TWI665211B - 去氧膽酸之組成物及用途及其相關方法 - Google Patents
去氧膽酸之組成物及用途及其相關方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI665211B TWI665211B TW106100722A TW106100722A TWI665211B TW I665211 B TWI665211 B TW I665211B TW 106100722 A TW106100722 A TW 106100722A TW 106100722 A TW106100722 A TW 106100722A TW I665211 B TWI665211 B TW I665211B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- dca
- deoxycholic acid
- water
- specific example
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Abstract
提供去氧膽酸及其鹽之合成及純化、去氧膽酸之多晶型物及包括該去氧膽酸(DCA)之醫藥組成物及療法。
Description
本申請案根據35 U.S.C.119(e)主張2011年6月16日申請之美國臨時申請案第61/497,924號之權利,後一申請案藉此以全文引用的方式併入本申請案中。
本發明提供具有出乎意料的熱穩定性之去氧膽酸(DCA)無水多晶型物。本發明進一步提供經純化之去氧膽酸組成物及適用於純化DCA之方法及組成物,其中去氧膽酸具有較佳至少99%之純度。本文亦提供使用本發明之組成物及多晶型物移除脂肪沈積物之醫藥組成物及方法。
迅速移除體內脂肪為長久以來的願望,且已主張許多物質來達成該等結果,但幾乎沒有物質顯示結果。「中胚層療法(Mesotherapy)」,或使用注射劑來移除脂肪,因安全及功效方面的擔憂而未在從業醫師間得以廣泛接受,但自1950年代以來已提出順勢療法及美容之主張。中胚層療法最初在歐洲提出作為使用含有用於治療局部醫學及美容病狀之化合物混合物之皮膚注射劑的方法。儘管中胚層療法傳統上用於緩解疼痛,但其美容應用,尤其移除脂肪及脂肪團,近來已在美國受到關注。在巴西流行且
使用磷脂醯膽鹼注射劑來減少局部脂肪之一種此類已報導治療被誤認為與中胚層療法相同。儘管其作為傳說中的「脂肪溶解」注射劑而具有吸引力,但幾乎不存在關於該等美容治療之安全及功效資料。參見,Rotunda,A.M.及M.Kolodney,Dermatologic Surgery 32:,465-480(2006)(「Mesotherapy and Phosphatidylcholine Injections:Historical Clarification and Review」)。
近來出版之文獻報告,膽酸、去氧膽酸及其鹽當在活體內注入至脂肪沈積物時具有移除脂肪的性質。參見,WO 2005/117900及WO 2005/112942,以及US2005/0261258;US2005/0267080;US2006/127468;及US20060154906,其各以全文引用的方式併入文中。注入至脂肪組織之去氧膽酸鹽經由細胞溶解機制降解脂肪細胞。因為注入至脂肪之去氧膽酸鹽因曝露於蛋白質而迅速失去活性隨後迅速返回至腸道內容物,故其效果在空間上受到抑制。由於該提供臨床安全性的衰減作用,移除脂肪典型地需要4至6個階段。該無需手術之局部脂肪移除不僅有利於與病理性局部脂肪沈積物(例如,治療HIV中醫學干預易發之血脂異常)相關之治療處理,而且有利於無手術(例如,吸脂肪術)固有之附隨風險之美容脂肪移除。參見,Rotunda等人,Dermatol.Surgery 30:1001-1008(2004)(「Detergent effects of sodium deoxycholate are a major feature of an injectable phosphatidylcholine formulation used for localized fat dissolution」)及Rotunda等人,J.Am.Acad.Dermatol.(2005:973-978)(「Lipomas treated with subcutaneous deoxycholate injections」),均以全文引用的方式併入文中。美國專利案第7,622,130號及第7,754,230號描述使用去氧膽酸移除脂肪。
此外,許多重要的類固醇在類固醇之碳環上具有12-α-羥基
取代基。該等化合物包括(例如)膽汁酸,諸如去氧膽酸、膽酸、石膽酸及其類似物。迄今為止,基於成本有效性該等化合物典型地自提供膽汁酸之現成來源的牛及綿羊來源回收。然而,近來發現,諸如病原性蛋白顆粒之病原體會污染該等來源,自植物來源或合成起始物質合成膽汁酸之替代方法已變得日益重要。舉例而言,在新西蘭,來自動物之去氧膽酸為在美國管理制度下供人類使用之膽汁酸來源,只要動物持續保持隔離且另外無可觀測之病原體即可。該等嚴格條件限制適合哺乳動物來源之膽汁酸之量且不排除膽汁酸將不含該等病原體之可能性。獲准之美國專利公開案第2010/0160276號關於含有少於1ppt之14C之去氧膽酸。
仍需要適合數量之諸如去氧膽酸之膽汁酸,較佳用於人類投藥。因此,仍需要提供製備及純化去氧膽酸之方法。
此外,當用於人類投藥時,重要的是如DCA之結晶藥劑隨時間及在該藥劑之各製造批次間保留其多晶型及化學穩定性、溶解性及其他生理化學性質。若生理化學性質隨時間及在批次間有變化,則投予有效劑量變得成問題且可導致毒性副作用或導致無效投予。因此,重要的是選擇穩定、可再生製造且具有有利於其用於人類投藥之生理化學性質的結晶藥劑形式。對於諸如DCA之化合物,其溶合多晶型物可含有對於人類投藥不合需要之量之有機溶劑。然而,自DCA晶體移除該等殘餘溶劑可成問題。因此,使用該等溶劑來使DCA結晶,尤其製備原料藥或活性醫藥成分(API)可受限制。
此外,此項技術仍無法預測何種晶型之藥劑將具有所要性質之組合且將適合人類投藥,及如何製備該晶型之藥劑。
在一態樣中,本發明提供去氧膽酸(DCA)之結晶無水多晶型物。在一具體實例中,本文中提供之結晶無水DCA多晶型物為B型。在一具體實例中,B型多晶型物之特徵為7.4°2 θ之粉末X射線繞射(PXRD,銅)峰,或選自7.4、8.4、9.8、13.9、14.5、15.9及16.2°2 θ之1、2或3個PXRD峰。在另一具體實例中,B型多晶型物之特徵為實質上如圖2所示之PXRD圖案。如本揭示案所描述,峰的值可存在±0.2°2 θ的變化。
