CZ294496B6 - ß,ß´-Dihydroxy meso-substituované chloriny, izobakteriochloriny, bakteriochloriny a způsob jejich výroby z ß,ß´-nesubstituovaných tetrapyrrolových makrocyklů - Google Patents

ß,ß´-Dihydroxy meso-substituované chloriny, izobakteriochloriny, bakteriochloriny a způsob jejich výroby z ß,ß´-nesubstituovaných tetrapyrrolových makrocyklů Download PDF

Info

Publication number
CZ294496B6
CZ294496B6 CZ19971155A CZ115597A CZ294496B6 CZ 294496 B6 CZ294496 B6 CZ 294496B6 CZ 19971155 A CZ19971155 A CZ 19971155A CZ 115597 A CZ115597 A CZ 115597A CZ 294496 B6 CZ294496 B6 CZ 294496B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
substituted
meso
ester
Prior art date
Application number
CZ19971155A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ115597A3 (en
Inventor
David Dolphin
Christian Bruckner
Original Assignee
University Of British Columbia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University Of British Columbia filed Critical University Of British Columbia
Publication of CZ115597A3 publication Critical patent/CZ115597A3/cs
Publication of CZ294496B6 publication Critical patent/CZ294496B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0485—Porphyrins, texaphyrins wherein the nitrogen atoms forming the central ring system complex the radioactive metal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

.beta., .beta.'-Dihydroxy-meso-substituovaná chlorinová, bakteriochlorinová nebo isobakteriochlorinová sloučenina obecného vzorce I nebo II, kde M je kov vybraný ze skupiny, která sestává z Ni(II), Cu(II), Zn, Sn, Ge, Si, Ga, Al, Mn(III), Gd(III), In a Tc, a A, B, C, D jsou kruhové struktury, R.sub.1.n. až R.sub.6.n. jsou nezávisle vodík, nižší alkylová skupina, mající až 5 atomů uhlíku, zbytek nižší alkylkarboxylové kyseliny nebo zbytek esteru této karboxylové kyseliny, mající až 7 atomů uhlíku, oxo, hydroxy, nitro, amino skupina, nebo skupina, která spojená s jiným kruhem, substituentem kruhu nebo meso-substituentem, tvoří spojený 5- nebo 6-členný kruh a S.sup.1.n. až S.sup.4.n. jsou H, nesubstituovaná C.sub.1.n.-C.sub.12.n.alkylová skupina, C.sub.1.n.-C.sub.12.n.alkylová skupina substituovaná halogenem, hydroxy skupinou, thiolovou, karbonylovou, amino skupinou, nitrilovou, fosfátovou nebo sulfonátovou skupinou, nesubstituovaná C.sub.3.n.-C.sub.7.n.cykloalkylová skupina, C.sub.3.n.-C.sub.7.n.cykloalkylová skupina substituovaná halogenem, hydroxy skupinou, thiolovou, karbonylovou, amino skupinou, nitrilovou, fosfátovou nebo sulfonátovou skupinou.ŕ

Description

β,β'-Dihydroxy meso-substituované chloridy, izobakteriochloriny, bakteriochloriny a způsob jejich výroby z β,β'-nesubstituovaných tetrapyrrolových makrocyklů
Oblast techniky
Vynález se týká určitých dihydroxychlorinových bakteriochlorinových nebo izobakteriochloridových sloučenin a jejich přípravy. Zejména se vynález týká dihydroxylace β,β'-nesubstituovaných tetrapyrrolových makrocyklů, které už jsou substituovány v některých nebo ve všech mesopolohách alkylovou skupinou nebo aromatickým kruhem. Mnoho z těchto sloučenin se dá použít jako fotosenzibilátory v oblasti fytodynamické terapie („PDT“) pro zaměření destrukce ozařováním na nežádoucí buňky, tkáně nebo další nežádoucí hmotu.
Dosavadní stav techniky
V oboru PDT už je známo, že známé tetrapyrrolové makrocykly, jako například purpuriny, chloriny, bakteriochloriny, ftalokyaniny a benzochloriny mají schopnost se hromadit v místě nádoru a abrosbovat světlo, přičemž přecházejí do aktivovaného stavu v závislosti na světle. Tyto makrocykly pak vykazují při ozařování vhodnou vlnovou délkou cytotoxický účinek na buňky nebo jiné tkáně, ve kterých jsou nahromaděny.
Pro dosažení potřebného fototoxického efektu hluboko v cílové tkáni je však nutno použít fotosenzibilátory, které mají vysoký absorpční koeficient při vlnových délkách nad 650 nm, což je oblast, ve které světlo nejlépe prochází tělesnými tkáněmi. Na tomto místě lze odkázat na publikaci: Sternberg et al., „An Overview of Second Generation Drugs for Photodynamic Therapy including BPD-MA (Benzoporfyrin Deriváte), ve Phytodynamic and Biomedical Laters, str. 470 až 474 (Spineli et al. eds. 1992).
Redukcí porfyrinu vzniká chlorin (tj. dihydroporfyrin), přičemž mění se v tomto žádoucím směru optické vlastnosti. Další redukcí chlorinu vzniká bakteriochlorin (tj. tetrahydropyrfyrin), a tím se požadovaný účinek dokonce ještě dále zvýrazní. Dosud je známa pouze jedna metoda konverze mesotetrafenylporfyrinů na odpovídající chloriny, kterou je redukce diimidů, popsaná v Witlock et al., „Diimide Reduction of Porfyrins“, v J. Am. Chem. Soc., 91, 7485-89 (1969). V této práci však není produktem přípravy β,β'-dihydroxysubstituovaný derivát.
Kromě vhodných vlastností chlorinů a bakteriochlorinů po stránce absorpce světla bylo poukázán na amfifilní charakter těchto sloučeni, potenciálně vhodných z hlediska biodistribuce účinné látky. Tak například v publikaci Bonett et al., „Second Generation Tumour Photosensitisers: The Synthesis and Biological Activity of Octaalkyl Chlorins and Bacterichlorins with Graded Ampliphilic Character“, v J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, str. 1465 až 1470 (1992), se navrhuje použití meso-tetra(hydroxyfenyl)chlorinů a jejich odpovídajících bakteriochlorinů jako fotosenzibitorů při PDT.
Je známo, že J-substituované porfyriny se dají oxydovat působením oxidu osmičelého (OsO4) na jedné nebo více dvojných vazbách, čímž vzniká v β,β'-poloze osmiát ester, který pak lze redukovat některým z mnoha redukčních činidel na odpovídající vicinální diol. Tak například podle publikace Chang et al,., „A Novel Method of Functionalizing the Ethyl Chain of Octaethylporfyrin“, v J. Org. Chem., 52, str. 926 až 929, byl odpovídající diol získán oxidací oktaethylorfyrinu působením OsO4 za přítomnosti pyridinu.
- 1 CZ 294496 B6
Osmylace úplně β,β'-alkylsubstituovaného 5,15-bis-(methylfenyl)porfyrinu poskytla analogicky příslušný diol. Viz též postup, uvedený v publikaci Osuka et al., „Synthesis of 5,15-DiarylSubstituted Oxochlorins from 5,15-Diaryloktaethylporfyrin“, v Bull. Chem. Soc. Jap., 66, str. 3837 až 3839 (1993).
Takto získané dioly však mají sklon k přesmyku typu pinakol-pinakolon, jestliže jsou vystaveny kyselým podmínkám, čímž vznikají oxochloriny, jak je znázorněno dále:
O
Pokud byla zkoumána schopnost migrace jednotlivých substituentů, bylo zjištěno, že největší tendenci k migraci má při přesmyku J-monosubstituovaných diolů „substituent“ vodík. Na tomto místě lze odkázat na publikaci „Chang et al. „Migratory Aplitudes in Pinacol Rearrengement of vic-Dihydroxychlorins“, v J. Heterocyclic Chem., 22, str. 1739 až 1741 (1985).
Vicinální dihydroxychloriny byly již získány z β,β'—alkyl substituovaných porfyrinů oxidací oxidem osmičelým v pyridinu, přičemž bylo potvrzeno, že produkt podléhá pinakolonového přesmyku působením kyseliny sírové. Viz publikace Bonett et al., „The Oxidation of Porfyrins with hydrogen peroxide in Sulphuric Acid“, v Proč. Chem. Soc., 371-72 (1964) a Chang et al., „Differentiation of Bacteriochlorin and Izobakteriochlorin farmation by Matalation. High Yeald Synthesis of Porfyrindiones via OsO4 Oxidation“, v J. Chem. Soc. Chem Commun., 1213-15 (1986). Nicméně dosud nebylo publikováno, že produkcí dihydroxyosmylace β,β'-nesubstituovaného, meso-substituovaného porfyrinů je stabilní v tomto smyslu, že nepodléhá analogickému přesmyku.
Dále, jestliže výchozí porfyrin nese J-substituovanou strukturu, která snižuje celkovou symetrii molekuly, pak vede dihydroxylace k nestatistické směsi stereo- a regioizomerů. Tak například osmylací dimethylesteru deuteroporfyrinu-IC se získá směs následujících regiomerů a jejich odpovídajících stereoizomer. Zde lze uvést jako odkaz publikaci Chang et al., „C-Hydroxy- and C-Methylchloriny. A Convenient Routě to Heme d and Bonellin Model Compounds“, v časopise J. Org. Chem., 50, str. 4989 až 4991.(1985).
Dále následuje schéma, naznačující vznik zmíněných izomerů při uvedené reakci.
-2CZ 294496 B6
I za nej lepších podmínek je separace těchto regioizomerů a stereoizomerů obtížná.
Nyní bylo zjištěno, že β,β'-nesubstituované meso-substituované porfyrinové sloučeniny mohou být β,β'-dihydroxylovány působením OsO4 a následující redukci která poskytne vic-diol, jak je znázorněno v následujícím reakčním schématu:
1.OsO4/pyridin
2.redukce
------------->
Výsledné meso-substituované vic-dioly jsou neočekávaně stabilní. Je překvapením, že k jejich dehydrataci a přesmyku dochází jen za relativně drsných podmínek, jako je refluxování s benzenem, obsahujícím katalytické množství HC1O4. To je neočekávané vzhledem k tomu, že je známa vysoká migrační schopnost J-vodíkových atomů a kromě toho je očekávána tendence molekuly 15 k eliminaci vody, která má za následek rozpad plně konjugované porfyrinové rezonanční struktury jako enolického tautomeru, což je znázorněno níže. Viz publikace Crossley et al., „Tautomerism in 2-Hydroxy-5,10,15,20-tetra-phenylporfyrin: An Equilibrium Between Enol.,
Keto, and Aromatic Hydroxyl Tautomers“ v časopise J. Org. Chem., 53, str. 1132 až 1137 (1988).
Takovéto meso-fenyl oxoporfyriny byly již připraveny zásadně odlišnou cestou.· Viz, např. Catalano et al., Efficient Synthesis of 2-Oxy-5,10,15,20-tetraphenylporphyrins from a nitroporphyrin by a Novel Multi-Step Cine-substitution Sequence“, J. Chem. Soc. Commun., 153738 (1984).
Bylo zjištěno, že pokud se hydroxyskupiny přidají k předem navázanému meso-substituentu, například k fenylovým skupinám v meso-tetra(hydroxyfenyl)-porfyrinech, -chlorinech a bakteriochlorinech, mohou být účinné jako aktivní PDT činidla. Viz Berenbaum et al., „MesoTetra(hydroxyphnyl)-porphyrins, a New Class of Potent Tumour Photosensitisers with Favourable Selectivity“, Br. J. Cancer, 54, 717-25 (1986) a Ris et al., „Photodynamic Therapy with m-Tetrahydroxyphenylchlorin in vivo: Optimalization of the Therapeutic Index“, Int J. Cancer, 55. 245-49 (1993). Zavedením hydroxyskupin do J-poloh a zbytků byla nejen nalezena nová třída sloučenin s fotosenzibilizačním účinkem, ale lze také důvodně předpokládat, že fotosenzibilizátory podle vynálezu jsou dokonce lepší než známé sloučeniny, neboť jejich molekuly jsou více amfifilní.
Dále, při β,β'-dihydroxylaci způsobuje vysoká symetrie molekul výchozích látek tvorbu pouze jednoho regio- astereoizomeru výsledného chloridu. Tak například dihydroxylace mesotetrafenylporfyrinu poskytuje jenom jeden izomer β,β'-dihydroxy-meso-tetra fenylbakteriochlorinu. Dále následná β,β'-dihydroxylace β,β'-dihydroxychlorinu poskytuje pouze dva, snadno oddělitelné diastereomery tetrahydroxy-bakteriochlorinového produktu. Tato význačná redukce izomerů řeší způsob získání PTD činidel, který má vysoký výtěžek a má velký praktický, ekonomický a lékařský význam.
S tímto zjištěním je v souladu například práce Witlock et al., „Diimide Reduction of Porphyrins“, J. Am. Chem. Soc., 91, 7485-89 (1969) a Chang et al., „Differentiation of Bakteriochlorin and izobakteriochlorin Formation by Metallation: High Yeald Synthesis of Porfyrindiones via OsO4 Oxidation“, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1213-15 (1986), a skutečnost, že J-hydroxylace β,β'— dihydroxychlorinů (a redukční reakce diimidů s β,β'-dihydroxychloriny nebo, pro tento případ, β,β'-dihydroxylace tetrafenylchlorinů) jsou reakce schopné zvýraznit metal-directing effekt.
Osmy láce/redukce metalochlorinů poskytuje metalo-izo-bakteriochlorinový chloroform, z něhož se dá získat základní izobakteriochlorin chlomofor demetací. V kontrastu s tím osmylace/redukce volné chlorinové báze poskytuje odpovídající bakteriochlorin chromofory.
Další výhodou je, že meso-substituent lze mnoha způsoby dále substituovat, zejména jde-li o arylový kruh, jako je například fenylskupina. Lze tedy hydroxylací β,β'-nesubstituovaných, meso-substituovaných porfyrinů a chlorinů pomocí oxidace OsO4 a následné redukce meziproduktu (osmiát esteru vytvořený v β,β'-poloze), vyrobit množství analogických vic-diol
-4 CZ 294496 B6 substituovaných chlorinů a bakterichlorinů, vykazujících mimořádně užitečné vlastnosti jako
PDT-činidla, neboť zesilují a bathochromicky posunují Q pásma a zvyšují amfifilní charakter.
Kromě toho existuje vzhledem k možnosti dalšího substituování meso-substituentů jako takových možnost jemného doladění farmakokinetických a -dynamických vlastností sloučenin v daleko větší míře.
Podstata vynálezu
Podstatou tohoto vynálezu jsou dále uvedené nové sloučeniny a způsoby jejich syntézy.
