TW301648B - - Google Patents

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經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 NT# Bh l % 84113113 SC1648 五、發明説明（1 ) 發明範圍 本發明係關於部份二羥 化合物或其製備方法，更具 或全部四個中位經烷基或芳 代四吡咯巨環類進行二羥基 藥力治療（tPDT")領 免因照射而破壞不必要之細 〇 捋藝背長 在PDT領域中，多種 素、菌綠素、酞花青素及苯 位置並吸收激發態光之能力 ，這些巨環類在其定位之細 性效應。 但是爲了使所需的光毒 使用在大於6 5 0毫微米之 劑，在此波長下身體組織可 Sternberg et a 1. , 'An Ον on Drugs for Photodynam i MA (Benzoporphyr i n Der rapv and Biomedical Lase eds. 1992) e 將Π卜啉還原成綠素（即 珑專利申請常中文说明翥靖泛莱

民躅85年12 Λ I Α7 Β7 ------------ 丨祕__ 基綠素、菌綠素、或異菌綠素 體地說，本發明係關於將部份 族環取代之/3,/9 β -未經取 化作用，許多這類化合物在光 域中可作爲光敏劑使用，以避 胞、組織或其他不需要之物質 四吡咯巨環類例如紅紫素、綠 並綠素頃顯示具有定位在腫瘤 ，然後當用適當波長光照射時 胞或其他組織處可顯現細胞毒 性效應深入主髖的組織，必須 波長下具有高吸收係數之光敏 被大部分光穿透，參見 erview of Second Generati-c Therapy Including BPD-ivative廖 Photodynamic The-rs. 470-4(Spine 1 1 i et al. 二氫D卜啉）可依此所需方式改 --------i裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -4 -

0 ^^1G48 A7 ____B7 五、發明説明（2 ) _ 85. i2 ! 變其光學性質，若進一步將綠素還原形成菌綠素（即四氫 U卜啉）可使所需性質更加顯著，目前只有一種普遍已知的 方法將中位-四苯基D卜啉轉化成相對應之綠素，稱爲二亞 酿胺還原法並由 Wh i 11 ock et a 1. , % D i i m i de Reduction of Porphyrins' ,J. Am. Chem.Soc. 91.7458-89(1969) 所揭示，但是所製造的產物並不具有/ —二羥基取 代之模式。 綠素及菌綠素除了所需之吸收性質外，這些化合物之 雙親性特質頃經指出對於所需藥物之生物分佈具有潛在之 效益，例如 Bonnett et al.，"'Second Geberation Tumour Photosensitisers;The Synthesis and Biologi-calActicity of Octaa 1 ky 1 Chlorine and Bacteriochl-orins with Graded Amphiphilic Character^ .J Chem.

Soc. Perkin Terans· 1. 1465—70 (1992)曾 建議可用中位一四（羥苯基）綠素及其相對應之菌綠素在 P D T中作爲光敏劑。 已知J —取代之D卜啉可用四氧化餓（0 s 〇4)處理 而將一或多個雙鍵氧化，因此在/3,/3 > -位置形成餓酸 酯，然後可用多種還原劑中的任一種將其還原成相對應之 連一二醇’例如在Chang et al.， 'A Novel Method of Functionalizing the Ethyl Chain of Octaethy1porph-yri〆，J. Ore. Chem. 5 2 926 — 29 ( 1 9 8 7 )，係在吡啶存在下，用〇 s O 4將八乙基B卜啉氧化而得 到相對應之二醇· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 一 -5 - .-- --I In : _Hf - ---· ^^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（ A7 B7 Π η

將完全沒./3 > —烷基取代之5 ，1 5 —雙一（甲苯基） 卟啉進行餓化作用，同樣地也可製造相對應之二醇，參見 Osuka et a 1. , Synthesis of 5, 15-Diaryl-Substituted Oxoch 1 or i ns from 5, 15-Diary 1-octaethy1porphyrin 妒，Bui 1. C h e m. soc. Jan·, fifi 3837-39(1993) ° 但是如此製造之二醇類當暴露於酸性情形下時，易於 進行頻那醇-頻那酮形式重排而產生酮綠素，如下所示：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A' 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 從J -單烷基取代二醇類之重排，研究各種取代基之移動 傾向’結果顯示作爲「取代基」之氫最容易在重排反應中 移動’參見 Chang e t a 1 ·， 'Migratory Aptitudes in Pinacol Rearrangement of vic-Dihydroxychlor ins^， L—fl eterocvclic Chem. . 9.^ 1 7 3 9 - 4 1 ( 1 9 8 5 ) 〇 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（21.0X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^ilC43 A7 __B7五、發明説明（4 ) 連一二羥基綠素頃經在吡啶中用四氧化餓將/5,/5 > —烷基取代之tl卜啉進行氧化作用而得，且證實產物用硫酸 處理後進行頻那醇重排，參見Bonnett et al., The Oxidation of Porphyrins with Hydrogen peroxide in Sulphuric Acid’，Prnn. Chem. So c. . 371-72(1964)及 Chang et a 1. , Differentiation of Bacteriochlorin and Isobacterioch 1 orin Formation by Metal lation. High Yield Synthesis of Porphyr i nd i ones via OsCU Oxidation# , J. Chem. Snc. . Chem. Commun. 1 213-15(1986)， 但是其中並沒有想到在類似重排之觀點下，—未 經取代且中位經取代D卜啉之二羥基餓化作用產物係具有安 定性。 而且如果起始的D卜啉帶有降低分子整體對稱性之J -取代形式，二羥基化作用導致未經統計之立體及配位異構 物混合物，例如將氘B卜啉- I X之二甲基酯餓化後，產生 下列配位異構物及其相對應之立體異構物，參見Chang et al., C-Hydroxy-and C-Methy1ch1 or i ns. A Convenie-n t Route to Heme d and Bone 11 in Model Compouns^ ，j- Ortr. Chem. .50.4989-9 1 ( 1 985 ) · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-. 訂

本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -7 - A7 B7 五、發明説明（5 )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在最佳情形下，分離這些配位異構物及立體異構物也是非 常麻煩。 目前頃發現；3,彡/ -未經取代且中位經取代之D卜啉 化合物，可經由添加〇 S 04而進行β —二羥基化作 用，隨後再經還原作用而得到連-二醇，如下所示： 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

1 . 0 s 0 吡啶 2 .還原作用 ---^

一 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（21.0X 297公釐） 修止 t 斗 Μ 85. 12.1 6 __MlL_!1___ 五、發明説明（6 ) 所得中位經取代之連_二醇出乎預期地安定，很訝異地， 脫水及重排作用只在相當強烈之情形下才發生，例如用含 催化劑量H C 1 04之苯迴流處理•此種現象皆出乎意料 之外，不僅從J -氫之高移動傾向觀點或是從預期分子傾 向於消除水而重新組成完全共軛之卩卜啉共振結構如下所示 之燦醇互變異構物，參見Choss 1 ey et a 1. , ' Tautomer- ismin 2-Hydroxy-5,10,15-20-tetraphentlporphyrin：An Equilibrium BetweenEnol,Kete, and Aromatin Hydrox-y 1 Tautomers’ , .1. Qrg. Chem. 53. 1132-37(1988)° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 此種中位-苯基酮基II卜啉先前曾經用基本上不相同之途徑 製備，參見例如 Catalano et al., 'Efficent Synthes-i s of 2-Oxy-5, 10, 15, 20-tetraphenylporphyrins from a n i t roporphyr i n by a Novel Multi-Step Cinesubstitu tion Sequence ^ , J. Chem. Soc.Chem. Comm..1537-38(1984)。 頃發現將羥基添加至預先存在之中位取代基，例如中 位-四（羥苯基）D卜啉、綠素及菌綠素中之苯基，可有效 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) -9 - 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 A7 _ _B7 _ 五、發明説明（7 ) 地作爲活性P D T劑，參見Berenbaum et al.， Meso-Tetra(hydroxypheny1)-porphyrins, a Neff Class of Potent Tumour Photosensiti-sers with Favourable Selectivi 1 ity^ ,Br.J. Vancer. 54, 717-25(1986)及Ris et a 1. , 'Photodynamic Therapy with m-Tetrahydroxy-pheny1ch1 or i n in v i vo : Opt i m i zat i on of the Therapeutic Index^ , Int. J.Cancer. 5 5. 245-49(1993)，經由將 羥基官能基加入J -位置，不僅發現一種新型的光敏劑化 合物，而且因爲增強分子之雙親性，因此有理由相信本發 明之光敏劑比已知化合物更加優良。 而且進行/3 / -二羥基化作用時，起始物質之高 對稱性促使所形成的綠素只有一種配位及立體異構物，例 如中位_四苯基B卜啉之二羥基化作用，只產生一種泠， 冷二羥基一中位一四苯基菌綠素異構物，甚且隨後；3 —羥基綠素之沒，）8 / _二羥基化作用，只產生兩種 易於分離非對映異構物之四羥基菌綠素產物，此明顯降低 異構物數目之優點，可提供一種在高產率下得到P D T試 劑之方法，其具有實用、經濟及製藥重要性。 符合於先前之觀察（參見例如Whitlock et al., > Diimide Reduction of Porphyrins ^ .J.Am.Chem.Soc.. 9 1 7485-89 ( 1 9 6 9 )及Chang et a 1.，' Differentiation of Bacter i och1 or i n and Isobacterioch1 orin Formation by Metallation：High Yield Synthesis of Porphyr-indiones via 0s04 Oxidation, J. Chem. Soc. Chem 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -10 - 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印製 叭二 Λ7 _____B7_ 五、發明説明（8 )

Comm. . 1 2 1 3- 1 5 ( 1 986 ), , β , β 一-二羥基綠素之：f _ 羥基 化作用（及/3,5 / —二羥基綠素之二亞醯胺還原作用或 關於那點的四苯基綠素之；5,5 / —二羥基化作用）容易 感受顯著的金靥導向效應，金靥基綠素之餓化作用/還原 作用產生金靥一異菌綠素發色基，經由脫金靥作用可從其 得到本異菌綠素發色團，相反地，自由態綠素之餓化作用 /還原作用產生相對應之異菌綠素發色團。 另一優點是中位-取代基可廣泛地衍生化，尤其是當 其爲芳族環例如苯基時，因此經由使用0 s 04之氧化作 用將/9 / —未經取代且中位經取代之卩卜啉及綠素進行 羥基化作用，隨後將在/8. /3 > —位置形成之餓酸酯中間 物還原，可以得到數種相關的連-二醇經取代之綠素及菌 綠素並具有作爲P D T試劑之特別所需要特質，例如強化 及紅移Q光譜帶與增加雙觀性，而且由於可進一步衍生中 位一取代基本身之能力，可提供機會將化合物之藥物動力 及藥力微細調整至更大的範圍。 發明說明 根據本發明，頃經製備新穎的式（I)或（I I)之 /3.6 > -二羥基中位經取代綠素、異菌綠素及菌綠素化 合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 五、發明説明（9 ) A7 B7

本紙浪尺度逋用中國國家標隼（CNS > A4说格（21.0X297公釐） 經濟部中央橾準局貞工消费合作社印褽 A7 B7 五、發明説明（1〇)

尺1至尺6係互爲獨立之氫原子、低碳烷基、低碳烷基 羧酸或酸酯基、酮基、羥基、硝基、胺基或一個基團其與 另一個環、環取代基或中位-取代基一起形成稠合的5 -或6 -員環；及 S 1至S4爲氫 '經取代或未經取代之烷基、或經取代 或未經取代之芳族環，彼等可相同或不同，其條件爲S1 至S 4中至少一個不爲Η。 而且頃發現一種可有效合成式（I)及（II)化合 物之方法，具體地說，在本發明中，一種製造式（I )化 合物之方法包括下列步驟： a .將式（I I I )中位經取代之金屬基Q卜啉進行餓 化作用： 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

13 - A7 B7 五、發明説明（11

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >衣· 其中A、D、1^至116及S1至S4相同於上列之敘述 ’在—位置形成餓酸酯；及 b .將餓酸酯盏原而形成式（I )之相對應>3·/3 / · 一二羥基中位經取代之綠素、菌綠素或異菌綠素。 揭示三種製造式（I I )脫金靥化合物之方法，第一 種方法包括下列步驟： a.將式（I I I)中位經取代之金屬基卩卜啉進行餓 化作用，在；8-yS / —位置形成餓酸酯； b .將餓酸酯還原而形成式（I )之相對應；> -二羥基中位經取代之綠素、菌綠素或異菌綠素；及 c.經還原步驟後，將式（I)点*/? / 一二羥基中 位經取代之綠素、菌綠素或異菌綠素進行脫金靥化作用， 形成式（I I )之脫金羼化/ —二羥基中位經取代 之綠素、菌綠素或異菌綠素。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（21.0Χ297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -14 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（l2 ) 第二種製造式（II)脫金靥化合物之方法包括下列 步驟： a. 將式（I I I)中位經取代之金屬基Π卜啉進行餓 化作用，在_位置形成餓酸酯；及 b. 將餓酸酯進行脫金靥化作用；及 c. 還原脫金靥化之餓酸酯，形式（II)之相對應 “ 一二羥基中位經取代之綠素或菌綠素化合物。 第三種製造式（I I )脫金屬化合物之方法包括下列 步驟： a _將式（（I V)中位經取代之卩卜啉原化合物進行 餓化作用：

