ES2208701T3 - Clorinas, isobacterioclorinas, bacterioclorinas beta, beta'-dihidroximeso-sustituidas, y sus procedimientos de fabricacion a partir de macrociclos tetrapirrolicos beta, beta' no sustituidas. - Google Patents
Clorinas, isobacterioclorinas, bacterioclorinas beta, beta'-dihidroximeso-sustituidas, y sus procedimientos de fabricacion a partir de macrociclos tetrapirrolicos beta, beta' no sustituidas.Info
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Abstract
UN COMPUESTO DE BETA,BETA'' UIDA, BACTERIOCLORINA O ISOBACTERIOCLORINA QUE TIENE LA FORMULA (I) O (II), EN LAS QUE M ES UN METAL. UN METODO NUEVO PARA SINTETIZAR EL COMPUESTO DE LA FORMULA (I) O (II) QUE CONSISTE EN LOS PASOS SIGUIENTES: A) OSMILAR UNA PORFIRINA MESO SUSTITUIDA, J.J''CION BETA,BETA''; Y B) REDUCIR EL ESTER DE OSMATO PARA FORMAR LA BETA,BETA'' INA O ISOBACTERIOCLORINA DE LA FORMULA (I) O (II).
Description
Clorinas, isobacterioclorinas, bacterioclorinas
\beta,
\beta'-dihidroxi-meso-sustituidas,
y sus procedimientos de fabricación a partir de macrociclos
tetrapirrólicos \beta, \beta' no sustituidas.
La presente invención se relaciona con
determinados compuestos de dihidroxiclorina, bacterioclorina o
isobacterioclorina y con su preparación. En particular, la invención
se relaciona con la dihidroxilación de macrociclos tetrapirrólicos
\beta,\beta'-no substituidos que han sido
substituidos en algunas de las cuatro
meso-posiciones o en las cuatro con un grupo alquilo
o un anillo aromático. Muchos de estos compuestos son
fotosensibilizadores útiles en el campo de la terapia fotodinámica
("PDT") para mediar en la destrucción de células o tejidos no
deseados u otros materiales no deseados por irradiación.
En el campo de la PDT, diversos macrociclos
tetrapirrólicos, tales como las purpurinas, clorinas,
bacterioclorinas, ftalocianinas y benzoclorinas, han mostrado
capacidad tanto para localizarse en un sitio tumoral como para
absorber luz y formar un estado activado en respuesta a ella. Estos
macrociclos exhiben entonces un efecto citotóxico sobre las células
u otros tejidos en donde se localizan cuando se irradian a la
longitud de onda apropiada.
Para provocar el efecto fototóxico deseado en la
profundidad de un tejido de un sujeto, sin embargo, es necesario
usar fotosensibilizadores que posean altos coeficientes de absorción
a longitudes de onda más largas de 650 nm, donde los tejidos
corporales son más transparentes a la luz. Véase Sternberg y col.,
"An Overview of Second Generation Drugs for Photodynamic Therapy
Including BPD-MA (Benzoporphyrin Derivative)",
Photodynamic Therapy and Biomedical Lasers,
470-4 (Spinelli y col., eds., 1992).
La reducción de una porfirina para formar una
clorina (es decir, una dihidroporfirina) cambia las propiedades
ópticas de esta forma deseable y la reducción ulterior de la
clorina para formar una bacterioclorina (es decir, una
tetrahidroporfirina) hace que el efecto deseado sea aún más
pronunciado. Sólo existe un método general conocido para convertir
las mesotetrafenilporfinas en las correspondientes clorinas, a
saber, la reducción de diimida introducida por Whitlock y col.,
"Diimide Reduction of Porphyrins", J. Am. Chem. Soc.,
91, 7485-89 (1969). Sin embargo, el producto
producido no tiene un patrón de substitución
\beta,\beta'-dihidroxi.
Además de las propiedades deseables de absorción
de las clorinas y bacterioclorinas, se ha señalado el carácter
anfifílico de estos compuestos como potencialmente beneficioso con
respecto a la biodistribución deseada del fármaco. Por ejemplo,
Bonnett y col., "Second Generation Tumour Photosensitizers: The
Synthesis and Biological Activity of Octaalkyl Chlorins and
Bacteriochlorins with Graded Amphiphilic Character", J. Chem.
Soc., Perkin Trans. 1, 1465-70 (1992), han
sugerido que se podrían usar las
mesotetra(hidroxifenil)clorinas y sus correspondientes
bacterioclorinas como fotosensibilizadores en la PDT.
Es sabido que las porfirinas
\beta-substituidas pueden ser tratadas con
tetróxido de osmio (OsO_{4}) para oxidar uno o más dobles enlaces,
formando así un éster de osmiato en la posición \beta,\beta',
que puede reducirse entonces con cualquiera de una variedad de
agentes reductores para formar el correspondiente diol vicinal. Por
ejemplo, en Chang y col., "A Novel Method of Functionalizing The
Ethyl Chain of Octaethylporphyrin", J. Org. Chem.,
52, 926-29, se obtuvo el correspondiente
diol oxidando octa-etilporfirina con OsO_{4} en
presencia de piridina.
La osmilación de una
5,15-bis(metilfenil)porfirina
completamente
\beta,\beta'-alquil-substituida
ha producido de forma similar el correspondiente diol. Osuka y
col., "Synthesis of
5,15-Diaryl-substituted Oxochlorins
from 5,15-Diaryloctaethylporphyrin", Bull.
Chem. Soc. Jap., 66, 3837-39 (1993).
Sin embargo, los dioles así producidos tienden a
sufrir una reorganización de tipo
pinacol-pinacolona cuando se les expone a
condiciones ácidas, dando lugar a oxoclorinas, según se muestra a
continuación:
Cuando se estudió la aptitud migratoria de
diversos substituyentes, se estableció que, a partir de la
reorganización de los dioles
\beta-monoalquil-substituidos, el
hidrógeno era el "substituyente" con mayor tendencia a migrar
en una reacción de reorganización. Chang y col., "Migratory
Aptitudes in Pinacol Rearrangement of
vic-Dihydroxychlorins", J. Heterocyclic
Chem., 22, 1739-41 (1985).
Se han obtenido dihidroxiclorinas vicinales a
partir de porfirinas
\beta,\beta'-alquil-substituidas
por oxidación con tetróxido de osmio en piridina y se ha confirmado
que el producto sufre una reorganización de pinacol al tratar con
ácido sulfúrico. Véanse Bonnett y col., "The Oxidation of
Porphyrins with Hydrogen Peroxide in Sulphuric Acid", Proc.
Chem. Soc., 371-72 (1964), y Chang y col.,
"Differentiation of Bacteriochlorin and Isobacteriochlorin
Formation by Metallation. High Yield Synthesis of Porphyrindiones
Via OsO_{4} Oxidation", J. Chem. Soc., Chem. Commun.,
1213-15 (1986). Sin embargo, no se ha pensado que el
producto dihidroxi de la osmilación de una porfirina
\beta,\beta'-no substituida y
meso-substituida fuera estable a la vista de la
probabilidad de reorganización.
Además, si la porfirina de partida lleva un
patrón de \beta-substitución, que reduce la
simetría global de la molécula, la dihidroxilación conduce a una
mezcla no estadística de estereo- y regioisómeros. Por ejemplo,
cuando el éster dimetílico de la
deuteroporfirina-IX es osmilado, se produce una
mezcla de los siguientes regioisómeros y sus correspondientes
estereoisómeros. Chang y col., "C-Hydroxy- and
C-Methylchlorins. A Convenient Route to Heme d and
Bonellin Model Compounds", J. Org. Chem., 50,
4989-91 (1985).
En las mejores condiciones, la separación de
estos regioisómeros y estereoisómeros es problemática.
Se ha visto ahora que los compuestos de porfirina
\beta,\beta'-no substituidos y
meso-substituidos pueden ser
\beta,\beta'-dihidroxilados mediante adición de
OsO_{4}, seguido de reducción para dar el
vic-diol, según se muestra a continuación:
Los vic-dioles
meso-substituidos resultantes son inesperadamente
estables. Sorprendentemente, la deshidratación y la reorganización
sólo tienen lugar en condiciones relativamente rigurosas, tales
como el tratamiento con benceno a reflujo que contiene cantidades
catalíticas de HClO_{4}. Esto resulta inesperado a la vista no
sólo de la alta aptitud migratoria de los
\beta-hidrógenos, sino también de la esperada
tendencia de la molécula a eliminar agua, reconstituyendo así una
estructura de resonancia de porfirina totalmente conjugada como
tautómero enólico, según se muestra a continuación. Crossley y
col., "Tautomerism in
2-Hydroxy-5,10,15,20-tetraphenylporphyrin:
An Equilibrium between Enol, Keto and Aromatic Hydroxyl
Tautomers", J. Org. Chem., 53,
1132-37 (1988).
Dichas meso-feniloxoporfirinas
han sido previamente preparadas por una ruta fundamentalmente
diferente. Véase, por ejemplo, Catalano y col., "Efficient
Synthesis of
2-Oxy-5,10,15,20-Tetraphenylporphyrins
from a Nitroporphyrin by A Novel Multi-Step
Cine-Substitution Sequence", J. Chem. Soc.,
Chem. Comm., 1537-38 (1984).
Se ha visto que, cuando se añaden grupos hidroxi
a un meso-substituyente preexistente, por ejemplo
los substituyentes fenilo en las
meso-tetra(hidroxife-nil)-porfirinas,
-clorinas y -bacterioclorinas, éstas pueden ser efectivas como
agentes PDT activos. Véanse Berenbaum y col.,
"Meso-Tetra(hydroxyphenyl)-porphyrins,
A New Class of Potent Tumour Photosensitizers with Favourable
Selectivity", Br. J. Cancer, 54,
717-25 (1986), y Ris y col., "Photodynamic
Therapy with
m-Tetrahydroxyphenyl-chlorin in
vivo: Optimization of The Therapeutic Index", Int. J.
Cancer, 55, 245-49 (1993). Introduciendo
funcionalidades hidroxi en las posiciones J, no sólo se ha hallado
una nueva clase de compuestos fotosensibilizadores, sino que
existen razones para creer que los fotosensibilizadores de la
invención son incluso superiores a los compuestos conocidos, debido
al aumento de anfifilicidad de la molécula.
Además, tras la
\beta,\beta'-dihidroxilación, la alta simetría
de los materiales de partida provoca la formación de sólo un regio-
y estereoisómero de la clorina resultante. Por ejemplo, la
dihidroxilación de la meso-tetrafenilporfirina
genera sólo un isómero de
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-tetrafenilbacterioclorina.
Y aún más, la posterior
\beta,\beta'-dihidroxilación de la
\beta,\beta'-hidroxiclorina genera sólo dos
diastereómeros fácilmente separables de la
tetrahidroxibacterioclorina producto. Esta reducción significativa
de isómeros proporciona un método para obtener agentes PDT con
altos rendimientos, lo cual tiene una gran importancia práctica,
económica y medicinal.
Consistentemente con las observaciones previas
(véanse, por ejemplo, Whitlock y col., "Diimide Reduction of
Porphyrins", J. Am. Chem. Soc., 91,
7485-89 (1969), y Chang y col., "Differentiation
of Bacteriochlorin and Isobacteriochlorin Formation by Metallation:
High Yield Synthesis of Porphyrindiones via OsO_{4}
Oxidation", J. Chem. Soc., Chem. Comm.,
1213-15 (1986)), la
\beta-hidroxilación de
\beta,\beta'-dihidroxiclorinas (y la reducción
de diimida de \beta,\beta'-dihidroxiclorinas o,
por esa razón, la \beta,\beta'-dihidroxilación
de tetrafenilclorinas) es susceptible de un pronunciado efecto
dirigidor de metales. La osmilación/reducción de
metaloclorinas produce un cromóforo de
metaloisobacterioclorina, a partir del cual se puede obtener el
cromóforo de isobacterioclorina parental por desmetalización. Por
el contrario, la osmilación/reducción de las clorinas de base
libre produce los correspondientes cromóforos de
bacterioclorinas.
