MXPA97003013A - Clorinas beta, beta'-dihidroxi meso substituidas,isobacterioclorinas y metodos para fabricar lasmismas a partir de macrociclos tetrapirrolicosbeta, beta'-sin sustituir - Google Patents
Clorinas beta, beta'-dihidroxi meso substituidas,isobacterioclorinas y metodos para fabricar lasmismas a partir de macrociclos tetrapirrolicosbeta, beta'-sin sustituirInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina meso sustituidoá,á'-dihidroxi que tienen la fórmula (I) o (II), en el que M es un metal. Un método nuevo para sintetizar el compuesto de la fórmula (I) o (II) comprende las etapas de:a) osmilar una porfirinaá,á'-sin sustituir, meso-sustituida para formar unéster osmiato en la posicióná,á';y b) reducir eléster osmiato para formar la clorina, bacterioclorina o isobacterioclorinaá,á'-dihidroxi meso sustituidas correspondientes de la fórmula (I) o (II).
Description
CLORINAS BETA. BETA' -PIHIPROXI MESO SUSTITUIDAS, ISOBACTERIOCLORINAS, BACTERIOCLORINAS Y MÉTODOS PARA FABRICAR LAS MISMAS A PARTIR DE MACROCICLOS TETRAPIRROLICOS BETA, BETA' -SIN SUSTITUIR 5 CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con ciertos compuestos dihidroxiclorina, bacterioclorina o
isobacterioclorina y su preparación. En particular, la invención se relaciona con la dihidroxilación de los macrociclos tetrapirrólicos ß,ß'-sin sustituir que han sido sustituidos en algunas o todas las cuatro posiciones meso con un grupo alquilo o un anillo ¿iromático. Muchos de estos
compuestos son fotosensibilizadores útiles en el campo de I ? terapia fotodinámica ("PDT") para mediar la destrucción ie células o tejidos indeseables u otros materiales indeseables por irradiación.
ANTECEDENTES DB LA TÉCNICA
En el campo de la PDT, varios macrocici s tetrapirrólicos, tales como purpurinas, clorinaa, bacterioclorinas, ftalociaminas y benzoclorinas han mostrado
la capacidad para localizar un sitio de tumor y para absorber REF: 24252 luz para formar un estado activado en respuesta a la luz . Estos macrociclos entonces presentan un efecto citotóxico sobre las células u otros tejidos, en los cuales están ubicados cuando se irradian a una longitud de onda apropiada. Para provocar el efecto fototóxico deseado profundo dentro de un tejido del individuo, sin embargo, es necesario utilizar fotosensibilizadores que posean coeficientes de absorción elevados a longitudes de onda mayores de 650 nm, donde los tejidos corporales son más transparentes a la luz. Véase Sternberg et al., "An Overview of Second Generation Drugs for Photodynamic Therapy Including BPD-MA (Benzoporphyrin Derivative) " , Photodynamic Therapy and Biomedical Lasers, 470-4 (Spinelli et al. eds . 1992). La reducción de una porfirina para formar una clorina (es decir, una - dihidroporfirina) cambia las propiedades ópticas en esta forma ventajosa y reducir la clorina además para formar una bacterioclorina (es decir una tetrahidroporfirina) que hace el efecto deseado aún más pronunciado. Solamente hay un método general conocido para convertir las meso-tetrafenil porfirinas a las clorinas correspondientes, a saber, la reducción de la diimida introducida por Whitloc et al., "Diimide Reduction of Porphyrins" , J. Am. Chem. Soc. , 91, 7485-89 (1969). Sin embargo, el producto producido no tiene un patrón de sustitución ß, ß' -dihidroxi .
Además de las propiedades absortivas deseables de las clorinas y bacterioclorinas , el carácter amfifílico de estos compuestos ha sido indicado que es potencialmente benéfico con respecto a la biodistribución deseada del fármaco. Por ejemplo, Bonnett et al., "Second Generation Tumour Photosensitisers : The Synthesis and Biological Activity of Octaalkyl Chlorins and Bacteriochlorins with Graded Amphiphilic Character" , J. Chem. Soc . , Perkin Trans. 1, 1465-70 (1992) , han sugerido que las meso tetra (hidroxifenil) clorinas y sus baterioclorinas correspondientes pueden ser utilizadas como fotosensibilizadores en la PDT. Se sabe que las porfirinas ß-sustituidas pueden ser tratadas con tetróxido de osmio (Os04) para oxidar uno o más de los dobles enlaces, formando así un éster osmiato en la posición ß,ß', la cual entonces puede ser reducida con cualquiera de una diversidad de agentes de reducción para formar el vicinal-diol correspondiente. Por ejemplo, en Chang et al., "A Novel Method of Functionalizing the Ethyl Chain of Octaethylporphyrin", J. Ora. Chem.. 52, 926-29, el diol correspondiente se obtiene por oxidación de la octaetilporfirina con Os04 en presencia de piridina.