β,β'-Dihydroxy-meso-substituovaná chlorinová, bakteriochlorinová nebo izobakteriochlorinová sloučenina obecného vzorce I nebo II:
(I), (Π), kde: M je kov vybraný ze skupiny, která sestává zNi(II), Cu(II), Zn, Sn, Ge, Si, Ga, Al, Mn(III), Gd(III), In a Tc,
A je kruh, který má strukturu:
nebo
B je kruh, který má strukturu:
nebo
-5CZ 294496 B6
C je kruh, který má strukturu
R5 nebo
je kruh, který má strukturu
nebo
a B je kruh, který má strukturu
nebo a C je kruh, který má strukturu
nebo
-6CZ 294496 B6 a D je kruh, který má strukturu
Ri až R6 jsou nezávisle vodík, nižší alkylová skupina, mající až 5 atomů uhlíku, zbytek nižší alkylkarboxylové kyseliny nebo zbytek esteru této karboxylové kyseliny, mající až 7 atomů uhlíku, oxo, hydroxy, nitro, amino skupin, nebo skupina, která spojená sjiným kruhem, substituentem kruhu nebo meso-substituentem, tvoří spojený 5- nebo 6-členný kruh, a
S1 až S4 jsou H, nesubstituovaná Ci-C^alkylová skupina, Ci-C^alkylová skupina substituovaná halogenem, hydroxy skupinou, thiolovou, karbonylovou, amino skupinou, nitrilovou, fosfátovou nebo sulfonátovou skupinou, nesubstituovaná C3-C7cykloalkylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina substituovaná halogenem, hydroxy skupinou, thiolovou, karbonylovou, amino skupinou, nitrilovou, fosfátovou nebo sulfonátovou skupinou, C5-C^aromatické kruhy nebo struktura
kde X, Χ',Υ, Y' a Z znamenají nezávisle halogen, nižší alkylovou skupinu, mající až 7 atomů uhlíku, nižší alkoxyskupinu, mají až 7 atomů uhlíku, hydroxy skupinu, zbytek karboxylové kyseliny nebo její soli, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek esteru karboxylové kyseliny, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek substituované kyseliny nebo její soli, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek esteru sulfonové kyseliny, mající až 7 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo C|—C12 substituovanou aminoskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, a substituent Z' je vodík nebo nižší alkyl, mající až 7 atomů uhlíku, které mohou být stejné nebo rozdílné, s podmínkou, že alespoň jeden obecný symbol S1 až S4 neznamená H.
Dále byl nalezen způsob syntézy sloučenin obecného vzorce I a II. Jejich podstata je následující:
Způsob syntézy β,β'-dihydroxy-meso-substituované chlorinové bakteriochlorinové nebo izobakteriochlorinové sloučeniny obecného vzorce I, kde symboly M, A, B, C, D, S1 až S4, Ri až R6 mají význam uvedený výše, kterého podstatou je, že zahrnuje stupně:
a) osmylace mesosubstituovaného metaloporfyrinu obecného vzorce III:
(lil) kde symboly M, A, B, C, D, R| až R6 a S1 až S4 mají význam uvedený výše, čímž vznikne osmiát ester alespoň v β,β'-poloze B kruhu, a
b) redukce uvedeného osmiát esteru, při které vznikne odpovídající β,β'-dihydroxy mesosubstituovaný chlorin nebo bakteriochlorin nebo izobakteriochlorin obecného vzorce I.
Další postup se týká způsobu syntézy demetalovaného β,β'-dihydroxy-mesosubstituovaného chlorinu, bakterichlorinu nebo izobakteriochlorinu obecného vzorce II, kde symboly A, B, C, D, S1 až S4, Ri až R6 mají výše uvedený význam, spočívající vtom, že zahrnuje stupně:
a) osmylace meso-substituovaného metaloporfyrinu obecného vzorce III, uvedeného výše, kde M je kov vybraná ze skupiny, která sestává z Ni(II), Cu(II), Zn, Sn, Ge, Si, Ga, Al, Mn(III), Gd(III), In a Tc, kde symboly A, B, C, D, S1 až S4, Ri až R6 mají význam uvedený výše, při které vznikne osmiát ester alespoň v β,β'-poloze B kruhu,
b) redukce osmiát esteru, při které se osmiát ester převede na odpovídající β,β'-dihydroxy mesosubstituovaný chlorin nebo bakteriochlorin nebo izobakteriochlorin obecného vzorce I, uvedeného výše, kde symboly M, A, B, C, D, S1 až S4, Ri až Ré mají výše uvedený význam, a
c) demetalace β,β'-dihydroxy meso-substituovaného chlorinu, bakteriochlorinu nebo izobakteriochlorinu obecného vzorce I z redukčního stupně, při které vznikne demetalovaný β,β'dihydroxy meso-substituovaný chlorin, bakteriochlorin nebo izobakteriochlorin obecného vzorce II.
Další postup se týká způsobu syntézy β,β'-dichydroxy-meso-substituovaného chlorinu, bakteriochlorinu nebo izobakteriochlorinu obecného vzorce II, kde symboly A, B, C, D, S1 až S4, Ri až Re mají výše uvedený význam, spočívající vtom, že zahrnuje stupně:
a) osmylace meso-substituovaného metaloporfyrinu obecného vzorce III, uvedeného výše, kde M je kov vybraný ze skupiny, která sestává zNi(II), Cu(II), Zn, Sn, Ge, Si, Ga, Al, Mn(III), Gd(III), In a Tc, kde symboly A, B, C, D, S1 až S4, R, až R(, mají výše uvedený význam, při které vznikne osmiát ester alespoň v β,β'-poloze B kruhu,
- 8 CZ 294496 B6
b) demetalace metalovaného osmiát esteru, při které vznikne odpovídající β,β'-dihydroxy mesosubstituovaný chlorin, bakterichlorin nebo izobakterichlorin osmiát ester, a
c) redukce demetalovaného osmiát esteru, při které se osmiát ester převede na odpovídající β,β'dihydroxy meso-substituovaný chlorin, bakterichlorin nebo izobakterichlorin obecného vzorce II.
Rovněž byl vynalezen způsob syntézy β,β'-dihydroxy-meso-substituovaného chlorinu, bakteriochlorinu nebo izobakterichlorinu obecného vzorce II, uvedeného výše, kde symboly A, B, C, D,
S1 až S4, Ri až Rý mají výše uvedený význam, spočívající vtom, že zahrnuje stupně:
a) osmylace meso-substituované porfýrinogenní sloučeniny obecného vzorce IV
í a'Vx
V NH N~\
/ \
HN~~\
- N
! R5 i 5
s3
( IV) kde symboly A, B, C, D, S1 až S4, R| až R6 mají výše uvedený význam, při které vznikne osmiát ester alespoň v β,β'-poloze B kruhu, a
b) redukce získaného osmiát esteru, při které se osmiát ester převede na odpovídající β,β'dihydroxy meso-substituovanou chlorinovou, bakteriochlorinovou nebo izobakterichlorinovou sloučeninu vzorce II.
Přehled obrázků na výkresech
Vynález je dále objasněn s odkazy na následující výkresy, na kterých:
Obr. 1 představuje UV-Vis spektrum 2,3-vic-dihydroxytetrafenyl chloridu (spojitá křivka) a UV-Vis spektrum [2,3-vic-dihydroxy-tetrafenylchlorinato] zinku (II) čárkovaná křivka).
Obr. 2 představuje UV-Vis spektrum 2,3-vic-dihydroxy-tetrafenylbakteriochorinu.
Obr. 3 znázorňuje UV-vis spektrum 2,3,12,13-tetrahydroxy-tetrafenylbakterichlorin-Eizomeru (plná čára) a UV-Vis spektrum 2,3,12,13-tetrahydroxy-tetrafenylbakteriochlorin-Zizomeru (přerušovaná čára).
Obr. 4 znázorňuje UV-Vis spektrum [7,8-vic-dihydroxytetrafenylizobakterichlorinát]zinku (II) E-izomer.
-9CZ 294496 B6
Obr. 5 znázorňuje UV-Vis spektrum 2,3,7,8-vic-tetrahydroxytetrafenylizobakteriochlorin-Eizomeru (plná čára) a [2,3,7,8-vic-tetrahydroxytetrafenylizobakteriochlorinát] zinku (II) Eizomer (přerušovaná čára).
Příklady provedeni vynálezu β,β'-dihydroxymesosubstituované sloučeniny chlorinu, bakterichlorinu nebo izobakterichlorinu podle vynálezu mají vzorce (I) a (II), jak je popsáno a znázorněno shora. M může znamenat kov jakékoliv druhu, který je schopen vytvářet komplex vzorce (I), avšak výhodně se volí ze skupiny, zahrnující Ni (II), Cu (II), Zn, Sn, Ge, Si, Gaa Al. Důležitou vlastností zvoleného kovu je, aby jej bylo možno do porfyrinové struktury zavést, ale také aby jej bylo možno odstranit z chlorinu, který je výsledkem způsobu podle vynálezu.
A může znamenat jakýkoliv kruh s následující strukturou:
D může znamenat jakýkoliv kruh snásledující strukturou:
nebo
nebo
Je tomu třeba rozumět tak, že všechny odpovídající rezonanční formy shora znázorněných struktur patří také do rozsahu významů termínů „A“ a „D“. Výhodné je však, když alespoň jeden z kruhů A a D je identický kruhům B a C. Dokonce je ještě výhodnější, když jsou kruhy A a D identické s kruhy B a C, přičemž spolu s nimi tvoří strukturu porfyrinového jádra, která pak obsahuje čtyři stejné kruhy, které jsou všechny spojeny můstkovým uhlíkovým atomem, jak je to popsáno, v meso-poloze.
R( až R6 může být jakýkoliv z mnoha cyklických substituentů, pokud neruší osmylaci a redukci, která se provádí ve stupních, popsaných shora. S výhodou jsou R] až R6 nezávisle vodíkový atom, nižší alkylová skupina, jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, t-butyl a n-pentyl, dále nižší alkylkarboxylová kyselina, jako je formyl, karboxymethyl, karboxyethyl, karboxy-n-butyl, karboxy-sec-butyl a karboxy-n-hexyl, dále skupina esterifkované karboxylové kyseliny, jako je -CH2CH2COOCH3, -CH2CH2COOCH2CH3, -CH2CH(CH3)COOCH2CH3, -ch2ch2ch2COOCH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2COOCH2CH3, dále keto, hydroxy, nitro, amino, nebo pod.
Dále R| a R2, R3 a R4, nebo R5 a R6 mohou být společně spojeny s jiným kruhem, substituentem, kruhu nebo meso-substituentem a tím tvořit uzavřený 5- nebo 6-členný kruh. Tím uzavřený 5nebo 6-členným kruhem může být nasycený či nenasycený, karbocyklický nebo heterocyklický, 5- nebo 6-členný kruh, který neruší osmylační a redukční reakční stupně podle vynálezu.
- 10CZ 294496 B6
Příklady těchto kruhů mohou být cyklopentan, furan, thiofen, pyrrol, izopyrrol, 3-izopyrrol, pyrazol, 2-izoimidazo, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2-dithiol, 1,2,3-oxathiol, izoxazol, oxazol, thiazol, izothiazol, 1,2,3-oxadiathiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3-oxathiol, benzen, cyklohexan, 1,2-pyran, 1,4-pyran, 1,2-pyron, 1,2-dioxin, 1,3-dioxin (dihydroforma), pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, 1,3,5-triazin, 1,2,4-triazin, 1,2,4-oxazin, 1,3,2-oxazin, o-izoxazin, 1,2,5-oxathiazin, 1,4-oxazin, p-izoxazin, 1,2,6-oxathiazin, 1,3,5,2-oxadiazin, morfolin, azepin, oxepin, thiepin, 1,2,4-diazepin, a podobně. Výhodně je kruh, který tvoří společně R| a R2, R3 až R4, nebo R5 a R<;, šestičlenný. Ještě výhodněji je tímto kruhem, karbocyklický kruh, tedy benzenové jádro.
V konkrétním výhodném provedení jsou R| až R6 nezávisle vodík, methyl, ethyl nebo nižší alkylestery, nej výhodněji vodík, methyl nebo ethyl.
S1 až S4 jsou stejné nebo odlišné a mohou znamenat H, některou z velkého množství substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, některou ze substituovaných nebo nesubstituovaných cykloalkylových skupin a aromatické kruhy. Pokud je jeden nebo několik substituentů S1 až S4 alkylová skupina, má s výhodou 1 až 18 uhlíkových atomů, výhodněji 1 až 12 uhlíkových atomů a ještě výhodněji 1 až 6 uhlíkových atomů. Příklady typických alkylových skupin jsou methyl, ethyl, izopropyl, sec-butyl, terc-butyl, n-pentyl a n-oktyl.
Pokud znamená jeden nebo několik obecných symbolů S1 až S4 alkylovou skupinu, může to být skupina nesubstituovaná nebo substituovaná, přičemž jejím substituentem může být některá ze skupin, které nepůsobí rušivě na osmylační nebo redukční reakce, které se provádějí podle vynálezu, a které jsou zde popsány. Tak například pokud je jeden nebo více zbytků S1 až S4 alkylová skupina, může být tato skupina substituována halogenovým atomem, jako je fluor, chlor nebo brom, hydroxyskupinou, jako je pentózy a hexózy, thiolovou nebo karbonylovou skupinou, jako by alkylová skupina byla aldehydem, ketonem nebo karboxylovou kyselinou (např. mastnou kyselinou) nebo esterem nebo amidem, dále může být substituována primární, sekundární, terciární nebo kvartémí aminoskupinu, nitrilovou skupinou, fosfátovou skupinou, sulfonátovou skupinou a podobně.
Pokud je S1 až S4 cykloalkylová skupina, může s výhodou obsahovat 3 až 7 uhlíkových atomů. Příkladem typických cykloalkylových skupin jsou cyklopropyl, cyklohexyl a cykloheteralkyl, jako jsou cukry glukopyranóza a fruktopyranóza. Pokud je Sl až S4 cykloalkylová skupina, může být substituovaná nebo nesubstituovaná jakoukoliv skupinou, která nepůsobí rušivě na osmylační nebo redukční reakce. Tak například, když je S1 až S4 cykloalkylová skupina, může být substituovaná některým ze stejných substituentů, které jsou shora uvedeny pro případ, že některý ze substituentů S1 až S4 je alkylová skupina.
Pokud je jeden nebo více substituentů S1 až S4 arylová skupina, obsahuje výhodně od asi 5 do asi 12 uhlíkových atomů, popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů a popřípadě také může obsahovat kruhy, které jsou spojeny s existující konjugovanou porfyrinovou kruhovou strukturou. Příklady těchto kruhů jsou furan, thiofen, pyrrol, izopyrrol, 3-izopyrrol, pyrazol, 2-izoimidazol,
1.2.3- triazol, 1,2,4-triazol, 1,2—dithiol, 1,3—dithiol, 1,2,3-oxathiol,izoxazol, oxazol, thiazol, izothiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3,4-oxatriazol, 1,2,3,5-oxatriazol, 1,2,3-dioxazol, 1,2,4-dioxazol, 1,3,2-dioxazol, 1,3,4-dioxazol, 1,2,5oxathiazol, 1,3-oxathiol, benzen, 1,2-pyran, 1,4-pyran, 1,2-pyron, 1,4-pyron, 1,2-dioxin, 1,3dioxin, pyridin, N-alkylpyridinium, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,3,5-triazon, 1,2,4-triazin,
1.2.3— triazin, 1,2,4-oxazin, 1,3,2-oxazin, 1,3,6-oxazin, 1,4-oxazin, o-izoxazin, p-izoxazin,
1.3.5.2- oxadiazin, azepin, oxepin, thiepin, 1,2,4-diazepin, inden, izoinden, benzofuran, izobenzofuran, thionaftalen, izothionaftalen, indol, indolenin, 2-izobenzazol, 1,4-pyridin, pyrando[3,4-b]-pyrrol, izoindazol, indoxazin, benzoxazol, anthranil, naftelen, 1,2-benzopyran,
1.2- benzopyran, 1,4-benzopyron, 2,1-benzopyron, 2,3-benzopyron, chinolin, izochinolin, 1,2benzodiazin, 1,3-benzodiazin, naftyridin, pyrido[3,4-b]-pyridin, pyrido[3,2-b]-pyridin, pyrido[4,3-b]-pyridin, 1,3,2-benzoxazin, 1,4,2-benzoxazin, 2,3,1-benzoxazin, 3,1,4-benzoxazin, 1,2-
-11 CZ 294496 B6 benzizoxazin, 1,4-benzizoxazin, anthracen, fenanthren, karbazol, xanthen, akridin, purin, steroidní sloučeniny a podobně.