其中A、D、尺1至尺0及51至84相同於上列之敘述 在/3, /9 / 一位置形成餓酸酯；及 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐了 \袈 訂 ^" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 - A7 0Ρ 應。 對物 相合 之化 )素 I 綠 I 菌 (或 式素 成綠 形之 而代 原取 還經 酯位 )中 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 附圚之簡里說明 參照下列附圖將可更清楚地了解本發明，其中 圖1列出2，3 -連一二羥基一四苯基綠素之紫外光 —可見光譜（實線）及〔2，3 —連—二羥基一四苯基綠 素基〕鋅（II)之紫外光一可見光譜（虛線）。 圖2列出2，3 -連一二羥基一四苯基菌綠索之紫外 光一可見光譜。 圖3列出2 ，3 ，1 2，1 3—四羥基一四苯基菌綠 素一 E —異構物之紫外光—可見光譜（實線）及2，3， 1 2，1 3 —四羥基一四苯基菌綠素_Z_異構物之紫外 光-可見光譜（虛線）。 圖4列出〔7，8 -連一二羥基一四苯基異菌綠素基 〕鋅（II)之紫外光一可見光譜。 圚5列出2，3，7，8 —四羥基一四苯基異菌綠素 —E -異構物之紫外光—可見光譜（實線）及〔2，3， 7，8_四羥基一四苯基異菌綠素基〕鋅（I I ) _E — 異構物之紫外光一可見光譜（虛線）。 窗施本發明之樓式 本發明之；5·/5 / —二羥基中位經取代之綠素、菌綠 素或異菌綠素化合物，具有如上所敘述及列示之式（I ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 16 - ^ilC48 A7 B7 五、發明説明（Η) 或式（I I)，在式（I)中之Μ爲可形成式（I)絡合 物之任何金靥物種，但較宜選自包括Ni (II)、 (：11(11)、211、511、66、51、63及八1， 所選擇金靥之一個重要特徵是必須可將金羼加入B卜啉結構 ，然後並可用本發明之方法將其從綠素中移除。 A可爲具有下列結構之任何環： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 D可爲具有下列結構之任何環：

必須了解上列結構之全部相對應共振形式也包括在、A* 及""D 〃範圍中，但其中較宜至少有一個A及D環相同於 B及C環，A及D環同時相同於B及C環更佳，且在此情 形下，形成具有四個此種環之卩卜啉核心結構，每個環係用 橋接碳原子相連並稱其爲中位-位置。 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -17 - A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、 發明説明（15 ) 1 I R 1至R β可 爲 多 數 環 取代基 之 一 種 ，只 要 其 不 干 擾 上 1 1 述 之 餓 化作用及 還 原 作 用 步驟， R d R β較宜 爲 互 相 獨 立 1 | 之 氫 原 子；低碳 烷 基 例 如 甲基、 乙 基 、正丙 基 、 異 丙 基 、 I 第 — 丁 基及正戊 基 ； 低 碳 烷基羧 酸 例 如甲醯 基 、 羧 甲 基 請 先 1 1 閲 羧 乙 基 、羥正丁 基 羧 第 二丁基 、 羥 正己基 ； 羧 酸 酯 基 例 讀 背 1 I 如 — C H 2 C Η 2 C 0 0 C Η 3、 之 注 1 | 意 I — C Η 2 C H 2 C 0 0 C Η 2 C Η 3 事 項 1 I 再 1 jk 一 C Η 2 C H ( C Η 3 ) C 0 0 C Η 2 C Η 3、 填 寫 本 I — C Η 2 C H 2 C Η 2 C 0 0 C Η 2 C Η 2 C Η 3 、 頁 1 1 — C Η 2 C ( C H 3 ) 2 C 0 0 C Η 2 C Η 3 y 1 I 酮 基 羥基；硝 基 胺 基 等。 1 1 I 而 且R i及R 2 R 3 、及R 4 .或 R 5 及R β 可 與 另 — 個 1 訂 1 環 、 環 取代基或 中 位 取 代 基一起 形 成 稠合的 5 — 或 6 一 員 1 1 環 如 此形成之 稠 合 5 — 或6 - 員 環 可爲不 干 擾 本 發 明 Ait» 餓 1 1 化 作 用 及還原作 用 步 驟 之 任何飽 和 或 非飽和 碳 環 或 雜 環 1 L 之 5 — 或6 -員 環 這 些 環之實 例 包 括環戊 院 呋 喃 乂 I 吩 、 吡 咯、異吡 咯 3 — 異吡咯 、 吡 唑 2 一 異 咪 唑 、 1 1 1 > 2 3 —三唑 、 1 2 * 4 — 二 唑 ' ] * 2 — 二 睡 茂 > 1 1 | 1 3 一二瞜茂 、 1 2 ，3 - 0¾ BI 茂 異 D咢 唑 、 D咢 唑 、 1 1 1 m 唑 > 異噻唑、 1 2 3 —噚 一 瞎 唑 1 » 2 4 — 噚 1 二 唑 1，2， 5 — 二 唑、1 3 ，4 - 曙 二 唑 1 » 1 1 2 * 3 -二曙唑 、 1 2 ，4 - 二 m 唑 1 ♦ 2 5 — 腭 1 1 m 唑 1,3- 噚0*茂 苯、環 己 烷 ' ] L , 2 — 吡 喃 1 1 I 1 4 一 吡喃、1 2 — 吡 喃酮、 1 4 - -吡 喃 酮 1 2 1 1 本紙浪尺度適用中國國家標準（CMS ) Μ規格（2丨0X297公釐） -18 - 长 A7 B7 一二氧芑、1 ，3 -二氧芑（二氫形式）、吡啶、嗒阱、 嘧啶、吡阱、六氫吡阱、1 ，3，5 -三阱、1 ，2，4 -三阱 2，' 4 一噚阱 3，2—噚阱、鄰—異 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 噚阱、1，2，5-噚_阱、1，4 一曙阱、對—異喟阱 、1，2，6 -噚_阱 ' 1，3，5，2 —噚二阱、嗎啉 、吖庚因、B等庚因、瞎庚因、1 ，2，4 一二吖庚因等， 當尺1及112、R3及114或115及118形成稠合的5 -或6 — 員環時，以6 —員環較佳，最宜爲6 —員碳環例如苯環。 在特別較佳的具體實施例中，111至118爲互相獨立的 氫、甲基、乙基、或低碳烷酯類，以氫、甲基或乙基最宜 〇 S 1至S 4爲相同或不同之氫、任何一種經取代或未經 取代烷基、經取代或未經取代環烷基、及芳基，當一或多 個S1至S4爲烷基時，其較宜含有約1至1 8個碳原子， 更宜含有約1至至約1 2個碳原子，特別適宜含有約1 -6個碳原子，典型烷基之實例爲甲基、乙基、異丙基、第 二丁基、第三丁基、正戊基或正辛基。 當一或多個S1至S4爲烷基時，其可爲未經取代或經 不會干擾餓化作用或還原反應之任何基團取代，例如當一 或多個S1至S4爲烷基時，其可經下列基團取代：鹵素原 子例如氟、氯或溴。羥基例如在戊糖或己糖中；硫基；或 羰基例如當烷基爲醛、酮、羧酸（例如脂肪酸）、酯或醯 胺；一級、二級、三級或四級胺基：睛基；磷酸酯基；磺 酸酯基等。 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 本紙張尺度適用中國國家捸準（CNS ) A4说格（210X：297公釐） -19 - A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、 發明説明 1T) 1 I 當 一 或 多 個 S 1至 5 4 爲 環 院 基 時 ，其較 宜 含 有 約 3 至 1 1 約 7 個 碳 原 子 » 典 型 環 烷 基 之 實 例 包 括環 丙 基 、 環 己 基 1 1 及 環 雜 院 基 例 如 吡 喃 葡 糖 或呋 喃 果 糖 ，當 —- 或 多 個 S 1至 | S 4爲環院基時 其可爲未經取代或經不會干擾餓化作用 請 先 閱 1 或 還 原 反 應 之 任 何 基 團 取 代 > 例 如 當 —或 多 個 S 1至 3 4 爲 讀 背 面 1 1 I 環 院 基 時 其 可 經 上 述 當 __ 或 多 個 S 1至S 4 爲 院 基 情 形 下 之 注 1 I % I 之 任 何 相 同 的 基 團 取 代 〇 事 項 1 I 再 當 一 或 多 個 S 1至S 4 爲 芳 基 時 9 其較 宜 含 有 約 5 至 約 填 寫 本 袈 I 1 2 個 碳 原 子 視 需 要 含 一 或 多 個 雜 原子 » 並 視 需 要 包 括 頁 '—^ 1 1 稠 合 成 存 在 共 範 η 啉 環 結 構 之 環 〇 合 適的 芳 族 環 實 例 包 括 1 I 呋 喃 、 睡 吩 、 吡 咯 、 異 吡 咯 、 3 — 異 吡咯 、 吡 唑 、 2 — 異 1 1 I 咪 唑 、 1 2 3 — —. 唑 、 1 2 4 — 三 唑 1 赘 2 — 1 訂 I — m 茂 1 3 — 二 m 茂 、 1 2 3 - 0等睡 茂 、 異 0咢 唑 1 1 、 D咢 唑 m 唑 異 m 唑 、 1 2 3 —D咢 二 睡 唑 1 2 1 1 » 4 — B咢 二 唑 > 1 2 > 5 — 0号 二 唑 、1 3 4 一 一 1 L 唑 > 1 2 9 3 4 一 D咢 三 唑 \ 1 ，2 3 5 — m 二 k | 唑 、 1 2 3 — 二 D咢 唑 、 1 2 4 - 二 m 唑 、 1 3 1 I 1 2 — 二 D咢 唑 、 1 3 ♦ 4 — 二 D咢 唑 、1 2 5 — D咢 m 1 1 哩 1 3 — Df Pi 茂 ' 苯 1 » 2 — 社喃 1 4 — 吡 喃 1 1 2 一 吡 喃 酮 1 9 4 — 吡 喃 酮 、1 2 — 二 氧 芎 1 1 1 y 3 — 二 氧 芑 » 吡 啶 > N — 院 基 吡 旋、 嗒 阱 、 嘧 啶 吡 1 1 阱 1 9 3 > 5 — 三 阱 1 2 > 4 —二 阱 、 1 2 3 1 I — 二 阱 1 9 .2 1 4 — 曙阱 、 1 3 ，2 — D咢 阱 - 1 3 1 I » 6 — 噚阱 、 1 * 4 — 暍阱 鄰 — 異 噚阱 對 — 異 嗶阱 ' ! 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X： 297公釐） -20 - A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _____B7___五、發明説明（18) 1，2，5 —曜瞎阱、1，2，6_ 噚睡阱、1，4，2 —噚二阱' 1，3，5，2 -噚二阱、吖庚因、噚庚因、 睡庚因、1 ，2，4 —二吖庚因、筘、異喆、苯並呋喃、 異苯並呋喃、硫某、異硫棻、吲跺、蚓跺烯、2 -異苯唑 、1 ’ 4 —吡啶、吡喃〔3，4 — b〕-吡咯、異蚓唑、 口 3ί腭阱、苯並暍阱、苯甲醯亞胺、某、1，2 -苯並吡喃 、1 ，2 —苯並吡喃酮、1 ，4 —苯並吡喃酮、2，1 — 苯並吡喃酮、2，3 —苯並吡喃酮、喹啉、異喹啉、1， 2 —苯並二阱、1，3 —苯並二阱、菓啶、吡啶並〔3， 4 — b〕吡啶、吡啶並〔3，2 — b〕吡啶、吡啶並〔4 ，3 — b〕吡啶、1，3，2 —苯並噚阱、1，4 —苯異 噚阱、Μ、菲、叶唑、二苯並吡喃、吖啶、嘌呤、類固醇 化合物等。 在特別適宜之較佳具體實施例中，s1至s 4係選自包 括苯基、棻基、吡啶基、及低碳Ν —烷基吡錠鹽類，S 1 至S 4更適宜爲相同。 在另一較佳具體實施例中，至少一個S1至S4有下列 結構： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