La osmilación de una 5, 15-bis- (metilfenil) porfirina ß,ß' -alquilo completamente sustituida ha producido similarmente el diol correspondiente. Osuka et al., "Synthesis of 5 , 15-Diaryl-Substituted Oxochlorins from 5,15-Diaryl-octaethylporphyrin" , Bull. Chem. Soc. Ja . , 66 , 3887-39 (1993) . Sin embargo, los dioles así producidos tienden a sufrir un rearreglo de tipo de pinacol-pinacolona cuando se exponen a condiciones acidas, produciendo oxoclorinas, como se muestran en lo siguiente:
Cuando la aptitud migratoria de varios sustituyentes se estudió, se estableció que a partir del rearreglo de los dioles ß-monoalquilo sustituidos, el hidrógeno fue el "sustituyente" con la tendencia más grande para migrar en una reacción de rearreglo. Chang et al., "Migratory Aptitudes in Pinacol Rearrangement of vic-Dihydroxichlorins" , J. Heterocycl c Chem. , 22 1739-41 (1985). Las vicinal-dihidroxiclorinas se han obtenido a partir de las porfirinas ß,ß' -alquilo sustituidas por oxidación con tetróxido de osmio en piridina y se ha confirmado que el producto sufre un rearreglo de pinacol en el tratamiento con ácido sulfúrico. Véase Bonnett et al., "The Oxidation of Porphyrins with Hidrogen peroxide in Sulphuric Acid", Proc. Chem. Soc. , 371-72 (1964), y Chang et al., "Differentiation of Bacteriochlorin and Isobacterioclorin Formation by Metallation. High Yield Synthesis of Porphyrindiones via Os04 Oxidation", J. Chem. Soc . , Chem Commun . , 1213-15 (1986) . Sin embargo, no se había pensado que el producto de osmilación dihidroxi de una porfirina meso sustituida, ß, ß1 -sin sustituir sería estable en vista de la probabilidad del rearreglo. Además, si la porfirina inicial porta un patrón de ß-sustitución, el cual disminuye la simetría general de la molécula, la dihidroxilación lleva a una mezcla no estadística de estéreo y regioisómeros . Por ejemplo, cuando el dimetiléster de la deuteroporfirina- IX es osmilado, una mezcla de los siguientes regioisómeros y sus estereoisómeros correspondientes se producen. Chang et al., "C-Hydroxy- and C-Methylchlorins. A Convenient Route to Heme d and Bonellin Model Compounds", J . Orcr . Chem. , 50, 4989-91 (1985).
Bajo las mejores condiciones, la separación de estos regioisómeros y estereoisómeros es difícil de separar.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de porfirina meso sustituida, ß,ß'-sin sustituir pueden ser ß, ß1 -dihidroxilados por medio de la adición de 0s04 , seguido por la reducción para dar el vic-diol, como muestra en lo siguiente:
Los vic-dioles meso sustituidos resultantes son inesperadamente estables. Sorprendentemente, la deshidratación y rearreglo solamente se lleva a cabo bajo condiciones relativamente severas, tales como tratamiento con benceno a reflujo «que contiene cantidades catalíticas de HC104. Esto es inesperado en vista de que no solamente la aptitud altamente migratoria de los ß-hidrógenos, sino también de la tendencia esperada de la molécula para eliminar agua, reconstituyendo así una estructura de resonancia de la porfirina, totalmente conjugada como para el tautómero enólico, como se muestra en lo siguiente. Crossley et al., "Tautomerism in 2-Hidroxy-5, 10, 15, 20-tetraphenylporphyrin : An Equilibrium Between Enol, Keto, and Aromatic Hydroxyl Tautomers" J. Orq. Chem. , 53 1132-37 (1988).