V mimořádně výhodném provedení se substituenty, označené obecnými symboly S1 až S4, volí ze skupiny, sestávající z fenylu, naftylu, pyridinu a nižších N-alkyl pyridiniových solí. Dokonce ještě výhodnější je takové provedení, při kterém jsou substituenty S1 až S4 identické.
V dalším provedení podle vynálezu má alespoň jeden ze substituentů S1 až S4 následující strukturu:
kde X, Y, Z, X', Y' a Z' může být kterýkoliv z velkého množství substituentů a jsou obecně použit pro Jemné doladění“ biologické účinnosti, biodistribuce, absorpce a úpravu dalších vlastností produktu, včetně fyzikálních, a jejich závislostí na různých vlivech. Jednou z množství, jak toto doladění lze provést, je volba substituentů takovým způsobem, že sloučenina vzorce (I) nebo (II) je amfifilní molekula. Výrazem „amfifilní“ je míněna molekula více asymetrická, jejíž molekula má:
(1) (a) vysoce polární, ve vodě rozpustnou oblast a současně také tato molekula má (b) vysoce hydrofobní, ve vodě nerozpustnou oblast, nebo jejíž molekula má:
(2) (a) neiontovou oblast a současně také (b) iontovou oblast.
Nicméně je třeba poznamenat, že vynález také zahrnuje β,β'-dihydroxy meso-substituované chlorinové, bakteriochlorinové nebo izobakteriochlorinové sloučeniny, které mají v podstatě nebo exaktně identické arylové substituenty. Dále je třeba uvést, že žádný zvolený substituent by neměl mít nepříznivý vliv na schopnost sloučenin reagovat podle stupně „a“ a stupně „b“, které jsou používány pro přípravu sloučeni podle vynálezu.
Substituenty X, Y, Z, X', Y' a Z' jsou ve výhodném provedení: (1) vodíkový atom, (2) halogen, jako je fluor, chlor, jod a brom (3) nižší alkylová skupina, jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, t-butyl, n-pentyl a podobné skupiny, (4) nižší alkoxyskupina, jako je methoxy, ethoxy, izopropoxy, n-butoxy, t-pentoxy a podobně, (5) hydroxy, (6) karboxylové kyseliny nebo jejich soli, jako -CHjCOOH, -CH2COONa+, -CH2CH(Br)COOH, -CH2CH(CH3)COOH, -CH(C1)-CH2-CH(CH3)-COOH, -CH2-CH2C(CH3)2-COOH, -CH2-CH2C(CH3)2-COOK+, -CH2-CH2-CH2-CH2- COOH, C(CH3)3-COOH, CH(C12)-COOH, a podobně, (7) estery karboxylových kyselin, jako je -CH2CH2COOCH3, -CH2CH2COOCH2CH3, -CH2CH(CH3)COOCH2CH3 -CH2CH2CH2COOCH2- CH2CH3, -CH2CH(CH3)2COOCH2CH3 a podobně, (8) sulfonové kyseliny nebo jejich soli, například soli skupiny I a II, amoniové soli a soli organických kationtů, jako jsou kvartémí amoniové soli, (9) estery sulfonových kyselin, jako jsou methylsulfonát, ethylsulfonát, cyklohexylsulfonát a podobně, (10) aminoskupiny, jako primární
- 12CZ 294496 B6 nesubstituovaná amino, methylamino, ethylamino, n-propylamino, izopropylamino, 5-butylamino, sec-butylamino, dimethylamino, trimethylamino, diethylamino, triethylamino, di-npropylamino, methylethylamino, dimeethyl-sek-buty lamino, 2-aminoethyloxy, ethylendiamino, 2-(N-methylamino)heptyl, cyklohexylamino, benzylamíno, fenylethylamino, anilino, Nmethylanilino, Ν,Ν-dimethylanilino, N-methyl-Nethylanilino, 3,5-dibrom-4-anilino, ptoluidinyl, difenylamino, 4,4'-dinitrodifenylamino a podobně, (11) kyano, (12) nitro, (13) biologicky aktivní skupina nebo (14) jakýkoliv jinýsubstituent, zvyšují amfifilní charakter sloučeniny (I) nebo (II).
Termín „biologicky aktivní skupina“ může znamenat jakoukoliv skupinu, která selektivně podporuje hromadění, eliminaci, množství navázaných látek nebo pevnost vazby, zejména v biologickém prostředí. Tak například jednou kategorií biologicky aktivních skupin je substituent, vybraný z cukrů, konkrétně: (1) aldózy, jako glyceraldehyd, erythróza, threóza, ribóza, arabinóza, xylóza, lyxóza, allóza, altróza, glukóza, mannóza, gulóza, idóza, galaktóza a talóza; (2) ketózy, jako je hydroxyaceton, erythrulóza, rebulóza, xylulóza, psikóza, fruktóza, sorbóza, a tagatóza; (3) pyranózy, jako je glukopyranóz; (4) furanózy, jako je fruktofuranóza; (5) O-acyl deriváty, jako je penta-O-acetyl-I-glukóza; (6) O-methyl deriváty jako je methyl I-glukosid, methyl J-glukosid, methyl-I-glukopyranosid a methyl-2,3,4,6-tetra-O-methylglukopyranosid; (7) fenylosazony, jako je glukofenylosazon; (8) alkoholy cukrů, jako je sorbitol, mannitol, glycerol, a myo-inositol; (9) kyseliny cukrů, jako je glukonová kyselina, glukarová kyselina a glukuronová kyselina, L-glukonolakton, L-glukuronolakton, askorbová kyselina, a dehydroaskorbová kyselina; (10) estery fosforečné kyseliny, jako je I-glukosan, 1-fosforečné kyseliny, I-glukosan 6-fosforečné kyseliny, I~fruktosan 1,6-difosforečné kyseliny a I-fruktosan 6-fosforečné kyseliny; (11) deoxycukry, jako je 2-deoxy-ribóza, rhamnóza (deoxy-mannóza), a fukóza (6-deoxy-galaktóza); (12) amino cukry, jako je glukosamin a galaktosamin; muramová kyselina a neuraminová kyselina; (13) disacharidy, jako je maltóza, sacharóza a trehalóza; (14) trisacharidy, jako je rafinóza (fruktóza, glukóza, galaktóza) a melazitóza (glukóza, fruktóza, glukóza); (15) polysacharidy (glykany), jako jsou glukany a mannany; a (16) zásobní polysacharidy, jako je I-amylóza, amylopektin, dextriny a dextrany.
Dále jsou také použitelné jako biologicky aktivní složky deriváty aminokyselin jako ty, které jsou odvozeny od valinu, leucinu, izoleucinu, threoninu, methioninu, fenylalaninu, tryptophanu, alaninu, argininu, aspartové kyseliny, cystinu, cysteinu glutamové kyseliny, glycinu, histidinu, prolinu, šeřinu, tyrosinu, asparaginu a glutaminu. Použitelné jsou také peptidy, zejména ty, které mají známou afinitu pro specifické receptory, například oxytocin, vasopresin, bradykinin, LHRH, trombin a podobně.
Další použitelnou skupinou biologicky aktivních substituentů jsou ty, které jsou odvozeny od nukleosidů například adenosin, guanosin, cytidin a uridin; a 2'-deoxyribonukleosidy, jako je 2'deoxyacenosin, 2'-deoxyguanosin, 2'-deoxycytidin a 2'-deoxythymidin.
Další kategorií biologicky aktivních skupin, které jsou zejména užitečné, je jakýkoliv z ligandů, který je specifický pro určitý biologický receptor. Termín „ligand, specifický pro receptor“ označuje skupinu, která nese receptor buněčných povrchů, a tím obsahuje konturu a specifické šablony, které jsou komplementární ke konturám a šablonám určitého biologického receptorů. Ligand není sám o sobě receptorem, ale je látkou, která je k receptorů komplementární. Lze snadno pochopit, že široká škála buněčných typů má specifické receptory, určené k nesení hormonů, růstových faktorů, neurotransmiterů. Přestože tedy takovéto konkrétní ligandy, specifické pro receptory, jsou známé a vysvětlitelné, „ligand, specifický pro receptor“ zde znamená jakoukoliv substanci, přírodní nebo syntetickou, která se váže specificky na receptor.
Příklady takových receptorů jsou: (1) steroidní hormony, jako je progesteron, estrogeny, androgeny a andrenalinové kortikoidní hormony, (2) růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor, nervový růstový faktor, fibroblastový růstový faktor a podobně, (3) další proteinové hormony, jako je lidský růstový hormon, parathyroidní hormon a podobně a (4) neuro
- 13 CZ 294496 B6 transmitery, jako je acetylcholin, serotonin, dopamin a podobně. Jakýkoliv analog těchto látek, který se také může úspěšně vázat k biologickému receptorů, sem také patří.
Zejména užitečnými příklady substituentů, které způsobují zvýšení amfifilního charakteru sloučenin vzorce (I) jsou: (1) alkoholy s dlouhým řetězcem, například -Ci2H24-OH, kde -Ci2H24 je hydrofobní, (2) mastné kyseliny a jejich soli, jako je sodná sůl olejové kyseliny. (3) fosfoglyceridy, jako je fosfatidová kyselina, fosfatidyl ethanolamin, fosfatidyl cholin, (4) sfingolipidy, jako je sfingomyelin, a (5) glykolipidy, jako jsou glykosyldiacylglyceriny, cerebrosidy, sulfatestery, cerebrosidů a gangliosidů.
Substituenty X, Y, Z, X' a Z' znamenají ve výhodném provedení nezávisle vodík, halogen, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, karboxylovou kyselinu nebo její sůl, ester karboxylové kyseliny, sulfonovou kyselinu nebo její sůl, ester sulfonové kyseliny, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo biologicky aktivní skupinu, a substituent Z' je vodík nebo nižší alkyl. V jiném provedení je každý ze substituentů X, Y, X', Y' vodík a Z je zvoleno ze skupiny, sestávající z vodíku, halogenu, nižšího alkylu, nižší alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, skupiny karboxylové kyseliny, esteru karboxylové kyseliny, esteru sulfonové kyseliny (zejména esteru aromatické sulfonové kyseliny), nitroskupiny, aminoskupiny (zejména nižší alky lam inoskupiny), kyanoskupiny a biologicky aktivní skupiny.
V dalším provedení jsou X, Y, Z, X' a Y' zvolené ze skupiny, sestávající z vodíku, methylu, ethylu, t-butylu, methoxyskupiny, hydroxyskupiny, OR kde R je alkylová skupina nebo skupina mastné kyseliny s 6 až 18 uhlíkovými atomy, fluor, chlor, jod, brom, -C(O)-OCH3, kyanoskupina, nitroskupina nebo ligand, specifický pro biologický receptor, V dalším výhodném provedení je X, Y, X', Y' a Z zvoleno ze skupiny, sestávající z vodíku, halogenu, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, karboxylové kyseliny, zbytku esteru karboxylové kyseliny, zbytku sulfonové kyseliny, zbytku esteru sulfonové kyseliny, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny a biologicky aktivní skupiny. V ještě výhodnějším provedení je alespoň jeden ze substituentů X, Y, X', Y' a Z biologicky aktivní skupina nebo substituent, který zvyšuje amfifilní charakter molekuly.
Zejména výhodné konkrétní příklady skupin, které mohou sloužit jako jeden nebo více substituentů S1 až S4, jsou uvedeny v následujícím přehledu:
- 14 CZ 294496 B6
X X' Υ Υ' Z
-Η -Η -Η -Η -H
-OH -Η -Η -Η -H
-Η -Η -ΟΗ -Η -H
-Η -Η -Η -Η -OH
-Η -Η -ΟΗ -ΟΗ -OH
-Η -Η -Η -Η -SO3H(Na)
-ch3 -ch3 -Η -Η -CN
-Η -Η -och3 -och3 -och3
-Η -Η -Η -Η -COOH(Na)
-Η -Η -COOH(Na) -COOH (Na) -H
-Η -Η -Η -Η -C6H,2COOH (Na)
-Η -Η -Η -C6H12COOH (Na) -H
-Η -Η -C6Hi3 -Η -SO3H (Na)
-Η -Η -Η -COOH (Na) -tert-Butyl
-Η -CH2NH2 -Η -Η -H
-Η -Η -Η -Η -nh2
-ΟΗ -Η -Η -Η -ch2nh2
-Η -Η -Η -Η -c4h8nh2
-Η -Η -Η -cooch3 -COOH (Na)
-ΟΗ -Η -Η -COONHCH3 -H
-Η -Η -Η -COONHCH3 -COOH (Na)
-Η -Η -Η -imidazoyl -H
-Η -Η -Η -glycinyl -H
-Η -Η -Η -stero idyl -H
-Η -Η -Η -glycosyl -H
-Η -Η -Η -H -imidazoyl
-Η -Η -Η -H -glycinyl
-Η -Η -Η -H -steroidyl
-Η -Η -Η -H -glykosyl
- 15 CZ 294496 B6
X X' Υ Υ' Ζ'
-Η -Η -Η -Η -Η
-Η -Η -Η -Η -CH3
-Η -Η -Η -Η -C6Hi2OH
-Η -Η -Η -ΟΗ -Η
-Η -Η -ΟΗ -Η -Η
-Η -Η -Η -COONHCH3 -Η
-Η -Η -Η -Η -benzyl
-Η -Η -Η -c6h12oh -CH3
-Η -Η -C6H13 -Η -ch3
Z Z'
-Η -Η
-ch3 -Η
-Η -ch3
-Η -c6h12
-c6H12 -Η
- 16CZ 294496 B6
Specifickými příklady takových sloučenin jsou:
/ \
kde R je methyl, ethyl nebo propyl a
- 17CZ 294496 B6
substituenty
R = R* =R
R = R'=R
O
O
OH OH r=r’sr’s
OH
- 18CZ 294496 B6
Příklady kationtových a aniontových ve vodě rozpustných sloučenin jsou:
* Stupeň „a“ způsobu výroby sloučenin podle vynálezu zahrnuje osmylaci meso-substituovaného metaloporfyrinu vzorce (III), nebo odpovídajícího demethylovaného porfyrinogenu vzorce (IV), čímž se vytvoří v β,β'-poloze osmiát ester. Výchozí meso-substituovaný metaloporfyrin (III) nebo porfyrin (IV) pro tuto reakci lze připravit jedním ze známých způsobů. Příkladem mohou být následující postupy.
(1) Pyrol se uvádí do reakce s vhodně substituovanými benzaldehydy Aldlerovou metodou, podle publikace Adler et al. „A Simplified Synthesis of meso-Tetraphenylporfyrin“ J, Org. Chem., 32, 476 (1967), nebo Lindseyovou, která je popsána v „Investigation of Synthesis of meso-Porfyrins Employing High Concentration Conditions and an Electron Transpatent Chain for Aerobic Oxidation“, J. Org. Chem., 59, str. 579 až 587 (1994). Pro přípravu meso-tetraalkylované sloučeniny jsou popsány jednoduché reakce v publikaci „Facile Syntheses of Tetraalkychlorid and Tetralkylporfyrin Complexes and Comparison of the Structures of Tetramethylchlorin and Tetramethylporfyrin Complexes of Nickel (II)“, J. Am. Chem. Soc., 102:6852-54. (1980).