Aún otra ventaja es que el
meso-substituyente puede ser ampliamente
derivatizado, particularmente cuando es un anillo de arilo, tal como
un grupo fenilo. Así, mediante hidroxilación de porfirinas y
clorinas \beta,\beta'-no substituidas y
meso-substituidas mediante oxidación con OsO_{4},
seguida de reducción del éster de osmiato intermediario formado en
la posición \beta,\beta', se pueden preparar una serie de
clorinas y bacterioclorinas
vic-diol-substituidas que exhiben
características particularmente deseables como agentes PDT, tales
como bandas Q intensificadas y batocrómicamente desviadas y una
mayor anfifilicidad. Más aún, debido a la capacidad para derivatizar
aún los propios meso-substituyentes, se dispone de
una oportunidad para el ajuste preciso de la farmacocinética y de
la farmacodinámica de los compuestos en un grado incluso mayor.
Según la presente invención, se han preparado
nuevos compuestos fotosensibilizadores de clorina,
isobacterioclorina y bacterioclorina
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituidos
que tienen la fórmula (I) o (II):
donde M es un metal seleccionado entre el grupo
consistente en Ni(II), Cu(II), Zn, Sn, Ge, Si, Ga,
Al, Mn(III), Gd(III), In y
Tc;
donde A es
y B
es
y C
es
\newpage
y D
es
o donde A
es
o
y B
es
y C
es
y D
es
R_{1} a R_{6} son independientemente un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo de hasta 5 átomos de carbono, un
ácido alquilcarboxílico de hasta 7 átomos de carbono o un grupo
éster de ácido alquilcarboxílico de hasta 7 átomos de carbono,
ceto, hidroxi, nitro, amino o un grupo que, tomado junto con otro
anillo, substituyente de anillo o
meso-substituyente, forma un anillo fusionado de 5
ó 6 miembros, y
S^{1} a S^{4}, que pueden ser iguales o
diferentes, son cada uno H; un grupo alquilo C_{1} a C_{18} no
substituido o substituido por un halógeno o un grupo hidroxi, tiol,
carbonilo, amino, nitrilo, fosfato o sulfonato; un grupo
cicloalquilo C_{3} a C_{7} no substituido o substituido por un
halógeno o un grupo hidroxi, tiol, carbonilo, amino, nitrilo,
fosfato o sulfonato; un anillo aromático C_{5} a C_{12}; o la
estructura
donde X, X', Y, Y' y Z son independientemente
hidrógeno, halógeno, alquilo de hasta 5 átomos de carbono, alcoxi
de hasta 5 átomos de carbono, hidroxi, un ácido carboxílico o ácido
sulfónico de hasta 7 átomos de carbono o una sal de ácido
carboxílico o ácido sulfónico de hasta 7 átomos o un grupo éster de
ácido alquilcarboxílico o sulfónico de hasta 7 átomos de carbono,
amino sin substituir o substituido con C_{1} a C_{12}, ciano,
nitro o un grupo biológicamente activo que contiene un azúcar,
aminoácido o nucleósido, y Z' es hidrógeno o alquilo de hasta 5
átomos de carbono, con la condición de que al menos uno de S^{1}
a S^{4} no sea
H.
Además, se ha descubierto un método para
sintetizar eficientemente los compuestos de las fórmulas (I) y
(II). Concretamente, en la invención, un método para preparar un
compuesto que tiene la fórmula (I) consiste en las siguientes
etapas:
- (a)
- osmilar una metaloporfirina meso-substituida que tiene la fórmula (III):
- donde A, D, R_{1} a R_{6} y S^{1} a S^{4} son como se ha descrito antes, para formar un éster de osmiato en la posición \beta,\beta', y
- (b)
- reducir el éster de osmiato para formar la correspondiente clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina \beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituida de fórmula (I).
Se describen tres métodos de preparación de los
compuestos desmetalizados de fórmula (II). El primero consiste en
las siguientes etapas:
- a.
- osmilar una metaloporfirina meso-substi-tuida que tiene la fórmula (III) para formar un éster de osmiato en la posición \beta,\beta';
- b.
- reducir el éster de osmiato para formar la correspondiente clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina \beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituida de fórmula (I), y
- c.
- desmetalizar la clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina \beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituida de fórmula (I) después de la etapa de reducción para formar la clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina \beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituida desmetalizada de fórmula (II).
El segundo método de preparación del compuesto
desmetalizado de fórmula (II) consiste en las siguientes
etapas:
- a.
- osmilar una metaloporfirina meso-substituida que tiene la fórmula (III) para formar un éster de osmiato en la posición \beta,\beta';
- b.
- desmetalizar el éster de osmiato, y
- c.
- reducir el éster de osmiato desmetalizado para formar el correspondiente compuesto de clorina o bacterioclorina \beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituido de fórmula (II).
Aún un tercer método de preparación de un
compuesto desmetalizado de fórmula (II) consiste en las siguientes
etapas:
- a.
- osmilar un compuesto porfirinógeno meso-substituido que tiene la fórmula (IV):
- donde A, D, R_{1} a R_{6} y S^{1} a S^{4} son como se ha descrito antes, para formar un éster de osmiato en la posición \beta,\beta', y
- b.
- reducir el éster de osmiato para formar el correspondiente compuesto de clorina o bacterioclorina \beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituido de fórmula (II).
La presente invención será entendida con mayor
claridad haciendo referencia a los siguientes dibujos, donde:
La Figura 1 muestra el espectro
UV-Vis de la
2,3-vic-dihidroxitetrafenilclorina
(línea continua) y el espectro
UV-Vis del [2,3-vic-dihidroxitetrafenilclorinato] zinc (II) (línea discontinua).
UV-Vis del [2,3-vic-dihidroxitetrafenilclorinato] zinc (II) (línea discontinua).
La Figura 2 muestra el espectro
UV-Vis de la
2,3-vic-dihidroxitetrafenilbacterioclorina.
La Figura 3 muestra el espectro
UV-Vis del isómero E de la
2,3,12,13-tetrahidroxitetrafenilbacterio-clorina
(línea continua) y el espectro UV-Vis del isómero Z
de la
2,3,12,13-tetrahidroxitetrafenilbacterioclorina
(línea discontinua).
La Figura 4 muestra el espectro
UV-Vis del
[7,8-vic-dihidroxitetrafenilisobacterioclorinato]
zinc (II).
La Figura 5 muestra el espectro
UV-Vis del isómero E de la
2,3,7,8-tetrahidroxitetrafenilisobacte-rioclorina
(línea continua) y del isómero E del
[2,3,7,8-tetrahidroxitetrafenilisobacterioclorinato]
zinc (II) (línea discontinua).
Los compuestos de clorina, bacterioclorina o
isobacterioclorina
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituidos
de la invención tienen la fórmula (I) o la fórmula (II), según se
ha descrito y mostrado con anterioridad. M en la fórmula (I) puede
ser cualquier especie metálica que sea capaz de formar el complejo
de fórmula (I), pero es preferiblemente seleccionado entre el grupo
consistente en Ni(II), Cu(II), Zn, Sn, Ge, Si, Ga y
Al. Una característica importante del metal seleccionado es que
debería ser posible introducir el metal en la estructura de la
porfirina y luego también posible retirarlo de la clorina
resultante del proceso de la invención.
\newpage
A puede ser cualquier anillo que tenga la
estructura:
D puede ser cualquier anillo que tenga la
estructura:
Habría que entender que todas las formas de
resonancia correspondientesde las estructuras anteriores también
pretenden quedar amparadas por los términos "A" y "D".
Preferiblemente, sin embargo, al menos uno de los anillos A y D es
idéntico a los anillos B y C. Incluso más preferiblemente, ambos
anillos A y D son idénticos a los otros anillos B y C y, con ellos,
forman una estructura de núcleo de porfirina que tiene cuatro de
tales anillos, estando conectado cada anillo por un átomo de
carbono puente al que se hace referencia como la
meso-posición.
R_{1} a R_{6} pueden ser cualquiera de un
gran número de substituyentes del anillo, en la medida en que no
interfieran con las etapas de osmilación y reducción antes
señaladas. Preferiblemente, R_{1} a R_{6} son
independientemente un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo inferior,
tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
t-butilo y n-pentilo; un ácido
alquilcarboxílico inferior, tal como ácido carboximetílico,
carboxietílico,
carboxi-n-butíli-co,
carboxi-sec-butílico,
carboxi-n-hexílico o fórmico; un
grupo éster de ácido carboxílico, tal como
-CH_{2}CH_{2}COOCH_{3},
-CH_{2}CH_{2}COOCH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH(CH_{3})COOCH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}COOCH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}
CH(CH_{3})_{2}COOCH_{2}CH_{3}; ceto; hidroxi; nitro; amino; o similares.
CH(CH_{3})_{2}COOCH_{2}CH_{3}; ceto; hidroxi; nitro; amino; o similares.
Además, R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4} o
R_{5} y R_{6} pueden ser tomados junto con otro anillo,
substituyente de anillo o meso-substituyente para
formar un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros. El anillo fusionado de
5 ó 6 miembros así formado puede ser cualquier anillo carbocíclico
o heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que no
interfiera con las etapas de reacción de osmilación y reducción de
la invención. Como ejemplos de dichos anillos se incluyen
ciclopentano, furano, tiofeno, pirrol, isopirrol,
3-isopirrol, pirazol, 2-isoimidazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
1,2-ditiol, 1,3-ditiol,
1,2,3-oxatiol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol,
1,2,3-oxadiatiazol, 1,2,4-oxadiazol,
1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol,
1,2,3-dioxazol, 1,2,4-dioxazol,
1,2,5-oxatiazol, 1,3-oxatiol,
benceno, ciclohexano, 1,2-pirano,
1,4-pirano, 1,2-pirona,
1,4-pirona, 1,2-dioxina,
1,3-dioxina (forma dihidro), piridina, piridazina,
pirimidina, pirazina, piperazina, 1,3,5-triazina,
1,2,4-triazina, 1,2,4-oxazina,
1,3,2-oxazina, o-isoxazina,
1,2,5-oxatiazina, 1,4-oxazina,
p-isoxazina, 1,2,6-oxatiazina,
1,3,5,2-oxadiazina, morfolina, azepina, oxepina,
tiepina, 1,2,4-diazepina y similares.
Preferiblemente, cuando R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4} o
R_{5} y R_{6} forman un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros, el
anillo es un anillo de 6 miembros. Más preferiblemente, cuando
R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4} o R_{5} y R_{6} forman un
anillo, éste es un anillo carbocíclico de 6 miembros, es decir, un
anillo de benceno.
En una realización particularmente preferida,
R_{1} a R_{6} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o
ésteres de alquilo inferior, más preferiblemente hidrógeno, metilo
o etilo.
S^{1} a S^{4} son iguales o diferentes y
pueden ser H, cualquiera de un gran número de grupos alquilo
substituidos o no substituidos, grupos cicloalquilo substituidos o
no substituidos y anillos aromáticos. Cuando uno o más de S^{1} a
S^{4} son un grupo alquilo, tienen de 1 a 18 átomos de carbono,
más preferiblemente aproximadamente 1 a 12 átomos de carbono e
incluso más preferiblemente aproximadamente 1 a 6 átomos de
carbono. Son ejemplos de grupos alquilo típicos metilo, etilo,
isopropilo, sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo y n-octilo.
Cuando uno o más de S^{1} a S^{4} son un
grupo alquilo, pueden estar sin substituir o substituido con
cualquier grupo que no interfiera con las reacciones de osmilación
o de reducción. Cuando uno o más de S^{1} a S^{4} son un grupo
alquilo, pueden estar substituidos por un átomo de halógeno, tal
como flúor, cloro o bromo; un grupo hidroxi, tal como en las
pentosas y hexosas; tiol; o un grupo carbonilo, tal como cuando el
grupo alquilo es un aldehído, cetona, ácido carboxílico (por
ejemplo, un ácido graso) o éster o amida; un grupo amino primario,
secundario, terciario o cuaternario; nitrilo; un fosfato; o un
grupo sulfonato.