在另一具體實例中,本文中提供之結晶無水DCA多晶型物為A型。在另一具體實例中,A型多晶型物之特徵為14.9°2 θ之粉末X射線繞射峰,或選自9.0、10.8、14.9及16.2°2 θ之1、2或3個PXRD峰。在另一具體實例中,A型多晶型物之特徵為實質上如圖1所示之PXRD圖案。
在另一態樣中,本發明提供DCA之結晶水合多晶型物C。在另一具體實例中,C型多晶型物之特徵為17.3°2 θ之粉末X射線繞射峰,或選自6.6、7.3、9.8、11.3、12.5、13.1、13.8、14.1、15.8、16.2及17.3°2 θ之1、2或3個PXRD峰。在另一具體實例中,C型多晶型物之特徵為實質上如圖3所示之PXRD圖案。
在另一態樣中,本發明提供與至少一種醫藥上可接受之賦形劑混合之DCA結晶無水多晶型物。在一具體實例中,DCA多晶型物為B型。在另一具體實例中,DCA多晶型物為A型。在另一具體實例中,混合之多晶型物實質上不包括水合多晶型物,較佳C型多晶型物。在另一具體實例中,混合組成物包含約0.1% w/v至約2% w/v,或較佳約0.5% w/v至約1.5% w/v之DCA。在另一具體實例中,混合組成物為適合皮下注射之水性
調配物。在另一具體實例中,至少一種醫藥上可接受之賦形劑及/或載劑選自由水、緩衝劑及防腐劑組成之群。
在本文中提供之各種組成物、方法及製程態樣及具體實例內,在一具體實例中,本文中使用之DCA為非微生物及/或非哺乳動物DCA。在一具體實例中,合成性質之該DCA包括以下合成側鏈:
或其以合成方式併入至DCA分子中之酯。如本文所用之「非微生物」指不以微生物製備之DCA。在一較佳具體實例中,「非微生物」DCA不使用膽酸製備。如本文所用之「非哺乳動物」指不自哺乳動物源分離之DCA,哺乳動物之非限制性實例包括綿羊及牛。在另一具體實例中,本文中使用之非微生物及/或非哺乳動物DCA含有少於1ppt,較佳少於0.9ppt之14C。
在另一態樣中,本發明提供具有式DS-DCA之化合物:
或其C1-C6烷酯或鹽,該鹽包括(但不限於)醫藥上可接受之鹽。在一具體實例中,本發明提供與DCA或其C1-C6烷酯或鹽混合之DS-DCA或其C1-C6烷酯或鹽。在一具體實例中,DS-DCA為非微生物及/或非哺乳動物DS-DCA。在另一具體實例中,DS-DCA具有少於1ppt之14C含量。在另一具體實例中,本發明提供含有少於0.5% w/w,較佳少於0.1% w/w,更佳少
於0.05% w/w之DS-DCA之DCA。
本發明之一具體實例提供純化粗去氧膽酸或其鹽之方法,該方法包含:i)使粗去氧膽酸或其鹽自於二氯甲烷中之C1-3醇中第一次再結晶以提供產物;及ii)使步驟i)之產物自去離子水與C1-3醇之混合物中第二次再結晶以提供純去氧膽酸或其鹽。
本發明另一態樣提供製備純去氧膽酸或其鹽之方法,該方法包含:a)使化合物1:
與氫氣及Pd/C在包含氫氣及碳/鈀的氫化條件下於維持在高壓下之高壓釜中接觸,視情況接著在氧化條件下使用氯鉻酸吡錠氧化在氫化期間形成之任何12-羥基以提供化合物2:
b)使化合物2與三第三烷氧基氫化鋰鋁在還原條件下反應以提供化合物3:
c)使化合物3曝露於脫去保護基及水解條件以形成粗去氧膽酸或其鹽;及d)藉由包含以下步驟之方法純化粗去氧膽酸或其鹽:i)使粗去氧膽酸或其鹽自於二氯甲烷中之C1-3醇中第一次再結晶以提供產物;及ii)使步驟i)之產物自去離子水與C1-3醇之混合物中第二次再結晶以提供純去氧膽酸或其鹽。
在本發明之一組成物態樣中,本發明關於包含去氧膽酸或其鹽及一或多種C1-3醇與二氯甲烷之混合物的組成物。
在本發明之另一組成物態樣中,本發明關於包含去氧膽酸或其鹽及一或多種C1-3醇與去離子水之混合物的組成物。在一較佳具體實例中,C1-3醇為乙醇。在一更佳具體實例中,乙醇與水以約1:1至約5:1 v/v之比率存在。
在一具體實例中,純去氧膽酸或其鹽之純度為至少99%。在另一具體實例中,純度為至少99.5%。在另一具體實例中,純度為至少99.75%。
在另一態樣中,本發明提供減少個體之皮下脂肪沈積物之方法,其包含在溶解脂肪沈積物之條件下,將與至少一種醫藥上可接受之賦形劑混合之有效量之結晶無水型(較佳B型)DCA局部投予至個體之脂肪
沈積物。如本文所用之醫藥上可接受之賦形劑包括醫藥上可接受之鹼,諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀。
圖1說明DCA之A型多晶型物之PXRD圖案。
圖2說明DCA之B型多晶型物之PXRD圖案。
圖3說明DCA之C型多晶型物之PXRD圖案。
圖4說明C型DCA至B型DCA之熱轉化PXRD堆疊曲線。
在本揭示案中,各種公開案、專利及已公開專利說明書藉由辨識性引用而提及。該等公開案、專利及已公開專利說明書藉此以引用的方式併入本發明中以更充分描述本發明所屬之技術現狀。
如本文所用,某些術語可具有以下定義之含義。除非本文另外明確描述,否則如說明書及申請專利範圍中所用之單數形式「一」及「該」包括單數及複數提及物。
除非另外指定,否則說明書及申請專利範圍中所用之表示成分數量、反應條件等之所有數目皆應理解為在所有情況下皆由術語「約」修飾。因此,除非指定為相反的,否則以下說明書及隨附申請專利範圍中所述之數值參數為近似值。各數值參數應至少根據所報導之有效數位之數目及藉由應用普通捨入技術來解釋。
如本文所用之術語「包含」意謂化合物、組成物、製程及方法包括所述之要素,但不排除其他。「基本上由……組成」當用以定義組成
物及方法時,應意謂不包括對化合物、組成物、製程或方法有任何基本重要性之其他要素。「由……組成」應意謂不包括所主張化合物或組成物及實質性製程或方法步驟之超過微量的其他成分要素。由該等轉折語(transition term)各自定義之具體實例在本發明之範疇內。因此,預期製程、方法、組成物及化合物可包括其他步驟及組分(包含),或者包括不具有重要性之其他步驟及化合物或組成物(基本上由……組成),或者僅意欲包括所述步驟或化合物或組成物(由……組成)。
術語「氧化劑」指在氧化還原反應中可接受電子之試劑。以此方式,氧可添加至分子中或氫可自分子中移除。僅舉例而言,氧化劑包括鐘斯試劑(Jones regent)、氫過氧化第三丁基、次氯酸鈉、氯鉻酸吡錠及CrO3。在一實例中,氧化劑對鄰(1,2)醇具特異性且包括過碘酸鹽化合物。該等氧化劑有時稱為「鄰醇氧化劑」。
術語「還原劑」指在氧化還原反應中可貢獻電子之試劑,其容許氫添加至分子中。適合還原劑包括氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及其類似物。
術語「氫化條件」指在一或多個雙鍵上引入H2之適合條件及催化劑。氫化催化劑包括基於鉑族金屬(鉑、鈀、銠及釕)之催化劑,諸如Pd/C及PtO2。
