CN102659638A - 一种益母草碱的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种经济合理且工艺稳定的益母草碱的合成方法，本发明提供的起始原料、中间试剂价格便宜，反应温和，整个合成路线提高了整体收率和产物质量，很好地解决了现有技术存在的问题。适合工艺化规模生产。
Description
发明领域
本发明涉及一种天然生物碱的人工合成方法，确切地说是益母草碱的合成方法。
背景技术
益母草为唇形科植物益母草Leonums heterophyllus Sweet的干燥地上部分，为中国药典收载的中药品种，是临床上妇科常用的中药，具有调经、活血和祛瘀等作用。其发挥作用的部分为生物碱，生物碱主要有益母草碱和水苏碱，文献显示益母草碱(C14H21O5N3)对子宫有兴奋作用，是益母草发挥作用的主要成分，其作用与益母草制剂相同。1930年益母草碱首次从益母草中被分离出来，研究表明益母草碱为丁香酸的胍基醇酯，益母草碱在水中几乎不溶解，在植物中主要以盐酸盐的形式存在。
研究表明益母草碱在植物中含量很低，在0.1％以下，提取分离难度大，成本高，临床上主要以益母草的粗提物制成的益母草膏、益母草冲剂等剂型应用，患者服用剂量大，难以接受。
采用合成的方式制备益母草碱，并将其制成患者容易接受的剂型，有利于益母草碱深入研究和发展。
《药学学报》(19(6)：419～424，1984)公开了一种用益母草胺同甲基异硫脲在DMF中合成益母草碱的方法，但未公开如何得到益母草胺。
《Tetrahedron》(25：5155，1969)公开了益母草碱的三种合成方法：(1)以4-氯-1-丁醇为原料得到4-邻苯二甲酰亚胺基-1-丁醇，再与4-乙氧羰基-氧 基-3，5-二甲氧基-苯甲酸反应制成益母草胺，最后接上胍基生成益母草碱；(2)以4-乙氧羰基-氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氯为起始原料经脂化，再接胍基生成益母草碱；(3)以4氨基-丁醇为起始原料合成益母草碱。以上的各种制备方法起始原料不容易得到，反应条件要求高。
中国专利CN1415602A公开了一种益母草碱的合成方法，以丁香酸为原料，依次经过羰基化、酰氯化反应、酯化反应和氨化反应后制备得到中间体益母草胺，再与甲基异硫脲合成得到益母草碱。但是该合成方法存在成本高、产率低的问题。
中国专利CN101928240A公开了一种新的益母草碱类似物及其制备方法，以2-氨基-2-噻唑啉为原料，依次经过与氨基醇发生开环反应，然后上保护基，然后与丁香酸与氯化苄反应后的产物进行缩合，最后去保护得到益母草碱类似物。但是该合成方法存在产率低的问题。
为了得到成本低、纯度高、容易工业化生产的的益母草碱，就必须对现有技术进行改进。
发明简述
本发明的目的是提供一种经济合理且工艺稳定的益母草碱的合成方法，本发明提供的起始原料、中间试剂价格便宜，反应温和，整个合成路线提高了整体收率和产物质量，很好地解决了现有技术存在的问题。适合工艺化规模生产。
本发明另一个目的是提供高纯度的益母草碱化合物。
本发明所述的益母草碱制备方法包括如下工艺过程：
步骤1：将醋酸酐与浓酸混合，室温下慢慢加入丁香酸，加毕继续搅拌，加入饱和碳酸钠溶液，滤去不溶物，用酸调节pH，得到乙酰丁香酸；
步骤2：将乙酰基丁香酸加入有机溶剂，冰浴冷却，充分搅拌，缓慢滴加草酰氯，得到反应产物，直接用于下一步；
步骤3：将上步反应产物和固体ZnCl2加入THF，加热搅拌，得到乙酰基丁香酸氯丁醇酯；
步骤4：将乙酰基丁香酸氯丁醇酯溶于DMF中，再将邻苯二甲酰亚胺甲盐溶于DMF和水的混合溶液，然后将两溶液混合，加热，反应得到邻苯二甲酰亚胺基-1-丁醇羰基丁香酸酯；
步骤5：将4-邻苯二甲酰亚胺基-1-丁醇乙酰基丁香酸酯和醋酸钠溶于醇，加入一水合肼，反应混合物加热回流得到益母草胺；
步骤6：取益母草胺溶于碱溶液中，室温下加入盐酸1，2，4-三氮唑-1-脒，控制pH，搅拌反应，冰浴下继续搅拌，析出益母草碱。
其中，本发明上述步骤1中酸选自盐酸、硫酸、硝酸、草酸，优选盐酸和硫酸。
上述步骤6中碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，优选氢氧化钠，所述碱溶液为碱的水溶液，浓度为1-10mol/L。
上述步骤5所述醇选自C1-6醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等，优选甲醇或乙醇。
上述步骤2所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、正戊烷、正己烷、氯仿、乙腈等，优选二氯甲烷。
上述步骤1的回流时间为1-4小时。
上述步骤5所述控制pH为8-10，优选8-9，最优选为8.5。
与现有技术相比：本发明提供的起始原料价格便宜，合成路线提高了整 体收率和产物质量；实际上本发明是在现有技术基础上作了优化，中间试剂价格便宜廉价，反应条件温和，使生产成本降低，从而使整体工艺优化。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1乙酰丁香酸的合成
将醋酸酐30.9g与5.0ml浓硫酸混合，室温慢慢加入50.0g丁香酸，加毕继续搅拌4hr，加入饱和碳酸钠溶液，滤去不溶物，3M盐酸调节pH2-3，大量白色固体析出，过滤。干燥得白色粉末53.9g，收率89％。
实施例2乙酰基丁香酸氯丁醇酯的合成
乙酰基丁香酸50.0g，加入100ml干燥的二氯甲烷，冰浴冷却，充分搅拌。缓慢滴加草酰氯176mL，加毕，继续搅拌2hr。旋干溶剂，得到的产物直接用于下一步。
上步反应产物和6.7g固体ZnCl2加入120gTHF，加热搅拌，温度维持在60℃，反应2个小时。先用氯化钠水溶液洗涤两次，弃去水相；再用碳酸氢钠水溶液三次洗涤，弃去相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，正己烷重结晶，抽滤，得白色晶体51.6g，收率75％.