Cuando uno o más de S^{1} a S^{4} son un
grupo cicloalquilo, contienen de 3 a 7 átomos de carbono. Como
ejemplos de grupos cicloalquilo típicos se incluyen ciclopropilo,
ciclohexilo y cicloheteroalquilo, tal como los azúcares
glucopiranosa o fructofuranosa. Cuando uno o más de S^{1} a
S^{4} son un grupo cicloalquilo, pueden estar sin substituir o
substituidos con cualquier grupo que no interfiera con las
reacciones de osmilación o reducción. Cuando uno o más de S^{1} a
S^{4} son un grupo cicloalquilo, pueden estar substituidos con
cualquiera de los mismos substituyentes antes descritos para el caso
en que uno o más de S^{1} a S^{4} es un grupo alquilo.
Cuando uno o más de S^{1} a S^{4} son un
grupo arilo, contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 12
átomos de carbono, eventualmente con uno o más heteroátomos y donde
eventualmente se incluyen anillos que están fusionados a la
estructura del anillo de porfirina conjugado existente. Como
ejemplos de anillos aromáticos adecuados se incluyen furano,
tiofeno, pirrol, isopirrol, 3-isopirrol, pirazol,
2-isoimidazol, l,2,3-triazol,
1,2,4-triazol, 1,2-ditiol,
1,3-ditiol, 1,2,3-oxatiol, isoxazol,
oxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-
oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol,
1,3,4-oxadiazol,
1,2,3,4-oxa-triazol,
1,2,3,5-oxatriazol, 1,2,3-dioxazol,
1,2,4-dioxa-zol,
1,3,2-dioxazol, 1,3,4-dioxazol,
1,2,5-oxatiazol, 1,3-oxatiol,
benceno, 1,2-pirano, 1,4-pirano,
1,2-pirona, 1,4-pirona,
1,2-dioxina, 1,3-dioxina, piridina,
N-alquilpiridinio, piridazina, pirimidina, pirazina,
1,3,5-triazona, 1.2,4-triazina,
1,2,3-triazina, 1,2,4-oxazina,
1,3,2-oxazina, 1,3,6-oxazina,
1,4-oxazina, o-isoxazina,
p-isoxazina, 1,2,5-oxatiazina,
1,2,6-oxatiazina, 1,4,2-oxadiazina,
1,3,5,2-oxadiazina, azepina, oxepina, tiepina,
1,2,4-diazepina, indeno, isoindeno, benzofurano,
isobenzofurano, tionaftaleno, isotionafteno, indol, indolenina,
2-isobenzazol, 1,4-pirindina,
pirando[3,4-b]pirrol, isoindazol,
indoxazina, benzoxazol, antranilo, naftaleno,
1,2-benzopirano, 1,2-benzopirona,
1,4-benzopirona, 2,1-benzopirona,
2,3-benzopirona, quinolina, isoquinolina,
1,2-benzodiazina, 1,3-benzodiazina,
naftiridina, pirido{3,4-b]piridina,
pirido[3,2-b]piridina,
pirido[4,3-b]-piridina,
1,3,2-benzoxazina,
1,4,2-benzoxazina,
2,3,1-benzoxazina,
3,1,4-benzoxazina,
1,2-benzisoxazina,
1,4-benzisoxazina, antraceno, fenantreno, carbazol,
xanteno, acridina, purina, compuestos esteroideos y similares.
En una realización particularmente preferida,
S^{1} a S^{4} son seleccionados entre el grupo consistente en
fenilo, naftilo, piridinilo y sales de
N-alquilpiridinio inferior. Incluso más
preferiblemente, S^{1} a S^{4} son idénticos.
En otra realización, al menos uno de S^{1} a
S^{4} tiene la estructura:
donde X, Y, Z, X', Y' y Z' pueden ser cualquiera
de un gran número de substituyentes y son generalmente utilizados
para "afinar con precisión" la actividad biológica, la
biodistribución, las características de absorción y aclaramiento y
las propiedades físicas del producto deseado. Una forma de hacerlo
es seleccionando substituyentes de tal modo que el compuesto de
fórmula (I) o (II) sea una molécula anfifílica. Por
"anfifílica" se quiere decir que la molécula se vuelve más
asimétrica, tal
como
- (1)
- teniendo tanto (a) una región altamente polar e hidrosoluble como (b) una región altamente hidrofóbica hidroinsoluble, o
- (2)
- teniendo tanto (a) una región no iónica como (b) una región iónica.
Sin embargo, habría que observar que la invención
también incluye compuestos de clorina, bacterioclorina o
isobacterioclorina
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-substi-tuidos
que tienen substituyentes arilo substancial o exactamente
idénticos. Además, cualquier substituyente arilo seleccionado
debería también no tener efectos adversos sobre la capacidad del
compuesto para pasar por las reacciones de la etapa "a" y la
etapa "b" usadas para preparar los compuestos de la
invención.
Preferiblemente, X, X', Y, Y' y Z son
independientemente (1) hidrógeno; (2) halógeno, tal como flúor,
cloro, yodo y bromo; (3) alquilo inferior, tal como grupos metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
t-butilo, n-pentilo y similar; (4)
alcoxi inferior, tal como metoxi, etoxi, isopropoxi,
n-butoxi, t-pentoxi y similares;
(5) hidroxi; (6) ácido carboxílico o sal ácida, tal como
-CH_{2}COOH, -CH_{2}COO-Na^{+},
-CH_{2}CH(Br)COOH,
-CH_{2}CH(CH_{3})COOH,
-CH(Cl)-CH_{2}-CH(CH_{3})COOH,
-CH_{2}-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-COOH,
-CH_{2}-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-COO^{-}K^{+},
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-COOH,
C(CH_{3})_{3}-COOH,
\hbox{C(Cl) _{2} -COOH} y
similares; (7) éster de ácido carboxílico, tal como
-CH_{2}CH_{2}COOCH_{3},
-CH_{2}CH_{2}COOCH_{2}CH_{3},-CH_{2}CH(CH_{3})COOCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}COOCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}COOCH_{2}CH_{3} y similares; (8) ácido sulfónico o sal ácida, por ejemplo sales del grupo I y del grupo II, sales de amonio y sales de cationes orgánicos, tales como sales de alquilo y de amonio cuaternario; (9) éster de ácido sulfónico, tal como sulfonato de metilo, sulfonato de etilo, sulfonato de ciclohexilo y similares; (10) amino, tal como amino primario no substituido, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, 5-butilamino, sec-butilamino, dimetilamino, trimetilamino, dietilamino, trietilamino, di-n-pro-pilamino, metiletilamino, dimetil-sec-butilamino, 2-aminoetanoxi, etilendiamino, 2-(N-(metilamino)heptilo, ciclohexilamino, bencilamino, feniletilamino, anilino, N-metilanilino, N,N-dimetilanilino, N-metil-N-etilanilino, 3,5-dibromo-4-anilino, p-toluidino, difenilamino, 4,4'-dinitrodifenilamino y similares; (11) ciano; (12) nitro; (13) un grupo biológicamente activo; o (14) cualquier otro substituyente que aumente la naturaleza anfifílica del compuesto de fórmula (I) o (II).
El término "grupo biológicamente activo"
puede ser cualquier grupo que promueva selectivamente la
acumulación, eliminación, velocidad de unión o fuerza de unión en
un ambiente biológico particular. Por ejemplo, una categoría de
grupos biológicamente activos son los substituyentes derivados de
azúcares, concretamente, (1) aldosas tales como gliceraldehído,
eritrosa, treosa, ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, alosa,
altrosa, glucosa, manosa, gulosa, idosa, galactosa y talosa; (2)
cetosas, tales como hidroxiacetona, eritrulosa, rebulosa, xilulosa,
psicosa, fructosa, sorbosa y tagatosa; (3) piranosas, tales como la
glucopiranosa; (4) furanosas, tales como la fructofuranosa; (5)
derivados O-acilo, tales como
penta-O-acetil-I-glucosa;
(6) derivados O-metilo, tales como
metil-I-glucósido,
metil-J-glucósido,
metil-I-glucopiranósido y
metil-2,3,4,6-tetra-O-metil-glucopiranósido;
(7) fenilosazonas, tales como glucosa fenilosazona; (8) alcoholes
de azúcares, tales como sorbitol, manitol, glicerol y mioinositol;
(9) ácidos azucarados, tales como ácido glucónico, ácido glucárico
y ácido glucurónico, L-gluconolactona,
L-glucuronolactona, ácido ascórbico y ácido
deshidroascórbico; (10) ésteres de ácido fósfórico, tales como
I-glucosa ácido 1-fosfórico,
I-glucosa ácido 6-fosfórico,
I-fructosa ácido 1,6-difosfórico y
I-fructosa ácido 6-fosfórico; (11)
desoxiazúcares, tales como 2-desoxirribosa, ramnosa
(desoximanosa) y fucosa (6-desoxigalactosa); (12)
azúcares aminados, tales como glucosamina y galactosamina; ácido
murámico y ácido neuramínico; (13) disacáridos, tales como maltosa,
sacarosa y trehalosa; (14) trisacáridos, tales como rafinosa
(fructosa, glucosa, galactosa) y melecitosa (glucosa, fructosa,
glucosa); (15) polisacáridos (glicanos), tales como glucanos y
mananos, y (16) polisacáridos de almacén, tales como
I-amilosa, amilopectina, dextrinas y dextranos.
Los derivados de aminoácidos son también
substituyentes biológicamente activos útiles, tales como los
derivados de valina, leucina, isoleucina, treonina, metionina,
fenilalanina, triptófano, alanina, arginina, ácido aspártico,
cistina, cisteína, ácido glutámico, glicina, histidina, prolina,
serina, tirosina, asparagina y glutamina. También son útiles los
péptidos, particularmente aquéllos que se sabe tienen afinidad por
receptores específicos, por ejemplo oxitocina, vasopresina,
bradiquinina, LHRH, trombina y similares.
Otro grupo útil de substituyentes biológicamente
activos son los derivados de nucleósidos, por ejemplo
ribonucleósidos, tales como adenosina, guanosina, citidina y
uridina, y 2'-desoxirribonucleósidos, tales como
2'-desoxiadenosina,
2'-desoxiguanosina,
2'-desoxicitidina y
2'-desoxitimidina.
Otra categoría de grupos biológicamente activos
de particular utilidad es cualquier ligando que sea específico para
un receptor biológico particular. El término "ligando específico
para un receptor" se refiere a un resto que se une a un receptor
en la superficie celular y, por lo tanto, contiene contornos y
patrones de carga que son complementarios a los del receptor
biológicamente activo. El ligando no es el propio receptor, sino
una substancia complementaria a él. Se entiende que una amplia
variedad de tipos celulares tienen receptores específicos diseñados
para unirse a hormonas, factores de crecimiento o
neurotransmisores. Sin embargo, aunque estas realizaciones de
ligandos específicos para receptores son conocidas y comprendidas,
la expresión "ligando específico para un receptor", tal como
se utiliza aquí, se refiere a cualquier substancia, natural o
sintética, que se une específicamente a un receptor.
Como ejemplos de dichos ligandos se incluyen: (1)
las hormonas esteroideas, tales como progesterona, estrógenos,
andrógenos y las hormonas de la corteza adrenal; (2) factores de
crecimiento, tales como el factor de crecimiento epidérmico, el
factor de crecimiento nervioso, el factor de crecimiento
fibroblástico y similares; (3) otras hormonas proteicas, tales como
la hormona humana del crecimiento, la hormona paratiroidea y
similares, y (4) neurotransmisores, tales como acetilcolina,
serotonina, dopamina y similares. También se incluye cualquier
análogo de estas substancias que pueda unirse también a un receptor
biológico.
Como ejemplos particularmente útiles de
substituyentes que tienden a aumentar la naturaleza anfifílica del
compuesto de fórmula (I) se incluyen: (1) alcoholes de cadena larga,
por ejemplo -C_{12}H_{24}-OH, donde
-C_{12}H_{24} es hidrofóbico; (2) ácidos grasos y sus sales,
tales como la sal sódica del ácido graso de cadena larga ácido
oleico; (3) fosfoglicéridos, tales como ácido fosfatídico,
fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, fosfatidilserina,
fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol,
fosfatidil-3'-O-alanilglicerol,
cardiolipina o fosfatidalcolina; (4) esfingolípidos, tales como
esfingomielina, y (5) glicolípidos, tales como
glicosildiacilgliceroles, cerebrósidos, ésteres sulfato de
cerebrósidos o gangliósidos.