術語「醫藥上可接受」指對於活體內,較佳對於人類投藥安全且無毒。
術語「醫藥上可接受之鹽」或「其鹽」指去氧膽酸之醫藥上可接受之鹽,該等鹽自此項技術中熟知之各種有機及無機相對離子衍生,
且僅舉例而言,包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽及四烷基銨鹽。
如本文所用之類固醇骨架之編號遵循以下慣例:
應瞭解除非另外規定,否則骨架僅呈現碳原子之位置。兩個相鄰碳原子之間的一或多個鍵可為雙鍵且一或多個碳原子可視情況經取代。
術語「粗去氧膽酸或其鹽」指純度低於98%之去氧膽酸(如藉由HPLC測定)。
術語「純去氧膽酸或其鹽」指純度至少為99%之去氧膽酸(如藉由HPLC測定)。應瞭解術語「純」不意謂組成物中完全不包括雜質。可存在一些雜質,但雜質之總量不大於1%。
在一具體實例中,本發明提供純化粗去氧膽酸或其鹽之方法,該方法包含:i)使粗去氧膽酸或其鹽自於二氯甲烷中之C1-3醇中第一次再結晶;及ii)使步驟i)之產物自去離子水與C1-3醇之混合物中第二次再結晶以提供純去氧膽酸或其鹽。
在另一具體實例中,步驟i)中之C1-3醇包含甲醇。在另一具體實例中,步驟i)中之C1-3醇包含於二氯甲烷中之1莫耳%至5莫耳%甲
醇。在一具體實例中,步驟i)中之C1-3醇包含1莫耳%甲醇;或者,2莫耳%甲醇;或者,3莫耳%甲醇;或者,4莫耳%甲醇;及或者,5莫耳%甲醇。在另一具體實例中,步驟i)中之C1-3醇包含於二氯甲烷中之2莫耳%甲醇。在另一具體實例中,步驟i)進一步包含約32℃至42℃之溫度;或者,約34℃至40℃之溫度;及或者,約35℃至37℃之溫度。在另一具體實例中,步驟i)進一步包含約35℃至37℃之溫度。
在另一具體實例中,本發明提供純化粗去氧膽酸或其鹽之方法,該方法包含:i)使粗去氧膽酸或其鹽在約35℃至37℃之溫度下自於CH2Cl2中之2莫耳% MeOH中第一次再結晶;及ii)使步驟i)之產物自去離子水與C1-3醇之混合物中第二次再結晶以提供純去氧膽酸或其鹽。
在另一具體實例中,步驟ii)中之C1-3醇包含乙醇。在另一具體實例中,步驟ii)包含使步驟i)之產物自5%去離子水於乙醇中之混合物;或者,10%去離子水於乙醇中之混合物;及或者,15%去離子水於乙醇中之混合物中第二次再結晶。在另一具體實例中,步驟ii)包含使步驟i)之產物自10%去離子水於乙醇中之混合物中第二次再結晶。
在另一具體實例中,本發明提供純化粗去氧膽酸或其鹽之方法,該方法包含:i)使粗去氧膽酸或其鹽在約35℃至37℃溫度下自於二氯甲烷中之2莫耳%甲醇中第一次再結晶;及ii)使步驟i)之產物自10%去離子水於乙醇中之混合物中第二次再結
晶以提供純去氧膽酸或其鹽。
在另一具體實例中,本發明提供製備去氧膽酸或其鹽之方法,該方法包含:a)使化合物1:
與氫氣及Pd/C在包含氫氣及碳/鈀的氫化條件下於維持在高壓下之高壓釜中接觸,視情況接著在氧化條件下使用氯鉻酸吡錠氧化在氫化期間形成之任何12-羥基以提供化合物2:
b)使化合物2與三第三烷氧基氫化鋰鋁在還原條件下反應以提供化合物3:
c)使化合物3曝露於脫去保護基及水解條件以形成粗去氧膽酸或其鹽;及d)藉由包含以下步驟之方法純化粗去氧膽酸或其鹽:i)使粗去氧膽酸或其鹽自於二氯甲烷中之C1-3醇中第一次再結晶;及
ii)使步驟i)之產物自去離子水與C1-3醇之混合物中第二次再結晶以提供純去氧膽酸或其鹽。
在另一具體實例中,步驟d)i)中之C1-3包含甲醇。在另一具體實例中,步驟d)ii)中之C1-3醇包含乙醇。在另一具體實例中,步驟d)i)中之C1-3醇包含甲醇且步驟d)ii)中之C1-3醇包含乙醇。
在另一具體實例中,本發明提供製備純去氧膽酸或其鹽之方法,該方法包含:a)使化合物1:
與氫氣及Pd/C在包含氫氣及碳/鈀的氫化條件下於維持在高壓下之高壓釜中接觸,視情況接著在氧化條件下使用氯鉻酸吡錠氧化在氫化期間形成之任何12-羥基以提供化合物2:
b)使化合物2與三第三烷氧基氫化鋰鋁在還原條件下反應以提供化合物3:
c)使化合物3曝露於脫去保護基及水解條件以形成粗去氧膽酸或其鹽;及d)藉由包含以下步驟之方法純化粗去氧膽酸或其鹽:i)使粗去氧膽酸或其鹽在約35℃至37℃之溫度下自於二氯甲烷中之2莫耳%甲醇中第一次再結晶;及ii)使步驟i)之產物自10%去離子水於乙醇中之混合物中第二次再結晶以提供純去氧膽酸或其鹽。
較佳具體實例之各種起始材料、中間物及化合物適當時可使用諸如沈澱、過濾、結晶、蒸發、蒸餾及層析之習知技術分離及純化。該等化合物之特性化可使用習知方法,諸如藉由熔點、質譜、核磁共振及各種其他光譜分析進行。
在一具體實例中,本發明提供自化合物1合成去氧膽酸。化合物1之合成已揭示於PCT申請公開案第WO 2011/075701號中,其以全文引用的方式併入。
在本發明之一組成物態樣中,本發明關於包含去氧膽酸或其鹽及一或多種C1-3醇與二氯甲烷之混合物的組成物。在一具體實例中,C1-3醇包含甲醇。在另一具體實例中,C1-3醇包含1莫耳%至5莫耳%甲醇。在另一具體實例中,該組成物包含2莫耳%甲醇。在另一具體實例中,本發明包含組成物,其中該去氧膽酸或其鹽為合成的。
在本發明之另一組成物態樣中,本發明關於包含合成去氧膽酸或其鹽及一或多種C1-3醇與去離子水之混合物的組成物。在一具體實例中,C1-3醇包含乙醇。在另一具體實例中,該組成物包含5%去離子水於乙醇
中之混合物;或者,10%去離子水於乙醇中之混合物;及或者,15%去離子水於乙醇中之混合物。在另一具體實例中,該組成物包含10%去離子水於乙醇中之混合物。在另一具體實例中,本發明包含組成物,其中該去氧膽酸或其鹽為合成的。
針對DCA之結晶及純化評估各種溶劑系統。雖然DCM/MeOH適合提供經純化之DCA,但自於DCM/MeOH中結晶之DCA移除二氯甲烷(DCM)成問題;因此起初自DCM/MeOH純化之DCA較佳再結晶以獲得具有低殘餘有機溶劑之晶型。
為此,DMSO結晶顯示高含量之殘餘DMSO。丙酮結晶顯示DCA之不良回收。EtOH/水、甲基乙基酮(MEK)/正庚烷及異丙醇(IPA)/正庚烷作為結晶溶劑加以測試。MEK/正庚烷系統提供純化及回收,但殘餘MEK不能移除。IPA/正庚烷系統提供純化、回收及容積效率,但殘餘IPA不能移除。鑒於其他溶劑系統之不足,EtOH/水系統出乎意料地提供良好純化、容積效率及回收,對於含有高達0.54% DS-DCA之粗DCA無殘餘溶劑問題。
在以下及說明書中別處之實施例中,以下縮寫具有所指示含義。若縮寫未加以定義,則其具有其普遍接受之含義。
概要:氧及水分敏感材料之全部操作皆使用標準二頸火焰乾燥燒瓶在氬氣或氮氣氛圍下進行。管柱層析使用矽膠(60至120目)進行。分析薄層層析(TLC)在Merck Kiesinger 60 F254(0.25mm)板上進行。藉由紫外光(254nm)或藉由使用硫酸(5%)及對大茴香醛(3%)於乙醇中之