(2) Kondenzace dipyrrolových sloučenin a jim odpovídajících částí, jak je popsána v Wallace et al„ „Rational Tetraphenylporfyrin Syntheses: Tetraarylporfyrins from MacDonald Routě“, J. Org. Chem., 58. str. 5983 až 5993 (1993) (3) Manipulace porfyrinu v jeho J- nebo meso poloze je např. popsána v Di Magno et al., „Facile Elaboration of Porphyrins Via Metal Mediated Cross Coupling“ J. Org, Chem., 58, 5983-93 (1993), nebo Osaka et al., „Synthesis of 5,15-Diaryl-Substituted Oxochlorins from 5,15-Diaryloctearthyl Porfyrin, Bull. Chem. Soc. Japan, 66, str. 3837 až 3839 (1993), nebo převedením fenylových substituentů na již existující a vhodně substituované mesoporfyriny, popsané v Hombrecher et al., „An Effcient Synthesis of Tetraaryl Porfyrins Substituted with Ester Groups Bearing Long Alkyl Chains“, Tetrahedron, 49:12. str. 2447 až 2456 (1993).
Vše, co je obsaženo na vysvětleno ve shora citovaných publikacích, na které se zde v popisu odkazuje, se tímto začleňuje do popisu jako jeho součást.
S výhodou lze sloučeninu vzorce (III), která se používá jako výchozí materiál ve stupni „a“, připravit pomocí metody autorů Lindsey et al. pro syntézu porfyrinů (viz shora). Obecně lze postup provádění těchto reakcí popsat následovně: Obvykle ekvimolámí směs pyrrolu a vhodně substituovaného benzaldehydu se uvede do reakce v dusíkové atmosféře za přítomnosti kyselého katalyzátoru. Oxidace takto vzniklého porfyrinogenu vzhledem nebo působením DDQ, který působí jako oxidační činidlo, poskytne porfyrin, který se pak obvykle čistí chromatografii na koloně.
-19CZ 294496 B6
Osmy lační reakce stupně „a“ se provede tak, že se působí na výchozí látku OsO4 za přítomnosti zásady, obvykle pyridinu, čímž se vytvoří νβ,β'-poloze osmiát ester, jak je znázorněno dále:
Množství OsO4 je obecně stechiometrické a většinou se však pohybuje zhruba mezi 1,0 až 1,5 mol najeden mol výchozí látky.
Zásada, která se obvykle používá spolu s OsO4, je obecně jedna z těch zásad, které mají schopnost koordinovat s osmiem (IV) v osmiát esteru. Zásada tímto způsobem stabilizuje meziprodukt a urychluje vznik ester osmiátu. Viz například, Schroder, „Osmium Tetroxide Cis hydroxylation of Unsaturated Substrates“, Chem. Rev., 80: str. 187 až 218 (1980). Výhodnými zásadami jsou pyridin, imidazol, izochinolin, terc-alkylaminy, jako je trimethylamin, methylsulfonamid a podobně. Množství zásady může velmi kolísat až k plnému nasycení koordinační sféry osmia (VI) v osmiát esteru. Výhodně však používané množství zásady spadá do rozmezí asi 2 až asi 20 ekvivalentů. Některé zásady, jako je pyridin, mohou také hrát roli rozpouštědel a korozpouštědel pro osmylační reakci.
Přestože je možno přidávat OsO4 do reakce samotný, je lepší ho předem rozpustit ve vhodném nereaktivním rozpouštědle. Pokud se rozpouštědlo použije, jeho volba závisí na povaze celého souboru substituentů, které obsahuje výchozí porfyrin, neboť ty ovlivňují jeho rozpustnost. Nicméně lze uvést typický výčet předpokládaných rozpouštědel, který zahrnuje aromatická rozpouštědla, jako je pyridin, toluen a benzen, chlorovaná rozpouštědla, jako je CHC13 a dichlormethan, voda, ethery, jako je diethyleter, tetrahydrofuran, diethylenglykol a glykol dimethylether (ethylenglykol dimethylether), ketony, jako je aceton a methylethylketon, acetonitril, DME, DMF a DMSO, alkoholy, jako je ethanol, methanol a butanol a jejich směsi.
Pokud je výchozí látka rozpustná ve vodě, výhodným rozpouštědlem je voda. Pokud se používá organické rozpouštědlo, jsou zejména vhodné systémy rozpouštědel, které zahrnují kombinace chlorovaných rozpouštědel, jak je CH3C1 a dichlormethan, ve směsi s 2 až 25 objemovými % pyridinu.
Teplota reakční směsi v průběhu stupně „a“ může být velmi různá a obvykle se udržuje na teplotě místnosti nebo se více či méně reakční směs chladí na teplotu v rozmezí od asi -10 °C do teploty místnosti. Výhodně se reakce provádí při asi pokojové teplotě.
Doba, která je nutná pro proběhnutí osmylační reakce stupně „a“, závisí ve značné míře na teplotě, která se používá a na relativní reaktivitě výchozích látek. Zejména pokud mesosubstituenty jsou aryl nebo objemná alkyl skupina, jako je terc-butyl průběh reakce je relativně pomalejší, vzhledem ke sterickému bránění J-polohy proti ataku navazovaného osmia (VIII) v podobě OsO4 (v komplexu se zásadou jako je pyridin). Proto také di-meso-20CZ 294496 B6 substituované systémy reagují, jak bylo zjištěno, relativně rychle, tetra-substituované systémy, pokud mají jeden či více jejich konkrétních substituentů S1 až S4 velký objem, tedy například je tímto substituentem terc-butylová skupina, cykloalkylová skupina nebo substituované fenylové jádro, může být k úplnému zreagování potřebný delší čas. Jak je vidět, reakční doba kolísá velmi značně, od 1 hodiny do 7 dnů.
Osmy lační reakce se také může provádět při tlaku nad i pod tlakem atmosférickým. Výhodný je, nicméně, tlak přibližně rovný atmosférickému. Reakci lze provádět za přítomnosti směsi plynů o složení zhruba jako má vzduch, avšak pokud se používají příliš reaktivní činidla, může se plynná směs obohatit inertním plynem, jako je dusík, argon a podobně.
Osmylační stupeň podle vynálezu se dá provádět za normálních podmínek okolního světla. Vzhledem k povaze výchozích a výsledných sloučenin jsou však také vhodné fotosenzibilátory a vyloučení světlaje obecně výhodné pro minimalizaci vedlejších reakcí.
Průběh reakce je někdy provázen změnou barvy reakční směsi, například z purpurové do zelené. Pro sledování průběhu reakce lze také použít jiných známých metod, jako jsou různé typy chromatografie, zejména TLC a HPLC, které kontrolují úbytek výchozích látek.
V závěru osmylační reakce vznikne výsledná reakční směs, ze které se diolový produkt oddělí a přečistí jakýmkoliv známým způsobem, obvykle chromatograficky. Výhodně se však v redukčním stupni „b“ používá přímo osmylační reakční směs bez izolace nebo čištění meziproduktu, nezbytného pro druhou reakci, který je přítomen v reakční směsi.
Redukce osmylační reakční směsi za účelem přípravy diolu vzorce 1 se dá provést mnoha používanými redukčními činidly. Příklady těchto redukčních činidel jsou plynný H2S, HSO3BH4‘, A1H4‘, B2H6, H2 s katalyzátorem Ni nebo Pd, Zn/H+ a podobně. Konkrétními vhodnými redukčními činidly jsou H2S a HSO3‘, z nichž je H2S výhodnější.
Většina shora uvedených redukčních činidel se používá v kombinaci s vhodnými nereaktivními organickými nebo anorganickými kapalnými látkami, ve kterých není činidlo rozpustné (tzv. „non-solvent“), jako je methanol, ethanol, a podobně, s jehož přidáním se zároveň zvyšuje rozpustnost dihydroxylovaného produktu, zejména pokud má tento produkt aniontový nebo kationtový charakter. Někdy také napomáhá izolaci a čištěné produktu ko-rozpouštědlo. Zejména výhodnou kombinací redukčního činidla a ko-rozpouštědla pro stupeň „b“ je H2S s methanolem.
Specifické příklady redukčních činidel, vhodných pro přímé přidávání do reakční směsi na konci osmylačního stupně „a“, bez izolace nebo čištění konkrétní sloučeniny, která je přítomna v osmylační směsi jako meziprodukt, zahrnuje:
(1) působení H2S a methanolem a (2) intenzivní míchání organické fáze spolu s roztokem HSOJ v H2O. V těchto případech může reakce probíhat dostatečnou rychlostí, jak se obecně projevuje při prvním (1) způsobu, nebo může probíhat jako závislá, což však má za následek výrazně nižší reakční rychlost, jak je tomu při druhém (2) způsobu. Rychlost reakce je tudíž ovlivňována povahou redukčního činidla a současně přítomností či nepřítomností ko-rozpouštědla, jehož účelem je odstranit nezreagovaný podíl redukčního činidla jeho převedením do pevné fáze.
Teplota reakční směsi v průběhu reakčního stupně „b“ může být použita ve velmi širokém rozmezí v závislosti na to, které redukční činidlo se používá. Tak například pokud se používá jako redukční činidlo plynný H2S, teplota se ponechává na hodnotě teploty místnosti. Při jiných redukčních činidlech se však může teplota pohybovat v rozmezí 0 až 100 °C.
Doba, která je potřebná pro redukční reakci ve stupni „b“, závisí ve značné míře na teplotě a na relativních reaktivitách výchozích materiálů, avšak výhodně je to teplota místnosti. Redukční
-21 CZ 294496 B6 stupeň „b“ se může provádět za přítomnosti plynů při tlaku nad i pod atmosférickým tlakem.
Nejběžnější je však provádět reakce při zhruba atmosférickém tlaku.
Výsledný produkt, který je β,β'-dihydroxy mesosubstituovaná chlorinová, bakteriochlorinová nebo izobakteriochlorinová sloučenina vzorce I nebo vzorce II, je možno izolovat jakýmkoliv známým způsobem, jako je oddělení spolu s látkou, která nerozpouští redukční činidlo („nonsolventem“), vysrážení, extrakce nemísitelnou kapalinou, odpaření rozpouštědla nebo kombinací těchto nebo jiných známých metod. Obvykle se β,β'-dihydroxy-sloučenina vzorce (I) nebo II může poté přečistit jedním nebo více postupy, jako je rekrystalizace, různé formy kolonové chromatografie, triturace s nerozpouštějící nebo částečně rozpouštějící látkou, metody protiproudé extrakce a podobně.
Obecný postup provádění typické kombinace osmylační a redukční reakce je uveden dále:
Známé množství 5,10,15,20-meso-tetrafenylporfyrinu se rozmíchá ve směsi CHCl3:pyridin 40:1 a přidá se 1,3 ekvivalentu OsO4. Reakční směs se pak rychle ochladí několikaminutovým probubláváním plynného H2S. Po přidání methanolu se odfiltruje černá sraženina OsS. Filtrát se odpaří do sucha, chromatografuje, což lze provést například s použitím kombinace silika/CH2CI2-5% methanol, a dále přečistí rekrystalizací.
Pokud se vyžaduje demetalace β,β'-dihydroxy-sloučeniny vzorce II, lze ji provést v několika stadiích v průběhu způsobu podle vynálezu. Buď se (1) vychází z demetalované mesosubstituované porfyrinogenní sloučeniny vzorce IV, která je znázorněna strukturním vzorcem na následujícím obrázku:
nebo se (2) osmyluje meso-substituovaný metaloporfyrin a kov M se ze sloučenin odstraní úpravou reakční směsi ze stupně „a“ a před redukčním stupněm „b“, nebo se (3) demetulu β,β'dihydroxy meso-substituovaná sloučenina vzorce (I) po redukčním stupni „b“, čímž se vytvoří sloučenina vzorce (II).
Přítomnosti kovu M obecně není při provádění osmylačního stupně „a“ nebo redukčního stupně „b“ nutná, avšak v mnoha případech jeho přítomnost zvyšuje rozpustnost výchozích sloučenin, takže lze pracovat při vyšší koncentraci činidel a tím zkrátit reakční dobu. Proto lze považovat za výhodnější, aby byl kov přítomen, a to zejména při provádění osmylačního stupně „a“ způsobu podle vynálezu. Je však také třeba uvést, že kromě kovu mohou výrazně ovlivňovat rozpustnost i mnohé substituenty na meso-substituované sloučenině. I tímto způsobem se tedy může zvýšit koncentrace a zkrátit reakční doba.
-22CZ 294496 B6
Při demetalaci β,β'-dihydroxy sloučeniny vzorce (I) nebo odpovídajících sloučenin po osmylačním stupni „a“ nebo odpovídajících sloučenin po osmylačním stupni „b“ jsou reakční podmínky obvykle shodné nebo velmi podobné. Vhodným demetalačním činidlem pro tuto reakci je jakákoliv kyselina, která je schopna vyvolat demetalaci, ale nepodporuje vznik oxoporfyrin. Při volbě reakčních podmínek je třeba respektovat přítomnost konkrétních substituentů na demetalované sloučenině.
Obvykle se dá použít minerálních kyselin, jako je kyselina sírová a chlorovodíková, neboť tyto kyseliny vesměs způsobují současně s demetalaci přesmyk/dehydrataci základního diolu za vzniku příslušného oxo-porfyrinu. Demetalační činidlo se výhodně volí ze skupiny, sestávající ZCH3COOH, CF3COOH, H2S, 1,3-propandithiolu, zředěné kyseliny chlorovodíkové, přičemž ředicím rozpouštědlem je například voda nebo chloroform, a směsi těchto činidel. Příkladem vhodné směsi demetalačních činidel je (1) zředěná trifluoroctová kyselina, (2) H2S a (3) dvoufázový systém, sestávající z chloroformu a zředěné (5%) kyseliny chlorovodíkové.
Přestože demetalační reakce jsou odborníkovi z oboru organické syntézy, a to zejména tomu, který se zabývá sloučeninami stejného typu, ke kterému náleží i sloučeniny podle vynálezu, v dostatečné míře známé, takže je může s použitím běžné rutiny provést, lze další informace o této reakci získat v publikaci J.W. Buchler, „Synthesis and Properties of Metalloporphyrins“, The Porphyrins, Díl I, Kapitola 10 (2978). Shora uvedená demetalační činidla se mohou v některých případech také výhodně používat v kombinaci s vhodným nereaktivním rozpouštědlem. Příklady použitelných či vhodných rozpouštědel jsou voda, alkoholy jako je ethanol, methanol, izopropanol a podobné, halogenalkany, jako je methylenchlorid a podobně, dusík obsahující rozpouštědla, jako je DMF, tetrahydrofuran a podobně, relativně nereaktivní aromatické sloučeniny, jako je benzen, toluen a podobně, a ethery, jako je diethylether, diethylenglykol- a glykoldimethylether.
Teplota reakční směsi v průběhu demetalace může být různá, avšak obvykle se udržuje v rozmezí asi 0 až 120 °C. Například za určitých okolností se může použít jako demetalační činidlo refluxující kyselina octová, takže v takovém případě bude reakční teplota mít hodnotu kolem 118 °C. Dematalace se však ve většině případů a nejvýhodněji provádí při pokojové teplotě nebo pod ní.
