牛磺胆酸钠的路线如下所示：
Figure PCTCN2020088510-appb-000004
本发明所述的牛磺胆酸钠粗品可以自己制备，也可以购买市售或食品级原料。其他原材料都是常规使用的，均可以从市场购得。
本发明采用液相色谱法检测产品纯度，其中检测器为蒸发光散射检测器(ELSD)。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：精制方法操作简单，使用沸点相对更高的酯类溶剂，能够减少溶剂挥发，避免使用有刺激性气味的丙酮和低沸点乙醚，操作上更加安全，便于工业化生产；该方法收率高且产品纯度好，收率≥91％，精制后的牛磺胆酸钠纯度面积归一化法检测100％，ELSD检测HPLC纯度≥99.00％，其中HPLC纯度最高可达99.91％，单杂A含量＜0.30％，杂质B含量＜0.8％，并且杂质种类明显减少，精制后的最终产品不含杂质C和杂质D。
附图说明
图1是实施例二所得产品的HPLC图谱。
图2是实施例二所得杂质A的质谱图。
图3是实施例三所得产品的HPLC图谱。
图4是实施例四所得产品的HPLC图谱。
图5是实施例五所得产品的HPLC图谱。
图6是实施例六所得产品的HPLC图谱。
图7是实施例七所得产品的HPLC图谱。
图8是实施例八所得产品的HPLC图谱。
图9是实施例九所得产品的HPLC图谱。
图10是对比例一所得产品的HPLC图谱。
具体实施方式
实施例一：
牛磺胆酸钠的制备：量取5L N,N’-二甲基甲酰胺加入反应釜中，升温至90℃，投入胆酸， 搅拌至固体全部溶解。加入0.7kg 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉，0.3kg三乙胺，0.36kg牛磺酸，90℃下搅拌反应2h。降温至室温后向反应釜中加入25L甲基叔丁基醚析出固体，过滤。将所得固体溶于5L甲醇中，加入0.07kg氢氧化钠，室温搅拌1h。向反应釜中加入25L甲基叔丁基醚，过滤，60℃真空干燥，得牛磺胆酸钠粗品。
实施例二：
于250ml反应瓶中加入20g牛磺胆酸钠粗品(自制，HPLC含量93.78％，最大单杂2.53％)及80ml甲醇，加热至50℃溶解，趁热加入120ml乙酸乙酯，降温至25℃搅拌结晶，过滤，减压干燥得牛磺胆酸钠成品18.2g，收率91％，HPLC含量99.91％，最大单杂A含量0.09％。如附图1所示：出峰时间为9.96min的峰为牛磺胆酸钠，出峰时间为20.04min的峰为杂质A，质谱如图2所示，分子量为904.59。
实施例三：
于250ml反应瓶中加入20g牛磺胆酸钠粗品(自制，HPLC纯度93.78％，最大单杂2.53％)及60ml甲醇，加热至50℃溶解，趁热加入120ml乙酸乙酯，降温至25℃搅拌结晶，过滤，减压干燥得牛磺胆酸钠成品19g，收率95％，HPLC含量99.71％，最大单杂B含量为0.29％。如附图3所示：出峰时间为9.77min的峰为牛磺胆酸钠，出峰时间为11.43min的峰为杂质B：牛磺鹅去氧胆酸钠。
实施例四：
于250ml反应瓶中加入20g牛磺胆酸钠粗品(自制，HPLC纯度93.78％，最大单杂2.53％)及120ml甲醇，加热至55℃溶解，趁热加入160ml乙酸乙酯，降温至20℃搅拌结晶，过滤，减压干燥得牛磺胆酸钠成品18.8g，收率94％。如附图4所示：出峰时间为9.72min的峰为牛磺胆酸钠，HPLC纯度99.00％；出峰时间为11.44min的峰为杂质B：牛磺鹅去氧胆酸钠，含量为0.73％；出峰时间为17.70min的峰为杂质A，含量为0.27％。
实施例五：
于250ml反应瓶中加入20g牛磺胆酸钠粗品(自制，HPLC纯度93.78％，最大单杂2.53％)及200ml甲醇，加热至40℃溶解，趁热加入400ml乙酸乙酯，降温至0℃搅拌结晶，过滤，减压干燥得牛磺胆酸钠成品18.6g，收率93％。如附图5所示：出峰时间为9.44min的峰为牛磺胆酸钠，HPLC纯度99.00％；出峰时间为11.45min的峰为杂质B：牛磺鹅去氧胆酸钠，含 量为0.71％；出峰时间为17.71min的峰为杂质A，含量为0.26％。
实施例六：
于250ml反应瓶中加入20g牛磺胆酸钠粗品(自制，HPLC纯度93.78％，最大单杂2.53％)及40ml甲醇，加热至60℃溶解，趁热加入40ml乙酸乙酯，降温至30℃搅拌结晶，过滤，减压干燥得牛磺胆酸钠成品18.4g，收率92％。如附图6所示：出峰时间为9.65min的峰为牛磺胆酸钠，HPLC纯度99.01％；出峰时间为11.44min的峰为杂质B：牛磺鹅去氧胆酸钠，含量为0.71％；出峰时间为17.70min的峰为杂质A，含量为0.28％。
实施例七：
于250ml反应瓶中加入20g牛磺胆酸钠粗品(自制，HPLC含量93.78％，最大单杂2.53％)及80ml乙醇，加热至50℃溶解，趁热加入120ml乙酸甲酯，降温至25℃搅拌结晶，过滤，减压干燥得牛磺胆酸钠成品18.8g，收率94％。如附图7所示：出峰时间为9.43min的峰为牛磺胆酸钠，HPLC纯度99.00％；出峰时间为11.44min的峰为杂质B：牛磺鹅去氧胆酸钠，含量为0.72％；出峰时间为17.69min的峰为杂质A，含量为0.28％。
实施例八：
于250ml反应瓶中加入20g牛磺胆酸钠粗品(自制，HPLC含量93.78％，最大单杂2.53％)及80ml丙醇，加热至50℃溶解，趁热加入120ml乙酸丙酯，降温至25℃搅拌结晶，过滤，减压干燥得牛磺胆酸钠成品18.4g，收率92％。如附图8所示：出峰时间为9.57min的峰为牛磺胆酸钠，HPLC纯度99.00％；出峰时间为11.45min的峰为杂质B：牛磺鹅去氧胆酸钠，含量为0.73％；出峰时间为17.70min的峰为杂质A，含量为0.27％。