Υ X

或 Υ Γ——Ν / 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 21 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印«. A 7 B7_ 五、發明説明（19 ) 其中X、Y、Z、χ / 、γ /及Z >可爲多數取代基中之 任何一種，且通常用於「微細調整」所需產物之生物活性 、生物分佈性、吸收及清除特徵、以及物理性質，其中一 種可行之方法係選擇取代基使式（I)或（II)化合物 爲雙親性分子，「雙親性」係指分子變成較不對稱性，例 如 (1 )同時有（a )高極性之水溶性部份及（b )高 疏水性之非水溶性部份：或 (2)同時有（a )非離子性部份及（b)離子性部 份。 但必須注意本發明也包括具有實質上或完全相同芳族取代 基之θ -二羥基中位經取代之綠素、菌綠素或異菌 綠素化合物，而且所選用之任何芳族取代基必須對化合物 進行用於製備本發明化合物之步驟及步驟〃之 能力沒有負面效應。 X、X1、Y、及ZR較宜獨立地爲（1 )氫； (2 )鹵素，例如氟、氯、碘及溴；（3 )低碳烷基，例 如甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、正戊基等基 團；（4)低碳烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基 、正丁氧基、第三戊氧基等；（5)羥基；（6)羧酸或 酸鹽，例如- CH2COOH、- CH2COONa+、 -CH2CH(Br) COOH' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、 發明説明（20 ) 1 — C Η 2 C H ( C Η 3 ) C 0 0 Η 、 1 1 C Η ( Cl)- C Η 2- - C (C Η 3 ) — C 0 0 Η 、 1 1 — C Η 2 - C Η 2 — C ( C Η 3 ) 2 -C 0 0 Η 、 I 一 C Η 2 - C Η 2 一 C ( C Η 3 ) 2 -C 0 0 一 Κ + 、 請 先 1 1 閱 — C Η 2 — C Η 2 — C Η 2 ' 一（ Ζ Η 2 —C 0 0 Η 、 讀 背 1 面 I C ( C Η 3 ) 3 — C 0 0 Η C Η (C 1 ) 2 — -C ( 〕0 Η等 之 I I t ( 7 )羧酸酯 例如 — C H 2 C Η 2 C 0 〇 C Η 3 事 項 1 I 再 1 Μ 一 C Η 2 C Η a C 0 0 C Η 2 C Η 3 、 填 寫 本 %. I C Η 2 C Η ( C Η 3 )C 0 0 C Η 2 C Η 3 > 頁 '— 1 1 — C Η 2 C Η 2 C Η 2 C 0 0 C Η 2 C Η 2 C Η 3 1 I — C Η 2 C Η ( C Η a ) 2 C 0 0 C Η 2 C Η 3等 (8 ) 礦 1 I 酸 或 酸 鹽，例如 I 族及 I I 族鹽 類、 銨 鹽 類 \ 及 有 機 陽 離 1 訂 1 子 鹽 類 例如烷基 及 四級 敍 鹽 類： (9 ) 磺 酸 酯 例 如 礎 酸 1 1 甲 酯 、 磺酸乙酯 、 磺酸 環 己 酯等 :( 1 0 ) 胺 基 例 如 未 1 1 經 取 代 之一級胺 基 、甲 胺 基 、乙 胺基 正 丙 胺 基 異 丙 胺 1 i. 基 正 丁胺基、 第 二丁 胺 基 、二 甲胺 基 二 甲 胺 基 、 一 乙 k 1 胺 基 、 三乙胺基 二正 丙 胺 基、 甲基 乙 基 胺 基 、 二 甲 基 第 1 I 二 丁 基 胺基、2 — 胺基 乙 氧 基、 乙二 胺 基 2 — ( Ν — 甲 1 1 胺 基 ) 庚基、環 己 胺基 苄 胺基 、苯 基 甲 基 胺 基 苯 胺 基 1 I N — 甲基苯胺 基 、Ν Ν -二 甲基 苯 胺 基 Ν — 甲 基 — 1 N — 乙 基苯胺基 、 3， 5 — 二溴 -4 — 苯 胺 基 、 對 — 甲 苯 1 1 胺 基 、 二苯胺基 > 4 ， 4 -二 硝基 二 苯 胺 基 等 ( 1 1 1 1 ) 氨 基 ;(1 2 ) 硝基 ( 13 )生 物 活 性 基 團 或 ( 1 I 1 4 ) 可增強式 ( I ) 或 ( I I )化 合 物 兩 親 性 本 質 之 任 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 29*7公釐） -23 - ^01048 ^01048 如葡萄糖 甘油、及 及葡萄糖 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 何其他取代基。 「生物活性基團」爲在特定生物環境中，可選擇性地 促進積聚作用、消除作用、接合率、或接合緊密性之任可 基團，例如一種生物活性基團係衍生自糖類之取代基，具 體地說爲（1 )醛醣類例如甘油醛、赤蘚糖、蘇阿糖、核 糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖 、甘露糖、古羅糖、艾杜糖、半乳糖及塔羅糖；（2)酮 醣類例如羥丙酮、赤蘚酮糖、瑞布糖（rebulose )、木 酮糖、僞果糖、果糖、山梨糖及塔格糖：（3)吡喃糖類 例如吡喃葡萄糖；（4)呋喃糖類例如呋喃果糖；（5) 〇 —醯基衍生物例如五—0 —乙醢基一I —葡萄糖：（6 )0 —甲基衍生物例如甲基—I _葡萄糖苷、甲基一 j — 葡萄糖苻、甲基—I —吡喃葡萄糖、及甲基一2，3，4 ，6 -四-0 —甲基-吡喃葡萄糖苷；（7)苯基 類例 苯基 ；（8)糖醇類例如山朵糖醇、甘露醇、 肌醇：（9)糖酸類例如葡萄糖酸、葡萄糖二酸 醛酸、L -葡萄糖酸內酯、L 一葡萄糖醛酸內酯 抗壞血酸、及去氧抗壞血酸；（10)磷酸酯類例如 _葡萄糖一 1 —磷酸、I _葡萄糖6 —磷酸、I _果糖 ，6 —二 例如2 -基半乳糖 如麥芽糖 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（21.0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •i I —果糖6 -磷酸；（1 1 )去氧糖類 磷酸、及 去氧核糖 6 —去氧半乳糖） 胞壁酸 蔗糖及 、鼠李糖（去氧甘露糖）、及巖藻糖（ ;(12)胺基糖類例如葡萄糖胺及胺 及神經胺糖酸；（13)二糖精苷類例 海藻糖；（14)三糖精苷類例如植物 經濟部中央標华局員工消费合作社印裝 A7 ______B7___ 五、發明説明（22 ) 蜜糖（果糖、葡萄糖、半乳糖）及鬆三糖（葡萄糖、果糖 );(15)聚糖精苷類（多聚糖類）例如聚葡萄糖及甘 露聚糖：及（1 6 )儲存多元醣類例如I —直鏈澱粉、支 鏈澱粉、糊精、及聚葡萄糖》 胺基酸衍生物也是適用的生物活性取代基，例如衍生 自纈胺酸、亮胺酸 '異亮胺酸、蘇胺酸、甲硫胺酸、苯丙 胺酸、白胺酸、丙胺酸、精胺酸、天冬胺酸、胱胺酸、半 胱胺酸、穀胺酸、甘胺酸、組織胺酸、脯胺酸、絲胺酸、 酪胺酸、天冬醯胺及穀胺醯胺，另外也合適爲肽類，尤其 是已知對特定受體具有親和力者，例如催產素、後葉加壓 素、血管舒緩激肽、LHRH、凝血酶等。 另一種適用的生物活性取代基係衍生自核苷類，例如 核糖核酸替類如腺苷、鳥嘌呤核苷、胞苷、尿嘧啶核苷； 及2 > —去氧核糖核酸苷類如2 > —去氧核糖腺苷，2 / —去氧核糖鳥嘌呤核苷、2 去氧核糖胞苷、及2 > — 去氧核糖腦腺核苷。 特別適用的另一種生物活性取代基係特別針對特定生 物受體之任何配合基，「針對特定受體之配合基」係指在 細胞表面與受體接合之部份，因此包括外形及電荷型態都 互補於彼等生物受體，配合基本身並非受體，但可和其形 成互補，已經熟悉有多種細胞型態有特定的受體設計供接 合荷爾蒙、生長因子、或神經傳輸，但是雖然這些特定供 受體配合基之具體實施例爲已知且了解，本文中所使用之 「針對特定受體之配合基」係指任何天然或合成物質，其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -25 - 經濟部_央標隼局員工消費合作杜印製 A7 __B7五、發明説明（23) 可接合特定的受體。 此類配合基之實例包括：（1 )類固醇荷爾蒙類，例 如黃體酮、雌激素、雄激素、及腎上腺皮質素；（2)生 長因子類，例如表皮生長因子、神經生長因子、結締織細 胞生長因子等；（3)其他蛋白質荷爾蒙類，例如人體生 長荷爾蒙、甲狀旁腺賀爾蒙等；（4)神經傅輸類，例如 乙醯膽鹸、5 -羥色胺、多巴胺等，也包括可成功地接合 生物受體之這些物質的任何類似物。 可增加式（I )化合物雙親性之特別適用取代基的實 例包括：（1)長鏈醇類，例如一Ci2H24_OH其中 一 C i 2 Η 24爲疏水性；（2 )脂肪酸類及其鹽類，例如長 鏈脂肪酸油酸之鈉鹽；（3)磷酸甘油類，例如磷脂酸、 乙醇胺、磷脂醯膽鹸、磷脂醢絲胺酸、磷脂醯肌醇、磷脂 醯甘油、磷脂醯3 < - 0 -丙胺醯甘油、心磷脂或磷脂膽 鹼；（4)神經鞘脂類，例如神經稍磷脂；及（5)糖脂 類，例如葡基二醯基甘油類、腦苷酯類、腦苷脂類或神經 節苷脂類之硫酸酯類。 在較佳具體實施例中，Χ、Χ< 、Υ、Υ>及Ζ獨立 地爲氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、羧酸或酸 鹽、羧酸酯、磺酸或酸鹽、磺酸酯、經取代或未經取代之 胺基、氰基、硝基、或爲生物活性基團，且Ζ /爲氫或低 碳烷基。在另一較佳具體實施例中，X、Υ、X >及丫 / 各爲氫，且Ζ係選自包括氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧 基、羥基、羧酸、羧酸酯、磺酸酯（尤其是芳族磺酸酯） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 L. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21ΌΧ297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（24 ) 、硝基、胺基（尤其是低碳烷胺基）、氰基、及生物活性 基團。 再另一較佳具體實施例中，X、Y、Z、X —及Y -係選自包括氫、甲基、乙基、第三丁基、甲氧基、羥基、 OR其中R爲含有6至18個碳原子之烷基或脂肪酸基、 氟、氯、碘、溴、一 C (0) _OCH3、氰基、硝基、 或供特定生物受體之配合基、在進一步較佳具體實施例中 ，X、X>、Y、Y'及Z係選自包括氫、鹵素、低碳烷 基、低碳烷氧基、羥基、羧酸或酸鹽、羧酸酯、磺酸酯、 磺酸或酸鹽、硝基、胺基、氟基、及生物活性基團。又一 較佳具體實施例中，X、Υ、Ζ ' X —及Υ /中至少有一 個爲生物活性基團或可增加分子雙親性之取代基。 可作爲一或多個S 1至S 4之特別適宜特定實例包括下 列： ----；----丨』裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ^01C48 五、發明説明（25 ) A7 B7

Y X

經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 X X1 Υ Υ1 ζ -H -Η -Η -Η -Η -OH _Η -Η -Η -Η -H -Η -ΟΗ -Η -Η -H -Η -Η -Η -OH -H -Η -ΟΗ -ΟΗ -OH -H -Η -Η -Η -S03H(Na) -ch3 -ch3 -Η -Η -CN -Η -Η -och3 -och3 -OCH3 -Η -Η -Η -Η -COOH(Na) -Η -Η -COOH(Na) -COOH(Na) -H -Η -Η -Η -Η -C6H12COOH(Na) -Η -Η -Η 一 -C6H12COOH(Na) -H -Η -Η -c6H13 -Η -S03H(Na) -Η -Η -Η -COOH(Na) -第三丁基 -Η -CH2NH2 -Η -Η -Η -Η -Η -Η -Η -nh2 -ΟΗ -Η -Η -Η -CH2NH2 -Η -Η -Η -Η -c4h8nh2 -Η . -Η -Η -c〇och3 -COOH(Na) I -ΟΗ -Η -Η -COONHCH3 -H -Η -Η -Η -COONHCH3 -COOH(Na) -Η -Η -Η -咪唑醯基 -H -Η -Η -Η -甘胺酸基 -H -Η -Η -Η -類固醇基 -H -Η -Η -Η _葡基- -H -Η -Η -Η -H 咪唑醯基 -Η -Η -Η -H —甘胺酸基 -Η -Η -Η -H 一類固醇基 -Η -Η -Η -Η 一葡基. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,今 訂 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4C格（2.10X297公釐） A7 B7 五、發明説明（26)

Y X

X · X X' Υ Υ1 Ζ* -H -Η -Η -Η -Η -H -Η -Η -ch3 -H -Η -Η -Η -C6Hi2〇H -H -Η -Η -ΟΗ -Η -H -Η -ΟΗ -Η -Η -H -Η -Η -COONHCHa -Η -H -Η -Η -Η -benzyl -H -Η -Η -C6H12OH 一苄基 -H -Η -c6h13 - Η -ch3 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 A7 B7

五、發明説明（27)Z" / r.——N Z."