Doba, potřebná k provedení demetalační reakce, se pohybuje ve velmi širokém rozmezí, v závislosti na použité teplotě a relativních reaktivitách výchozích sloučenin, zejména na povaze demetalačních činidel a na kovu, který se má z porfyrinů odstranit. Tak například pokud se používá při provádění reakce dvoufázového systému 5% vodné kyseliny chlorovodíkové a chloroformu a demetalovanou sloučeninou je porfyrinový komplex zinku, reakce proběhne za několik minut. Pokud se však provádí přesmyk, lze podrobit metalosloučeninu agresivnějším podmínkám silnější kyseliny, jako například působení suchého chlorovodíku v chloroformu, přičemž se může dosáhnout přesmyku, odstranění kovu nebo obojího.
Reakce se dá provádět nad nebo pod atmosférickým tlakem. Výhodně se reakce provádí při tlaku zhruba rovném tlaku atmosférickému.
Pro izolaci demetalovaného produktu se dá použít přímé metody, jako je neutralizace reakční směsi, extrakce nemísitelnou kapalinou, eluce na silikagelové chromatografické koloně nebo jiné typy chromatografie, oddělení v kapalině, ve které se nerozpouští nežádoucí látky, vysrážením nebo krystalizaci, odpařením rozpouštědla nebo nějakou kombinací těchto nebo jiných známých metod. Mezi výhodné způsoby izolace vyráběné sloučeniny patří chromatografie a/nebo krystalizace. Pokud je požadováno další čištění demetalovaného produktu, může se podrobit dalším čištěním postupům, jako je rekrystalizace, eluce na silikagelové koloně a kombinace těchto metod.
-23 CZ 294496 B6
Vzhledem k mechanismu oxidace olefinů OsO4 jsou výslednými β,β'-dihydroxy sloučeninami, získávanými ve stupni „a“ a stupni „b“, vicinální dioly. zavedení vic-diolu dává sloučenině amfifilní charakter, což je žádoucí vlastnost, která je důležitá při biodistribuci místně-specifických fotochemoterapeutik. Kromě toho konverze porfyrinu na chlorin mění optické vlastnosti žádoucím způsobem (tetrafenylporfyrin má: Smax [benzen] = 653 nm a log M = 3,80, zatímco 2,3-vic-dihydroxytetrafenylporfyrin má Smax[CH2Cl2.0,l % MeOH] = 644 nm a log M = 4,38). Převedením dihydroxychlorinu na tetrahydroxybakteriochlorin se tento efekt ještě zvýrazní (2,3,12,13-tetrahydroxybakeriochlorin (Smax[CH2Cl2.0,l % MeOH] = 708 nm a log M = 4,89). Toto zvýšení hodnot log M a Smax znamená, že chlorin pohlcuje světlo zhruba 4,0 krát více v červené oblasti spektra než výchozí porfyrin, což je výsledek zesílení Q-vazeb.
Dále je třeba ještě poznamenat, že sloučeniny podle vynálezu jsou překvapivě stabilní vůči dehydrataci a vůči nežádoucí rekonstituci porfyrinového chloroformu. Tak například bylo nyní zjištěno, že k demetalaci chlorinu vzorce I, kde M je Zn, se dá úspěšně použít roztok HCI vCHCI3 za refluxních podmínek, aniž by došlo k vyvolání nežádoucích přesmykových reakcí. Aby se dosáhlo očekávané dehydratace a přesmyku na odpovídající oxosloučeninu, je třeba přidat katalytické množství HC1O4.
Rozpuštěný HCI f CHCI, reflux
Stejným způsobem, jako když se, jak je uvedeno shora působí na meso-tetrafenylchlorin stechiometrickým množstvím OsO4 s následnou redukcí meziproduktu, získá se 2,3-vicdihydroxy-meso-tetrafenyl-bakterichlorin. Nicméně zavedení Zn (II) jako kovového iontu do chlorinu má za následek změnu výsledné sloučeniny, místo které vzniká (2,3-vicdihydroxyizobakteriochlorinato)Zn2+, který lze demetalovat za mírně kyselých podmínek za vzniku 2,3-vic-dihydroxyizobakteriochlorinu. Tato sekvence reakcí je znázorněna na níže uvedeném schématu, pro znázornění řídicího vlivu centrálního kovu, pokud je přítomen.
-24CZ 294496 B6
racemic.4; M=Zn-----, racemic.5; M=2H------i
Příčina tohoto jevu není úplně vysvětlena. Některými autory je navrhováno takové vysvětlení, že redukovaná dvojná vazba, přítomná v chlorinové sloučenině, umožňuje cestu pro delokalizaci Xelektronů, které jsou „izolované“ a jsou symetricky umístěny naproti pyrrolové dvojné vazbě. Tento atak je považován za silnější než atak dvojné vazby v přilehlém pyrrolovém jádře a způsobuje minimální ztrátu X-energie, vedoucí k selektivnímu vzniku bakteriochlorinové sloučeniny. Zavedení kovu (nebo protonu) může způsobit změnu výhodně X-lokalizace „izolované“ dvojné vazby na přilehlém pyrrolovém jádru a to má za následek tvorbu metaloizobakteriochlorinu.
β,β'-dihydroxy meso-substituované chlorinové, bakteriochlorinové a izobakteriochlorinové sloučeniny podle vynálezu lze také znovu podrobit reakčním stupňům „a“ a „b“ a přidat do molekuly druhý pár hydroxyskupin. Relativní poloha, do které se tyto další dvě hydroxyskupiny naváží, závisí na mnoha faktorech, jako je přítomnost kovu, volba kovu, pokud je tento přítomen, relativní objemnost a elektrické vlastnosti meso-substituentů a přítomnost a popřípadě vlastnosti dalších β,β'-substituentů.
Mimořádně zajímavý je, stejně jako v předchozích případech, význam kovu M pro ovlivnění míst navázání druhého páru hydroxyskupin do výhodných poloh. Tak například jestliže se způsobem podle vynálezu osmyluje demetalovaný diol chlorin vzorce II, naváže se druhý pár hydroxyskupiny do β,β'-polohy na protější kruh. Naopak, jestliže metalovanou sloučeninou je látka vzorce I, například taková, ve které M znamená zinek, naváže se druhý pár do β,β'-polohy na vedlejší kruh. Tento jev byl pozorován také analogicky u jiných reakcí, například při diimidové redukci porfýrinů, která je popsána v publikaci Whitlock et al., „Diimid Reduction of Porfyrins“, v časopise J. Am. Chem. Soc., 91, str. 7485 až 7489 (1969), při oxidaci oktaalkyl chlorinů OsC>4,
-25CZ 294496 B6 popsané v publikaci autorů Chang et al., v časopise J. Chem. Soc., Chem. Commun,, str. 1213 až
1215 (1986), při katalytické redukci feofosbidů Ni11 na Raneyově niklu, jak je popsána v publikaci autorů Smith et al. v časopise J. Am. Chem. Soc., 107, str. 4954 až 4955 (1985), a při osmylaci feoforbidů OsO4, popsané v publikaci autorů Pandey et al. v časopise Tetrahedron
Letters, 33, str. 7815 až 7818 (1992).
Pokud se β,β'-dihydroxyluje diol chlorin, vzniká v molámím poměru 1 : 1 směs dvou izomerů 2,3,12,13-bis(vic-dihydroxy)bakteriochlorinů, jak je znázorněno na obrázku dále:
Izomery nesoucí všechny hydroxylové skupiny na jedné straně porfyrinové struktury se dá oddělit do druhého izomerů vzhledem ke skutečnosti, že mezi jejich molekulami je rozdíl v polaritě, a proto se dá rozdělení provést kolonovou chromatografií. Izomer se všemi hydroxyskupinami na jedné straně má silnější amfifilní charakter, neboť polarita molekuly je orientována na jednu stranu. Absorpční charakteristiky hydroxybakteriochlorinů jsou ve „výhodném“ rozmezí pro použití jako fotosenzibilátor při fotodynamické terapii.
Pokud se β,β'-dihydroxyluje zinkem metalovaný diol chlorin, vzniká v molárním poměru 1 : 3 metaloizobakteriochlorinů (níže uvedená struktura převládá), jak je znázorněno na obrázku dále:
-26CZ 294496 B6
2. H2S
racemický
Přestože to není v současné době úplně vysvětleno, máme za to, že tuto odchylku od poměru izomerů ve vznikající reakční směsi 1 : 1 způsobují sterické zábrany. Níže uvedená sloučenina (umístění skupin C2) se projevuje jako racemická směs, zatímco sloučenina podle horního vzorce (Cs umístěné skupiny) není chirální.
β,β'-dihydroxymesosubstituované chloriny, bakteriochloriny nebo izobakteriochloriny podle vynálezu se také dají dehydratovat s použitím kyselé hydrolýzy za vzniku odpovídajících 2-oxy(meso-tetrafenyl)porfyrinů, které mohou sloužit za výchozí materiál k nové syntetické cestě tohoto typu sloučenin. Přestože je několik málo z těchto sloučenin přístupných pomocí jiných syntéz, např. Catalano et al., „Efficient Synthesis of 2-Oxy-5,10,15,20-tetrafenylporphyrins by a Novel Multistep Cine-substitution Sequence“, J. Chem, Soc., Chem. Comm., str. 1537 až 1538 (1984), mnoho jiných sloučenin se dá připravit pomocí dihydroxylační metody podle vynálezu. Specifické příklady takových sloučenin jsou uvedeny dále:
(A) 2-oxy-12,13-dihydro-meso-tetrafenylporfyrin, (B) 2-oxy-7,8-dihydro-meso-tetrafenylporfyrin, a (C) 2,12-dioxy-meso-tetrafenylporfyrin.
-27CZ 294496 B6
Dalšími syntetickými cestami potenciálního zájmu jsou tvorba izopropylidenketalu, která může být užitečná příjemném dolaďování rozpustností, biodistribučních vlastností a amfifilit sloučenin podle vynálezu dokonce bez újmy na kvalitě spektrálních hodnot.
β,β'-dihydroxy meso-substituované chloriny, bakteriochloriny nebo izobakteriochloriny podle vynálezu jsou užitečné jako fotosenzibilátory a mohou být proto používány ve fotodynamické terapii (PDT) a dále mohou sloužit jako meziprodukty pro výrobu dalších fotosenzibilátorů. Konkrétně se jedná o fotosenzibilizátory, které se používají pro zvýšení citlivosti neoplastických buněk či jiných abnormálních tkání, aby se dosáhlo jejich destrukce zářením viditelného světla. Při fotoaktivaci se podle teoretických představ fotoaktivační energie přenese na endogenní kyslík, čímž jej převede na kyslík atomární. Tento atomární kyslík, jak se uvádí, je odpovědný za pozorovaný cytotoxický účinek. Alternativně může nastávat přímý přenos elektronů z fotoaktivované molekuly. Metodou podle van Liera, Photobiological Techniques, 216, str. 85 až 98 (Valenzo et al. editors 1991), lze rozeznat schopnost každé konkrétní sloučeniny vytvářet v efektivním měřítku atomární kyslík, což z ní činí dobrého kandidáta na použití ve fotodynamické terapii. Dále je třeba dodat, že fotoaktivované formy porfyrinu jsou schopny fluoreskovat a tato fluorescence může pomocí při zobrazení tumoru.
Mezi typické indikace, známé u těchto sloučenin v oboru, patří diagnóza a destrukce tumorové tkáně v pevných tumorech, jako je bronchiálni, cervikální, esephageální a střevní rakovina, rozpouštění plaků v krevních nádobách (viz např. US patent č. 4 512 672, který se tímto začleňuje formou odkazu), léčení povrchových chorob, jako je akné, atletická noha, bradavice, papilloma a psoriasis a ošetření biologických produktů, jako je krev, pro transfuzi pro zavedení infekce.
Dále, pokud se používají kovy, jako In nebo Tc, mají metalované sloučeniny podle vynálezu použití v nukleární diagnostice. Podobně, pokud M znamená Mn(III) nebo Gd(III), mohou být sloučeniny vhodné po magnetické rezonanční zobrazování. U těchto aplikací lze také dosáhnout použitím sloučenin podle vynálezu výrazného zlepšení biodistribuce vzhledem k variabilitě, umožněné změnou substituentů na základním skeletu.
Fotosenzibilátory, vyrobené ze sloučenin posle vynálezu, lze dále přísadami upravovat na farmaceutické prostředky pro podávání živému subjektu nebo aplikovat in vitro s použitím technik, které jsou v oboru obecně známé. Souhrnné údaje o takovýchto farmaceutických kompozicích lze
-28CZ 294496 B6 nalézt například v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat samostatně, nebo jako komponenty směsí.
Obecně pro diagnózu nebo léčení pevných tumorů se sloučenina podle vynálezu, značená nebo neznačená, podává systemicky, jako například injekcí. Injekce může být intravenózní, subkutánní, intramuskulárni nebo i intraperitoneální. Pro injekce se používá obvyklých forem kapalných roztoků nebo suspenzí, pevných forem, vhodných pro převedení do roztoku nebo suspenze pro injekci nebo emulzí. Vhodnými přísadami jsou například voda, solanka, dextróza, glycerin a podobně. Tyto kompozice mohou samozřejmě také obsahovat malá množství netoxických pomocných přísad, jako jsou smáčedla, emulgátory, pH pufry a podobně.
Systematické podávání se dá provádět pomocí implantace systému pro pomalé nebo trvalé uvolňování podávané látky, čípků nebo ve vhodné formulaci i orálně. Složení a příprava těchto formulací jsou obecně známy v oboru a jejich souhrn lze nalézt v již citované Remingtonů Pharmaceutical Sciences (supra).
Pokud má být působení sloučenin lokální, jako například při léčení povrchových tumorů nebo kožních chorob, lze sloučeninu použít nanášením ve vhodné kombinaci, jako jsou lotion, suspenze nebo pasty.
Množství podávaného fotosenzibilátoru závisí na volbě aktivní složky, podmínkách, cestě podávání, individuálních vlastnostech subjektu a posouzení na základě praktických zkušeností. V závislosti na specifických vlastnostech přípravku se používá menších či větších dávek. Pro kompozice, které jsou vysoce specifické vůči cílovým tkáním, jako je vysoce specifický receptorový ligand, jsou doporučené dávky v rozmezí 0,05 až 1 mg/kg. Pro kompozice, které jsou méně specifické k cílovým tkáním, mohou být potřebné větší dávky, do 1 až 10 mg/kg. Tato uvedená rozmezí mají pouze doporučený charakter, neboť v mnohých individuálních případech nelze vyloučit i potřebu dávky dosti výrazně překračující tyto doporučené meze.
Kromě použití in vivo se mohou sloučeniny, připravené z meziproduktů podle vynálezu, použít formou působení na určité substráty in vitro za účelem zničení nebezpečných virů nebo jiných infekčních zárodků. Tak například krevní plazma nebo krev pro transfuzi nebo pro uchovávání v krevních bankách pro budoucí použití pro transfuzi se může ošetřit přídavkem sloučenin podle vynálezu a sterilizovat ozářením. Dále se mohou ozařovat za přítomnosti sloučenin podle vynálezu biologické produkty, získávané z biologických kapalin, jako je například Faktor VIII, čímž se v nich značí kontaminanty.
Dále vzhledem k tomu, že skupiny S1 až S4 v meso-polohách mohou být shodné nebo odlišné, či substituované dále symetricky nebo asymetricky, lze sloučeniny podle vynálezu Jemně doladit“, aby získaly požadovanou kombinaci biologických účinků při podávání subjektu za účelem fotodynamické terapie. Jako konkrétní příklad Jemného doladění“ rozpustnosti, biodistribuce a/nebo amfifilního charakteru sloučenin podle vynálezu lze uvést přípravu příslušného izopropyliden ketalu. Kromě toho vynález řeší způsoby syntézy takovýchto derivátů sloučenin v účinné podobě a při relativně malém množství vedlejších produktů nebo izomerních nežádoucích nečistot.