溶液炭化來觀測斑點。
裝置:質子及碳13核磁共振譜(1H NMR及13C NMR)在Varian Mercury-Gemini 200(1H NMR,200MHz;13C NMR,50MHz)或Varian Mercury-Inova 500(1H NMR,500MHz;13C NMR,125MHz)光譜儀上記錄,使用溶劑共振作為內標(1H NMR,7.26ppm之CHCl3或2.5ppm之DMSO及3.33ppm之DMSO-H2O;13C NMR,77.0ppm之CDCl3或39.5ppm之DMSO)。1H NMR資料報導如下:化學位移(δ,ppm),多重性(s=單峰,d=雙重峰,t=三重峰,q=四重峰,br=寬峰,m=多重峰),偶合常數(Hz),及積分。紅外光譜(FT-IR)在JASCO-460+型上運作。質譜由Perkin Elmer API-2000光譜儀使用ES+模式獲得。熔點使用LAB-INDIA熔點量測裝置測定且未校正。HPLC層析圖使用具有PDA偵測器之SHIMADZU-2010型記錄。比旋度使用JASCO-1020在589nm下測定且未校正。
化學物質:除非另作說明,否則使用未進行純化之市售試劑。乙醚及THF自鈉/二苯甲酮蒸餾。使用實驗室級無水DMF、市售DCM、乙酸乙酯及己烷。
在以下流程1中,提供自化合物1合成及純化去氧膽酸之流程。
使10.0g規模之化合物1氫化,添加於乙酸乙酯(20份)中之乾燥10% Pd/C(15wt%),並施加約50psi氫氣壓力且將溫度升高至70℃。在達到70℃之溫度後,觀察到氫氣壓力升高至約60psi,維持該等條件60小時。60小時之後,仍觀察到0.6%之化合物2及2.75%之烯丙醇,故進一步再攪拌12小時(觀察到0.16%之烯丙醇及0.05%之化合物2)。處理之後,反應提供9.5g殘餘物。
另外25g化合物1在以上條件下進行76小時之氫化反應提供24.5g殘餘物。
添加10% Pd/C(900mg)至化合物1(2.0g,4.5mmol)於EtOAc(150mL)中之溶液中且使所得漿料在帕爾裝置(Parr apparatus)(50psi)中在50℃下氫化16小時。此時藉由TLC確定反應完成。將混合物經小Celite®塞過濾且在真空下移除溶劑,提供呈白色固體狀之化合物2(1.6g,80%產率)。
TLC:對大茴香醛炭化,化合物2之Rf=0.36。
TLC移動相:於己烷中之20% EtOAc。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=4.67-4.71(m,1H),3.66(s,3H),2.45-2.50(t,J=15Hz,2H),2.22-2.40(m,1H),2.01(s,3H),1.69-1.96(m,9H),1.55(s,4H),1.25-1.50(m,8H),1.07-1.19(m,2H),1.01(s,6H),0.84-0.85(d,J=7.0Hz,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ=214.4,174.5,170.4,73.6,58.5,57.4,51.3,46.4,43.9,41.2,38.0,35.6,35.5,35.2,34.8,32.0,31.2,30.4,27.4,26.8,26.2,25.9,24.2,22.6,21.2,18.5,11.6。
質量(m/z)=447.0[M++1],464.0[M++18]。
IR(KBr)=3445,2953,2868,1731,1698,1257,1029cm-1。
m.p.=142.2-144.4℃(自EtOAc/己烷之混合物)。
[α]D=+92(c=1%於CHCl3中)。
ELSD純度:96.6%;滯留時間=9.93(Inertsil ODS 3V,250×4.6mm,5μm,ACN:0.1% TFA水溶液(90:10)
添加10% Pd/C之漿料(9g於180mL乙酸乙酯中)至化合物1(36g,81mmol)於EtOAc(720mL)中之溶液中且所得漿料在45℃至50℃下用氫氣(50psi)處理16小時。(可使用總計1080mL溶劑)。此時藉由HPLC確定反應完成(不大於1%之化合物1)。使混合物經Celite®(10g)過濾且用乙酸乙酯(900mL)洗滌。經由在50℃以下真空蒸餾將濾液濃縮至其體積之50%。當根據HPLC反應完成時(烯丙醇含量不大於1%),在25℃至35℃下添加氯鉻酸吡錠(20.8g)至濃縮溶液中且在25℃至35℃下攪
拌混合物2小時。
若化合物1之含量大於5%,則可進行以下方法。使反應物料經Celite®(10g)過濾且用乙酸乙酯(360mL)洗滌。用水(3×460mL)隨後用飽和鹽水(360mL)洗滌濾液。有機相經硫酸鈉(180g)脫水,過濾且用乙酸乙酯(180mL)洗滌。經由在50℃以下真空蒸餾濃縮50%之體積。轉移溶液至潔淨且乾燥之高壓釜中。添加10%碳/鈀漿料(9g於180mL乙酸乙酯中)。使用氫氣加壓至50psi且在45℃至50℃下攪拌反應混合物16小時。
當根據HPLC化合物1完全消耗時(化合物1之含量不大於1%),使反應混合物經Celite®(10g)過濾且用乙酸乙酯(900mL)洗滌濾餅。經由在50℃以下真空蒸餾濃縮溶劑至乾燥。添加甲醇(150mL)且經由在50℃以下真空蒸餾濃縮至乾燥。添加甲醇(72mL)至殘餘物中且在10℃至15℃下攪拌混合物15分鐘至20分鐘,過濾且用甲醇(36mL)洗滌濾餅。將白色固體在熱風乾燥器中在45℃至50℃下乾燥8小時至LOD不大於1%,以提供化合物2(30g,83.1%產率)。
在環境溫度下逐滴添加三第三丁氧基氫化鋰鋁之THF溶液(1M,22.4mL,22.4mmol)至化合物2(2.5g,5.6mmol)於THF(25mL)中之溶液中。再攪拌4小時至5小時之後,藉由TLC確定反應完成。藉由添加HCl水溶液(1M,10mL)淬滅反應,且混合物用EtOAc(30mL)稀釋。分離各相且有機相依次用水(15mL)及飽和鹽水溶液(10mL)洗滌。
有機相隨後經無水Na2SO4(3g)脫水且過濾。在真空下濃縮濾液且所得固體藉由管柱層析法[29mm(W)×500mm(L),60至120目二氧化矽,50g]純化,用EtOAc/己烷(2:8)洗提[5mL洗提部分,藉由TLC監測,用對大茴香醛炭化]。合併含有產物之洗提部分且在真空下濃縮以提供呈白色固體狀之化合物3(2.3g,91%)。
TLC:對大茴香醛炭化,化合物3之Rf=0.45及化合物2之Rf=0.55。