Z·· z，· ▼ -H -H -ch3 - H -Η -ch3 -Η -CsUi2 1 -C6H12 -H 這些化合物之特定實例包括‘· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ~c^. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（21〇X297公董） 五、發明説明（28 ) A7 B7

其中R = H，Ce— Cie烷基或是脂肪酸；

其中R爲甲基、乙基或丙基；且 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -31 G^8 A7 B7 五、發明説明（29)

取代基=r1=r2=^^^ OMe Ο

R=R1 = Ο .〇 R2= Ο Ο OH Α^/〇ηο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ο R=R1=R2 R=R1=R2 R1=R2= Ο 〇η .0

Ο OH OH

OH Ο 訂 Ο .〇

ο OH OH R=R1=R2=八人 /OH

OH 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） -32 - B7五、發明説明（3〇 ) 陽離子及陰離子水溶性綠素化合物之II例包括：

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 製造本發明化合物方法之步驟'a，包括餓化式；（ I I I )之中位經取代金屬基B卜啉、或式（I V)之相對 應去金靥化B卜啉原，在；S.iS / —位置形成餓酸酯，此反 應之起始中位經取代金羼基Π卜啉（I I I )或卩卜啉（I V )，可用多種標準步驟中之一種製備，此技術之實例包括 (1 )吡咯及經適當取代之苯醛類可用根據Alder et a 1. , ' k Simplified Synthesis for meso-Tetraphenylporphyrin ',J.Qrg.Chem.， H 476(1967)之Alder方法、或敘述於 Investigation of a Synthesis of meso-Porphyrins Employing High Concentration Conditions and an Electron Transport Ch-ain for Aerobic Oxidation# , L·_Ore. Chem. 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） («-先閲讀-背面之注意事項再填寫本頁)

-33 - 經濟部中央樣隼局貝工消費合作社印裝 A7 __B7__五、發明説明（3i) .59.579-87(〗994)之Linds ev方法反應，類似 的反應也揭示在i F a c i 1 e S y n t h e s e s 〇 f Tetraa 1 ky1ch1 or i n and Tetraalkylporphy-rin Complexes and Comparison of the Structures of the Tetramethy1ch1 orin and Tetramethylporphyrin Complexes ο I Nickle (I I )^ J.Am.Chem.Soc.. 1 02:6852-54(1980)供 中位四烷基化合物。 (2 )二吡咯系化合物及其抗衡部份之縮合反應，例 如由 Wallace et al.所揭示之'*RationalTe-traphenyl porphyrin Syntheses:TetraaryIp-orphyr i ns from the MacDonald Route# ，L·-Org.Chem. .58.7245-47 ( 1 9 9 3 ) · (3 )在Π卜啉J 一或中位—位置的處理反應，例如 Di Magno et al.所揭示之 ’Facile Elaboration of Porphyrins Via metal-Med i ated C-ross-Coupling^，J. Ore.Chem. . 58. 5 9 8 3- 93 ( 1993);或 Osuka et al.,所揭示之 'Synthesis of 5, 15-Diaryl-Substituted Oxoch1 or i ns from 5, 1 5-Diary 1-octaethy1 Porphvr in.Bull. Chem. Soc . Japan. 6 6 . 3837-39(1993);或處 理預先存在且經適當取代的中位苯卩卜啉類之苯 取代基，如Hombrecher et al.所揭示之''An 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ('請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-34 - A7 B7 五、發明説明（32)

Efficient Synthesis o f Tetraaryl Porphyrins Subst i tured with Groups bearing Long Alkyl Chains ^ . Tetrahedron. 49: 12. 244 7-56(1993) e 上述揭示之全部公告係併於本文供參考。 在步驟a a ^作爲起始物質使用以便合成D卜啉類之式 (I I I )化合物，較宜用Lindsey et al.方法製備（參 見上文），進行此反應之一般步驟陳述如下：通常用酸催 化使等莫耳數混合物之吡咯及經適取代之苯醛類在氮氣壓 下反應，用空氣或用D D Q作爲氧化劑處理使所形成之D卜 啉原氧化而得到D卜啉，然後通常用管柱層析法純化。 進行步驟之餓化反應係將起始物質在通常爲吡 啶之鹸存在下用〇 s 04處理，如此在/S.yS > —位置形成 餓酸酯，如下所示： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

0 s 04的量通常爲化學計量，且每莫耳起始物質一 般在約1. 0至約1. 5莫耳0s04範圍間變化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 A7 經濟部中央橾準局具工消费合作杜印製 __B7_ 五、發明説明（33) 通常和0 s 04—起使用的鹸，一般而言可在餓酸酯 中與餓（I V)安定配位，因此可安定此中間物並加速形 成餓酸酯，參見例如 Schroder 之_ "^Osmiuin Tetroxide Cis Hydroxy 1 ation of Unsaturated Substrates^ · Chem. R-ev. . 8 0 : 187-218(1980)，較佳的鹸類包括吡啶、咪唑、異 喹啉、第三烷基胺類例如三甲基胺、甲基磺酸醯胺等，鹼 的用置可在廣大範圍間變化，只要存在有足夠的置使餓酸 酯中餓（I V)配位圈達到飽和，但以落在約2至約2 0 當量範圍之鹼使用童較佳，部份.例如吡啶之鹸類也可作爲 餓化反應之溶劑或共溶劑使用。 雖然可添加純質的0 s 04至反應混合物中，但最好 將其溶解於適當的非反應性溶劑，使用時，溶劑之選擇決 定於卩卜啉起始物質之取代基型態，彼可影響其溶解度，但 典型所使用之溶劑包括芳族溶劑例如吡啶、甲苯及苯：氯 化溶劑例如C H C 1 3及二氯甲烷.；水；醚類例如乙醚、 四氫呋喃、乙二醇及乙二醇二甲醚；酮類例如丙酮及甲乙 酮；睛類；DME、DMF及DMSO ;醇類例如乙醇、 甲醇及丁醇；及其混合物。 當起始物質爲水溶性時，以水爲溶劑較佳：當使用有 機溶劑時，特別適用之溶劑系統包括混合例如C H C 1 3 及二氯甲烷之氯化溶劑與約2 _ 2 5體積％之吡啶。 在步驟^ a 中反應混合物之溫度可在大範圍間變化 ，但通常是保持於室溫或冷卻至約- 1 0 0°C至室溫之溫 度範圍。 ^張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 一 ' -36 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 訂

J A7 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 ___B7五、發明説明（34) 步驟^ a 〃餓化反應所需時間係大部分由所使用溫度 及起始物質之相對反應性所決定，尤其是當中位-取代基 爲芳基或巨大院基例如第三丁基時，由於J -位置之位阻 現象妨礙前來的〇 s 04餓（I V)物種（與例如吡啶之 鹸絡和）之攻擊，使得反應時間趨向於緩慢，因此，即使 頃觀察到二一中位經取代系統之反應相當快速，四一取代 系統中至少一或多個S1至S 4爲特別巨大，例如第三丁基 、環烷基、或經取代之苯基，需要明顯較常的時間完成反 應，所以反應時間可有非常大的變化，例如從約1小時變 成約7天。 餓化反應可在高或低於大氣壓力下進行，但以在約等 於大氣壓力下進行較佳，反應可在大約是空氣之氣體混合 物存在下進行，但當含有特別反應性反應物時，氣體混合 物需用惰性氣體濃化，例如用氮氣、氬氣等。 本發明之锇化步驟可在正常環境亮度情形下進行，但 因爲餓化反應之基質及產物通常都是良好的光敏劑，通常 較宜遮蔽光線以減低副反應。 反應之進展有時包含反應混合物之顔色變化，例如從 紫色變成綠色，必要時可用此顏色變化監測反應完成之大 約程度，其他已知的技術例如不同型態之層析法尤其是 TLC及HPLC，也可用於監測反應進行中起始物質之 消失情形。 餓化反應結束後，可用任何習知的方法通常爲層析法 分離及純化所得反應混合物而得到二醇產物，但較宜將餓 本紙张尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -37 - SGiC48 經濟部中央樣隼局負工消费合作社印裝 A7 B7 _五、發明説明（35 ) 化反應混合物直接使用於還原步驟Ab*1 ，不需要中途分 離或純化存在於反應混合物之中間物》 可用許多常用的還原劑達成還原餓化反應混合物而形 成式（I )之二醇，此類適用的還原劑實例包括氣態的 Η 2 S、H S Ο 3· ' Β Η 4- ' A 1 Η，、Β 2 Η β ' Η2 與 Ν i或Ρ d-催化劑、Ζ η/Η+等，但是特別方便的還原 劑包括H2S及HS 03_，其中以H2S較佳。 大部分上述還原劑係與適當的非反應性有機或無機非 溶劑例如甲醇、乙醇等結合使用，以促進極性二羥基化產 物之溶解，尤其是當產物爲陰離及或陽離子系物種，共溶 劑有時也可促進分離及純化產物，步驟中還原劑及 非溶劑之特別適宜組合爲H2S與甲醇》 特別適用於在步驟^ a ^餓化反應後直接添加至反應 混合物，不需要中途分離或純化存在於反應混合物中之特 定化合物之還原劑特定實例包括：（1)用H2S與甲醇 處理；及（2 )劇烈攪拌含H S 0 3_於Η 2 0溶液之有機 相，在此情形下，還原作用可在滿意的速率下進行，如同 通常發生在第一種方法，或者是反應可在明顯緩慢之情形 下進行，如同有時候發生在第二種方法，據此，反應速率 通常受到還原劑之型態及組合情形、有或無非溶劑存在以 沈澱出未使用還原劑之影響。 在步驟中反應混合物之溫度決定於所使用的還 原劑可在大範圍間變化，例如當使用氣態H 2 S作爲還原 劑時，溫度通常容許保持在約室溫下•當使用其他還原劑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（36 ) 時，溫度範圍可爲約1至約1 〇 〇。(：。 步驟還原反應所需時間係大部分由所使用溫度 及起始物質之相對反應性所決定，但較宜在室溫下進行， 步驟還原反應可在髙或低於環境壓力下於氣體存在 中進fr '但反應最常在約等於大氣壓力下進行。 所得產物之式（I )或式（I I ) 二羥基 中位經取代之綠素、菌綠素或異菌綠素化合物，可用任何 習知的方法分離，例如在非溶劑中析出、沈澱出、用任何 不溶液體萃取、蒸發溶劑、.或這些方法之結合及其他習知 的方法，然後通常式（I)或式（I I)之二羥基化合物 可用一或結合多種已知純化技術進行純化，例如再結晶法 、不同形式之管柱層析法、與非溶劑或部份溶劑之研磨法 、逆流萃取技術等。 完成典型的餓化一還原作用之一般步驟陳述如下： 將已知劑量之5 ，10，15，20 —中位一四苯基 B卜啉懸浮於約4 0 : 1之CHC 13:吡啶混合溶劑中， 並與1. 3當量Os ◦ 4混合，反應混合物在黑暗中攪拌 歷時約4天，經由吹入氣態H2S歷時數分鐘使反應停止 ，添加甲醇後，將沈澱之黑色0 s S濾除，將濾液蒸乾、 層析例如用二氧化矽/ CH2C 1 2 — 0 _ 5%甲醇、並進 —步用再結晶法純化。 需要式（I I )之脫金靥化/S. A > —二羥基化合物 時，可在數個本發明步驟之其中一個進行脫金屬作用，可 從（1)開始時即使用下列式（IV)之脫金屬化中位經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） — -39 - 乂請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 ____ B7 五、發明説明（37 ) 取代D卜啉原化合物：

(IV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 或（2 )餓化中位經取代之金靥基卩卜啉，並在餓化步驟* a"後及還原步驟〃前，將金靥Μ從組成反應混合物 之化合物中移除；或（3)在還原步驟〃後，將式（ I ) /3 > -二羥基中位經取代之化合物脫金靥化而形 成式（I I )化合物》 進行餓化步驟"及還原步驟，一般並不需 要存在金靥Μ，但是在許多情形下，有金屬離子存在可增 加反應起始物質之溶解度，因此可有較高濃度之反應物及 較短的反應時間，所以咸信較宜有金屬存在，尤其是在本 發明方法之餓化步驟，但是必須注意除了金屬外， 在中位經取代化合物上之其他取代基，對於化合物之溶解 度也有明顯的效應，因此也可影響濃度及反應時間。 不論是式（I ) —二羥基化合物、或餓化步 驟後之相對應化合物或還原步驟後之相對應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（38 ) 化合物，其脫金靥化之反應情形通常都相同或非常相似， 用於此目的之合適脫金靥劑包括可脫去金靥但不會引發形 成酮基卩卜啉類之任何酸，而且必須選擇脫金靥化之情形， 使其可與存在於被脫金靥化合物上之特定取代基相容。 逋常必須避免使用濃縮的礦物酸類例如硫酸及氫氯酸 ，因爲除了將化合物脫金屬化外，其通常足夠促成二醇基 質發生重排/脫水而形成相對應之酮基B卜啉，脫金靥劑較 宜選自包括 CH3COOH、CF3C〇0H、H2S ' 1 ，3 -丙二硫醇、在適當溶劑例如水或氯仿中之稀鹽酸、 及其混合物，脫金靥劑適當混合物之實例包括：（1)稀 三氟醋酸、（2) H2S、及（3)由氯仿及稀鹽酸水溶 液（5%)形成之雙相系統。 雖然脫金靥化反應對一般熟悉此項技藝者很熟知，額 外的資 _料可得自 J.W.Buchler, 'Synthesis and Properties of Metalloporphyrins^ The Porphvr i ns.Vo 1. I ,Ch-ap ter 10(1978)，上述脫金靥劑有時可與適當的非反應性 溶劑結合使用，可用溶劑之實例包括水；醇類例如乙醇、 甲醇、異丙醇等：画烷類例如二氯甲烷等：含氮溶劑類例 如DMF、四氫呋喃等；相對非反應性之芳族化合物例如 苯、甲苯等：及醚類例如乙醚、二乙二醇、及乙二醇二甲 醚。 脫金屬化步驟中反應混合物之溫度可在大範圍間變化 ，但通常其範圍是保持在約0至1 2 0°C，例如在某些情 形下，迴流的醋酸可作爲脫金屬劑使用，其提供約1 1 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *衣_ 訂 A 7 __B7 五、發明説明（39 ) °c之溫度，但脫金靥化反應最適宜在約等於或低於室溫下 進行。 脫金靥化反應所需時間變化很大，決定於使用溫度及 起始物質之相對反應性，尤其是脫金靥劑及從II卜啉所移除 之金靥，例如用5 %鹽酸水溶液及氯仿之雙相系統將卩卜琳 鋅脫金靥化時，反應通常發生於數分鐘，相反地若需要重 排時，可將經金靥化之化合物放在較強酸之情形下，例如 在氯仿中之乾氫氯酸氣體，使完成重排、移除金靥、或兩 者。 反應可在高或低於大氣壓力下進行，但以在約等於大 氣壓力下進行較佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可用直接的方式分離脫金靥化之產物，例如將反應混 合物中和化、用任何不混溶的液體萃取、在矽膠管中溶離 或其他形式之層析法、在非溶劑中析出、沈澱或其他方式 之結晶法、蒸發溶劑、部份這些方法之結合或其他習知的 方法，分離所需脫金靥化合物之較佳方法包括層析法及/ 或結晶法，若需要進一步純化脫金靥化合物，可進行額外 的純化步驟，例如再結晶法、在矽膠層析管柱中溶離、及 這些方法之結合。 因爲烯烴類之0 s 04氧化作用機轉，使步驟''a# 及步驟〃所得之^. /3 二羥基化合物爲連二醇類 ，加入連-二醇使分子具有雙親性特質，咸信其在特定部 位光化學療法之生物分佈中爲重要的性質，而且將B卜啉轉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) — -42 - 經濟部中央標隼局員工消费合作社印裝 A7 ___B7 _五、發明説明（4〇 ) 化成綠素時，在所需方向改變光學性質（四苯基卩卜啉： s max〔苯〕= 653 毫微米，logM=3. 80:2 ，3 -連一二羥基一四苯基綠素：Smex〔 CH2C 1 2 — 0 . l%Me〇H〕=644 毫微米，logM = 43. 8)，將二羥基綠素轉化成四羥基菌綠素時，此效 應更加顯著（2，3，12，13 —四羥基菌綠素； smax〔CH2Cl2-0. l%MeOH〕=708毫微 米，logM=4. 89)，此增加 S ^^之 1 〇 g Μ 值 表示由於強化Q光譜帶之結果，使綠素在光譜紅光區域之 吸光效率爲原來卩卜啉之四倍。 而且本發明化合物對於脫水作用很訝異地安定，並伴 隨重新構成D卜啉發色團’例如頃經發現在迴流情形下， CHC 13中的稀HC 1可成功地用於式（I )綠素之脫 金靥反應其中Μ爲Ζ η ’但不會誘發不要的重排反應，爲 了達到所希望之脫水作用及重排成相對應之酮基化合物， 如下所示，必須添加催化劑置之H C 1 0 4。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂 λ 本紙張又度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） -43 - 048 Α7 Β7 五、發明説明（41)