Vynález bude dále objasněn následujícími příklady, které jsou míněny jako čistě ilustrativní a neomezující rozsah vynálezu:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: β,β'-dihydroxylace tetrafenylporfyrinu za účelem přípravy 3,4-dihydroxy-5,10,15,20-tetrafenylchlorinu:
-29CZ 294496 B6
1,00 g (1,63 x 10'3 mol) 5,10,15,20-meso-tetrafenylporfyrinu bylo rozmícháno v 200 ml čerstvě předestilovaného, ethanolem stabilizovaného CHC13. K. získané směsi bylo poté přidáno 5,0 ml čerstvě předestilovaného pyridinu a 540 mg (2,12 x 10’3 mol, 1,3 ekvivalentu) OsO4. Reakční baňka byla uzavřena a její obsah byl míchán při pokojové teplotě ve tmě po dobu čtyř dnů. Reakce byla ukončena promýváním plynným H2S po dobu pěti minut. Po přidání 20 ml etanolu byla odfiltrována černá sraženina OsS na filtru diatomární zeminy (obchodně dostupné pod názvem Cellit). Získaný filtrát se poté odpařil do sucha a zbytek se nanesl na silikagelovou kolonu (hmotnost 200 g, zrnitost 280 až 400 mesh), kde se eluoval 1,1-dichlormethanem pro odstranění nezreagovaných výchozích látek (400 mg, 40%). Vyráběný β,β'-dihydrochlorin byl pak vymyt z kolony 1,5% ethanolem v 1,1-dichlormethanu (520 mg, 8,02 x 10'4 mol, 49% výtěžek). Na závěr byla 5,0% methanolem v dichlormethanu eluována surová směs tetrahydroxybakteriochlorinů (40 mg, 3,5 %). Vyráběný β,β'-dihydroxychlorin byl rekrystalizován ze směsi CHCI3/methanol, a poté měl teplotu tání nad 350 °C. UV až vis spektrum takto získaného β,β'-dihydroxychlorinu bylo typické pro chloriny a je znázorněno na obr. 1.
Rf. = 0,68 (silikagal, Ch2Cl2/l,5% methanol), ‘H NMR (400 MHz, CDC13) L = -1,78 (br s, 2H, NH), 3,14 (s, 2H, OH, zaměnitelný s D2O), 6,36 (s, 2H, pyrrolidin-H), 7,68-7,80 (m, 12H, fenyl-(m,p)-H, 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H, fenyl-H), 8,09 (br s, 4H, o-fenyl-H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H, o-fenyl, 8,33 (d, J = 7,9 HZ, 2H, J'-H), 8,48 (s, 2H, J-H), 8,63 (d, J = 7,9 Hz, 2H, J-H), l3H NMR (125 MHz, CDC13) L = 73,9, 113,2, 123,1, 124,2, 126,7, 127,5, 127,7, 127,9, 128,1, 132,2, 132,7, 133,9, 134,1, 135,5, 140,6, 141,2, 141,8, 153,2, 161,4;
UV-Vis (CH2C12.O,1% MeOH): S(nm) (log M) 408 (5,27), 5,18 (4,19), 5,44 (4,19), 592 (3,85),
644 (4,38),
Fluorescence při 649 nm (excitační vlnová délka při
408 nm, 1,10 x ΙΟ’6 M v CH2C12),
LR-MS (El, 300 °C) m/e (%): 648 (0,5, M+) 649 (0,9, M+-2H), 630 (100, M+-H2O), 614 (42,7),
HR-MS (El, 250 °C): vypočteno pro C44H32N4O2:..........648,2525 nalezeno:.......................................648,2525
Analýza: vypočteno pro C44H32N4O21/2H2O: C: 80,34 H: 5,08 N: 8,52 nalezeno:.........................................C: 80,26 H: 4,93 N: 8,46.
-30CZ 294496 B6
Příklad 2: β,β'-Dihydroxylace tetrafenylporfyrinu pro přípravu 3,4-dihydroxy-5,10,15,20— tetrafenylchlorinato zinku(II):
Příprava zinkem metalované sloučeniny analogické sloučeniny podle příkladu 1 shora je založena na postupu podle příkladu 1, který je pouze přizpůsoben vyšší rozpustnosti výchozí metalované sloučeniny, kterou je 5,10,15,20-mesotetrafenylchlorinato zinek(I), 520 mg (7,37 x 10‘4 mol) výchozí sloučeniny bylo rozpouštěno ve 20 ml čerstvě destilovaného ethanolem stabilizovaného CHC13 a poté se přidalo 5,0 ml čerstvě předestilovaného pyridinu a 225 mg (8,84 x 104 mol, 1,2 ekvivalentu) OSO4. Reakční baňka byla uzavřena a její obsah byl míchán při pokojové teplotě ve tmě po dobu čtyř dnů. Reakce byla ukončena promýváním plynným H2S po dobu pěti minut. Po přidání 3 ml metanolu byla odfiltrována černá sraženina OsO na filtru diatomární zeminy (obchodně dostupné pod názvem Cellit). Filtrát se odpařil do sucha a zbytek se nanesl na silikagelovou kolonu (100 g, 280 až 400 mesh), kde se eluoval 1,1-dichlormethanem pro odstranění nezreagovaného výchozího materiálu (55 mg, 11 %). Vyráběný β,β'-dihydroxymetalochlorinový produkt (380 mg, 5,34 x 10'4 mol, 72% výtěžek) byl pak vymyt 0,5% methanolem v dichlormethanu. Vyráběný β,β'-dihydroxymetalochlorin byl rekrystalizován ze směsi CHCl3/methanol, a poté měl teplotu tání nad 350 °C. UV-vis spektrum takto získaného β,β'-dihydroxymetalochlorinu bylo typické pro metalochloriny a je znázorněno na obr. 1.
Rf = 0,62 (silikage. CH2C12/1,5% methanol).
'HNMR (300 MHz, CDC13) L = 5,30 (s, 2H, OH, zaměnitelný s D2O), 6,12 (s, 2H, pyrrolidin-H), 7,55-7,72 (m, 12H, fenyl-H), 7,81 (dd, J=l,4, 7,5HZ, 2H, fenylH), 8,37 (s, 3H, J-H), 8,48 (d, J = 4 Hz, 2H, J-H), 13H NMR (75 MHz, CDC13) L = 50,633 126,482 126,585 126,629 127,226 127,351 127,479 127,684 127,766 127,815 129,307, 132,114 132,523 133,628 133,680 133,789 141,729 142,573 146,516 148,038 154,217 156,279,
UV-Vis (CH2CI2.0,l% MeOH): S(nm) (log M) 418 (5,41), 614 (4,71),
Fluorescence při 620 nm (excitační vlnová délka při 418 nm, 1,18 x ΙΟ’6 M v CH2C12),
LR-MS (+FAB, 3-NBA) m/e (%): 710 (29,2 M+),
693 (7,0, M+-OH), 676 (3,7 (M+-20H),
HR-MS (+FAB, 3-NBA): vypočteno pro C44 H3oN402Zn: 710,16602 nalezeno:..................................710,16595
-31 CZ 294496 B6
Analýza: pro C44H32N4O2. */2 H2O. ’/2 C5H5N:
vypočteno:..........................C: 73,42 H: 4,44 N: 8,29 nalezeno:............................C: 73,50 H: 4,25 N: 7,87.
Příklad 3: Syntéza chlorinu rozpustného ve vodě - 2,3-Dihydroxy-5,10,15,20-tetra-(4pyridyl)chlorinát zinku (II)
Výsledná sloučenina z příkladu 3 byla připravena analogicky jako v obecném postupu podle příkladu 2:
Rf = 0,12 (silikagel, CH2C12/1O,O% MeOH/2,0% pyridin),
UV-Vis S,nax = 408 (sh), 424 (Soret), 526, 570, 598, 629 nm,
MS (+FAB, thioglycerin) m/e (%): 715 (56, M+),
697 (27, M+H-H2O),
HR-MS (+FAB, thioglycerin):
vypočteno pro C40H26N80.2Zn:...................714,14702 nalezeno:....................................................710,15401.
-32CZ 294496 B6
Příklad 4: Příprava cis-2,3-dihydroxy-tetrafenylbakteriochlorinu
Sloučenina uvedená shora byla připravena podle obecného postupu, uvedeného v příkladu 1. Nejprve byl tedy tetrafenylporfyrin oxidován 1,22 ekvivalenty OsO4 po dobu dvou dnů. Oxidační reakce byla zastavena H2S a produkt byl chromatograficky přečištěn. Výtěžek: 53 %:
Rf = 0,78 (silikage, CH2Cl2/2,5% methanol),
Ή NMR (400 MHz, CDC13) L = -1,58 (s, 2H, NH), 3,00 (s, 2H, OH), 3,94-4,21 2H, (m, 4H, pyrrolin 2, 3H) 6,13 (s, 2H pyrrolin-12, 13-H), 7,58-7,73 (m, 12H), fenylAB’(m,p)-H, 7,79 (br tr, J=6,8 Hz, 4H, fenylA^>-H), 7,86 (br, d, J=4,4 Hz, 2H, fenylB-o-II), 7,97 (dd, J=4,8 2Hz, 2H, fenylB-o'-H), 8,13 (2 překrývání druhého signál), 4H, (J',J)-H),
UV-Vis (CH2C12.O,5% MeOH): S(nm) (log M) 378 (4,96), 5,24 (4,49), 724 (4,71),
LR-MS (+FAB, 3-NBA) m/e (%): 650 (100, M+), 633 (19,2 M+-OH),
HR-MS (+FAB, 3-NBA): vypočteno pro C44H34N4O2: 650,26818 nalezeno:..............................650,27118.
Příklad 5: Příprava dvou izomerních tetrahydroxytetrafenylbakteriochlorinů: 2R,3S,12R,13S-tetrahydroxy-5,10,15,20-tetrafenylbakteriochlorin a 2R,3S,12S,13R-tetrahydroxy-5,10,15,20-tetrafenylbakteriochlorin
-33 CZ 294496 B6
100 mg výchozí sloučeniny, uvedené shora (1,54 x 10‘4 mol) bylo rozpuštěno v minimálním množství CHC13, obsahujícím 10% pyridinu (cca 4 ml). K němu bylo přidáno 51 mg OsO4 (1,3 ekvivalentu) a uzavřený roztok byl míchán při pokojové teplotě, dokud nebyl chlorinový pík 644 nm převážně nahrazen bakteriochlorinovým pikem 708 nm (16 hodin). Oxidační reakce byla poté ukončena probubláním plynného sirovodíku (H2S) reakční směsí. Po filtraci roztoku za účelem oddělení vzniklé sraženiny bylo rozpouštědlo odpařením odstraněno z filtrátu. Výsledný směs byla rozdělena na TLC destičce (silikagel, 2 mm, 50 MeOH v CH2C12 jako eluent, dvojitý sloučenina se eluovala rychleji, téměř s prvním podílem elučního činidla, zatímco tmavě růžové bakteriochloriny následovaly při těchto elučních podílech:
E-izomer: Rf (silikagel, 5% MeOH v CH2C12) = 0,51 Z-izomer: Rf (silikagel, 5% MeOH v CH2C12) = 0,30
Po izolaci a rekrystalizací v CH2Cl2/hexan byl souhrnný výtěžek 40 %. Uvedené dva izomery byly získány v poměru 1 : 1 (každý v množství 21 mg).
Jelikož symetrické skupiny dvou izomerů C2V a C2h nejsou rozlišitelné pomoc NMR UV-Vis ani MS, byly přiděleny nezávazně konfigurace E- a Z-jednotlivým bakteriochlorinům na základě jejich chromatografického chování. Přitom se vyšlo z předpokladu, že sloučenina s oběma dvojicemi hydroxyskupin na téže straně roviny porfyrinové struktury („Z-izomer“) má polárnější charakter než ta, ve které mají dvojice hydroxyskupin uspořádání na opačných stranách („Eizomer“).
E-izomer:
Rf = 0,51 (silikagel, CH2CI2/5,0% methanol),
-34CZ 294496 B6 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): L = -1,65 (s, 2H, NH), 4,99 (d, J = 4,9 Hz, 4H, OH),
5,87 (d, J=4,9Hz, 4H, pyrrolidin-H), 7,6 (br m, 12H, fenyl m-, p-H), 7,86 (br (s), 4H, J-H), 7,96 (d, J=l,8Hz, 8H, fenyl-o-H), 13HNMR (75 Hz, DMSO-d6): L=73,l 12 115,631 122,879 127,100 131,537 133,852 136,223 141,217 160,067,
UV-Vis (CH2C12.O,5% MeOH): S(nm) (log M) 376 (5,42), 528 (5,08) 708 (4,89),
LR-MS (+FAB, 3-NBA) m/e (%): 682 (100, M+), 655 (31,1, M+-OH), 648 (5,8, M+2OH), 613 (6,4 M+-4OH-H),
HR-MS (+FAB, 3-NBA): vypočteno pro C44H34N4O4: 682,258??
nalezeno:.............................682,25470.
Z-izomer:
Rf = 0,30 (silikagel, CH2C12/5,O % methanol), lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): L = -1,75 (s, 2H, NH), 5,05 (br s, 4H, OH), 5,95 (s, 4H, pyrrolinin-H), 7,65 (br s, 12H, fenyl-p, -m-H), 7,93 (br s, 4H, J-H), 8,09 (s, 8H, fenyl-o-H),
UV-Vis (CH2Cl2.0,5% MeOH): S (nm) (log M) 376 (5,42), 528 (5,08 708 (4,89),
LR-MS (+FAB. 3-NBA) m/e (%): 682 (19,4, M+), 665 (7,4, M+-OH), 649 (9,4), 648 (7,5
M+-2OH), 613 (1,5, M+-4OH -H),
HR-MS (+FAB, 3-NBA): vypočteno pro C44H34N4O4: 682,25797, nalezeno:..............................682,25518.
Příklad 6: Pinakolový přesmyk, při kterém se připravuje J-oxotetrafenylporfyrin (sloučenina č. 3) a J-oxotetrafenylporfyrin (Zn-3)
-35CZ 294496 B6
Sloučenina 3: 2,oxy-5,10,15,20-tetrafenylporfyrin: Cpd.3
100 mg (1,54 x 10’4 mol) výchozí sloučeniny, kterou je 3,4-dihydroxy-5,10,15,20-tetrafenylchlorin (slouč. Cpd.2), bylo rozpuštěno v 10 ml CH2C12 a k tomuto roztoku byly přidány 3 kapky 70% vodného roztoku HCIO4. Směs byla refluxována 3 minuty. Ukončení reakce bylo potvrzeno přítomností ostrého píku 520 nm a UV-Vis spektru u vzorku, který byl odebrán a před naměřením spektrálních hodnot neutralizován Et3N po dobu 3 minut. Výsledná průhledná zelená směs byla ochlazena, protřepána s vodným roztokem NH3, vysušena bezvodým Na2SO4, odpařena do sucha a chromatografována na oxidu křemičitém (10 g, 280 až 400 mesh) eluentem CH2CI2. Produkt, kterým je sloučenina 3, byl krystalizován zCH2Cl2/hexan.
Výtěžek: 92 mg (95 %).