TLC移動相:於己烷中之30% EtOAc。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=4.68-4.73(m,1H),3.98(s,1H),3.66(s,3H),2.34-2.40(m,1H),2.21-2.26(m,1H),2.01(s,3H),1.75-1.89(m,6H),1.39-1.68(m,16H),1.00-1.38(m,3H),0.96-0.97(d,J=5.5Hz,3H),0.93(s,3H),0.68(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ=174.5,170.5,74.1,72.9,51.3,48.1,47.2,46.4,41.7,35.8,34.9,34.7,34.0,33.5,32.0,30.9,30.8,28.6,27.3,26.8,26.3,25.9,23.4,22.9,21.3,17.2,12.6。
質量(m/z)=449.0[M++1],466.0[M++18]。
IR(KBr)=3621,2938,2866,1742,1730,1262,1162,1041cm-1。
m.p=104.2-107.7℃(自EtOAc)。
[α]D=+56(c=1%於CHCl3中)。
ELSD純度:97.0%;滯留時間=12.75(Inertsil ODS 3V,250×4.6mm,5μm,ACN:水(60:40)。
在0℃至5℃下經1小時添加三第三丁氧基氫化鋰鋁之THF
溶液(1M,107.6mL,107.6mmol)至化合物2(30.0g,67mmol)於無水THF(300mL)中之溶液中。在5℃至10℃下再攪拌4小時後,藉由HPLC確定反應完成(不大於1%之化合物2)。將反應物冷卻至0℃至5℃且藉由添加4N HCl(473mL)淬滅。分離各相。水層用DCM(2×225mL)萃取且合併之有機相依次用水(300mL)及飽和鹽水溶液(300mL)洗滌。隨後藉由在50℃以下真空蒸餾濃縮有機相至乾燥。添加甲醇(150mL)至殘餘物中且藉由在50℃以下真空蒸餾濃縮至乾燥。隨後添加水(450mL)至殘餘物中且攪拌混合物15分鐘至20分鐘,過濾且用水(240mL)洗滌濾餅。將白色固體在熱風乾燥器中在35℃至40℃下乾燥6小時以提供化合物3(30g,99.6%)。
維持溫度在20℃以下,向化合物3於MeOH(4體積)及THF(4體積)中之溶液中添加NaOH(4.0當量)於DI水中之溶液(5M)。在20℃至25℃下20小時後,HPLC分析顯示殘留小於0.5% AUC之化合物3及兩種中間物。認為反應完成,用DI水(10體積)稀釋且濃縮至約10體積。樣品與2-MeTHF(2×10體積)共沸且藉由1H NMR檢定,顯示MeOH不再存在。富水相用2-MeTHF(2×10體積)洗滌且藉由HPLC檢定,顯示殘留0.3% AUC之醇雜質。水相用2-MeTHF(10體積)稀釋且使用2M HCl(約4體積)調節至1.7至2.0之pH值。分離各相且用DI水(2×10體積)洗滌2-MeTHF相。2-MeTHF相經Celite過濾且用2-MeTHF(2體積)洗滌濾餅。將2-MeTHF濾液蒸餾至約10體積且與含有StatsafeTM 5000之正庚烷(3×10體積)共沸縮減體積至約10體積。混合物藉由1H NMR檢定,顯示殘留相對正庚烷小於5莫耳%之2-MeTHF。使漿料在20℃至25℃下靜置至少2小
時且過濾。濾餅用正庚烷(2×10體積)洗滌且在真空下在Nütsche篩檢程式上用N2調節至少1小時以得到呈白色固體狀之粗DCA。純度=94.6%(藉由HPLC)。DS-DCA之HPLC分析(不大於5% AUC)。
粗DCA用含2莫耳%甲醇之CH2Cl2(25體積)稀釋且加熱至35℃至37℃持續1小時。使漿料冷卻至28℃至30℃且過濾。濾餅用CH2Cl2(5體積)洗滌且在40℃下在真空下乾燥以得到DCA。DS-DCA之HPLC分析(不大於0.15% AUC)。
將DCA溶解於10% DI水/EtOH(12體積)中,經Celite精緻過濾且用10% DI水/EtOH(3體積)洗滌。將所得15體積濾液添加至DI水(30體積)中且得到白色稀漿料。使漿料靜置24小時,過濾,用DI水(20體積)洗滌且在40℃下在真空下乾燥以得到純DCA。對CH2Cl2、EtOH、正庚烷、MeOH及MeTHF進行OVI分析以確保各溶劑低於ICH準則。進行KF分析(不大於2.0%)。純度=99.75%(藉由HPLC)。自粗DCA之產率=59%。
在40℃下在真空下評估C型至B型之轉化。將215mg及134mg不同的兩批C型在40℃下在真空下乾燥。2小時之後,XRPD分析顯示兩種物質均轉化成B型。乾燥後物質之卡耳費雪分析(Karl Fisher analysis)顯示水小於0.1%。另一批C型在40℃下在真空下乾燥18小時且XRPD分析顯示完全轉化成B型。
C型之TGA分析顯示50℃之較高乾燥溫度將加速乾燥及晶
型轉化。關於較高乾燥溫度之一個擔憂為B型之穩定性。然而B型晶體出乎意料地穩定可在高達70℃下長時間加熱。為評估B型DCA在50℃及70℃下之穩定性,將兩批C型在50℃及70℃下乾燥2小時。XRPD分析顯示晶型完全轉化為B型。將樣品進一步乾燥24小時且保留以進行HPLC分析。HPLC分析顯示在乾燥24小時後未發生降解。
進行另一組乾燥以評估在去離子水(DI水)及EtOH存在下在50℃下乾燥之B型DCA之穩定性。將DCA之樣品(2.0g)與DI水及EtOH混合。樣品隨後在50℃下在真空下乾燥較長時間。樣品藉由HPLC檢定且結果表明B型DCA當在EtOH及水存在下乾燥時為穩定的。
乾燥研究之樣品的KF及XRPD分析顯示,無水B型含有小於0.9%之水且水合C型含有大於1.9%之水。每20分鐘藉由XRPD分析在大約45℃下在真空下C型至B型之晶型轉化。圖4圖解說明C型至B型之轉化。
為了評估在漿料狀態下之晶型穩定性,使A型及B型在環境溫度及50℃下於約1:1.2 v/v之EtOH/水中製成漿料。出乎意料地,在環境溫度下,根據XRPD,B型不顯示任何晶型轉化;其他實驗在2小時後得到C型。
將大約15mg B型在環境溫度下95%之濕度下儲存。即使在10日後,XRPD分析顯示亦未轉化成C型。B型之該出乎意料的濕度/溫度穩定性進一步自以下實驗得到證明。將B型樣品在95%相對濕度(RH)及
環境溫度下及在75% RH及40℃下儲存。即使在11日後,XRPD顯示亦未發生晶型轉化。視批次及儲存條件而定,KF顯示可變程度的水含量增加。在初始吸水期之後水含量增加似乎達到穩定。