En una realización preferida, X, X', Y, Y' y Z
son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior, hidroxi, ácido carboxílico o sal ácida, éster de ácido
carboxílico, ácido sulfónico o sal ácida, éster de ácido sulfónico,
amino substituido o no substituido, ciano, nitro o un grupo
biológicamente activo, y Z' es hidrógeno o alquilo inferior. En
otra realización, X, Y, X' e Y' son cada uno hidrógeno y Z es
seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno,
alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ácido carboxílico,
éster de ácido carboxílico, éster de ácido sulfónico
(especialmente, éster de ácido sulfónico aromático), nitro, amino
(especialmente, alquilamino inferior), ciano y un grupo
biológicamente activo.
En aún otra realización, X, Y, Z, X' e Y' son
seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, metilo,
etilo, t-butilo, metoxi, hidroxi, OR, donde R es un
grupo alquilo o un grupo ácido graso de 6 a 18 átomos de carbono,
fluoro, cloro, yodo, bromo, -C(O)-OCH_{3},
ciano, nitro o un ligando específico para un receptor biológico. En
otra realización preferida, X, X', Y e Y' y Z son seleccionados
entre e grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior,
alcoxi inferior, hidroxi, ácido carboxílico o sal ácida, éster de
ácido carboxílico, éster de ácido sulfónico, ácido sulfónico o sal
ácida, nitro, amino, ciano y un grupo biológicamente activo. En aún
otra realización preferida, al menos uno de X, Y, Z, X' e Y' es un
grupo biológicamente activo o un substituyente que aumenta la
naturaleza anfifílica de la molécula.
Como ejemplos específicos particularmente
preferidos de grupos que pueden servir como uno o más de S^{1} a
S^{4} se incluyen los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como ejemplos específicos de tales compuestos se
incluyen:
donde R = H, alquilo
C_{6}-C_{18} o un ácido
graso
donde R es metilo, etilo o propilo,
y
(Esquema pasa a página
siguiente)
Como ejemplos de compuestos de clorina
hidrosolubles tanto catiónicos como aniónicos, se incluyen:
La etapa "a" del procedimiento de
preparación de los compuestos de la invención consiste en osmilar
una metaloporfirina meso-substituida de fórmula
(III) o el correspondiente porfirinógeno desmetalizado de fórmula
(IV) para formar un éster de osmiato en la posición
\beta,\beta'. Se pueden preparar la metaloporfirina (III) o la
porfirina (IV) meso-substituida de partida para esta
reacción por cualquiera de una serie de procedimientos estándar.
Como ejemplos se incluyen técnicas tales como:
- (1)
- El pirrol y benzaldehídos apropiadamente substituidos pueden reaccionar por el método de Adler, según Adler y col., "A Simplified Synthesis for meso-Tetraphenylporphyrin", J. Org. Chem., 32, 476 (1967), o por el método de Lindsey, según se describe en "Investigation of A Synthesis of meso-Porphyrins Employing High Concentration Conditions and An Electron Transport Chain for Aerobic Oxidation", J. Org. Chem., 59, 579-87 (1994). Se describen reacciones similares para compuestos de meso-tetraalquilo en "Facile Synthesis of Tetraalkylchlorin and Tetraalkylporphyrin Complexes and Comparison of The Structures of The Tetramethylchlorin and Tetramethylporphyrin Complexes of Nickel (II)", J. Am. Chem. Soc., 102: 6852-54 (1980).
- (2)
- La condensación de compuestos dipirrólicos y sus contrapartidas, según describen Wallace y col., "Rational Tetraphenylporphyrin Syntheses: Tetraarylporphyrins from The MacDonald Route", J. Org. Chem., 58, 7245-47 (1993).
- (3)
- La manipulación de una porfirina en sus posiciones J o meso, por ejemplo como describen Di Magno y col., "Facile Elaboration of Porphyrins via Metal-Mediated Cross-Coupling", J. Org. Chem., 58, 5983-93 (1993), u Osuka y col., "Synthesis of 5,15-Diaryl-Substituted Oxochlorins from 5,15-Diaryloctaethyl Porphyrin", Bull. Chem. Soc. Japan, 66, 3837-39 (1993), o la manipulación de substituyentes fenilo en una meso-fenilporfirina preexistente y apropiadamente substituida descrita por Hombrecher y col., "An Efficient Synthesis of Tetraaryl Porphyrins Substituted with Ester Groups Bearing Long Alky Chains", Tetrahedron, 49: 12, 2447-56 (1993).
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (III)
usado como material de partida para la etapa "a." es preparado
utilizando el método de Lindsey y col. para sintetizar porfirinas
(véase lo anterior). A continuación, se expone un procedimiento
general para llevar a cabo dicha reacción: Típicamente, una mezcla
equimolar de pirroles y un benzaldehído apropiadamente substituido
reacciona en una atmósfera de nitrógeno con catálisis ácida. La
oxidación del porfirinógeno formado con aire o el tratamiento con
DDQ como oxidante da la porfirina, que es típicamente purificada
después por cromatografía en columna.
La reacción de osmilación de la etapa "a."
es llevada a cabo tratando el material de partida con OsO_{4} en
presencia de una base, típicamentepiridina, formando así un éster
osmiato en la posición \beta,\beta', según se muestra a
continuación:
La cantidad de OsO_{4} es generalmente
estequiométrica y varía típicamente entre aproximadamente 1,0 y
aproximadamente 1,5 moles de OsO_{4} por mol de material de
partida.
La base normalmente utilizada con el OsO_{4} es
generalmente una que sea capaz de coordinarse con el
osmio(IV) en el éster osmiato y que estabilice de este modo
este intermediario y acelere la formación del éster osmiato. Véase,
por ejemplo, Schroder, "Osmium Tetraoxide Cis Hydroxilation of
Unsaturated Substrates", Chem. Rev., 80:
187-218 (1980). Como bases preferidas se incluyen
piridina, imidazol, isoquinolina, terc-alquilaminas
tales como trimetilamina, metilsulfonamida y similares. La cantidad
de base usada puede variar ampliamente, en la medida en que esté
presente una cantidad suficiente para saturar la esfera de
coordinación del osmio(VI) en el éster osmiato.
Preferiblemente, sin embargo, la cantidad de base usada entra dentro
del rango de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 equivalentes.
Algunas bases tales como piridina, pueden ser también usadas como
solventes o cosolventes para la reacción de osmilación.
Mientras que se puede añadir el OsO_{4} a una
mezcla de reacción tal cual, se utiliza mejor disuelto en un
solvente adecuadamente no reactivo. Cuando se usa, la elección de un
solvente depende del patrón de substituyentes sobre el material de
partida de la porfirina, que afecta a su solubilidad. Sin embargo,
como solvente típicamente encontrados se incluyen solventes
aromáticos, tales como piridina, tolueno y benceno; solventes
clorados, tales como CHCl_{3} y diclorometano; agua, éteres,
tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dietilenglicol y
glicol dimetil éter (etilenglicol dimetil éter); cetonas, tales
como acetona y metiletilcetona; acetonitrilo; DME, DMF y DMSO;
alcoholes tales como etanol, metanol y butanol, y mezclas de los
anteriores.
Cuando el material de partida es hidrosoluble, el
solvente preferido es el agua. Cuando se usa un solvente orgánico,
como sistemas solventes particularmente adecuados se incluyen
combinaciones de solventes clorados, tales como CHCl_{3} y
diclorometano, mezclados con aproximadamente un
2-25% en volumen de piridina.
La temperatura de la mezcla de reacción durante
la etapa "a." puede variar ampliamente, pero típicamente se
mantiene en el rango de desde aproximadamente -10ºC hasta la
temperatura ambiente. Preferiblemente, la reacción es llevada a
cabo a aproximadamente la temperatura ambiente.
El tiempo requerido para la reacción de
osmilación de la etapa "a." dependerá en gran medida de la
temperatura empleada y de las reactividades relativas de los
materiales de partida. Particularmente cuando los
meso-substituyentes son arilo o un grupo alquilo
voluminoso, tal como terc-butilo, el tiempo de
reacción tiende a ser relativamente lento debido a bloqueo estérico
de las posiciones J frente al ataque de la especie de osmio (VIII)
entrante del OsO_{4} (acomplejado con una base, tal como
piridina). Así, incluso aunque se haya observado que los sistemas
di-meso-substituidos reaccionan con
relativa rapidez, los sistemas tetra-substituidos,
al menos donde uno o más de S1 a S4 son particularmente
voluminosos, tales como un grupo terc-butilo, un
grupo cicloalquilo o un anillo de fenilo substituido, pueden
necesitar un tiempo significativamente mayor para llegar a la
compleción. Por lo tanto, el tiempo de reacción puede variar mucho,
por ejemplo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 7
días.
La reacción de osmilación puede ser llevada a
cabo a presiones tanto superiores como inferiores a la presión
atmosférica. Preferiblemente, sin embargo, la reacción es llevada
a cabo a una presión aproximadamente igual a la presión
atmosférica. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de
una mezcla de gases próxima al aire, pero, cuando están implicados
reaccionantes particularmente reactivos, la mezcla gaseosa puede
ser enriquecida con un gas inerte, tal como nitrógeno gaseoso,
argón y similares.
La etapa de osmilación de la invención puede ser
llevada a cabo en condiciones de iluminación ambiental normal. Sin
embargo, como los substratos y los productos de la osmilación son
con frecuencia buenos fotosensibilizadores, en general se prefiere
la exclusión de la luz para minimizar las reacciones
colaterales.
El progreso de la reacción conlleva a veces un
cambio de color de la mezcla de reacción, por ejemplo de púrpura a
verde. Si se desea, este cambio de color puede ser usado para
monitorizar el grado aproximado de compleción de la reacción.
También se pueden usar otras técnicas conocidas, tales como diversos
tipos de cromatografía, especialmente TLC y HPLC, para seguir el
progreso de la reacción mediante la desaparición del material de
partida.
Al concluir la reacción de osmilación, se produce
como resultado una mezcla de reacción de la que separa el producto
diólico y se purifica por cualquier medio convencional, típicamente
por cromatografía. Preferiblemente, sin embargo, la mezcla de
reacción de la osmilación es usada directamente en la etapa de
reducción "b." sin que sea necesario el aislamiento o la
purificación intermedia del(de los) intermediario(s)
presente(s) en la mezcla de reacción.
La reducción de la mezcla de reacción de la
osmilación para formar el diol de fórmula (I) puede ser realizada
por muchos de los agentes reductores habituales. Como ejemplos de
dichos agentes reductores útiles se incluyen H_{2}S gaseoso,
HSO_{3}^{-}, BH_{4}^{-}, AlH_{4}^{-}, B_{2}H_{6},
H_{2} con un catalizador de Ni o Pd, Zn/H^{+} y similares. Sin
embargo, como reductores particularmente convenientes se incluyen
H_{2}S y HSO_{3}^{-}, de los cuales el H_{2}S es el más
preferido.
La mayoría de los agentes reductores anteriores
son usados en combinación con un no-solvente
orgánico o inorgánico adecuadamente no reactivo, tal como metanol,
etanol y similares, para ayudar a solubilizar el producto
dihidroxilado polar, especialmente cuando el producto es de una
especie aniónica o catiónica. Un cosolvente a veces también facilita
el aislamiento y la purificación del producto. Una combinación
particularmente preferida de agente reductor y
no-solvente para la etapa "b." es H_{2}S con
metanol.
Como ejemplos específicos de agentes reductores
particularmente útiles para la adición directa a la mezcla de
reacción al final de la etapa de osmilación "a.", sin el
aislamiento o la purificación intermedia de compuestos específicos
en la mezcla de reacción de la osmilación, se incluyen: (1) el
tratamiento con H_{2}S y metanol y (2) la agitación vigorosa de
la fase orgánica con una solución de HSO_{3}^{-} en H_{2}O.
En tales casos, la reducción puede proceder a una velocidad
satisfactoria, como comúnmente ocurre con el primer método, o la
reacción puede producirse con seguridad, pero a una velocidad que
puede ser significativamente más lenta, como a veces ocurre con el
segundo método. Así, la velocidad de la reacción está influenciada
con frecuencia por el tipo y la combinación del agente reductor, con
o sin la presencia de un no-solvente para
precipitar el agente reductor no utilizado.