实施例九：
于250ml反应瓶中加入20g牛磺胆酸钠粗品(自制，HPLC含量93.78％，最大单杂2.53％)及80ml丁醇，加热至50℃溶解，趁热加入120ml丙酸乙酯，降温至25℃搅拌结晶，过滤，减压干燥得牛磺胆酸钠成品18.6g，收率93％。如附图9所示：出峰时间为9.43min的峰为牛磺胆酸钠，HPLC纯度99.00％；出峰时间为11.44min的峰为杂质B：牛磺鹅去氧胆酸钠，含量为0.72％；出峰时间为17.69min的峰为杂质A，含量为0.28％。
对比例一：
根据CN103755764B公开的方法，于250ml反应瓶中加入20g牛磺胆酸钠粗品(自制， HPLC纯度93.78％，最大单杂2.53％)及80ml甲醇，加热至50℃溶解，趁热加入120ml丙酮，降温至25℃搅拌结晶，过滤，减压干燥得牛磺胆酸钠成品18.4g，收率92％，HPLC含量98.39％，最大单杂B含量为0.70％。如附图10所示：出峰时间为9.97min的峰为牛磺胆酸钠，出峰时间为11.82min的峰为杂质B牛磺鹅去氧胆酸钠；出峰时间为12.22min的峰为杂质C牛磺脱氧胆酸钠，含量为0.11％；出峰时间为14.10min的峰为未知杂质D，含量为0.04％；出峰时间为17.94min的峰为一分子胆酸与一分子牛磺胆酸钠反应产生的杂质A，含量为0.27％。
对比例二：
根据CN101503454A公开的方法，于250ml反应瓶中加入20g牛磺胆酸钠粗品(自制，HPLC纯度93.78％，最大单杂2.53％)，加入185ml丙酮和15ml水，加热至50℃溶解，降温至25℃搅拌结晶，过滤，减压干燥，得牛磺胆酸钠成品15g，收率75％，HPLC含量仅94.9％。
对比例三：
根据CN101307088B公开的方法，于250ml反应瓶中加入20g牛磺胆酸粗品，溶于1.7g碳酸氢钠与50ml甲醇混合溶液中，室温搅拌10分钟，加入100ml乙醚，0℃冷却过夜，过滤，用少量冰冷的乙醚洗涤滤饼，干燥，得18.3g牛磺胆酸白色固体粉末，收率88％，HPLC含量仅78.5％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都要落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

  1. 一种牛磺胆酸钠的精制方法，其特征在于：将牛磺胆酸钠粗品加入醇类溶剂中，升温至40-60℃，搅拌溶解，然后加入酯类溶剂，降温至0-40℃析晶，过滤，干燥得到精制的牛磺胆酸钠，其结构如下所示：
    Figure PCTCN2020088510-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；所述酯类溶剂包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、丁酸乙脂或戊酸乙酯。
  3. 根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于：所述醇类溶剂包括甲醇或乙醇；所述酯类溶剂包括乙酸甲酯或乙酸乙酯。
  4. 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述醇类溶剂与牛磺胆酸钠粗品的体积质量比为2:1～10:1，酯类溶剂与牛磺胆酸钠粗品的体积质量比为2:1～20:1。
  5. 根据权利要求4所述的精制方法，其特征在于：所述醇类溶剂与牛磺胆酸钠粗品的体积质量比为3:1～6:1，酯类溶剂与牛磺胆酸钠粗品的体积质量比为4:1～8:1。
  6. 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述牛磺胆酸钠粗品的溶解温度为50-55℃。
  7. 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述牛磺胆酸钠的析晶温度为20-30℃。
  8. 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述醇类溶剂以滴加方式加入到40-60℃牛磺胆酸钠粗品的醇类溶液中。
  9. 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述乙酸乙酯:甲醇:牛磺胆酸钠粗品的体积质量比为6:4:1(v/v/w)。
  10. 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于包括如下步骤：
    (a)将N,N’-二甲基甲酰胺加入反应釜中，升温至70～110℃，投入胆酸，搅拌至固体全部溶解得到反应液；往上述反应液中加入2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉，三乙胺和牛磺酸，70～110℃下搅拌反应0.5～4h；
    (b)降温至室温后向反应釜中加入甲基叔丁基醚析出固体，过滤；将所得固体溶于甲醇中，加入氢氧化钠，室温搅拌，向反应釜中加入甲基叔丁基醚，过滤，50～70℃真空干燥，得牛磺胆酸钠粗品；
    (c)将上述牛磺胆酸钠粗品加入甲醇中，升温至40-60℃，搅拌溶解，然后加入乙酸乙酯，降温至0-40℃析晶，过滤，干燥得到精制的牛磺胆酸钠；
    其中胆酸的结构如下所示：
    Figure PCTCN2020088510-appb-100002
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