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 同樣地，當使用化學計量之0 s 〇4處理中位一四苯 基綠素，隨後經由還原中間物，可得到2 , 3_連一二經 基一中位—四苯基菌綠素，但是當插入Zn (I I)作爲 綠素之金屬離子時，改變形成之產物而代之爲（2，3 — 連一二羥基異菌綠素基）Ζ η 11，其可在溫和的酸性情形 下脫金屬化而產生2，3 -連一二羥基異菌綠素，此反應 系列圖示如下，以再度說明當中間金靥存在時之導向效應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） A7 B7 五、發明説明（42 )

^iL4;：M：2HnZl]HC, I 叫裝 訂 ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標华局員工消費合作杜印製 此現象之原因尙不清楚，有人提議綠素分子中還原的 雙鍵引發非定域化X -電子之途徑，「隔離」對立相反的 吡咯系雙鍵，攻擊此處比攻擊相鄰吡咯系單位之雙鍵更有 利，因爲其只損失少量的X —能量，導致選擇性地形成菌 綠素化合物，加入金屬（或綠素之質子化作用），咸信將 改變較佳的X-定域化型態，「隔離」相鄰吡咯系單位之 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐）— -45 - 經濟部t央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（43) 雙鍵並導致形成金屬基-異菌綠素。 本發明之/9·；? β -二羥基中位經取代之綠素、菌綠 素及異菌綠素化合物，也可再度進行反應步驟•及> b ^•，以便加入第二對羥基，第二對羥基之相對位置決定 於許多因素，例如金屬之存在、當金靥存在時所選擇之金 靥、中位-取代基之相對體稹及電子特徴、及額外/3· 冷 > —取代基之存在與特徵。 再度特別有興趣的是金羼Μ在導向第二對羥基取代基 至較佳位置之角色，例如當式（I I )之脫金靥化二醇綠 素用根據本發明之方法進行餓化及還原時，第二對羥基移 至相對環之^ 一位置，相反地若使用式（I )之金 靥化合物，例如其中Μ爲Ζ η，第二對羥基添加至相鄰環 之沒，；5 > —位置，此現象也在其他反應中觀察到，例如 在Β卜啉類之二亞醯胺還原反應，揭示於Whitlock et al., D i i in i d e Reduction of Porphyrins# . J. Am. Chem. Soc ..9 1 . 7485-89(1969);在八烷基綠素之0 s 04還原反應 ，揭示於 Chang et al·, J . Am. . Chem. Soc. . Chem. Comm. 1 2 1 3- 1 5 ( 1 986 );在脫鎂葉綠酸N i 11之雷尼鎳-催化還原 反應，揭示於 Smith et al., J . Am. Chem. Soc. , 1 0 7. 4954-55(1985);及脫鎂葉綠酸之〇 s 04還原反應，揭示於 Pandey et a 1 . , Tetrahedron Lett.，33. 7815-18(1992)0 當二醇綠素經/9,/3 β —二羥基化後，形成1 : 1混 合物之2，3，12，13 —雙—（連一二羥基）菌綠素 異構物，如下所示。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐） • - - - - - - -- I In I n 士及 I 乂請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -* A7 B7 五、發明説明（44

1· OsO 2, H2S 4

---------^装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟郊中央標隼局員工消費合作社印製 異構物所帶有的羥基位在D卜啉平面之一側者，由於具有較 高的極性，可經由管柱層析法與其異構物分離，由於全部 的極性官能基位在分子之一側，使此異構物有明顯的雙親 性特質，在光藥力治療中作爲光敏劑使用時，羥基菌綠素 之吸收特徵係在較佳的範圍內》 當相對應之鋅一金屬化二醇綠素經進一步-二羥基化後，其結果爲1:3混合物之四醇金靥基異菌綠 素（下方的結構較具優勢），如下所示。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -47 - A 7 B7 五、發明说明（45)

1. 0s04 2. H2S

+

•(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 雖然目前尙不清楚，但咸信是位阻原因造成不是形成1 : 1之混合物，下方之化合物（c2點群）係以消旋物產生 ，而上方之化合物（C s點群）則爲非對稱性。 本發明之iS.iS > -二羥基中位經取代之綠素、菌綠 素或異菌綠素化合物，也可在酸的催化下脫水而形成相對 應的2 —酮基一（中位一四苯基）卟啉類，必要時，因此 對此已知種類之化合物形成另一合成途徑之起源，雖然少 數這類化合物可經由其他方法製成，例如Catalano et al 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） A7 B7 3G1G48 五、發明説明（46 ) (請先Κ讀背面之注意事項再填寫本頁) ., Efficient Synthesis of 2-0xy-5, 10, 15,20-tetr-aphenylporphyrins from a Nitroporphyrin by a Novel Multistep Cine-substitution Sequence^ .J.Chem.Soc. Chem. Comm.. 1537-38(1984)，許多其他化合物可經由本 發明之二羥基法製成，此類化合物之特定實例列示如下並 包括： (A) 2 —酮基一12，13 —二氫_中位一四苯基 D卜啉； (B) 2 —酮基一7，8 —二氫一中位一四苯基0卜啉 :及 (C) 2，12 -酮基一中位一四苯基B卜啉。

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 具潛在興趣之其他合成途徑包括形成異亞丙基縮酮，其可 進一步使本發明化合物可微細調整溶解度、生物分佈性及 雙親性，且不會損失重要的光學特性。 本紙尺度適用中國國家橾準（CNS > Μ規格（210X297公釐） ' -49 - A7 _ B7 五、發明説明（47 ) 本發明之/3 > -二羥基中位經取代之綠素、菌綠 素或異菌綠素化合物，可在光藥力治療（PDT)中作爲 光敏劑使用，並可作爲製造相關光敏劑之合成中間物。具 體地說，經可見光照射後，這些光敏劑可使赘瘤的細胞或 其他不正常組織感光而滅亡，經光活化作用時，咸信光活 化能將轉移至內源的氧，因此將其轉化成單重態氧，此單 重態氧咸信與觀察到的細胞毒性效應相關，或者是從經光 活化的分子產生直接電子轉移，可用揭示於PhotohiolQg-ical Techniques. 216. 85-98(Valenzo et al. eds. 1991) 之van Li er法證資任何給定化合物如果能有效地產生單重 態氧，則可在光藥力治療中使用，此外光活化形式之D卜啉 可發出螢光，此螢光有助於腫瘤之顯像。 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 已知於此項技藝中之典型指標包括診斷及消滅固態腫 瘤之腫瘤組織，例如支氣管、頸部、食道或結腸癌；消除 血管之疾病（參見例如美國專利4，512，672，併 於本文供參考）：治療局部症狀例如痤瘡、香港腳、疣、 乳頭腫及乾癖；及處理生物性產物，例如供輸血之血液以 消除傳染性作用物。 此外當使用金靥例如I η或T c時，本發明之金靥化 色素化合物在核子醫學上具有診斷用途，同樣地當Μ爲 Μη (I I I)或Gd (I I I)時，該化合物可用在核 磁共振顯像，此外由於取代基型態的可能變化性，使用本 發明化合物也可達到明顯改進生物分佈性質之用途》 從本發明化合物製成之光敏劑，可調配成藥學組成物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -50 - A7 __B7__^_ 五、發明説明（48 ) 並用此項技藝中所熟知的技術用藥至病患或應用至活體內 組織，此藥學組成物之總論可見於例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co. , Easton, PA，本發明化合物可單獨或作爲混合物之成份使用。· 一般而言，充作診斷或治療固態腫瘤時，標示或未標 示之本發明化合物都係全面性地用藥，例如經由注射法， 可經由靜脈、皮下、肌肉內、或甚至腹膜內注射，注射液 可製備成習知的形式，例如液態溶液或懸浮液、注射前適 於在液體中形成溶液或懸浮液之固體形式、或乳化液，合 適的賦形劑爲例如水、鹽水、右旋糖、甘油等，當然這些 組成物可含少量無毒性的輔助物質例如濕化劑或乳化劑、 P Η緩衝劑等。 施行全面性用藥可經由植入緩慢釋放或持績緩慢釋放 系統，藉由栓劑或適當調配之口服劑，此種用藥方式之調 配物已熟知於此項技藝，且此方法之總論可見於例如 Remington's Pharmaceutical Sciences (同前）0 經濟郊中央標隼局貝工消費合作社印裝 I-------d 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如果需要局部性治療，例如治療表面性腫瘤或皮虜疾 病，可用標準局部組成物局部用藥本化合物，例如乳液、 懸浮液或軟賣。 光敏劑化合物之用藥量決定於所選用的活性成份、待 治療之症狀、用藥方式、個體狀況、及開業醫生之判斷， 決定於製劑之特異性，可能需要較少或較多的劑量，對高 度特定於目標組織之組成物，例如髙度特定於單腸免疫蛋 球白製劑或特定的受體配位體，建議使用〇. 〇5_1毫 本纳成尺度適坷中國國家標準（CNS )八4規格（2丨0X297公釐） " -51 - 修上 丰 · n a A7 B7r^ 1〇 \ & 五、發明説明（4 ---*- 克/公斤範圍之劑量，對目標組織有較少特異性的組成物 ，需要多至1 _ 1 0毫克/公斤的較高劑量，上述範圍僅 是建議值，由於封個體治療方法之變數很大，明顯脫離此 建議值並不特殊。 除了在活體內使用外，從本發明中間體化合物所製造 的化合物也可用於處理活體內之物質，以便消滅有害的病 毒或其他傳染性作用物，例如供輸血或儲存供後績輸血使 用之血漿及血，可用本發明之化合物處理，並經照射而達 到殺菌作用。此外，從生物流體所製備的生物產物例如 Factor VIII，也可在本發明化合物存在下照射而消除污 染物。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 而且因爲在四個中位位置之s 1至S 4基團可相同或 不同、或經對稱或不對稱取代，可將本發明化合物微細調 整，以便當用藥至需要光藥力療法之個體時，產生所需的 生物效應。在特定之實例中，「微細調整」本發明化合物 之溶解度、生物分佈性、及/或雙親性，可形成相對應之 異亞丙基縮酮，另外本發明還提供產生相當少副產物或異 構性雜質之有效方式供合成此類衍生化合物之方法。 本發明將用下列實例進—步說明’且下列實例係純粹 供例示之用途。 窗例1 :四茏甚Π卜啉之Θ —二羥基化作用以製浩3 ，4 —二锂甚1 1〇，15 ，20-四苯某綠素 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A 7 B7 經濟部_央標隼局貝工消費合作杜印裝 五、發明説明（50 )