La temperatura de la mezcla de reacción durante
la etapa de reducción "b." puede variar ampliamente
dependiendo del agente reductor que se esté usando. Por ejemplo,
cuando se está usando H_{2}S gaseoso como agente reductor, se deja
típicamente que la temperatura permanezca a aproximadamente la
temperatura ambiente. Con otros agentes reductores, sin embargo, la
temperatura puede variar entre aproximadamente 1 y aproximadamente
100ºC.
El tiempo necesario para la reacción de reducción
de la etapa "b." dependerá en gran medida de la temperatura
utilizada y de las reactividades relativas de los materiales de
partida, pero, preferiblemente, es a aproximadamente la temperatura
ambiente. La reacción de reducción de la etapa "b." puede ser
llevada a cabo en presencia de gases a una presión tanto superior
como inferior a la presión atmosférica. Más frecuentemente, sin
embargo, la reacción es llevada a cabo a una presión
aproximadamente igual a la presión atmosférica.
El producto resultante, un compuesto de clorina,
bacterioclorina o isobacterioclorina
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituido
de fórmula (I) o de fórmula (II) puede ser aislado por cualquier
método convencional, tal como inmersión en un
no-solvente, precipitación, extracción con cualquier
líquido inmiscible, evaporación del solvente o alguna combinación
de estos u otros métodos convencionales. Típicamente, el compuesto
\beta,\beta'-dihidroxi de fórmula (I) o de
fórmula (II) puede ser entonces purificado por cualquiera de las
técnicas de purificación conocidas o por una combinación de éstas,
tales como recristalización, diversas formas de cromatografía en
columna, trituración con un no-solvente o un
solvente parcial, técnicas de extracción a contracorriente y
similares.
A continuación, se expone un procedimiento
general para realizar una osmilación-reducción
típica:
Se suspende una cantidad conocida de
5,10,15,20-meso-tetrafenilporfirina
en una mezcla solvente de CHCl_{3}:piri-
dina aproximadamente 40:1 y se mezcla con 1,3 equivalentes de OsO_{4}. Se agita la mezcla de reacción en obscuridad durante aproximadamente 4 días. Se apaga la reacción purgando con H_{2}S gaseoso durante unos cuantos minutos. Después de añadir metanol, se filtra el OsS negro precipitado. Se evapora el filtrado a sequedad, se cromatografía, por ejemplo, en sílice/CH_{2}Cl_{2}-0,5% de metanol y se purifica luego por recristalización.
dina aproximadamente 40:1 y se mezcla con 1,3 equivalentes de OsO_{4}. Se agita la mezcla de reacción en obscuridad durante aproximadamente 4 días. Se apaga la reacción purgando con H_{2}S gaseoso durante unos cuantos minutos. Después de añadir metanol, se filtra el OsS negro precipitado. Se evapora el filtrado a sequedad, se cromatografía, por ejemplo, en sílice/CH_{2}Cl_{2}-0,5% de metanol y se purifica luego por recristalización.
Cuando se desea el compuesto
\beta,\beta'-dihidroxi desmetalizado de fórmula
(II), la desmetalización puede tener lugar en una de las diversas
etapas durante el proceso de la invención. Se puede (1) partir del
compuesto porfirinógeno meso-substituido
desmetalizado que tiene la fórmula (IV) mostrada a
continuación:
o (2) osmilar la metaloporfirina
meso-substituida y eliminar el metal M de los
compuestos que constituyen la mezcla de reacción tras la etapa de
osmilación "a." y antes de la etapa de reducción "b."; o
(3) desmetalizar el compuesto
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituido
de fórmula (I) después de la etapa reductora "b." para formar
un compuesto de fórmula
(II).
La presencia del metal M no es generalmente
necesaria para llevar a cabo la etapa de osmilación "a." o la
etapa de reducción "b". Sin embargo, en muchos casos, la
presencia de un ion metálico aumenta la solubilidad del material de
partida de la reacción, permitiendo así una mayor concentración de
reactivos y un tiempo de reacción más corto. Por lo tanto, se cree
que es ventajoso tener el metal presente, particularmente durante
la etapa de osmilación "a" del proceso de la invención. Sin
embargo, habría que hacer notar que, además del metal, otros
substituyentes sobre el compuesto meso-substituido
pueden tener también un efecto significativo sobre la solubilidad
del compuesto y, por lo tanto, influir también en la concentración
y el tiempo de reacción.
Tanto si se desmetaliza el compuesto
\beta,\beta'-dihidroxi de fórmula (I) como los
compuestos correspondientes después de la etapa de osmilación
"a." o los compuestos correspondientes después de la etapa de
reducción "b.", las condiciones de reacción son normalmente
las mismas o muy similares. Como reactivos desmetalizantes
adecuados usados para este fin se incluye cualquier ácido capaz de
desmetalizar, pero que no induzca la formación de oxoporfirinas.
Las condiciones de desmetalización deben ser también seleccionadas
para ser compatibles con los substituyentes particulares presentes
en el compuesto que se esté desmetalizando.
Típicamente, se han de evitar los ácidos
minerales concentrados, tales como el ácido sulfúrico y el ácido
clorhídrico, ya que con frecuencia son lo suficientemente fuertes
como para reorganizar/deshidratar el substrato diólico y formar la
correspondiente oxoporfirina, así como para desmetalizar el
compuesto. Preferiblemente, el agente desmetalizante es seleccionado
entre el grupo consistente en CH_{3}COOH, CF_{3}COOH,
H_{2}S, 1,3-propanoditiol, ácido clorhídrico
diluido en un solvente adecuado, tal como agua o cloroformo, y sus
mezclas. Como ejemplos de mezclas adecuadas de agentes
desmetalizantes se incluyen: (1) ácido trifluoroacético diluido,
(2) H_{2}S y (3) un sistema bifásico formado por cloroformo y
ácido clorhídrico acuoso diluido (5%).
Aunque las reacciones de desmetalización son
conocidas para quienes tienen conocimientos ordinarios en la
técnica, se puede obtener información adicional en J.W. Buchler,
"Synthesis and Properties of Metalloporphyrins", The
Porphyrins, Vol. I, Capítulo 10 (2978). Los agentes desmetalizantes
anteriores pueden ser usados a veces en combinación con un
solvente, incluyendo agua; alcoholes, tales como etanol, metanol,
isopropanol y similares; haloalcanos, tales como cloruro de
metileno y similares; solventes que contienen nitrógeno, tales como
DMF, tetrahidrofurano y similares; compuestos aromáticos
relativamente no reactivos, tales como benceno, tolueno y similares,
y éteres, tales como éter dietílico, dietilenglicol y glicol
dimetil éter.
La temperatura de la mezcla de reacción durante
el proceso de desmetalización puede variar ampliamente, pero
típicamente se mantiene en el rango de aproximadamente 0 a 120ºC.
Por ejemplo, se puede usar ácido acético a reflujo como agente
desmetalizante en algunas circunstancias, lo que daría una
temperatura de aproximadamente 118ºC. Sin embargo, la reacción de
desmetalización es preferiblemente llevada a cabo a aproximadamente
la temperatura ambiente o por debajo de ella.
El tiempo necesario para la desmetalización varía
ampliamente dependiendo de la temperatura empleada y de las
reactividades relativas de los materiales de partida,
particularmente de los agentes desmetalizantes y del metal que ha de
ser eliminado de la porfirina. Por ejemplo, cuando se usa un
sistema bifásico de ácido clorhídrico acuoso al 5% y cloroformo
para desmetalizar una porfirina de zinc, la reacción tiene
típicamente lugar en cuestión de minutos. Si, por otra parte, es
deseable una reorganización, se puede someter el compuesto
desmetalizado a condiciones ácidas más fuertes, tales como gas
clorhídrico en cloroformo, para conseguir la reorganización,
eliminar el metal, o ambos.
La reacción puede ser llevada a cabo a una
presión por encima o por debajo de la atmosférica. Preferiblemente,
la reacción es llevada a cabo a una presión aproximadamente igual a
la presión atmosférica.
Se pueden usar procedimientos sencillos para
aislar el producto desmetalizado, tales como neutralización de la
mezcla de reacción, extracción con cualquier líquido inmiscible,
elución en una columna de gel de sílice u otros tipos de
cromatografía, inmersión en un no-solvente,
precipitación o algún otro modo de cristalización, evaporación del
solvente o alguna combinación de estos o de otros métodos
convencionales. Como métodos preferidos de aislamiento del
compuesto desmetalizado deseado se incluyen cromatografía y/o
cristalización. Si se desea una mayor purificación del producto
desmetalizado, se le puede someter a procedimientos adicionales de
purificación, tales como recristalización, elución en columna de
cromatografía en gel de sílice y combinaciones de estos
métodos.
Debido al mecanismo de oxidación con OsO_{4} de
olefinas, los compuestos \beta,\beta'-dihidroxi
resultantes de la etapa "a." y de la etapa "b." son dioles
vicinales. La introducción del vic-diol da a la
molécula un carácter anfifílico, una propiedad que se piensa es
importante en la biodistribución de agentes fotoquimioterapéuticos
específicos de sitio. Más aún, la conversión de una porfirina en
una clorina cambia las propiedades ópticas en una dirección
deseable (tetrafenilporfirina, \lambda_{máx} [benceno] = 653 nm,
log \varepsilon = 3,80;
2,3-vic-dihidroxitetrafenilclorina,
\lambda_{máx} [CH_{2}Cl_{2}-MeOH 0,1%] =
644 nm, log \varepsilon = 4,38). Convirtiendo la dihidroxiclorina
en tetrahidroxibacterioclorina, este efecto es incluso más
pronunciado (2,3,12,13-tetrahidroxibacterioclorina,
\lambda_{máx} [CH_{2}Cl_{2}-MeOH 0,5%]= 708
nm, log \varepsilon = 4,89). Este aumento en los valores log
\varepsilon de \lambda_{máx} significa que la clorina absorbe
luz aproximadamente 4,0 veces más eficientemente en la región roja
del espectro que la porfirina parental como resultado de las bandas
Q intensificadas.
Más aún, los compuestos de la invención son
sorprendentemente estables hacia la deshidratación y la
reconstitución concomitante del cromóforo de porfirina. Por
ejemplo, se ha visto ahora que se puede usar eficazmente HCl diluido
en CHCl_{3} en condiciones de reflujo para desmetalizar una
clorina de fórmula (I) donde M es Zn, pero sin provocar reacciones
no deseadas de reorganización. Para conseguir expresamente la
esperada deshidratación y reorganización al compuesto oxo
correspondiente, según se muestra a continuación, se debe añadir
también una cantidad catalítica de HClO_{4}.
De igual modo, cuando se trata
meso-tetrafe-nilclorina con una
cantidad estequiométrica de OsO_{4}, seguido de reducción del
intermediario, se produce
2,3-vic-dihidroxi-meso-tetrafenilbacterioclorina.
Sin embargo, la inserción de Zn(II) como ion metálico en la
clorina cambia el resultado, para dar, en lugar de ello, el
(2,3-vic-dihidroxiisobacterioclorinato)Zn^{II},
que puede ser desmetalizado en condiciones ácidas suaves para
producir
2,3-vic-dihidroxiisobacterioclorina.
Esta secuencia de reacciones es mostrada esquemáticamente a
continuación para ilustrar de nuevo el efecto dirigidor del metal
central cuando está presente.
La razón de este fenómeno no es muy comprendida.
Algunos han sugerido que el doble enlace reducido en un compuesto
de clorina induce una ruta para los electrones \pi deslocalizados
que "aísla" el doble enlace pirrólico diametralmente opuesto.
Se piensa que el ataque está aquí favorecido con respecto al ataque
del doble enlace en la unidad pirrólica adyacente, ya que causa
una mínima pérdida de energía \pi, dando lugar a la formación
selectiva de un compuesto de bacterioclorina. Se piensa que la
introducción de un metal (o la protonación de la clorina)
provocaría un cambio del patrón preferido de localización \pi,
"aislando" el doble enlace en una unidad pirrólica adyacente y
dando lugar a la formación de una metaloisobacterioclorina.