根據目前工廠程式以0.15g之規模進行基線結晶。因此,將148mg B型DCA溶解於EtOH(1.57mL)及水(0.178mL)中,精緻過濾且添加至水(4.44mL)中。殘餘DCA溶液用EtOH(0.4mL)及水(0.044mL)沖洗且添加至反應物中。所得漿料在環境溫度下攪拌16小時,且過濾,得到140mg固體,其在未進行乾燥的情況下藉由XPRD分析且發現為C型。
在EtOH/H2O中測試DCA之結晶以評估DCA之回收率及純化程度。將約0.50g DCA(0.54%曲線下面積(AUC)之DS-DCA)添加至14個瓶中。如下表所列,添加不同體積之EtOH及去離子水(水1,10% v/v之EtOH量以避免潛在之酯形成),同時在70℃下攪拌以溶解該物質,得到澄清溶液。添加另外之去離子水(水2)直到觀察到混濁。混合物在70℃下加熱,隨後使用針筒篩檢程式(13mm,0.45μm,PVDF Durapore)在70℃下精緻過濾至經預熱的瓶中。將內含物冷卻至60℃且添加約5mg(1wt%)之C型晶種至各瓶中。結晶條件及結果列於下表:
晶種在實驗TTO-A-35-1至TTO-A-35-5中保持不溶解,但在TTO-A-35-6至TTO-A-35-9及TTO-A-39-1至TTO-A-39-5中溶解。將內含物冷卻至55℃。添加約5mg(1wt%)之晶種至TTO-A-35-6至TTO-A-35-9及TTO-A-39-1至TTO-A-39-5中。晶種在TTO-A-35-6至TTO-A-35-8批次中殘留,但在TTO-A-35-9及TTO-A-39-1至TTO-A-39-5批次中溶解。將內含物冷卻至50℃。添加約5mg(1wt%)之晶種至TTO-A-35-9及TTO-A-39-1至TTO-A-39-5中。晶種在TTO-A-39-1至TTO-A-39-5中殘留,但在TTO-A-35-9批次中溶解。將內含物冷卻至45℃且添加約5mg(1wt%)之晶種至TTO-A-35-9中。晶種保持不溶解。
所有實驗皆以10℃/小時冷卻至20℃且攪拌隔夜。添加最後一份去離子水(水3)且攪拌混合物3小時。將固體過濾且XRPD分析顯示皆為C型。在65℃下真空下乾燥60小時後,XRPD顯示所有固體皆轉化成B型。HPLC分析結果列於上表及如下所述。
當EtOH為4.5mL且水3之量少於3.9mL時,DS-DCA含量自0.54% AUC降低至小於0.15% AUC。當水3為1.0mL至3.9mL時,回收率處於最大水準,且即使當添加更高量之水反溶劑時,回收率亦保持不變。當水3少於1.0mL時,回收率降低。該等結果顯示,當使用DCA批次31DJG054A(含有0.54% AUC之DS-DCA)時,實驗TTO-A-39-5為DS-DCA移除及回收之最穩固條件。在實驗TTO-A-35-6至TTO-A-35-9中,添加額外水且結果與觀測結果一致,高水比率不利於純化。
以5g DCA之規模在對精緻過濾方案作出微小變化下(TTO-A-43)及以1g DCA之規模在不進行精緻過濾及加晶種下(TTO-A-44)
重複實驗TTO-A-39-5。HPLC分析顯示5g實驗以及1g實驗成功純化,如下所述,顯示加晶種及精緻過濾步驟並非純化之關鍵步驟,且可省略以進一步簡化製程。
TTO-A-43:將DCA(5.0g,0.54% AUC之DS-DCA)添加至40mL瓶中且在70℃下溶解於含10%水之EtOH(35mL,7體積)中。使溶液經針筒篩檢程式(13mm,0.45μm,PVDF Durapore)過濾至配有攪拌棒之250mL圓底燒瓶中。將溶液加熱至70℃。瓶子用15mL含10%水之EtOH沖洗,且過濾至燒瓶中。維持溫度在60℃以上,緩慢添加DI水(30mL)(大約15分鐘完成添加)。將溶液冷卻至60℃且以於1.5mL DI水中之漿料形式添加C型晶種(50mg或1wt%,02110037批次)。觀察到溶液略混濁。將批料以10℃/小時冷卻至環境溫度且攪拌隔夜。隨後經由加料漏斗經30分鐘之時間緩慢添加DI水(20mL)。所得溶液在環境溫度下攪拌3小時,且過濾。固體藉由XRPD分析且在62℃下在真空中乾燥,得到92.4%產率之DCA(4.62g)。XRPD圖案顯示自C型至B型之多晶型物轉化。HPLC分析顯示99.75% AUC純度,僅含有0.06% AUC之DS-DCA。
TTO-A-44:添加DCA(1.0g,0.54% AUC之DS-DCA)至40mL瓶中。添加EtOH(9.0mL)及DI水(0.9mL),同時攪拌並加熱至70℃以溶解固體從而獲得澄清溶液。添加DI水(6.0mL)且觀察到混濁。將該溶液以10℃/小時冷卻至20℃且攪拌隔夜。經30分鐘添加DI水(4.0mL)。將內含物攪拌3小時且過濾。固體藉由XRPD分析且在62℃下在真空中乾燥,得到83.2%產率之DCA(0.83g)。XRPD圖案顯示C型至B型之多晶型物轉化。HPLC分析顯示99.80% AUC純度,僅含0.06% AUC之DS-DCA。
Claims (4)
- 一種去氧膽酸(DCA)之結晶無水多晶型物,其特徵在於該無水多晶型物為B型,其具有選自7.4、8.4、9.8、13.9、14.5、14.8、15.9及16.2°2 θ之至少3個PXRD峰。
- 如申請專利範圍第1項之無水多晶型物,其特徵為實質上如圖2所示之PXRD圖案。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之多晶型物,其與醫藥上可接受之賦形劑混合。
- 一種如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之B型多晶型物的用途,其用於製造減少個體之皮下脂肪沈積物之藥劑,其中該藥劑係在溶解該脂肪沈積物之條件下經局部投予至該個體之該脂肪沈積物,且其中該藥劑進一步包含至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161497924P | 2011-06-16 | 2011-06-16 | |
US61/497,924 | 2011-06-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201716424A TW201716424A (zh) | 2017-05-16 |
TWI665211B true TWI665211B (zh) | 2019-07-11 |
Family
ID=47357730
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW106100722A TWI665211B (zh) | 2011-06-16 | 2012-06-14 | 去氧膽酸之組成物及用途及其相關方法 |