將 1. 00 克（1. 63x10 _3莫耳）5 ’ 1 〇，

15，20—中位一四苯基D卜啉懸浮在2 0 0毫升新鮮蒸 餾且用乙醇安定化之CHC 1 3中，所得的混合物用 5. 0毫升新鮮蒸餾吡啶及540毫克（2. 1 2 X 10—3莫耳，1. 3當量）0s04處理，將燒瓶塞住並 在黑暗中攪拌歷時4天，吹入氣態H2S歷時5分鐘將反 應停止，然後加入2 0毫升甲醇，經由矽藻土（以Celit-e之名稱商業化供應）過濾移除沈澱的黑色0 s S，將濾 液蒸發至乾燥，並將殘留物添加至矽膠管（2 0 〇克， 280—400篩孔），用1’1一二氯甲烷溶離以除去 未反應之起始物質（400毫克，40%)，用1. 5% 甲醇於1 ，1 一二氯甲烷之混合物溶離所需要的yS，y3 一 一二羥基綠素產物（5 2 0毫克，8 · 〇 2 X 1 〇-4莫耳 •49%產率），最後用5%甲醇於二氣甲烷之混合物溶 離四羥基菌綠素之粗混合物（40毫克，3. 5%),所 需的yS.yS > —二羥基綠素在CHC 1 3 /甲醇中再結晶， 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 訂 ^01048 A7 B7 五、發明説明（51 ) m . p . >350 °C，此二羥基綠素之紫外光 可見光譜圖爲典型的綠素並列示於圖1。 R f= 0 . 68(矽膠，CH2C12/1. 5% 甲醇 ): 1 H NMR (400MHz ，CDC13) L = -1 . 7 8 ( b r s，2H，NH)； 3 . 14(3，211，011，可與〇2〇交換）； 6. 36(3，211，吡咯啉—11)； 7. 6 8-7. 8〇(111，1211，苯基—（111，0) -Η) ； 7 . 9 2 ( d * J = 8 . 5Hz，2H，鄰-苯 -Η) ； 8 . 3 3 ( d « J = 7 . 9Hz，2H，r- H ) ； 8 . 48(s，2H，J-H)； 8. 6 3 ( d > J = 7 . 9Hz，2H，J，-H); 1 3 C NMR (125MHz *CDC13)L = 73. 9-113. 2-123. 1-1 2 4. 2， 12 6. 7，127. 5，127. 7*1 2 8. 1， 13 2. 2*132. 7，133. 9，134. 1， 13 5. 5，140. 6，141. 2，141. 8， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 3. 2，161. 4; UV-v i s (CH2C l2-0. 1 % M e Ο H ) :S〔 毫微米〕（l〇gM)408(5. 27) ，518( 4. 19) ，544(4. 19) ，592(3. 85) ，644(4. 38); 6 4 9毫微米之螢光（4 0 8毫微米之激發波長， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -54 - A7 B7 五、發明説明（52 ) 1. l〇xl〇-e 莫耳濃度於 CH2C12); LR-MS (El > 300 °C)m/e (%) :648 ( Ο . 5，M+) :6 4 6 ( 0. 9 > Μ + > - 2 Η )； 630 (100-M+-H20) :614 (42. 7)； HR-MS (E I ，25 0 °C) : C4<tH32N4〇2計算值 :6 4 8. 2525;發現值 648. 2525; C 44H 32 N 4 Ο 2 · 1/2H20元素分析計算值： C - 8 0 . 3 4 ； Η * 5 . 06;及 N > 8 . 5 2； 發現值：C，80. 2 6 ： Η > 4 . 93:及 Ν，8 . 4 6。 實例2 :四苯基U卜啉之/9.石——二羥基化作用以製造3 ，4 —二羥基一5，10，15，20 —四苯某綠素鋅（ 乂請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 訂 經濟邹_央標準局員工消費合作社印製

1_ 〇3〇4 2 · H2S

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -55 - A7 _B7 五、發明説明（53 ) 製備類似於上述實例1化合物之鋅金靥取代化合物， 除了更改成較高溶解度之金靥化起始化合物5，1 0， 15，20 —中位一四苯基II卜啉鋅（I)外，係以實例1 之步驟爲基準，將520毫克（7. 37x10—4莫耳） 起始化合物溶解在2 0毫升新鮮蒸餾且用乙醇安定化之 CHC13中，並用5. 0毫升新鮮蒸餾吡啶及225毫 克（8. 84X10—4莫耳，1. 2當量）〇3〇4處理 ，將燒瓶塞住並在黑暗中攪拌歷時1 4小時，吹入氣態 H2S歷時5分鐘將反應停止，然後加入3毫升.甲醇，經 由矽藻土層（以Cel ite之名稱商業化供應）過濾移除沈澱 的黑色0 s S，將濾液蒸發至乾燥，並將殘留物添加至矽 膠管（100克，280—400篩孔），先用二氯甲烷 溶離以除去未反應之起始物質（5 5毫克，1 1%)，用 0. 5%甲醇於二氯甲烷之混合物溶離所需要的yS, /3 一 —二羥基金靥基綠素產物（380毫克，5. 34x (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 訂 經濟郎中央樣準局貝工消費合作社印製 10 -4莫 耳， 7 2%產率），所需的召， • β 二 羥基金 靥基 綠素 在C Η C 1 3/甲醇中再結晶， m P > 3 5 0 °C ，此 β .泠/ —二羥基金靥基綠 :素 之紫 外 光可見 光譜 圖爲 典型 的 金靥基綠素並列示於圖 1 0 » Ί ： R F = =0 . 6 2 (矽膠，1 · 5 %甲 醇 於C Η 2 C 1 2 ) · 1 Η N M R丨 〔4 00MHz，CDCl 3 ) L = 5 . 3 0 (S 1 2H ，〇H ，可與D20 交 換） 1 6 . 12 (s » 2 Η，吡咯烷—Η ); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、 發明説明（ 54 ) 7 5 5 — 7 7 2 ( m > 1 2 H > 苯 基 — Η ) f 7 8 1 ( d d 9 J = 1 4 7 5 Η ζ 2 Η » 苯 基 — Η ) 7 9 7 — 8 0 6 ( m 4 Η 苯 基 — Η ) 8 0 8 ( d i J = 4 5 H z 2 Η J 一 Η ) » 8 * 1 0 一 8 1 5 ( b r m • 2 Η 苯 基 — Η ) t 8 3 7 ( s 2 H ， J — H ) t 8 4 8 ( d J = 4 5 H z 2 Η J 一 Η ) = 1 a C Ν Μ R ( 7 5 M H z » c D C 1 3 ) L = 5 0 6 3 3 1 2 6 4 8 2 » 1 2 6 5 8 5 1 2 6 6 2 9 1 2 7 2 2 6 9 1 2 7 3 5 1 ， 1 2 7 4 7 9 1 2 7 6 8 4 » 1 2 7 7 6 6 > 1 2 7 8 1 5 1 2 9 3 0 7 » 1 3 2 1 1 4 y 1 3 2 5 2 3 1 3 3 6 2 8 » 1 3 3 6 8 0 » 1 3 3 7 8 9 1 4 1 7 2 9 1 4 2 5 7 3 > 1 4 6 5 1 6 1 4 8 0 3 8 » 1 5 4 2 1 7 » 1 5 6 2 7 9 U V — V i s ( C H 2 C 1 2 0 1 % Μ e 0 Η ) S〔 毫 微 米 ] ( 1 0 g M ) 4 1 8 ( 5 4 1 ) ) 6 1 4 ( 4 7 1 ) 1 6 2 0 毫 微 米 之 螢 光 ( 4 1 8 毫 微 米 之 激 發 波 長 t 1 1 8 X 1 0 —β 莫 耳 濃 度 於 C H 2 ：1 2 ) ! L R — Μ S ( + F A B 3 一 N B A ) Μ / E ( % ) 7 1 0 ( 2 9 2 M +) 6 9 3 (7 . 0 1 Μ + — OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -57 - A7 B7 五、發明説明（55) ):676(3. 7，M+-20H)； HR-MS ( + FAB，3-NBA): C44H30N402Z η 計算值：7 1 0. 1 6 6 0 2 ;發現 值 7 1 0 · 1 6 5 9 5 ; C44H3〇N402Z η · 1 / 2 Η 2 Ο · 1/2C5H5N 元 素分析計算值：C，73_ 42;Η，4· 44;及 Ν · 8 . 29;發現值：C，73. 5 0 ： Η - 4 . 25 :及 Ν，7 . 8 7。 賨例3 :合成水溶件綠素、2，3 —二羥某一 5 ，10， 15 ，20 —四一（4-吡啶某）綠素某鋅（I I) -----------^^------ΐτ------^ .(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) A7 B7 五、發明説明（56

本紙張尺度通用中國國家橾準（CNS ) A4*i格（21.0X297公釐） ----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -59 -

〜、 A 7 1C 48_b7_ 五、發明説明（57) Η 2 0 )； MS ( + FAB，硫甘油）C40H2eN802Zn 計算值： 7 1 4. 14702;發現值 714. 1 5 4 0 1 ； 奮例4 :製備順式—2，3 —二羥某一5，10，1 5， 2 0 _四苯基菌綠素