Los compuestos de clorina, bacterioclorina e
isobacterioclorina
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituidos
de la invención pueden ser también sometidos a las etapas de
reacción "a" y "b" una segunda vez para añadir un segundo
par de grupos hidroxi. La posición relativa del segundo par de
grupos hidroxi depende de muchos factores, tales como la presencia
de un metal, la selección del metal cuando hay presencia de uno,
las características relativas de masa global y electrónicas de los
meso-substituyentes y la presencia y
características de substituyentes \beta,\beta' adicionales.
Es de particular interés, una vez más, el papel
del metal M en la dirección de un segundo par de substituyentes
hidroxi a las posiciones preferidas. Por ejemplo, cuando se osmila
una clorina diólica desmetalizada de fórmula (II) y se reduce según
el procedimiento de la invención, el segundo par de grupos hidroxi
se dirige hacia las posiciones \beta,\beta' del anillo opuesto.
Por el contrario, si se usa un compuesto metalizado de fórmula (I),
por ejemplo uno en el que M es zinc, el segundo par de grupos
hidroxi es añadido a las posiciones \beta,\beta' de un anillo
adyacente. Este fenómeno ha sido también observado con respecto a
otras reacciones, por ejemplo en la reducción de diimida de
porfirinas descrita en Whitlock y col., "Diimide Reduction of
Porphyrins", J. Am. Chem. Soc., 91,
7485-89 (1969); en la oxidación con OsO_{4} de
octaalquilclorinas descrita en Chang y col., J. Chem. Soc., Chem.
Comm., 1213-15 (1986); en la reducción
catalizada con níquel Raney de feoforbidas Ni^{II} descrita en
Smith y col., J. Am. Chem. Soc., 107,
4954-55 (1985), y en la oxidación con OsO_{4} de
feoforbidas descrita en Pandey y col., Tetrahedron Lett.,
33, 7815-18 (1992).
Cuando una clorina diólica es
\beta,\beta'-dihidroxilada, se forma una mezcla
1:1 de dos isómeros de
2,3,12,13-bis(vic-dihidroxi)bacterioclorinas,
según se muestra a continuación.
El isómero portador de los grupos hidroxilo a un
lado del plano de la porfirina es separable, debido a su mayor
polaridad, de su isómero por cromatografía en columna. Este isómero
tiene un carácter anfifílico pronunciado al llevar todas las
funcionalidades polares en un lado de la molécula. Las
características de absorción de las hidroxibacterioclorinas están
en un rango "preferido" para uso como fotosensibilizadores en
terapia fotodinámica.
Cuando se
\beta,\beta'-dihidroxila luego la
correspondiente clorina diólica metalizada con zinc, el resultado
es una mezcla 1:3 de metaloisobacterioclorinas tetraólicas (siendo
la estructura inferior más prevalente), según se muestra a
continuación:
Aunque no se conoce por completo en estos
momentos, se piensa que esta desviación con respecto a una mezcla
1:1 está causada por razones estéricas. El compuesto inferior (grupo
puntual C_{2}) se produce como una mezcla racémica, mientras que
el compuesto superior (grupo puntual C_{s}) no es quiral.
Los compuestos de clorina, bacterioclorina o
isobacterioclorina
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituidos
de la invención pueden ser también deshidratados en condiciones de
catálisis ácida para formar las correspondientes
2-oxi(meso-tetrafenil)porfirinas,
si se desea, constituyendo así el inicio de aún otra ruta sintética
para esta clase conocida de compuestos. Aunque unos cuantos de
estos compuestos son accesibles por otros métodos, por ejemplo
Catalano y col., "Efficient Synthesis of
2-Oxy-5,10,15,20-tetra-phenylporphyrins
from A Nitroporphyrin by A Novel Multistep
Cine-substitution Sequence", J. Chem. Soc.,
Chem. Comm., 1537-38 (1984), se pueden preparar
otros muchos compuestos por el método de dihidroxilación de la
invención. A continuación, se muestran ejemplos específicos de
dichos compuestos, que incluyen:
- (A)
- 2-oxi-12,13-dihidro-meso-tetrafenilporfirina,
- (B)
- 2-oxi-7,8-dihidro-meso- tetrafenilporfirina y
- (C)
- 2,12-dioxo-meso-tetrafenilporfirina.
Otras rutas sintéticas de potencial interés
incluyen la formación de un isopropilidencetal, que puede conferir
la capacidad para afinar con precisión las solubilidades, las
propiedades de biodistribución y las anfifilicidades de los
compuestos de la invención aún más, y ello sin perder las valiosas
cualidades espectrales.
Los compuestos de clorina, bacterioclorina e
isobacterioclorina
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-sustituidos
de la invención son útiles como fotosensibilizadores usados en
terapia fotodinámica ("PDT") y como intermediarios sintéticos
para la preparación de fotosensibilizadores relacionados.
Concretamente, estos fotosensibilizadores son útiles en la
sensibilización de células neoplásicas o de otros tejidos anormales
a la destrucción por irradiación con luz visible. Tras la
fotoactivación, se cree que la energía de fotoactivación se
transfiere al oxígeno endógeno, convirtiéndolo así en oxígeno
singlete. Algunos piensan que este oxígeno singlete es responsable
del efecto citotóxico observado. Alternativamente, puede haber una
transferencia directa de electrones desde la molécula fotoactivada.
Se puede usar el método de van Lier, Photobiological
Techniques, 216, 85-98 (Valenzo y col.,
eds., 1991) para confirmar la capacidad de cualquier compuesto dado
para generar oxígeno singlete de forma efectiva, haciéndole así un
buen candidato para uso en terapia fotodinámica. Además, las formas
fotoactivadas de la porfirina son capaces de fluorescer y esta
fluorescencia puede ayudar a la formación de imágenes de un
tumor.
Las indicaciones típicas conocidas en la técnica
incluyen el diagnóstico y la destrucción del tejido tumoral en
tumores sólidos, tales como los del cáncer bronquial, cervical,
esofágico o de colon; la disolución de placas en los vasos
sanguíneos (véase, por ejemplo, la Patente EE.UU. Nº 4.512.672, aquí
incorporada a modo de referencia); el tratamiento de condiciones
tópicas, tales como el acné, el pie de atleta, las verrugas, el
papiloma y la psoriasis, y el tratamiento de productos biológicos,
tales como sangre para transfusión, con objeto de eliminar agentes
infecciosos.
Adicionalmente, cuando se usan metales tales como
In o Tc, los compuestos pigmentarios metalizados de la invención
tienen uso diagnóstico en medicina nuclear. De forma similar,
cuando M es Mn(III) o Gd(III), los compuestos pueden
ser útiles en la imagen por resonancia magnética. Éstas son también
aplicaciones donde, debido a la posible variabilidad con respecto a
los patrones de substitución, se pueden conseguir propiedades de
biodistribución significativamente mejoradas usando los compuestos
de la invención.
Los fotosensibilizadores preparados a partir de
los compuestos de la invención pueden ser formulados en
composiciones farmacéuticas para administración al sujeto o pueden
ser aplicados a un blanco in vitro usando técnicas
generalmente conocidas en este campo. Se puede encontrar un resumen
de dichas composiciones farmacéuticas, por ejemplo, en Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA. Los
compuestos de la invención pueden ser usados solos o como
componentes de mezclas.
En general, para el diagnóstico o el tratamiento
de tumores sólidos, el compuesto de la invención, marcado o sin
marcar, es administrado sistémicamente, tal como mediante
inyección. La inyección puede ser intravenosa, subcutánea,
intramuscular o incluso intraperitoneal. Se pueden preparar los
inyectables en formas convencionales, ya sea como soluciones o
suspensiones líquidas o como formas sólidas adecuadas para solución
o suspensión en un líquido previa inyección o como emulsiones. Los
excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina,
dextrosa, glicerol y similares. Por supuesto, estas composiciones
pueden contener también cantidades menores de substancias
auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o
emulsionantes, agentes tamponantes del pH, etc.
La administración sistémica puede ser realizada
por implante de un sistema de liberación retardada o de liberación
mantenida, por supositorios o,si está apropiadamente formulada, por
vía oral. Las formulaciones para estos modos de administración son
bien conocidas en la técnica y se puede encontrar un resumen de
tales métodos, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences
(antes citado).
Si el tratamiento va a ser localizado, como para
el tratamiento de tumores superficiales o trastornos de la piel, el
compuesto puede ser administrado tópicamente usando composiciones
tópicas estándar, tales como lociones, suspensiones o pastas.
La cantidad del compuesto fotosensibilizador que
hay que administrar depende de la elección del componente activo,
de la condición a tratar, del modo de administración, del sujeto
individual y del juicio del médico. Dependiendo de la especificidad
de la preparación, pueden ser necesarias dosis menores o mayores.
Para composiciones altamente específicas para tejidos blanco, tales
como las que tienen una preparación de inmunoglobulinas
monoclonales altamente específicas o un ligando de receptores
específicos, se sugieren dosificaciones en el rango de
0,05-1 mg/kg. Para composiciones que son menos
específicas para el tejido blanco, pueden ser necesarias dosis
mayores, de hasta 1-10 mg/kg. Los rangos anteriores
son una mera sugerencia, ya que el número de variables con respecto
a un régimen de tratamiento individual es grande y no son
infrecuentes desviaciones considerables de estos valores
recomendados.
Además del uso in vivo, los compuestos
preparados a partir de los compuestos intermediarios de la
invención pueden ser usados en el tratamiento de materiales in
vitro para destruir virus perjudiciales u otros agentes
infecciosos. Por ejemplo, se puede tratar el plasma sanguíneo o la
sangre utilizados para transfusión o almacenados en un banco para
futura transfusión con los compuestos de la invención e irradiarlos
para efectuar la esterilización. Además, se pueden irradiar
productos biológicos, tales como el Factor VIII, que son preparados
a partir de fluidos biológicos, en presencia de los compuestos de
la invención para destruir contaminantes.
Además, como los grupos S^{1} a S^{4} en las
cuatro meso-posiciones pueden ser iguales o
diferentes, o pueden estar substituidos simétrica o
asimétricamente, los compuestos de la invención pueden ser
"afinados con precisión" para producir un conjunto deseado de
efectos biológicos cuando se administran a un sujeto que necesite
terapia fotodinámica. Como ejemplo concreto, para "afinar con
precisión" la solubilidad, la biodistribución y/o las
anfifilicidades de los compuestos de la invención, se puede formar
el correspondiente isopropilidencetal. Más aún, la invención
proporciona métodos para sintetizar dichos compuestos derivados de
forma eficiente con relativamente pocos subproductos o impurezas
isoméricas.
La invención será además clarificada mediante los
siguientes ejemplos, que pretende ser puramente ilustrativos de la
invención.
Se suspendió 1,00 g (1,63 x 10^{-3} mol) de
5,10,15,20-meso-tetrafenilporfirina
en 200 ml de CHCl_{3} estabilizado con etanol y recién destilado.
Se trató la mezcla resultante con 5,0 ml de piridina recién
destilada y 540 mg (2,12 x 10^{-3} mol, 1,3 equivalentes) de
OsO_{4}. Se tapó el matraz de reacción y se agitó a temperatura
ambiente en obscuridad durante cuatro días. Se apagó la reacción
purgando con H_{2}S gaseoso durante 5 minutos. Después de la
adición de 20 ml de metanol, se filtró el OsS negro precipitado a
través de tierra de diatomeas (comercializada bajo la denominación
comercial Celite). Se evaporó el filtrado a sequedad y se cargó el
residuo en una columna de gel de sílice (200 g,
280-400 mallas) y se eluyó con
1,1-diclorometano para eliminar el material de
partida no reaccionado (400 mg, 40%). Se usó una mezcla de metanol
al 1,5% en 1,1-diclorometano para eluir el producto
de \beta,\beta'-dihidroxiclorina deseado (520
mg, 8,02 x 10^{-4} mol, 49% de rendimiento). Finalmente, un 5,0%
de metanol en diclorometano eluyó una mezcla bruta de
tetrahidroxibacterioclorinas (40 mg, 3,5%). Se recristalizó la
\beta,\beta'-hidroxiclorina deseada con
CHCl_{3}/metanol, p.f. >350ºC. El espectro
UV-Vis de esta
\beta,\beta'-dihidroxiclorina era típico para
las clorinas y se muestra en la Figura 1.