TW101121290A TWI572616B (zh) | 2011-06-16 | 2012-06-14 | 去氧膽酸之組成物及用途及其相關方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW101121290A TWI572616B (zh) | 2011-06-16 | 2012-06-14 | 去氧膽酸之組成物及用途及其相關方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20130085125A1 (zh) |
EP (2) | EP2721047B1 (zh) |
ES (2) | ES2746311T3 (zh) |
HK (1) | HK1197069A1 (zh) |
TW (2) | TWI665211B (zh) |
WO (1) | WO2012174229A2 (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2480632A (en) | 2010-05-25 | 2011-11-30 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | Preparation of 12-keto and 12-alpha-hydroxy steroids |
US20130102580A1 (en) * | 2011-09-22 | 2013-04-25 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods related to deoxycholic acid and its polymorphs |
CN106146593B (zh) * | 2015-04-14 | 2021-06-01 | 南京迈诺威医药科技有限公司 | 一种制备去氧胆酸的方法 |
KR102527103B1 (ko) | 2016-06-06 | 2023-04-28 | 크리스탈 파마 에스.에이.유. | 디옥시콜린산 제조방법 및 디옥시콜린산의 제조에 유용한 중간물 |
US10858387B2 (en) * | 2017-05-25 | 2020-12-08 | Glenmark Life Sciences Limited | Process for the preparation of deoxycholic acid |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2321598A (en) * | 1940-10-07 | 1943-06-15 | George A Breon & Company Inc | Preparation of desoxycholic acid |
CN101148468A (zh) * | 2006-09-19 | 2008-03-26 | 天津科技大学 | 以动物胆汁为原料高效提取胆红素和胆汁酸技术 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB695504A (en) * | 1950-10-18 | 1953-08-12 | Drug Res Inc | Method of isolating and purifying cholic and desoxycholic acids |
GB716670A (en) * | 1951-06-19 | 1954-10-13 | Armour & Co | Improved process for purifying desoxycholic acid from contaminating cholic acid |
US2891972A (en) * | 1952-08-19 | 1959-06-23 | Drug Res Inc | Process of separating desoxycholic acid from mixed crude bile acids or salts thereof |
US5085864A (en) * | 1989-10-30 | 1992-02-04 | Abbott Laboratories | Injectable formulation for lipophilic drugs |
IL123998A (en) * | 1998-04-08 | 2004-09-27 | Galmed Int Ltd | Conjugates of bile salts and pharmaceutical preparations containing them |
US7622130B2 (en) | 2004-05-19 | 2009-11-24 | Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor UCLA-Medical Center | Methods and compositions for the non-surgical removal of fat |
US20060127468A1 (en) | 2004-05-19 | 2006-06-15 | Kolodney Michael S | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
US7754230B2 (en) | 2004-05-19 | 2010-07-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat |
BRPI0813140C1 (pt) * | 2007-06-19 | 2021-05-25 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | método para a preparação de ácido desoxicólico (dca) ou um éster desse ou um sal farmaceuticamente aceitável desse e composto intermediário |
US20080318870A1 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-25 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
GB2480632A (en) * | 2010-05-25 | 2011-11-30 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | Preparation of 12-keto and 12-alpha-hydroxy steroids |