实施例3邻苯二甲酰亚胺基-1-丁醇羰基丁香酸酯的合成
将乙酰基丁香酸氯丁醇酯50.0g，溶于90ml DMF中，33.6g邻苯二甲酰亚胺甲盐溶于40ml DMF和9ml水的混合溶液，两溶液混合，加热，控制温度100℃，反应12hr.加入100ml水，二氯甲烷萃取3次，碳酸氢钠溶液洗涤2次，合并酯层无水硫酸钠干燥，抽虑。甲醇重结晶，得白色固体44.7g，收率67％.
实施例4益母草胺的合成
4-邻苯二甲酰亚胺基-1-丁醇乙酰基丁香酸酯41.0g和醋酸钠7.6g溶于45ml乙醇中，加入80％一水合肼9.4g，反应混合物加热回流4hr。冷却，抽虑，冷水洗涤，得粉红色晶体19.5g，收率78％.
实施例5益母草碱的合成
取益母草胺73.0g溶于36.1g 30％氢氧化钠溶液中，室温下加入盐酸1，2，4-三氮唑-1-脒50.0g，控制PH8.5，搅拌反应2hr。冰浴下继续搅拌2-3小时，大量白色晶体析出。乙醇重结晶，干燥得67.7g，收率81％，纯度HPLC：99.5％.m.p.：215-216℃。
1H-NMR(DMSO)：δ7.32(2H，s)，3.91(6H，s)，9.29(1H，s)，4.62(2H，t)，3.26(2H)，1.81(2H)ppm.
13C-NMR(DMSO)：δ156.5，147.4，141.2，119.2，106.2，63.9，56.6，25.9，25.3，40.2ppm
ESI-Ms：[M+1]+：312.3 。
Claims (7)
1.一种益母草碱制备方法，其特征在于包括以下工艺：
步骤1：将醋酸酐与浓酸混合，室温下慢慢加入丁香酸，加毕继续搅拌，加入饱和碳酸钠溶液，滤去不溶物，用酸调节pH，得到乙酰丁香酸；
步骤2：将乙酰基丁香酸加入有机溶剂，冰浴冷却，充分搅拌，缓慢滴加草酰氯，得到反应产物，直接用于下一步；
步骤3：将上步反应产物和固体ZnCl2加入THF，加热搅拌，得到乙酰基丁香酸氯丁醇酯；
步骤4：将乙酰基丁香酸氯丁醇酯溶于DMF中，再将邻苯二甲酰亚胺甲盐溶于DMF和水的混合溶液，然后将两溶液混合，加热，反应得到邻苯二甲酰亚胺基-1-丁醇羰基丁香酸酯；
步骤5：将4-邻苯二甲酰亚胺基-1-丁醇乙酰基丁香酸酯和醋酸钠溶于醇，加入一水合肼，反应混合物加热回流得到益母草胺；
步骤6：取益母草胺溶于碱溶液中，室温下加入盐酸1，2，4-三氮唑-1-脒，控制pH，搅拌反应，冰浴下继续搅拌，析出益母草碱。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤1中酸选自盐酸、硫酸、硝酸、草酸，优选盐酸和硫酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤1的回流时间为1-4小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤2所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、正戊烷、正己烷、氯仿、乙腈等，优选二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤5所述醇选自C1-6醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等，优选甲醇或乙醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤5所述控制pH为8-10，优选8-9，最优选为8.5。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤6中碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，优选氢氧化钠，所述碱溶液为碱的水溶液，浓度为1-10mol/L。
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