R_{F} = 0,68 (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}/metanol al 1,5%);
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta =
-1,78 (s amplio, 2H, NH); 3,14 (s, 2H, OH, intercambiable con
D_{2}O); 6,36 (s, 2H, pirrolina-H);
7,68-7,80 (m, 12H, fenil-(m,p)-H);
7,92 (d, J=8,5Hz, 2H, fenil-H); 8,09 (s amplio, 4H,
o-fenil-H); 8,15 (d, J=8,5Hz, 2H,
o-fenil-H); 8,33 (d, J=7,9Hz, 2H,
\beta'-H); 8,48 (s, 2H,
\beta-H); 8,63 (d, J=7,9Hz, 2H,
\beta''-H);
^{13}H RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta =
73,9, 113,2, 123,1, 124,2, 126,7, 127,5, 127,7, 127,9, 128,1,
132,2, 132,7, 133,9, 134,1, 135,5, 140,6, 141,2, 141,8, 153,2,
161,4;
UV-Vis
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH 0,1%); \lambda [nm] (log
\varepsilon) 408 (5,27), 518 (4,19), 544 (4,19), 592 (3,85), 644
(4,38);
Fluorescencia a 649 nm (longitud de onda de
excitación a 408 nm, 1,10 x 10^{-6} M en CH_{2}Cl_{2});
LR-MS (EI, 300ºC) m/e (%): 648
(0,5, M^{+}); 646 (0,9, M^{+}-2H); 630 (100,
M^{+}-H_{2}O), 614 (42,7);
HR-MS (EI, 250ºC) calc. para
C_{44}H_{32}N_{4}O_{2}: 648,2525; encontrado 648,2525;
Análisis calculado para
C_{44}H_{32}N_{4}O_{2}\cdot1/2 H_{2}O: C, 80,34; H,
5,06; N, 8,52; encontrado: C, 80,26; H, 4,93; N, 8,46.
La preparación del compuesto metalizado de zinc
análogo al compuesto del Ejemplo 1 anterior se basa en el
procedimiento del Ejemplo 1, excepto por estar adaptada a la mayor
solubilidad del compuesto de partida metalizado,
5,10,15,20-meso-tetrafenilporfirinato
zinc(I). Se disolvieron 520 mg (7,37 x 10^{-4} mol) del
compuesto de partida en 20 ml de CHCl_{3} estabilizado con etanol
recién destilado y se trataron con 5,0 ml de piridina recién
destilada y 225 mg (8,84 x 10^{-4} mol, 1,2 equivalentes)
OsO_{4}. Se tapó el matraz de reacción y se agitó a temperatura
ambiente en obscuridad durante 14 horas. Se apagó la reacción
purgando con H_{2}S gaseoso durante 5 minutos. Después de la
adición de 3 ml de metanol, se filtró el OsS negro precipitado a
través de una almohadilla de tierra de diatomeas (comercializada
bajo la denominación comercial Celite). Se evaporó el filtrado a
sequedad y se cargó el residuo resultante en una columna de gel de
sílice (100 g, 280-400 mallas) y se eluyó
inicialmente con diclorometano para eliminar el material de partida
no reaccionado (55 mg, 11%). Se usó una mezcla de metanol al 0,5%
en diclorometano para eluir el producto de
\beta,\beta'-dihidroximetaloclorina deseado (380
mg, 5,34 x 10^{-4} mol, 72% de rendimiento). Se recristalizó la
\beta,\beta'-hidroximeta-loclorina
deseada con CHCl_{3}/metanol, p.f. >350ºC. El espectro
UV-Vis de la
\beta,\beta'-dihidroximetaloclorina era típico
para las metaloclorinas y se muestra en la Figura 1.
R_{F} = 0,62 (gel de sílice, metanol al 1,5% en
CH_{2}Cl_{2});
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 5,30
(s, 2H, OH, intercambiable con D_{2}O); 6,12 (s, 2H,
pirrolidina-H); 7,55-7,72 (m, 12H,
fenil-H); 7,81 (dd, J=1,4, 7,5Hz, 2H,
fenil-H); 7,97-8,06 (m, 4H,
fenil-H), 8,08 (d, J=4,5Hz, 2H,
\beta-H); 8,10-8,15 (m amplio, 2H,
fenil-H); 8,37 (s, 2H, \beta-H);
8,48 (d, J=4,5Hz, 2H, \beta-H);
^{13}H RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta =
50,633, 126,482, 126,585, 126,629, 127,226, 127,351, 127,479,
127,684, 127,766, 127,815, 129,307, 132,114, 132,523,
133,628,133,680, 133,789, 141,729, 142,573, 146,516, 148,038,
154,217,
156,279;
156,279;
UV-Vis
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH 0,1%): \lambda [nm] (log
\varepsilon) 418 (5,41), 614 (4,71);
Fluorescencia a 620 nm (longitud de onda de
excitación a 418 nm, 1,18 x 10^{-6} M en CH_{2}Cl_{2});
LR-MS (+FAB,
3-NBA) m/e (%): 710 (29,2, M^{+}); 693 (7,0,
M^{+}-OH); 676 (3,7,
M^{+}-2OH);
HR-MS (+FAB,
3-NBA) calc. para C_{44}H_{30}N_{4}O_{2}Zn:
710,16602; encontrado 710,16595;
Análisis calculado para
C_{44}H_{30}N_{4}O_{2}Zn\cdot1/2H_{2}O\cdot1/2C_{5}H_{5}N:
C, 73,42; H, 4,44; N, 8,29; encontrado: C, 73,50; H, 4,25; N,
7,87.
Se preparó el compuesto producto del Ejemplo 3 de
forma análoga al procedimiento general del Ejemplo 2:
R_{F} = 0,12 (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10,0%/piridina 2,0%);
UV-Vis (CH_{2}Cl_{2}):
\lambda_{máx} = 408 (sh), 424 (Soret), 526, 570, 598, 629
nm;
MS (+FAB, tioglicerol) m/e (%): 715 (56, M^{+}
+ H), 697 (27, M^{+} + H-H_{2}O);
MS (+FAB, tioglicerol) calc. para
C_{40}H_{26}N_{80}2Zn: 714,14702; encontrado: 714,15401.
Se preparó el compuesto anterior según el
procedimiento general del Ejemplo 1. Así, se oxidó
tetrafenilporfirina con 1,22 equivalentes de OsO_{4} a lo largo
de un período de dos días. Se detuvo la reacción de oxidación con
H_{2}S y se purificó el producto cromatográficamente. Rendimiento:
53%.
R_{F} = 0,78 (gel de sílice, MeOH
2,5%/CH_{2}Cl_{2});
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta =
-1,58 (s, 2H, NH); 3,00 (s, 2H, OH); 3,94-4,21 (m,
4H, pirrolin-2, 3-H); 6,13 (s, 2H,
pirrolin-12, 13-H);
7,58-7,73 (m, 12H,
fenil^{A,B}-(m,p)-H); 7,79 (tr amplio, J=6,8Hz,
4H, fenil^{A}-o-H); 7,86 (d
amplio, J=4,4Hz, 2H,
fenil^{B}-o-H),7,97 (dd, J=4,8,
2Hz, 2H, fenil^{B}-o'-H); 8,13 (2
d solapantes-2º orden,
4H,(\beta',\beta'')-H);
UV-Vis
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH al 0,5%): \lambda [nm] (log
\varepsilon) 378 (4,96), 524 (4,49), 724 (4,71);
LR-MS
(+FAB-3-NBA) m/e (%): 650 (100,
M^{+}), 633 (19,2, M^{+}-OH).
HR-MS (+FAB,
3-NBA): calc. para C_{44}H_{34}N_{4}O_{2}:
650,26818; encontrado: 650,27118.
Se disolvieron 100 mg del compuesto de partida
anterior (1,54 x 10^{-4}) en una cantidad mínima de CHCl_{3}
que contenía un 10% de piridina (aprox. 4 ml). Se añadieron 51 mg
de OsO_{4} (1,3 equivalentes) y se agitó la solución tapada a
temperatura ambiente hasta que el pico de clorina a 644 nm quedó
grandemente substituido por el pico de bacterioclorina a 708 nm (16
horas). Se detuvo la reacción de oxidación burbujeando H_{2}S
gaseoso a través de la mezcla de reacción. Después de filtrar la
solución para eliminar el precipitado resultante, se separó el
solvente del filtrado por evaporación. Se separó la mezcla
resultante en una placa de TLC preparada (gel de sílice, 2 mm, MeOH
al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente, dos revelados). El
compuesto purpuráceo de partida se movía con mayor rapidez, casi
simultáneamente al frente de solvente, mientras que las
bacterioclorinas rosa obscuro fueron a continuación:
Isómero E: R_{f} (gel de sílice, MeOH al 5% en
CH_{2}Cl_{2}) = 0,51.
Isómero Z: R_{f} (gel de sílice, MeOH al 5% en
CH_{2}Cl_{2}) = 0,30.
\newpage
Después del aislamiento y la recristalización en
CH_{2}Cl_{2}/hexano, los rendimientos combinados eran del 40%.
Los dos isómeros aparecieron en una razón 1:1 (21 mg de cada
uno).
Como los grupos simétricos de los dos isómeros,
C_{2v} y C_{2h}, respectivamente, no permitían la distinción
basada en RMN, UV-Vis o MS, se hizo un intento de
asignación de la estructura del isómero E o del isómero Z a las
bacterioclorinas individuales en base a su comportamiento
cromatográfico. Se supuso que el compuesto con ambos grupos de
funcionalidades hidroxi en el mismo lado del plano de la porfirina
("relación Z") era más polar que cuando los dos grupos de
funcionalidades hidroxi tienen una "relación E".
Isómero E
R_{F} = 0,51 (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 0,5%);
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = -1,65 (s, 2H, NH); 4,99
(d, J=4,9Hz, 4H, OH); 5,87 (d, J=4,9Hz, 4H,
pirrolidina-H); 7,6 (m amplio); 12H, fenil m,
p-H); 7,86 ((s) amplio, 4H,
\beta-H); 7,96 (d, J=1,8Hz, 8H, fenil
o-H);
^{13}C RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 73,112, 115,631, 122,879,
127,100, 131,537, 133,852, 136,223, 141,217, 160,067;
UV-Vis
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH al 0,5%): \lambda [nm] (log
\varepsilon) 376 (5,42), 528 (5,08), 708 (4,89);
LR-MS (+FAB,
3-NBA) m/e (%): 682 (100, M^{+}), 665 (31,1,
M^{+}-OH), 648 (5,8,
M^{+}-2OH), 613 (6,4,
M^{+}-4OH-H).
HR-MS (+FAB,
3-NBA) calc. para C_{44}H_{34}N_{4}O_{4}:
682,258??; encontrado: 682,25470.
Isómero Z
R_{F} = 0,30 (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 5,0%);
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = -1,75 (s, 2H, NH); 5,05 (s
amplio, 4H, OH); 5,95 (s, 4H, pirrolidina-H); 7,65
(s amplio, 12H, fenil p, m-H); 7,93 (s amplio, 4H,
\beta-H); 8,09 (s, 8H, fenil
o-H);
UV-Vis
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH al 0,5%): \lambda [nm] (log
\varepsilon) 376 (5,42), 528 (5,08), 708 (4,89);
LR-MS (+FAB,
3-NBA) m/e (%): 682 (19,4, M^{+}), 665 (7,4,
M^{+}-OH), 649 (9,4), 648 (7,5,
M^{+}-2OH), 613 (1,5,
M^{+}-4OH-H).
M^{+}-4OH-H).
HR-MS (+FAB,
3-NBA) calc. para C_{44}H_{34}N_{4}O_{4}:
682,25797; encontrado: 682,25518.
(Ejemplo pasa a página
siguiente)
Comp.
3
Se disolvieron 100 mg (1,54 x 10^{-4} mol) del
material de partida,
3,4-dihidroxi-5,10,15,20-tetrafenil-clorina
(Comp. 2) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron 3 gotas de
HClO_{4}. Se sometió la mezcla a reflujo durante tres minutos. La
compleción de la reacción venía indicada por un pico abrupto a 520
nm en espectro UV-visible de una alícuota
neutralizada con Et_{3}N después de aproximadamente 3 minutos. Se
enfrió la mezcla de color verde intenso resultante, se lavó con
NH_{3} acuoso, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se evaporó
a sequedad y se cromatografió en sílice (10 g,
280-400 mallas) con CH_{2}Cl_{2} como eluyente.