上述化合物係根據賁例1之一般方法製法，據此，用 1. 2 2當量Os 04氧化四苯基卩卜啉歷時2天，用H2S 將氧化反應停止並:用層析法純化產物，產率：53%: R F= 0 . 62 (矽膠，2. 5% 甲醇 CH2C12) ---------{為衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -60 - 五、發明説明（58 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 B7 3 9 4 一 4 2 1 ( m 4 Η » 吡 咯 啉 — 2 9 3 — Η ) ♦ 6 1 3 ( S j 2 Η > 吡 咯 啉 — 1 2 1 3 — Η ) 1 7 5 8 — 7 7 3 ( m » 1 2 Η » 苯 基 A · B _ ( m P ) — Η ) t 7 7 9 ( b r t r 9 J = 6 8 Η Z 4 Η » 苯 基 A — 鄰 — Η ) 7 8 6 ( b r d » J = 4 4 Η Ζ 9 2 Η > 苯 基 Β _ -鄰- -H ) t 7 9 7 ( d d » J = 4 8 » 2 Η Ζ ♦ 2 Η > 苯 基 Β _ 鄰 一 — Η ) t 8 1 3 ( 2 重 叠 二 級 d 4 Η y ( J > J ft ) — Η ) ， U V — V i s ( C H 2 C ： 1 2 — 0 5 % Μ e 0 Η ) S C 毫 微 米 ] ( 1 0 s M ) 3 7 8 ( 4 9 6 ) > 5 2 4 ( 4 4 9 ) t 7 2 4 ( 4 7 1 ) » L R — Μ S ( + F A B » 3 — Ν Β A ) m / e ( % ) 6 5 0 ( 1 0 0 ♦ M + ) ：6 3 ! 3 (1 .9 . 2 ’ Μ + — 〇 Η ) Η I R — Μ S ( + F A B i 3 — Ν Β A ) ： C 4, 4 Η 3 4. Ν 4 〇 2 計 算 值 6 5 0 2 6 8 1 8 1 發 現 值 6 5 0 2 7 1 1 8 : 育 例 5 : 製 備 兩 穐 異 構 件 z 四 羥 華 四 苹 華 菌 綠 素 類 » 2 R > 3 S » 1 2 R » 1 3 S 四 η 華 5 ♦ 1 〇 > 1 5 » 2 Ω 四 苯 華 菌 綠 素 及 2 R 3 S 1 2 S » 1 3 R 四 η 棊 5 » 1 0 » 1 5 » 2 〇 四 苹 華 两 綠 素 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) i 裝- 訂 A7 B7 五、發明説明（59 )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A 訂 經濟邹中央標隼局員工消費合作社印製 將100毫克上述起始化合物（1. 54x10 莫 耳）溶解在含1 0 %吡啶之最少量CHC 1 3中（約4毫 升），加入51毫克0s04(l. 3當量），封蓋之溶 液在室溫下攪拌直到在6 4 4毫微米之綠素波峰被7 0 8 毫微米之菌綠素波峰取代（1 6小時），用氣態H2S氣 泡通過反應混合物將反應停止，用過濂法移除所得的沈澱 物後，以蒸發法將溶劑從濾液中移除，所得的混合物在製 備的TLC盤分離（矽膠，2毫米，5%MeOH於 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（21.0X297公釐） 經漭部中央標隼局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（60 ) C H2C 1 2作爲溶離液，分離兩次）紫色的起始物質移動 較快，幾乎與溶劑前端同時，隨後爲暗粉紅色之菌綠素： E —異構物：Rf(矽膠，5%甲醇於CHC 12)= 0.51° Z —異構物：Rf(矽膠，5%甲醇於CH2C 12) =0 . 3 0。 經分離並在c H2c 1 2 /己烷中再結晶後，結合的產率爲 40%，兩種異構物之比例爲1:1(各爲21毫克）。 因爲兩種異構物之對稱點分別爲C &及C 2h，無法用 NMR、UV — Vi s 、或MS爲基準加以區分，個別菌 綠素之E -異構物或Z -異構物係基於其層析特性而暫時 性指定，化合物中兩組羥基官能基都在II卜啉平面之同側（ Z -關係）咸信比兩組羥基官能基有「E _關係」者更具 極性。 E _基横物： R F= 0 . 51 (矽膠，CH2Cl2/5. 0% 甲醇）： )： 1 H NMR (300MHz ，DMSO-de) L = (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -1 . 6 5 ( s ，2 H ，N H )； 4 . 9 9 ( d ，J = 4 .9 H z * 4 H， OH)； 5 . 8 7 ( d ，J = 4 .9 H z * 4 H， 社略院—H ) 7 . 6 ( b r m , 1 2 H > 苯基 m — , P - H )； 7 . 8 6 ( b r ( s ) ，4 H ，J — H ) t 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（61 ) A7 B7 7 9 6 ( d > j 1 8 H z 8 H y 苯 基 0 H ) • 13 C Ν Μ R ( 7 5 M H z > D M S 0 — d β) L = 7 3 1 1 2 » 1 1 5 6 3 1 y 1 2 2 8 7 9 » 1 2 7 1 0 0 1 3 1 5 3 7 > 1 3 3 8 5 2 > 1 3 6 2 2 3 > 1 4 1 2 1 7 ， 1 6 0 0 6 7 1 U V — V i s ( c H 2 C ： L 2 — 0 5 % M e 0 H ) S C 毫 微 米 ] ( 1 0 g M ) 3 7 6 ( 5 4 2 ) » 5 2 8 ( 5 0 8 ) 7 0 8 ( 4 8 9 ) 1 L R — Μ S ( + F A B > 3 — N B A ) m / e ( % ) 6 8 2 ( 1 0 0 M + ) 1 ;6 6 5 (3 1 1 * I VI + — OH ) 赘 6 4 8 ( 5 8 > M + — 2 0 H ) t 6 i 1 3 (6 4 Μ + _ -4 0 1 H - -H ) t Η R — Μ S ( + F A B > 3 — N B A ) c 4 4 H 3 4 N 4 〇 4 計 算 值 6 8 2 2 5 8 ? ? 贅 發 現 值 6 8 2 2 5 4 7 0 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Z —異構物： R K = 0 . 3〇(矽膠，CH2Cl2/5. 0% 甲醇）； )： 1 H NMR (400MHz - D M S Ο - d β ) L = -1. 75(s，2H，NH)； 5 . 0 5 ( b r s，4H，〇H)； 5. 95(s，4H，吡咯烷-H)： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -64 - A7五、發明説明（62 ) B7 7 6 5 ( b r s > 1 2 Η 苯 基 — P 1 m Η ) t 7 9 3 ( b r s > 4 H 1 J — Η ) t 8 0 9 ( s i 8 H f 苯 基 — 0 — Η ) t U V — V i s ( C H 2 C ] L 2 — 0 5 % Μ e 〇 Η ) S C 毫 微 米 ] ( 1 0 g M ) 3 7 6 ( 5 4 2 ) j 5 2 8 ( 5 0 8 ) 7 0 8 ( 4 8 9 ) * L R — Μ S ( + F A B t 3 — Ν Β A ) m / e ( % ) 6 8 2 ( 1 9 4 i M + ) ;6 i 6 5 (7 . 4， Μ + — 〇 Η ) t 6 4 9 ( 9 4 ) t 6 4 8 ( 7 5 > M + _ -2 ! 0 ) t 6 1 3 ( 1 5 t M + — -4 0 丨Η - -Η ) 1 Η R — Μ S ( + F A B > 3 — Ν Β A ) C 4 4. Η 3 4 Ν 4〇 丨4 計 算 值 6 8 2 2 5 7 9 7 » 發 現 值 6 8 2 2 5 5 1 8 0 宵 例 6 鄰 二 叔 醇 形 式 車 徘 作 用 以 形 成 J 嗣 華 四 苹 華 η卜 啉 ( 化 物 3 ) 及 J 酮 華 四 苯 華 令 屬 華 D卜 啉 ( Ζ η 一 3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 裝· 、1Τ 經濟部中央標隼局員工消费合作社印袋 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65 - A7 B7 五、發明説明（63 )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央樣羋局貝工消費合作杜印裝 化合物3 : 2 —酮某-5 ，1 Π 1 將10 0毫克（1. 5 4X1 〇-4莫耳）起始物質3 ’ 4 —二羥基—5 ’ 10 ’ 15，20 -四苯基綠素（化 合物2 )溶解在1 〇毫升CH2C 1 2並加入3滴 HClO4(70%水溶液），使混合物迴流歷時3分鐘 ，約3分鐘後取樣並經用E t3N中和後，在紫外光—可 見光譜上於5 2 0毫微米處之尖峰顯示.反應已完成，將所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4洗格（210x297公釐)~~ 醋酸酯將化 經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印製 A7 _____________B7 五、發明説明（64 ) 得的鮮綠色混合物冷卻’用NH3水溶液清洗，經無水 Na2S〇4乾燥，蒸乾並在矽膠上（1 〇克，2 8 〇 — 4 0 0篩孔）以CH2C 1 2作爲溶離液層析，化合物3之 產物從CH2C 12 /己烷中結晶，產量：9 2毫克（9 5 % )。 替代的方法是用鋅綠素Ζ η - 2作爲起始物質，在脫 水情形下（迴流CHC13及一滴的濃HC104)， 將產物脫金臑化而產生化合物3，較不受酸影響的化合物 2絡合物例如Ni - 2或Cu — 2，係在這類情形下脫水 而不會伴隨脫金屬化作用，在較溫和的情形下（在室溫下 含一滴濃HC1之CHC13) ，Zn-2經脫金靥化而 不會發生脫水作用·

Zn — 3 : (2 —酮基—5，10，15，20 —四苯基 n卜啉）鋅（I I ) 在吡啶/ CHC 13中用Zn ( I I ) 合物3脫金饜化而形成Zn_3。 化合物3之J 一嗣基卩卜啉及Ζ η — 3之J —酮基金靥 基 Π 卜啉經證實與 Crossley et al. J. Am. Chem. .5 3 ： 1132-37 (1 9 8 8 )所揭示之化合物相同。 眚俐7:基亞丙某縮醛 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4说格（210x297公產） 67 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 五、發明説明（65 ) A7 B7

經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 將2 0毫克〔2，3 —連—二羥基—四苯基D卜啉基〕 鋅（I I )在1 0毫升無水丙酮及1 0 0毫克新鮮熔融的 Z n C 1 2中迴流歷時2 0分鐘，蒸發至乾燥並進行管柱 層析（矽膠/ CH2C12)，產生12. 5毫克（60% )〔（2，3 - 二一 〇 -異亞丙基）-5，10，15, 20 —四苯基綠素基〕鋅（I I)。 1 H NMR (300MHz，CDC 13) L = 0 . 61(s，3H，NH3-a)； 1. 37(s，3H，CH3-b)； 6 . 4 6 ( s，2 Η，吡咯啉-Η )； 7. 5 5 - 7. 76 (111，12^1，苯基-八，8-(111 ，Ρ — Η )； 8 . 0 5 ( d d > J = 8 . 0*2. 1Ηζ，4Η，苯基 -Ο ); 8 . 12(隱藏111，41^，苯基一〇): 8 . 16 ( d - J = 6 . 0Hz，4H，J，-H)； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21ΌΧ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 -68 - A7 B7 五、發明説明（66 ) 8 . 41(s，2H，J-H)； 8. 5 3 ( d - J = 6 . 0Hz，2H，J，-H)； U V - ν i s ( C H 2 C 1 2) : S = 4 1 8 ( Soret )， 520，564，594(sh) ，612毫微米； LR-MS ( + FAB，3 — NBA)m/e (%)； 7 5 0 (1 1，M+) ； 6 9 3 (23，M+— C3He0) » HR-MS ( + FAB · 3-NBA): C47H34N402Z n 計算值 7 5 0 · 1 9 7 3 2 ； 發現值 750. 19422。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 u 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -69 -

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8

   Γ、申請專利範圍 附件一（A ): 第84113113號專利申請案 中文‘申請專利範圍修正本 民國85年12月修正 1 . 一種式（I )沒，/8 / —二羥基中位經取代之綠 素、菌綠素或異菌綠素化合物：

   其中Μ爲金屬並選自包括Ni (I I) 、Cu ( Zn、Sn、Ge、Si 、Ga、Al 、或 In A爲下列結構之環： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 O'

   或 H0- H0- δΛ NTi 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210Χ297公釐）_ 1 _

   々、申請專利範圍 D爲下列結構之環：

   經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 尺1至118係互爲獨立之氫原子、低碳烷基、低碳烷基 羧酸或酸酯基、酮基、羥基、硝基、胺基、或一個基團其 與另一個環、環取代基或中位-取代基一起形成稠合的5 一或6 -員環，唯於製備式（I )化合物中，Ri至116並 未干擾餓化作用與還原作用；及 S 1至S4爲氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之芳族環，彼等 可相同或不同，其條件爲S1至S4中至少一個不爲Η，且 於製備式（I )化合物中，S1至S4並未干擾餓化作用與 還原作用。 2.—種式（I I ) yS，二羥基中位經取代之 綠素、菌綠素或異菌綠素化合物：

   本紙張尺度遑用中國國家橾準（CNS)A4規格（2ΐ〇χ297公釐）_ 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝- 訂

   ¥、申請專利範圍 其中Μ爲金羼並選自包括N i ( I I ) Zn、Sn、Ge、Si 、Ga、Al A爲下列結構之環： C 或

   N 或

   或

   D爲下列結構之環：

   或!

   經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 尺1至Re係互爲獨立之氫原子、低碳烷基、低碳烷基 羧酸或酸酯基、酮基、羥基、硝基、胺基、或一個基團其 與另一個環、環取代基或中位一取代基一起形成稠合的5 一或6 —員環，唯於製備式（I )化合物中，1^至Re並 未干擾餓化作用與還原作用：及 S1至S 4爲氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之芳族環，彼等 可相同或不同，其條件爲S1至S4中至少一個不爲Η，且 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 修正 補充 衣 A8 B8 C8 D8 :、申請專利範圍 於製備式（I )化合物中，S1至S4並未干擾餓化作用與 還原作用。 3 .如申請專利範圍第1項具有式（I )結構之化合 物，其中Μ爲鋅》 4 .如申請專利範圍第2項之化合物，其係具有式（ 1 1 )之結構。 5_如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中至少 —個Α及D爲具有下列結構之環： ---------^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   訂 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印«. 6.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Ri 至Re係互爲獨立之氫、甲基、乙基、或低碳烷基酯類。 7 .如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中S1 至S 4係選自包括苯基、棻基、吡啶基、及低碳N -烷基 吡錠鹽類。 8.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中至少 —個S1至S 4具有下列結構： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 4 -

   經濟部中央梯準局貝工消费合作社印«. 其中X、X>、Y、Y>及Z係互爲獨立之氫、鹵素、低 碳烷基、低碳烷氧基、羥基、羧酸或酸鹽、羧酸酯、磺酸 或酸鹽、磺酸酯、經取代或未經取代之胺基、缻基、或硝 基，且Z /爲氫或低碳烷基。 9 .如申請專利範圔第8項之化合物，其中X、X > 、Υ、Υ >及Ζ係選自包括氫、甲基、乙基、第三丁基、 甲氧基、羥基、OR其中R爲烷基或含有6至1 8 個碳原子之脂肪酸基、氟、氯、碘、溴、 —C (0) — OCH3、氰基、或硝基。 1 0 .如申請專利範圍第8項之化合物，其中X、 、Y及各爲氫，且Z係選自包括氫、鹵素、低碳 烷基、低碳烷氧基、羥基、羧酸或酸鹽、羧酸酯、磺酸酯 、磺酸或酸鹽、硝基、胺基、及氰基。 1 1 .如申請專利範圍第8項之化合物，其中至少一 個Χ、Χ> 、Υ、Υ> 、及Ζ爲生物活性基團.或可增加分 子雙親性本質之取代基。 12.如申請專利範圔第1或2項之化合物，其中各 S1至S 4係選自包括苯基、吡啶基、及低碳Ν -烷基吡錠 ------- Ί - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4、 n C8 _補充 Ρ.\ 12.1 6.1 D8_六、申請專利範圍 鹽類。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中S1 至S 4爲相同。 ‘ 1 4.—種合成式（I ) Θβ —二羥基中位經取 代之綠素、菌綠素或異菌綠素的方法： S1

   其中Μ爲金靥並選自包括Ni (II) 、Cu(II)、 Zn、Sn、Ge、Si 、Ga、Al 、或 In; A爲下列結構之環：

   本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-6 - (請先閲讀背面之注意事項再螭寫本頁) C4S

   々、申請專利範圍 D爲下列結構之環： 驼 H0 HO

   尺1至Re係互爲獨立之氫原子、低碳烷基、低碳烷基 羧酸或酸酯基、酮基、羥基、硝基、胺基、或一個基團其 與另一個環、環取代基或中位一取代基一起形成稠合的5 -或6 —員環，唯於製備式（I )·化合物中，111至116並 未干擾餓化作用與還原作用；及 •S1至S4爲氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之芳族環，彼等 可相同或不同，其條件爲S1至S4中至少一個不爲Η，且 於製備式（I )化合物中，S1至S4並未干擾餓化作用與 還原作用， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. -54 -東· M濟部中央標準局属工消费合作社印製 下C 如式 驟將 步 · ·· 的 a 用 括作 包化 餓 行 進 啉 LT ηΜ 基 靥 金 之 代 取 經 位 中 本紙張尺度遑用中國國家標率（CNS)A4規你（ 210X297公釐）_ 7 -

   々、申請專利範圍

   應 對 相 之 N 及 I • I /IV 酯式 酸成 餓形 成而 形原 置還 位酯 - 酸 ' 餓 Θ 該 , 將 0P 在 b (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0Ρ 爲 Μ 中 其 。 法 素方 綠之 菌項 或 4 素 1 綠第 之圍 代範 取利 經專 位請 中申 基如 羥 η Ζ 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 少 至 中 其 法 方 之 項 4 1 : 第環 圍之 範構 利結 專列 請下 申有 如具 .爲 6 D 及 A 個 IX