-
2012
- 2012-06-14 WO PCT/US2012/042440 patent/WO2012174229A2/en active Application Filing
- 2012-06-14 EP EP12800614.5A patent/EP2721047B1/en not_active Not-in-force
- 2012-06-14 ES ES16192999T patent/ES2746311T3/es active Active
- 2012-06-14 US US13/523,795 patent/US20130085125A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-14 EP EP16192999.7A patent/EP3138850B8/en active Active
- 2012-06-14 TW TW106100722A patent/TWI665211B/zh active
- 2012-06-14 ES ES12800614.5T patent/ES2615267T3/es active Active
- 2012-06-14 TW TW101121290A patent/TWI572616B/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-10-20 HK HK14110436A patent/HK1197069A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2321598A (en) * | 1940-10-07 | 1943-06-15 | George A Breon & Company Inc | Preparation of desoxycholic acid |
CN101148468A (zh) * | 2006-09-19 | 2008-03-26 | 天津科技大学 | 以动物胆汁为原料高效提取胆红素和胆汁酸技术 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3138850B8 (en) | 2019-09-11 |
US20130085125A1 (en) | 2013-04-04 |
WO2012174229A2 (en) | 2012-12-20 |
TWI572616B (zh) | 2017-03-01 |
TW201317258A (zh) | 2013-05-01 |
EP2721047A4 (en) | 2014-10-29 |
EP3138850A1 (en) | 2017-03-08 |
ES2615267T3 (es) | 2017-06-06 |
EP3138850B1 (en) | 2019-08-07 |
HK1197069A1 (zh) | 2015-01-02 |
EP2721047B1 (en) | 2016-11-16 |
ES2746311T3 (es) | 2020-03-05 |
EP2721047A2 (en) | 2014-04-23 |
TW201716424A (zh) | 2017-05-16 |
WO2012174229A3 (en) | 2013-04-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI665211B (zh) | 去氧膽酸之組成物及用途及其相關方法 | |
US10633412B2 (en) | Preparation of bile acids and intermediates thereof | |
TW301648B (zh) | ||
KR100256861B1 (ko) | 알칼리금속8,9-데하이드로에스트론 설페이트 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
CN108148106A (zh) | 一类水溶性别孕烯醇酮衍生物及其用途 | |
HUE029847T2 (en) | Optimized synthesis of pure non-polymorphic bile acids having a defined particle size | |
WO2013044119A1 (en) | Compositions and methods related to deoxycholic acid and its polymorphs | |
CN108218941A (zh) | 氧固醇的多晶形式和其制备方法 | |
CZ194892A3 (en) | Process for preparing diacetylrhein | |
TWI679979B (zh) | 關於去氧膽酸及其多形體之組成物及方法 | |
JP5903166B2 (ja) | ブチルフタリドの誘導体、並びにその製造法及び使用 | |
EP0001021B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'alcaloides pentacycliques, procédé de préparation, application à la synthèse de produits du groupe de l'éburnamonine et compositions pharmaceutiques | |
CN102659638A (zh) | 一种益母草碱的合成方法 | |
JP2948161B2 (ja) | ジアセチルレインからなる関節炎治療剤 | |
WO2015145163A1 (en) | Process for the manufacture of s-(+)-flurbiprofen | |
EP4215540A1 (en) | Method for mass-producing sodium taurodeoxycholate | |
EP4140505A1 (en) | Purified signal-enhanced contrast agents for magnetic resonance imaging | |
CN112341514B (zh) | 脱氧胆酸类化合物、药物组合物及其用途 | |
JP2974862B2 (ja) | 新規1―チア―4,6―ジアザスピロ〔4.4〕ノナン誘導体およびその製法 | |
CN117924106A (zh) | 可电离脂质化合物 |