Se cristalizó el producto, el Compuesto 3, con
CH_{2}Cl_{2}/hexano. Rendimiento: 92 mg (95%).
Alternativamente, se usó la clorina de zinc
Zn-2 como compuesto de partida. En las condiciones
de deshidratación (CHCl_{3} a reflujo con una gota de HClO_{4}
concentrado), se desmetalizó el producto, obteniéndose el Compuesto
3. Se deshidrataron los complejos menos lábiles a ácidos del
Compuesto 2, como Ni-2 o Cu-2, en
estas condiciones sin desmetalización concomitante. En condiciones
menos rigurosas (CHCl_{3} con una gota de HCl concentrado a
temperatura ambiente), se desmetalizó Zn-2 sin
deshidratación.
Zn-3
Se metalizó el Compuesto 3 con acetato de
Zn(II) en piridina/CHCl_{3} para formar
Zn-3.
La \beta-oxoporfirina, el
Compuesto 3, y la \beta-oxometaloporfirina,
Zn-3, demostraron ser idénticas a los compuestos
descritos por Crossley y col., J. Org. Chem., 53:
1132-37 (1988).
Se sometieron a reflujo 20 mg de
[2,3-vic-dihidroxitetrafenilporfirinato]Zn(II)
durante 20 minutos en 10 ml de acetona seca con 100 mg de
ZnCl_{2} recién fusionado. La evaporación a sequedad y la
cromatografía en columna (gel de sílice/CH_{2}Cl_{2}) dieron
12,5 mg (60%)
[(2,3-di-O-isopropiliden)-5,10,15,20-tetrafenilclorinato]
zinc(II).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,61
(s, 3H, CH_{3}-a); 1,37 (s, 3H,
CH_{3}-b); 6,46 (s, 2H,
pirrolina-H); 7,55-7,76 (m, 12H,
fenilA,B-(m,p)-H; 8,05 (dd, J=8,0, 2,1Hz, 4H,
fenilo o); 8,12 (m escondido, 4H, fenilo o); 8,16 (d, J=6,0Hz, 4H,
\beta''-H); 8,41 (s, 2H,
\beta-H), 8,53 (d, J=6,0Hz, 2H,
\beta'-H);
UV-Vis (CH_{2}Cl_{2}):
\lambda = 418 (Soret), 520, 564, 594 (sh), 612 nm;
LR-MS (+FAB,
3-NBA) m/e (%) = 750 (11, M^{+}), 693 (23,
M^{+}-C_{3}H_{6}O);
HR-MS (+FAB,
3-NBA) m/e calc. para
C_{47}H_{34}N_{4}O_{2}Zn: 750,19732; encontrado:
750,19422.
Claims (22)
1. Una clorina, bacterioclorina o
isobacterioclorina \beta,\beta'-
dihidroxi-meso-substituida que tiene
la fórmula (I) o (II):
donde M es un metal seleccionado entre el grupo
consistente en Ni(II), Cu(II), Zn, Sn, Ge, Si, Ga,
Al, Mn(III), Gd(III), In y
Tc;
donde A es
y B
es
y C
es
y D
es
\newpage
o donde A es
o
y B
es
y C
es
y D
es
R_{1} a R_{6} son independientemente un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo de hasta 5 átomos de carbono, un
ácido alquilcarboxílico de hasta 7 átomos de carbono o un grupo
éster de ácido alquilcarboxílico de hasta 7 átomos de carbono,
ceto, hidroxi, nitro, amino o un grupo que, tomado junto con otro
anillo, substituyente de anillo o
meso-substituyente, forma un anillo fusionado de 5
ó 6 miembros, y
S^{1} a S^{4}, que pueden ser iguales o
diferentes, son cada uno H; un grupo alquilo C_{1} a C_{18} no
substituido o substituido por un halógeno o un grupo hidroxi, tiol,
carbonilo, amino, nitrilo, fosfato o sulfonato; un grupo
cicloalquilo C_{3} a C_{7} no substituido o substituido por un
halógeno o un grupo hidroxi, tiol, carbonilo, amino, nitrilo,
fosfato o sulfonato; un anillo aromático C_{5} a C_{12}; o la
estructura
donde X, X', Y, Y' y Z son independientemente
hidrógeno, halógeno, alquilo de hasta 5 átomos de carbono, alcoxi
de hasta 5 átomos de carbono, hidroxi, un ácido carboxílico o ácido
sulfónico de hasta 7 átomos de carbono o una sal de ácido
carboxílico o ácido sulfónico de hasta 7 átomos o un grupo éster de
ácido alquilcarboxílico o sulfónico de hasta 7 átomos de carbono sin
substituir o C_{1} a C_{12} substituido, amino, ciano, nitro o
un grupo biológicamente activo que contiene un azúcar, aminoácido o
nucleósido, y Z' es hidrógeno o alquilo de hasta 5 átomos de
carbono, con la condición de que al menos uno de S^{1} a S^{4}
no sea
H.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la fórmula (I), donde M es Zn.
3. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la fórmula (II).
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde A
es:
o D
es:
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R_{1} a R_{6} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o
ésteres de alquilo de hasta 5 átomos de carbono.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde
S^{1} a S^{4} son seleccionados entre el grupo consistente en
fenilo, naftilo, piridinilo y sales de
N-alquilpiridinio, donde el grupo
N-alquilo tiene hasta 5 átomos de carbono.
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde al
menos uno de S^{1} a S^{4} tiene la estructura:
donde X, X', Y, Y' y Z son independientemente
hidrógeno, halógeno, alquilo de hasta 5 átomos de carbono, alcoxi
de hasta 5 átomos de carbono, hidroxi, un ácido carboxílico o ácido
sulfónico de hasta 7 átomos de carbono o una sal de ácido
carboxílico o ácido sulfónico de hasta 7 átomos o un grupo éster de
ácido alquilcarboxílico o sulfónico de hasta 7 átomos de carbono,
amino sin substituir o substituido con C_{1} a C_{12}, ciano,
nitro o un grupo biológicamente activo que contiene un azúcar,
aminoácido o nucleósido, y Z' es hidrógeno o alquilo de hasta 5
átomos de
carbono.
8. El compuesto de la reivindicación 7, donde X,
X', Y, Y' y Z son seleccionados entre el grupo consistente en
hidrógeno, metilo, etilo, t-butilo, metoxi, hidroxi
o un ligando específico para un receptor biológico que es una
hormona esteroidea, un factor de crecimiento, una hormona proteica,
un neurotransmisor o un análogo de éstos que se une a dicho
receptor.
9. El compuesto de la reivindicación 7, donde X,
X', Y e Y' son cada uno hidrógeno y Z es seleccionado entre el
grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo de hasta 5 átomos
de carbono, alcoxi de hasta 5 átomos de carbono, hidroxi, ácido
carboxílico o ácido sulfónico o una sal ácida de hasta 7 átomos de
carbono, un éster de ácido carboxílico o sulfónico de hasta 7 átomos
de carbono, amino no substituido o substituido con
C_{1}-C_{12}, nitro, ciano y un grupo
biológicamente activo que contiene un azúcar, aminoácido o
nucleósido.
10. El compuesto de la reivindicación 7, donde al
menos uno de X, X', Y, Y' y Z es un grupo biológicamente activo que
contiene un azúcar, aminoácido o nucleósido o un substituyente que
aumenta la naturaleza anfifílica de la molécula.
11. El compuesto de la reivindicación 1, donde
cada de uno de S^{1} a S^{4} es seleccionado entre el grupo
consistente en fenilo, piridinilo y sales de
N-alquilpiridinio, donde el grupo
N-alquilo tiene hasta 5 átomos de carbono.
12. El compuesto de la reivindicación 11, donde
S1 a S4 son idénticos.
13. Un método para sintetizar un compuesto
fotosensibilizador de clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina
\beta,\beta-dihidroxi-meso-
substituida según se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 4 a 12, que tiene la fórmula (I),
consistente en las siguientes etapas:
a. osmilar una metaloporfirina
meso-substi-tuida de fórmula
(III):
donde A, D, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, S^{1}, S^{2}, S^{3} y S^{4} son como se ha
descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4 a 12, para
formar un éster de osmiato en la posición \beta,\beta',
y
b. oxidar dicho éster de osmiato para formar la
correspondiente clorina o bacterioclorina
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituida
de fórmula (I).
14. Un método para sintetizar un compuesto
fotosensibilizador de clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituida
según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a
12, que tiene la fórmula (II), consistente en las siguientes
etapas:
a. osmilar una metaloporfirina
meso-substituida que tiene la fórmula (III)
donde A, D, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, S^{1}, S^{2}, S^{3} y S^{4} son como se ha
descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 12, donde M
es un metal seleccionado entre el grupo consistente en
Ni(II), Cu(II), Zn, Sn, Ge, Si, Ga, Al,
Mn(III), Gd(III), In y Tc, para formar un éster de
osmiato en la posición \beta,\beta',
y
b. reducir el éster de osmiato para formar la
correspondiente clorina o bacterioclorina
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituida
de fórmula (I), y
c. desmetalizar la clorina, bacterioclorina o
isobacterioclorina
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituida
de fórmula (I) después de dicha etapa reductora para formar la
clorina desmetalizada,
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituida
de fórmula
(II).
15. Un método para sintetizar un compuesto
fotosensibilizador de clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituida
según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a
12, que tiene la fórmula (II), consistente en las siguientes
etapas:
a. osmilar una metaloporfirina
meso-substituida que tiene la fórmula (III)
donde A, D, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, S^{1}, S^{2}, S^{3} y S^{4} son como se ha
descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 12, donde M
es un metal seleccionado entre el grupo consistente en
Ni(II), Cu(II), Zn, Sn, Ge, Si, Ga, Al,
Mn(III), Gd(III), In y Tc, para formar un éster de
osmiato en la posición
\beta,\beta';
b. desmetalizar el éster de osmiato metalizado
para formar el correspondiente éster de osmiato de clorina,
bacterioclorina o isobacterioclorina
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituido,
y
c. reducir dicho éster de osmiato desmetalizado
para formar la clorina o bacterioclorina
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituida
desmetalizada de fórmula (II).
16. El método de la reivindicación 14 ó 15, donde
M es Zn.
17. El método de la reivindicación 14 ó 15,
donde, en dicha etapa de desmetalización, se trata la
metaloporfirina meso-substituida de fórmula (I) con
un agente desmetalizante seleccionado entre el grupo consistente en
CH_{3}COOH, CF_{3}COOH, H_{2}SO_{4}, HCl, H_{2}S,
1,3-propanoditiol y sus mezclas.
18. Un método para sintetizar un compuesto
fotosensibilizador de clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituida
según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a
12, que tiene la fórmula (II), consistente en las siguientes
etapas:
a. osmilar un compuesto porfirinógeno
meso-substituido que tiene la fórmula (IV):
donde A, D, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, S^{1}, S^{2}, S^{3} y S^{4} son como se
ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 12, para
formar un éster de osmiato en la posición \beta,\beta',
y
b. reducir dicho éster de osmiato para formar el
correspondiente compuesto de clorina o bacterioclorina
\beta,\beta'-dihidroxi-meso-substituida
de fórmula (II).
\newpage
19. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 18, donde dicha etapa de osmilación a.
consiste en tratar dicha metaloporfirina
meso-substituida de fórmula (III) o compuesto
meso-substituido de fórmula (IV) con al menos un
equivalente de OsO_{4} en presencia de una base.
20. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 19, donde, en dicha etapa de osmilación a.,
dicha metaloporfirina meso-substituida de fórmula
(III) o dicho compuesto meso-substituido de fórmula
(IV) reacciona con dicho OsO_{4} durante un tiempo de
aproximadamente 10 horas a aproximadamente 6 días.
21. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 20, donde dicha etapa de osmilación a. tiene
lugar a temperatura ambiente y en obscuridad.
22. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 21, donde dicha etapa reductora consiste en
tratar dicho osmiato con un agente reductor seleccionado entre el
grupo consistente en H_{2}SO_{3} y H_{2}S.
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