   或

   IX 至 1 R 中 其 法 方 之 項 4 第 圍 範 利 專 請 串 如 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS)A4規格（210X297公釐）-8 - 修itί南充 衣 A8 B8 C8 D8 ~、申請專利範圍 Re係互爲獨立之氫、甲基、乙基、或低碳烷基酯類。 1 8 .如申請專利範圔第1 4項之方法，其中至少一 個S 1至S 4具有T列結構：

   ---------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中X、X< 、Y、Y>及Z係互爲獨立之氫、鹵素、低 碳烷基、低碳烷氧基、羥基、羧酸或酸鹽、羧酸酯、磺酸 或酸鹽、磺酸酯、經取代或未經取代之胺基、氰基、硝基 、或生物活性基團，且Ζ /爲氫或低碳烷基。 1 9 .如申請專利範圔第1 8項之方法，其中至少一 個X、X < 、Υ、Υ /及Ζ爲生物活性基團或可增加分子 雙親性本質之取代基。 20.如申請專利範圍第14項之方法，其中該餓化 步驟a.包括在鹸存在下用至少1當量Os 04處理該式 (I I I )中位經取代金屬基卩卜啉。 2 1 .如申請專利範圍第1 4項之方法，其中在該餓 化步驟a.該式（I I I )中位經取代金颺基.U卜啉係用 該0 s 04處理歷時約1 0小時至約5天。 2 2 .如申請專利範圍第1 4項之方法，其中該餓化 步驟a.係在黑暗中於室溫下進行。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNSM4規格（2ΐοχ297公釐）-9 - 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 修上 卜月 Η 诎充 _ A8 B8 C8 D8 r、申請專利範圍 2 3 .如申請專利範圍第1 4項之方法，其中該還原 步驟包括用選自包括H2S 03及H2S之還原劑處理該餓 酸酯。 24. —種合成式（I I ) yS ，/5 < -二羥基中位經 取代之綠素、菌綠素或異菌綠素的方法： S

   S 請 先 閲 背 面 之 注 意 事 項 再〆 填一 % 本 頁 裝 訂 泉 經 濟 部 中 ▲ 標 準 貝 工 消 費 合 作 社 印 裝 其中A爲下列結構之環： R,

   n ml η Η

   r2 .或 HO HO

   本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS>A4说格（ 210X297公釐）_ 10 - B8 C8 D8 修 表年月日 1南充 85. 12.16 六、申請專利範園 D爲下列結構之環：

   Ri至Re係互爲獨立之氫原子、低碳烷基、低碳烷基 竣酸或酸酯基、酮基、羥基、硝基、胺基、或一個基團其 與另一個環、環取代基或中位一取代基一起形成稠合的5 一或6 —員環，唯於製備式（I I )化合物中，尺1至1^ 並未干擾餓化作用與還原作用；及 s 1至S4爲氫、經取代或未經取代之焼基、經取代或 未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之芳族環，彼等 可相同或不同，其條件爲S1至S4中至少一個不爲H·且 於製備式（I I )化合物中，S1至S4並未干擾餓化作用 與還原作用，包括的步驟如下： a.將式（I I I)中位經取代之金屬基D卜啉進行餓 化作用： u ^------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局負工消費合作社印«.

   本紙張尺度遑用中國國家橾準（CNSU4現格（210X297公釐>_ 11 _ 888» ABCD 六、申請專利範圍 其中Μ爲金靥並選自包括Ni (I I) 、Cu (I I)、 Zn、Sn、Ge、Si、Ga、Al、或 '·Ιη，在 /3 ~ -位置形成餓酸酯； b .將該餓酸酯還原而形成式（I )之相對應泠-/3 > —二羥基中位經取代之綠素或菌綠素： 及 S1

   經濟部中央梂準局貝工消費合作社印裝 c.經該還原步驟後，將式（I) ^，沒/ 一二羥基 中位經取代之綠素、菌綠素或異菌綠素進行脫金屬化作用 ，形成式（I I )之脫金屬化_二羥基中位經取 代之綠素。 25_如申請專利範圔第24項之方法，其中Μ爲 Ζ η β 2 6.如申請專利範圍第2 4項之方法’其中至少一 個Α及D爲具有下列結構之環： 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS)A4·規格（ 210X297公釐）_ 12 - 修JL 、本 年 月 a 说元 r '/'> f G 丄…· A8 B8 C8 D8

   六、申請專利範圍

   2 7.如申請專利範圍第24項之方法’其中111至 Re係互爲獨立之氫、甲基、乙基、或低碳烷基酯類' 28.如申請專利範圍第24項之方法，其中至少一 個S1至S 4具有下列結構： 請· 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 瑣 寫 本 頁 γ X

   或 X

   經濟部中央揉準局貞工消費合作社印製 其中Χ、Χ< 、γ、γζ及Z係互爲獨立之氫、鹵素、低 碳烷基、低碳烷氣基、羥基、羧酸或酸鹽、羧酸酯、磺酸 或酸鹽、磺酸酯、經取代或未經取代之胺基、氰基、硝基 、或生物活性基團，且Ζ >爲氫或低碳烷基。 29. 如申請專利範圔第28項之方法，其中至少一 個X、、Υ、及Ζ爲生物活性基團或.可增加分子 雙親性本質之取代基。 30. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該餓化 步驟a .包括在鹸存在下用至少1當量Ο s 〇4處理該式 本紙張尺度遑用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（210X297公漦> _ 13 -

   A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (III)中位經取代卩卜啉。 3 1 .如申請專利範圍第2 4項之方法，其中在該餓 化步驟a.，該式（III)中位經取代D卜啉係用該 0 s 04處理歷時約1 〇小時至約5天。 32_如申請專利範圍第24項之方法，其中該餓化 步驟a.係在黑暗中於室溫下進行》 3 3 .如申請專利範圍第2 4項之方法，其中該還原 步驟包括用選自包括H2S 03及H2S之還原劑處理該餓 酯。 34. 如申請專利範圍第24項之方法，其中在該脫 金屬化步驟係用選自包括CH3COOH、CF3COOH 、H2S04、HC 1 、H2S、1 ，3 —丙二硫、及其混 合物之脫金靥劑處理式（I )中位經取代金靥基II卜啉。 35. —種合成式（I I )_二羥基中位經取代之綠 素、菌綠素或異菌綠素的方法： 請 先 聞 讀 背 面 之 注 I 旁 裝 訂 '泉 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印袈

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4洗格（ 210X297公釐>_ 14 _ A8 B8 C8 D8 __I補充 85.12.16 六、申請專利範圍 其中A爲下列結構之環：

   D爲下列結構之環：

   Μ Η

   Ν 或 ΗΟ- Η0- Η 氫原子、低碳 、硝基、胺基 位-取代基一 (I I )化合 用I及 或未經取代之 代或未經取代 1至s 4中至少 ，S 1至S 4並 下： 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 本紙張尺度遑用中國鬮家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 位經取代之金羼基Π卜啉進行餓 -=^15--- 尺1至尺6係互爲獨立之 羧酸或酸酯基、酮基、羥基 與另一個環、環取代基或中 一或6 _員環，唯於製備式 並未干擾餓化作用與還原作 S1至S 4爲氫、經取代 未經取代之環烷基、或經取 可相同或不同1其條件爲S 於製備式（II)化合物中 與還原作用，包括的步驟如 a .將式（I I I )中 烷基、低碳烷基 、或一個基團其 起形成稠合的5 物中，R 1至R β 烷基、經取代或 之芳族環，彼等 —個.不爲Η，且 未干擾餓化作用

   以圍 Α8 Β8 C8 D8

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •柒· 其中Μ爲金屬並選自包括Ni (II) 、Cu(II)、 Zn、Sn、Ge、Si 、Ga、Al 、或 In，在 yS， 占 > 一位置形成餓酸酯； b .將金屬化之餓酸酯進行脫金屬化而形成相對應/3 ’点 > 一二羥基中位經取代之綠素、菌綠素或異菌綠素餓 酸酯；及 c .還原該脫金屬之餓酸酯而形成式（I I )之脫金 屬化/3, -二羥基中位經取代之綠素、菌綠素或異菌 綠素。 3 6 .如申請專利範圍第3 5項之方法，其中M;^ Ζ η β 3 7.如申請專利範圍第3 5項之方法，其中至少— 個Α及D爲具有下列結構之環： '本紙张尺度逋用+國國家樣準（CNS) Α_· (2丨0><297公1) — 16 -〜 - 、11 經濟部中央標準局貝工消費合作社印氧 ^1C4B &·, Η" A8 B8 C8 D8

   申請專利範圍 或. 38.如申請專利範圍第35項之方法，其中Ri至 Re係互爲獨立之氫、甲基、乙基、或低碳烷基酯類。 3 9 .如申請專利範圍第3 5項之方法，其中至少-個S 1至S 4具有下列結構： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· γ X

   Y X

   訂 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 其中X、X - 、Y、Y<及Z係,互爲獨立之氫、鹵素、低 碳烷基、低碳烷氧基、羥基、羧酸或酸鹽 '羧酸酯、磺酸 或酸鹽、磺酸酯、經取代或未經取代之胺基、氰基、硝基 、或生物活性基團，且Ζ /爲氫或低碳烷基〃 4 0.如申請專利範圍第3 9項之方法，.其中至少一 個Χ、Χ> 、Υ、Υ>及Ζ爲生物活性基團或可增加分子 雙親性本質之取代基。 4 1 .如申請專利範圍第3 5項之方法，其中該餓化 本紙张尺度逋用中國國家標準（CNS)A4規格U10X297公釐）-17 - n、n 85. 12.1 ^ Α8 Β8 C8 D8 i、申請專利範圍 步驟a.包括在鹼存在下用至少1當量Os 〇4處理該式 (III)中位經取代B卜啉。 4 2 .如申_專利範圍第3 5項之方法，其中在該餓 化步驟a .該式（I I I )中位經取代卟啉係用該 0 s 〇4處理歷時約1 〇小時至約5天。 4 3 .如申請專利範圍第3 5項之方法，其中該餓化 步驟a.係在黑暗中於室溫下進行。 44.如申請專利範圍第35項之方法，其中該還原 步驟包括用選自包括H2S 03及H2S之還原劑處理該餓 酸酯。 - 4 5 .如申請專利範圍第3 5項之方法，其中在該脫 金屬化步驟係用選自包括CH3C00H、CF3C00H 、H2S〇4、HC 1 、H2S、1 ，3 —丙二硫、及其混 合物之脫金靥劑處理式（I )中位經取代金靥基卩卜啉β 46. —種合成式（I I) /9. 一二羥基中位經 取代之綠素、菌綠素或異菌綠素的方法： _ S1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝

   本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-18 - 衣年月 補充-V 12.16 7、申請專利範圍 其中A爲下列結構之環 A8 B8 C8 D8

   D爲下列結構之環：

   或：

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯隼局員工消費合作社印裝 尺1至Re係互爲獨立之氫原子、低碳烷基、低碳烷基 羧酸或酸酯基、酮基、羥基、硝基、胺基、或一個基團其 與另一個環、環取代基或中位-取代基—起形成稠合的5 —或6 —員環，唯於製備式（I I )化合物中，1^至Re 並未干擾餓化作用與還原作用；及 S 1至S4爲氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之環烷基、或經取代或未經取代之芳.族環，彼等 可相同或不同，其條件爲S1至S4中至少一個不爲Η，且 於製備式（Ϊ I )化合物中，S1至S4並未干擾餓化作用 與還原作用，包括的步驟如下： 本紙張尺度遑用中國國家橾準（CNS)A4規格（2丨〇><297公釐）_ _ 修止補充 Α8 Β8 C8 D8 Γ、申請專利範圍 a .將式（I V)中位經取代之D卜啉原化合物進行餓 化作用：

   S IV) 在/9. yS / —位置形成餓酸酯；及 b .還原該餓酸酯而形成式（I I )之脫金屬化 /8 "" -二羥基中位經取代之綠素、菌綠素或異菌綠素化合 物。 4 7.如申請專利範圍第4 6項之方法，其φΙΙιΜ Re係互爲獨立之氫、甲基、乙基、或低碳焼基醋類。 48.如申請專利範圍第46項之方法，其 個S 1至S 4具有下列結構： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、1Τ 泉 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 γ

   γ 或丨丨

   本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）_ 2〇 -

   A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 其中χ、χβ 、γ、γ/及Z係互爲獨立之氫、鹵素、低 碳烷基、低碳烷氧基、羥基、羧酸或酸鹽'羧酸酯、磺酸 或酸鹽、磺酸酯、‘經取代或未經取代之胺基、氰基、硝基 、生物活性基團，或可增加分子雙親性本質之基團。 4 9 .如申請專利範圍第4 6項之方法，其中該餓化 步驟a.包括在鹼存在下用至少1當量Os 0 4處理該式 (I V)中位經取代之卩卜啉原化合物。 50.如申請專利範圍第46項之方法，其中在該餓 化步驟a ·該（I V)中位經取代之卩卜啉原化合物係用該 0 s 04處理歷時約1 〇小時至約5天。 5 1 ·如申請專利範圍第4 6項之方法，其中該餓化 步驟a.係在黑暗中於室溫下進行。 52.如申請專利範圍第46項之方法，其中該還原 步驟包括用選自包括H2S 03及H2S之還原劑處理該餓 酸酯。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局属工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS〉A4現格（ 210x297公釐）-21 -