Alternativně byl použit jako výchozí sloučenina chlorid zinečnatý. Za dehydratačních podmínek (refluxování CHC13 s kapkou koncentrovaného HC1O4) získaný produkt byl demetalován, čímž byla získána sloučenina 3. Komplexní sloučenina 2, méně labilní v kyselém prostředí, jako je Ni2 nebo s dvojmocnou Cu-2, byla dehydratována za stejných podmínek bez rušivé demetalace. Při agresivnějších podmínkách (CHC13 obsahující kapku koncentrované HC1 při pokojové teplotě), byz Zn-2 demetalován bez dehydratace.
Zn-3: [2-oxy-5,10,15,20-tetrafenylporfyrinato]zinek
Sloučenina 3-byla metalována Zn(II) acetátem ve směsi pyridin/CHCl3, čímž se připraví sloučenina Zn-3, identická se sloučeninou, popsanou v publikaci Crossley et al. J. Org. Chem., 53: 1132-37(1988).
Příklad 7: Izopropyliden acetal:
mg [2,3-vic-dihydroxy-tetrafenylporfyrinatuo]zinku(II) bylo refluxováno 20 minut v 10 ml suchého acetonu se 100 mg čerstvě vysušeného ZnCl2. Odpařením do sucha a kolonovou chromatografií (silikagel/CH2Cl2) bylo získáno 12,5 mg (60 %) [2,3-di-O-izopropyliden)5,10,15,20-tetrafenylchlorinato]zinku (II).
'HNMR (300 MHz, CDC13) L = 0,61 (s, 3H, CH3-a), 1,37 (s, 3H, CH3-b), 6,46 (s, 2H pyrrolin-H), 7,55-7,76 (m, 12H, fenylAB-(m,p)-H), 8,05 (dd, J=8,0 2,1 Hz, 4H, fenyl-o), 8,12 (skrytý m, 4H, fenyl-o), 8,16 (d, J=6,0Hz, 4H, J-H), 8,41 (s, 2H, J-H), 8,53 (d, J=6,0Hz), 2H, J'-H),
-36CZ 294496 B6
UV-Vis (CH2C12): S=418 (Soret), 520, 564, 594 (sh), 612 nm,
LF-MS (+FAB, 3-NHA) m/e (%): 750 (11, M+), 693 (23,M+- 63H60),
HR-MS (+FAB, 3-MBA) m/e vypočteno pro C47H34N4O2: 750,19732 nalezeno:.....................................750,19442.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (45)

1. β,β'-Dihydroxy-meso-substituovaná chlorinová bakteriochlorinová nebo izobakteriochlorinová sloučenina obecného vzorce I nebo II:
kde:
M je kov vybraný ze skupiny, která sestává zNi(II), Cu(II), Zn, Sn, Ge, Si, Ga, Al, Mn(III), Gd(III), In a Tc,
A je kruh, který má strukturu
B je kruh, který má strukturu
-37CZ 294496 B6
C je kruh, který má strukturu nebo, kde A je kruh, který má strukturu nebo nebo a B je kruh, který má strukturu
H OH nebo nebo a D je kruh, který má strukturu
-38CZ 294496 B6
Ri až R6 jsou nezávisle vodík, nižší alkylová skupina, mající až 5 atomů uhlíku, zbytek nižší alkylkarboxylové kyseliny nebo zbytek esteru této karboxylové kyseliny, mající až 7 atomů uhlíku, oxo, hydroxy, nitro, amino skupina, nebo skupina, která spojená sjiným kruhem, substituentem kruhu nebo meso-substituentem, tvoří spojený 5- nebo 6-členný kruh, a
S1 až S4 jsou H, nesubstituovaná C|-C^alkylová skupina, C|-C^alkylová skupina substituovaná halogenem, hydroxy skupinou, thiolovou, karbonylovou, amino skupinou, nitrilovou, fosfátovou nebo sulfonátovou skupinou, nesubstituovaná C3-C7cykloalkylová skupina, C3-C7cykloalkylová skupina substituovaná halogenem, hydroxy skupinou, thiolovou, karbonylovou, amino skupinou, nitrilovou, fosfátovou nebo sulfonátovou skupinou, C5-C12aromatické kruhy nebo struktura kde X, Χ',Υ, Y' a Z znamenají nezávisle halogen, nižší alkylovou skupinu, mající až 7 atomů uhlíku, nižší alkoxyskupinu, mající až 7 atomů uhlíku, hydroxy skupinu, zbytek karboxylové kyseliny nebo její soli, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek esteru karboxylové kyseliny, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek sulfonové kyseliny nebo její soli, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek esteru sulfonové kyseliny, mající až 7 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo C|-Ci2 substituovanou aminoskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, a substituent Z' je vodík nebo nižší alkyl, mající až 7 atomů uhlíku, které mohou být stejné nebo rozdílné, s podmínkou, že alespoň jeden obecný symbol S1 až S4 neznamená H.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde M je Zn.
3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce II.
4. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I nebo II, kde A je kruh o struktuře:
-39CZ 294496 B6
5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I anebo II, kde R] až Re znamenají nezávisle vodík, methyl, ethyl nebo zbytek nižšího alkyl esteru, mající až 7 atomů uhlíku.
6. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I nebo II, kde S1 až S4 jsou zvoleny ze skupiny, sestávající z fenylu, naftylu, pyridinylu a nižších N-alkyl pyridiniových solí, majících až 7 atomů uhlíku v alkylu.
7. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I nebo II, kde alespoň jeden ze substituentů S1 až S4 má strukturu:
kde X, X', Y, Y' a Z znamená nezávisle halogen, nižší alkylovou skupinu, mající až 7 atomů uhlíku, nižší alkoxyskupinu, mající až 7 atomů uhlíku, hydroxy skupinu, zbytek karboxylové kyseliny nebo její soli, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek esteru karboxylové kyseliny, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek sulfonové kyseliny nebo její soli, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek esteru sulfonové kyseliny, mající až 7 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo C]-Ci2 substituovanou aminoskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, a substituent Z'je vodík nebo nižší alkyl, mající až 7 atomů uhlíku.
8. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I nebo II, kde každý ze substituentů S1 až S4 je zvolen ze skupiny, sestávající z fenylu, pyridinylu a N-(nižší alkyl, mající až 7 atomů uhlíku) pyridiniových solí.
9. Sloučenina podle nároku 8, obecného vzorce I nebo II, kde S1 až S4 jsou navzájem identické.
10. Způsob syntézy β,β'-dihydroxy-meso-substituované chlorinové, bakteriochlorinové nebo izobakteriochlorinové sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, kde symboly M, A, B, C, D, S1 až S4, Ri až R6 mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) osmylaci mesosubstituovaného metaloporfyrinu obecného vzorce III:
-40CZ 294496 B6 kde symboly M, A, B, C, D, Rt až R6 a S1 až S4 mají význam uvedený v nároku 1, čímž vznikne osmiát ester alespoň v β,β'-poloze B kruhu, a
b) redukci uvedeného osmiát esteru, při které vznikne odpovídající β,β'-dihydroxy mesosubstituovaný chlorin nebo bakteriochlorin nebo izobakteriochlorin obecného vzorce I.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, žeMjeZn.
12. Způsob podle nároku 10, v y z n a č u j í c í se t í m , že nebo nebo D je kruh o struktuře
13. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že R, až R^ jsou nezávisle vodík, methyl ethyl nebo zbytek nižšího alkyl esteru, mající až 7 atomů uhlíku.
14. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že alespoň jeden ze zbytků S1 až S4 má strukturu: kde X, X', Y, Y' a Z znamenají nezávisle halogen, nižší alkylovou skupinu, mající až 7 atomů uhlíku, nižší alkoxyskupinu, mající až 7 atomů uhlíku, hydroxy skupinu, zbytek karboxylové kyseliny nebo její soli, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek esteru karboxylové kyseliny, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek sulfonové kyseliny nebo její soli, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek esteru sulfonové kyseliny, mající až 7 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo Ci-C2 substituovanou aminoskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, a substituent Z' je vodík nebo nižší alkyl, mající až 7 atomů uhlíku.
15. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedený osmylační stupeň a) zahrnuje působení alespoň jednoho ekvivalentu OsO4 na meso-substituovaný metaloporfyrin obecného vzorce III za přítomnosti zásady.
16. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že v uvedeném osmylačním stupni
a) se nechá reagovat meso-substituovaný metaloporfyrin obecného vzorce III s OsO4 po dobu od 10 hodin do 5 dnů.
-41 CZ 294496 B6
17. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedený osmylační stupeň a) se provádí při teplotě místnosti a ve tmě.
18. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že při uvedeném redukčním stupni
b) se na osmiát působí redukčním činidlem, vybraným ze skupiny, zahrnující HSO3 a H2S.
19. Způsob syntézy demetalovaného β,β'-dihydroxy-meso-substituovaného chlorinu, bakteriochlorinu nebo izobakteriochlorinu obecného vzorce II podle nároku 1, kde symboly A, B, C, D, S1 až S4, R] až Ré mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) osmylaci meso-substituovaného metaloporfyrinu obecného vzorce III, (ΠΙ), kde M je kov vybraný ze skupiny, která sestává zNi(II), Cu(II), Zn, Sn, Ge, Si, Ga, Al, Mn(IIl), Gd(III), In a Tc, kde symboly A, B, C, D, S1 až S4, Ri až R6 mají význam uvedený v nároku 1, při které vznikne osmiát alespoň β,β'-poloze B kruhu,
b) redukci osmiát esteru, při které se osmiát ester převede na odpovídající β,β'-dihydroxy mesosubstituovaný chlorin nebo bakteriochlorin nebo izobakteriochlorin obecného vzorce I, kde symboly M, A, B, C, D, S1 až S4, R] až mají význam uvedený v nároku 1 a
-42CZ 294496 B6
c) demetalaci β,β'-dihydroxy meso-substituovaného chlorinu, bakteriochlorinu nebo izobakteriochlorinu obecného vzorce I z redukčního stupně, při které vznikne demetalovaný β,β'-dihydroxy meso-substituovaný chlorin, bakteriochlorin nebo izobakteriochlorin obecného vzorce II.
20. Způsob podle nároku 19, v y z n a č u j í c í se tím,žeMjeZn.
21. Způsob podle nároku 19, v y z n a č u j í c í se t í m , že symbol A je kruh o struktuře
22. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že Ri až I<6 znamenají nezávisle vodík, methyl, ethyl nebo zbytek nižšího alkyl esteru, mající až 7 atomů uhlíku.
23. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že alespoň jeden ze zbytků Sl až S4 má strukturu:
kde X, X', Y, Y' a Z znamenají nezávisle halogen, nižší alkylovou skupinu, mající až 7 atomů uhlíku, nižší alkoxyskupinu, mající až 7 atomů uhlíku, hydroxy skupinu, zbytek karboxylové kyseliny nebo její soli, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek esteru karboxylové kyseliny, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek sulfonové kyseliny nebo její soli, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek esteru sulfonové kyseliny, mající až 7 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo Ci~C|2 substituovanou aminoskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, a substituent Z'je vodík nebo nižší alkyl, mající až 7 atomů uhlíku.
24. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že uvedený osmylační stupeň a) zahrnuje působení alespoň jednoho ekvivalentu OsO4 na meso-substituovaný metaloporfyrin obecného vzorce III za přítomnosti zásady.
25. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že v uvedeném osmy lačním stupni se nechá reagovat meso-substituovaný metaloporfyrin obecného vzorce III s OsO4 po dobu od 10 hodin do 5 dnů.
26. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že uvedený osmylační stupeň a) se provádí při teplotě místnosti a ve tmě.
-43 CZ 294496 B6
27. Způsob podle nároku 19, v y z n a č u j í c í se t í m , že při uvedeném redukčním stupni b) se na osmiát působí redukčním činidlem, vybraným ze skupiny, zahrnující HSO3 a H2S.
28. Způsob podle nároku 19, v y z n a č u j í c í se tím, že při uvedeném demetalačním stupni c) se na meso-substituovaný metaloporfyrin vzorce (I) působí demetalačním činidlem, zvoleným ze skupiny, zahrnující CH3COOH, CF3COOH, HCI, H2S, 1,3-propandithiol a jejich směs.
29. Způsob syntézy β,β'-dihydroxy- meso-substituovaného chlorinu, bakteriochlorinu nebo izobakteriochlorinu obecného vzorce II podle nároku 1, kde symboly A, B, C, D, S1 až S4, R| až R6 mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se t í m , že zahrnuje:
a) osmilaci meso-substituovaného metaloporfyrinu obecného vzorce III kde M je kov vybraný ze skupiny, která sestává z Ni(II), Cu(II), Zn, Sn, Ge, Si, Ga, Al, Mn(III), Gd(III), ln a Tc, kde symboly A, B, C, D, S1 až S4, R| až R6 mají význam uvedený v nároku 1, při které vznikne osmiát ester alespoň v β,β'-poloze B kruhu,
b) demetalaci metalovaného osmiát esteru, při které vznikne odpovídající β,β'-dihydroxy mesosubstituovaný chlorin, bakteriochlorin nebo izobakteriochlorin osmiát ester, a
c) redukci demetalovaného osmiát esteru, při které se osmiát ester převede na odpovídající β,β'dihydroxy meso-substituovaný chlorin, bakteriochlorin nebo izobakteriochlorin obecného vzorce
II.
30. Způsob podle nároku 29, v y z n a č u j í c í se t í m , že M je Zn.
31. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že symbol A je kruh o struktuře nebo D je kruh o struktuře
-44 CZ 294496 B6
R4
32. Způsob podle nároku 29, v y z n a č uj í c í se tím, že R| až Ré znamenají nezávisle vodík, methyl, ethyl nebo zbytek nižšího alkyl esteru, mající až 7 atomů uhlíku.
33. Způsob podle nárok 29, v y z n a č u j í c í se tím, že alespoň jeden ze zbytků S1 až S4 má strukturu:
kde X, X', Y, Y' a Z znamenají nezávisle halogen, nižší alkylovou skupinu, mající až 7 atomů uhlíku, nižší alkoxyskupinu, mající až 7 atomů uhlíku, hydroxy skupinu, zbytek karboxylové kyseliny nebo její soli, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek esteru karboxylové kyseliny, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek sulfonové kyseliny nebo její soli, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek esteru sulfonové kyseliny, mající až 7 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo C|-C12 substituovanou aminoskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, a substituent Z' je vodík nebo nižší alkyl, mající až 7 atomů uhlíku.
34. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že uvedený osmylační stupeň a) zahrnuje působení alespoň jednoho ekvivalentu na OsO4 meso-substituovaný metaloporfyrin obecného vzorce III za přítomnosti zásady.
35. Způsob podle nároku 29, v y z n a č u j í c í se t í m , že v uvedeném osmylačním stupni a) se nechá reagovat meso-substituovaný metaloporfyrin obecného vzorce III s OsO4 po dobu od 10 hodin do 5 dnů.
36. Způsob podle nároku 29, v y z n a č u j í c í se t í m , že uvedený osmylační stupeň a) se provádí při teplotě místnosti a ve tmě.
37. Způsob podle nároku 29, vy z n ač u j í c í se t í m , že při uvedeném redukčním stupni
c) se na osmiát působí redukčním činidlem, vybraným ze skupiny, zahrnující HSO3 a H2S.
38. Způsob podle nároku 29, v y z n a č u j í c í se tím, že při uvedeném denetalačním stupni b) se na meso-substituovaný metaloporfyrin vzorce (I) působí demetalačním činidlem, zvoleným ze skupiny, zahrnující CH3COOH, CF3COOH, H2SO4, HC1, H2S, 1,3-propandithiol a jejich směs.
39. Způsob syntézy β,β'-dihydroxy-meso-substituovaného chlorinu, bakteriochlorinu nebo izobakteriochlorinu obecného vzorce II podle nároku 1, kde symboly A, B, C, D, S1 až S4, Ri až R6 mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
-45 CZ 294496 B6
a) osmylaci meso-substituované porfýrinogenní sloučeniny obecného vzorce IV kde symboly A, B, C, D, S1 až S4, R, až Ró mají význam uvedený v nároku 1, při které vznikne osmiát ester alespoň v β,β'-poloze B kruhu, a
b) redukci získaného osmiát esteru, při které se osmiát ester převede na odpovídající β,β'dihydroxy meso-substituovanou chlorinovou, bakteriochlorinovou nebo izobakterichlorinovou sloučeninu vzorce II.
40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že R| až Ré znamenají nezávisle vodík, methyl, ethyl nebo zbytek nižšího alkyl esteru, mající až 7 atomů uhlíku.
41. Způsob podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se t í m , že alespoň jeden ze zbytků S1 až S4 má strukturu:
kde X, Χ',Υ, Y' a Z znamenají nezávisle halogen, nižší alkylovou skupinu, mající až 7 atomů uhlíku, nižší alkoxyskupinu, mající až 7 atomů uhlíku, hydroxy skupinu, zbytek karboxylové kyseliny nebo její soli, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek esteru karboxylové kyseliny, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek sulfonové kyseliny nebo její soli, mající až 7 atomů uhlíku, zbytek esteru sulfonové kyseliny, mající až 7 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo C|-C12 substituovanou aminoskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, a substituent Z'je vodík nebo nižší alkyl, mající až 7 atomů uhlíku.
42. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že uvedený osmylační stupeň a) zahrnuje působení alespoň jednoho ekvivalentu OsO4 na meso-substituovaný metaloporfyrin obecného vzorce IV za přítomnosti zásady.
-46 CZ 294496 B6
43. Způsob podle nároku 39, v y z n a č uj í c í se tím, že v uvedeném osmylačním stupni a) se nechá reagovat meso-substituovaná porfyrinogenní sloučenina obecného vzorce IV s OsO4 po dobu od 10 hodin do 5 dnů.
44. Způsob podle nároku 39, vy z n a č u j í c í se t í m , že uvedený osmylační stupeň a) se provádí při teplotě místnosti a ve tmě.
45. Způsob podle nároku 39, vy z n ač u j í cí se t í m , že při uvedeném redukčním stupni io se na osmiát působí redukčním činidlem, vybraným ze skupiny, zahrnujcí H2SO3 a H2S.
CZ19971155A 1994-10-26 1995-10-25 ß,ß´-Dihydroxy meso-substituované chloriny, izobakteriochloriny, bakteriochloriny a způsob jejich výroby z ß,ß´-nesubstituovaných tetrapyrrolových makrocyklů CZ294496B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/329,577 US5648485A (en) 1994-10-26 1994-10-26 β, β-dihydroxy meso-substituted chlorins, isobacteriochlorins, and bacteriochlorins
PCT/CA1995/000602 WO1996013504A1 (en) 1994-10-26 1995-10-25 β,β'-DIHYDROXY MESO-SUBSTITUTED CHLORINS, ISOBACTERIOCHLORINS, BACTERIOCHLORINS, AND METHODS FOR MAKING THE SAME FROM β,β'-UNSUBSTITUTED TETRAPYRROLIC MACROCYCLES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ115597A3 CZ115597A3 (en) 1997-09-17
CZ294496B6 true CZ294496B6 (cs) 2005-01-12

Family

ID=23286058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971155A CZ294496B6 (cs) 1994-10-26 1995-10-25 ß,ß´-Dihydroxy meso-substituované chloriny, izobakteriochloriny, bakteriochloriny a způsob jejich výroby z ß,ß´-nesubstituovaných tetrapyrrolových makrocyklů

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5648485A (cs)
EP (1) EP0804439B1 (cs)
JP (2) JP3228296B2 (cs)
KR (1) KR970707129A (cs)
CN (1) CN1043143C (cs)
AT (1) ATE250064T1 (cs)
AU (1) AU704971B2 (cs)
CA (1) CA2199399C (cs)
CZ (1) CZ294496B6 (cs)
DE (1) DE69531795T2 (cs)
DK (1) DK0804439T3 (cs)
ES (1) ES2208701T3 (cs)
FI (1) FI971734L (cs)
HU (1) HU221102B1 (cs)
NO (1) NO308411B1 (cs)
NZ (1) NZ294203A (cs)
PL (1) PL182239B1 (cs)
PT (1) PT804439E (cs)
TW (1) TW301648B (cs)
WO (1) WO1996013504A1 (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5648485A (en) * 1994-10-26 1997-07-15 University Of British Columbia β, β-dihydroxy meso-substituted chlorins, isobacteriochlorins, and bacteriochlorins
GB9610967D0 (en) 1996-05-24 1996-07-31 Cambridge Antibody Tech Specific binding members,materials and methods
JP2001514617A (ja) * 1997-01-21 2001-09-11 ジ・アメリカン・ナショナル・レッド・クロス 両親媒性フェノチアジン−５−イウム染料と光による全血および血液成分の細胞内および細胞外汚染除去
EP1091742A4 (en) 1997-02-14 2007-05-30 Miravant Pharm Inc PHOTOSENSITIVE INDIUM, FOR TPD
FR2760841B1 (fr) * 1997-03-12 1999-04-16 Commissariat Energie Atomique Determination par resonance magnetique nucleaire de la configuration absolue d'amino-acides ou de leur derives et complexes metalliques de porphyrines chirales utilisables pour cette determination
DE19814405C2 (de) * 1998-03-31 2000-03-02 Schastak Astrid Porphyrine und ihre Verwendung als Photosensitizer
US20030176663A1 (en) * 1998-05-11 2003-09-18 Eidgenossische Technische Hochscule Specific binding molecules for scintigraphy
JP2002527606A (ja) 1998-10-20 2002-08-27 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 改良アルキルベンゼンスルホネートを含有した洗濯洗剤
CN1331737A (zh) 1998-10-20 2002-01-16 宝洁公司 包含改进的烷基苯磺酸盐的洗衣洗涤剂
US7022843B1 (en) 1999-04-14 2006-04-04 The University Of British Columbia β,β′-dihydroxy meso-substituted chlorins, isobacteriochlorins, and bacteriochlorins
AU4278400A (en) * 1999-04-14 2000-11-14 University Of British Columbia, The Improved beta,beta,-dihydroxy meso-substituted chlorins, isobacteriochlorins, and bacteriochlorins
US20020022032A1 (en) * 1999-04-23 2002-02-21 Curry Patrick Mark Immuno-adjuvant PDT treatment of metastatic tumors
US6376483B1 (en) 1999-05-27 2002-04-23 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Bacteriochlorins and bacteriopurpurins useful as photoselective compounds for photodynamic therapy and a process for their production
US7897140B2 (en) * 1999-12-23 2011-03-01 Health Research, Inc. Multi DTPA conjugated tetrapyrollic compounds for phototherapeutic contrast agents
US7166719B2 (en) 2002-06-27 2007-01-23 Health Research, Inc. Fluorinated photosensitizers related to chlorins and bacteriochlorins for photodynamic therapy
AU2001242432B2 (en) 2000-02-24 2007-11-08 Eidgenossische Technische Hochschule Zurich Antibody specific for the ed-b domain of fibronectin, conjugates comprising said antibody, and their use for the detection and treatment of angiogenesis
US7282215B2 (en) 2000-05-08 2007-10-16 The University Of British Columbia Supports for photosensitizer formulations
CA2408323C (en) * 2000-05-08 2012-06-12 The University Of British Columbia Drug delivery systems for photodynamic therapy
US6559374B2 (en) * 2000-07-21 2003-05-06 North Carolina State University Trans beta substituted chlorins and methods of making and using the same
HUP0300935A3 (en) * 2000-09-07 2005-09-28 Schering Ag Receptor in the edb fibronectin domain
US6958389B2 (en) 2000-09-08 2005-10-25 San-Ei Gen F.F.I. Inc. Tetraphenylbacteriochlorin derivatives and compositions containing the same
CA2466425A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Qlt Inc. Photodynamic therapy for the treatment of hair loss
EP2036908A3 (en) * 2002-07-02 2009-05-13 Health Research, INC. Efficient synthesis of pyropheophorbide a derivates
EP1594875A4 (en) 2003-01-16 2007-07-11 Technomart Co Ltd PORPHYRINE DERIVATIVES
US7057100B2 (en) * 2003-06-26 2006-06-06 The J.C. Robinson Seed Co. Inbred corn line W23129
GB0323358D0 (en) * 2003-10-06 2003-11-05 Green Grass Design Ltd Novel compounds and processes
JP4635493B2 (ja) * 2003-10-09 2011-02-23 日本製紙株式会社 ダル調塗工紙
GB2408265A (en) * 2003-11-21 2005-05-25 Univ Sheffield Water-soluble hyperbranched polymer porphyrins
US6995260B2 (en) * 2004-05-20 2006-02-07 Brookhaven Science Associates, Llc Carboranylporphyrins and uses thereof
EP1848778B1 (en) * 2005-02-18 2013-04-10 North Carolina State University De novo synthesis of bacteriochlorins
WO2007064841A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 North Carolina State University Porphyrinic compounds for use in flow cytometry
WO2009038659A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-26 Health Research, Inc. Organically modified silica nanoparticles with covalently incorporated photosensitizers for drug delivery in photodynamic therapy
US8253725B2 (en) * 2007-12-28 2012-08-28 St. Jude Medical, Atrial Fibrillation Division, Inc. Method and system for generating surface models of geometric structures
US20120034156A1 (en) * 2010-08-03 2012-02-09 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Artificial cells
RU2574062C9 (ru) * 2008-09-18 2016-10-27 Биолитек Унтернеменсбетайлигунгс Ii Аг НОВЫЙ СПОСОБ И ПРИМЕНЕНИЕ НЕСИММЕТРИЧНО мезо-ЗАМЕЩЕННЫХ ПОРФИРИНОВ И ХЛОРИНОВ ДЛЯ ФДТ
GB0819594D0 (en) 2008-10-24 2008-12-03 Univ Coimbrra Process
EP2379109B1 (en) 2008-12-16 2020-10-07 Bausch Health Companies Inc. Combination of photodynamic therapy and anti-vegf agents in the treatment of unwanted choroidal neovasculature
US9211283B2 (en) 2009-12-11 2015-12-15 Biolitec Pharma Marketing Ltd Nanoparticle carrier systems based on human serum albumin for photodynamic therapy
HUE034119T2 (en) 2010-02-04 2018-01-29 Morphotek Inc Chlorotoxin polypeptides and conjugates and uses thereof
WO2012012809A2 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Ceramoptec Gmbh APPLICATION OF β-FUNCTIONALIZED DIHYDROXY-CHLORINS FOR PDT
WO2013003507A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Morphotek, Inc. Multifunctional agents
WO2013063312A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Free psa antibodies as diagnostics, prognostics and therapeutics for prostate cancer
US9365542B2 (en) 2012-10-26 2016-06-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Modulators of resistant androgen receptor
CA2907356C (en) 2013-03-15 2022-07-12 Sherri Ann MCFARLAND Metal-based coordination complexes as photodynamic compounds and their use
CA3142856A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for treating cancer using peptide nucleic acid-based agents
TWI474536B (zh) 2014-07-01 2015-02-21 Nat Univ Chung Hsing 紫質光敏染料化合物以及染料敏化太陽能電池
US10456375B2 (en) 2014-09-30 2019-10-29 Biolitec Unternehmensbeteiligungs Ii Ag Specifically meso-substituted porphyrins and chlorins for photodynamic therapy
RU2615770C1 (ru) * 2015-12-21 2017-04-11 Общество с ограниченной ответственностью "Пермская химическая компания" Борированные производные фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов, обладающие противоопухолевой активностью
AU2017371379B2 (en) * 2016-12-05 2021-08-26 Salt And Light Pharmaceuticals Pty. Ltd. Photodynamic therapeutic compounds and photodynamic methods of treatment

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5648485A (en) * 1994-10-26 1997-07-15 University Of British Columbia β, β-dihydroxy meso-substituted chlorins, isobacteriochlorins, and bacteriochlorins
US6376483B1 (en) * 1999-05-27 2002-04-23 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Bacteriochlorins and bacteriopurpurins useful as photoselective compounds for photodynamic therapy and a process for their production

Also Published As

Publication number Publication date
CZ115597A3 (en) 1997-09-17
FI971734A0 (fi) 1997-04-23
PL182239B1 (pl) 2001-11-30
FI971734A7 (fi) 1997-04-23
PT804439E (pt) 2004-02-27
NO971952D0 (no) 1997-04-25
NO971952L (no) 1997-04-25
EP0804439A1 (en) 1997-11-05
ES2208701T3 (es) 2004-06-16
DE69531795D1 (de) 2003-10-23
AU704971B2 (en) 1999-05-13
NO308411B1 (no) 2000-09-11
HU221102B1 (en) 2002-08-28
DK0804439T3 (da) 2004-02-02
ATE250064T1 (de) 2003-10-15
TW301648B (cs) 1997-04-01
NZ294203A (en) 1998-12-23
JP3228296B2 (ja) 2001-11-12
CA2199399C (en) 2004-02-24
PL319907A1 (en) 1997-09-01
MX9703013A (es) 1997-07-31
US5648485A (en) 1997-07-15
CA2199399A1 (en) 1996-05-09
FI971734L (fi) 1997-04-23
WO1996013504A1 (en) 1996-05-09
KR970707129A (ko) 1997-12-01
EP0804439B1 (en) 2003-09-17
AU3695195A (en) 1996-05-23
JP2001294589A (ja) 2001-10-23
CN1043143C (zh) 1999-04-28
CN1161697A (zh) 1997-10-08
US5831088A (en) 1998-11-03
HUT77008A (hu) 1998-03-02
DE69531795T2 (de) 2004-08-05
JPH10507766A (ja) 1998-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294496B6 (cs) ß,ß´-Dihydroxy meso-substituované chloriny, izobakteriochloriny, bakteriochloriny a způsob jejich výroby z ß,ß´-nesubstituovaných tetrapyrrolových makrocyklů
US6620929B1 (en) 1,3-Dipolar cycloadditions to polypyrrolic macrocycles
US5703230A (en) Meso-monoiodo-substituted tetramacrocyclic compounds and methods for making and using the same
DE69526782T2 (de) Texaphyrin metallkomplexe mit verbesserten funktionellen gruppen
WO2008119950A1 (en) Porphyrin compounds
US20080275232A1 (en) Chlorins possessing fused ring systems useful as photoselective compounds for photodynamic therapy
US20030013696A1 (en) Methods and compositions for photo-cross linking photoactive compounds to target tissue
US5780622A (en) Method of synthesizing 5,15-diarylbenzochlorin-7-one compounds
US20040019095A1 (en) N, N&#39;-dimethylated N-confused porphyrins
MXPA97003013A (en) Beta chlorines, beta&#39;-dihydroxy meso substitute, isobacterioclorines and methods to manufacture themselves from macrocicles tetrapirrolicosbeta, beta&#39;-without substitute
JP4214784B2 (ja) 二重ｎ−混乱ポルフィリン金属錯体から成る光線力学治療用光増感剤
MXPA97003932A (en) Meso-monoyodo-substitute tetramacrocyclic compounds and methods for manufacturing and using losmis

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091025