Tales meso-feniloxoporf Irmas han sido preparadas previamente por medio de una ruta fundamentalmente diferente. Véase por ejemplo, Catalano et al., "Efficient Synthesis of 2-Oxy-5, 10, 15, 20-tetraphenylporphyrins form a nitroporphyrin by a Novel Multi-Step Cine-substitution Sequence", J. Chem. Soc . Chem . Comm . , 1537-38 (1984) . Se ha encontrado que cuando los grupos hidroxi se agregan a un sustituyente meso pre-existente, por ejemplo los sustituyentes fenilo en las meso-tetra (hidroxifenil) -porfirinas, -clorinas y bacterioclorinas pueden ser efectivas como agentes PDT activos. Véase Berenbaum et al., "Meso-Tetra (hydroxyphenyl) -porphyrins, a New Class of Potent Tumour Photosensitisers with Favourable Selectivity, " Br. J. Cáncer, 54 717-25 (1986) y Ris et al., "Photodynamic Therapy with m-Tetrahydroxyphenylclorin in vivo: Optimization of the Therapeutic Index", Int. J. Cáncer, 55, 245-49 (1993). Por la introducción de las funcionalidades hidroxi en las posiciones J, no solamente se ha encontrado que tiene una nueva clase de compuestos fotosensibilizadores, pero hay razón para creer que los fotosensibilizadores de la invención son aún superiores para los compuestos conocidos debido al aumento de la amfifilicidad de la molécula. Además, por la ß, ß' -dihidroxilación, la alta simetría de los materiales iniciales provoca la formación de solamente un regio- y estéreo isómero de la clorina resultante. Por ejemplo, la dihidroxilación de la meso-tetrafenil-porfirina genera solamente un isómero de la ß,ß'-dihidroxi-meso-tetrafenilbacterioclorina . Aún más, la subsecuente ß, ß' -dihidroxilación de la ß, -hidroxiclorina genera solamente 2 diasteroisómeros fácilmente separables del producto tetrahidroxibacterioclorina. Esta reducción significativa de isómeros proporciona un método para obtener los agentes PDT en altos rendimientos, lo cual es de gran importancia práctica, económica y medicinal. Consistente con las observaciones previas (véase por ejemplo, hitlock et al., "Diimide Reduction of Porphyrins", J. Am. Chem. Soc. , 91 , 7485-89 (1969) y Chang et al. "Differentiation of Bacteriochlorin and Isobacteriochlorin Formation by Metallation: High Yield Synthesis of Porphyrindiones via Os04 Oxidation", J . Chem. Soc . , Chem . Comm . , 1213-15 (1986) ) , la ß-hidroxilación de las ß, ß' -dihidroxiclorinas (y la reducción diimida de las ß,ß'-dihidroxiclorinas o para esa materia, la ß, ß' -dihidroxilación de las tetrafenilclorinas) son susceptibles a un efecto directo del metal, pronunciado. La osmilación/reducción de las metaloelorinas produce un cromóforo de metalo-isobacterioclorina, a partir del cual el cromóforo isobacterioclorina padre puede obtenerse por desmetalación. Por el contrario, la osmilación/reducción de las clorinas de base libre produce los cromóforos bacterioclorina correspondientes . Aún otra ventaja es que el sustituyente meso puede ser derivatizado ampliamente, en particular cuando es un anillo arilo, tal como un grupo fenilo. De esta forma, por hidroxilación de las porfirinas y clorinas meso-sustituidas, ß,ß'-sin sustituir por medio de la oxidación con Os04 , seguida por reducción del éster osmiato intermedio formado en la posición ß,ß', pueden prepararse muchas clorinas y bacterioclorinas vic-diol sustituidas relacionadas que presentan características particularmente ventajosas como agentes PDT, tal como bandas Q intensificadas y batocrómicamente desplazadas y amfifilicidad aumentada. Además, debido a la capacidad para derivatizar adicionalmente a los sustituyentes meso por sí mismos, se proporciona una oportunidad para la sincronización fina de la farmacocinética y farmacodinámica de los compuestos a un grado aún mayor.
DESCRIPCIÓN- DE LA INVENCIÓN
De acuedo con la presente invención, se han preparado nuevos compuestos de clorina, isobacterioclorina y bacterioclorina ß, ß' -dihidroxi meso sustituidos que tienen la fórmula (I) o (II) :
en las que M es un metal seleccionado del grupo que consiste de Ni(II), Cu(II), Zn(II), Fe(III)Cl, Sn, Ge, Si, Ga, Al, Mn(III), Gd(III), In, y Te; A es un anillo que tiene la estructura
D es un anillo que tiene la estructura
R-]_ a Rg son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un ácido alquilcarboxílico inferior, o un grupo éster ácido, un grupo ceto, hidroxi, nitro, amino o un grupo que, tomado junto con otro anillo, el sustituyente del anillo o sustituyente meso, forma un anillo de 5 ó 6 miembros fusionados; y S1 a S4 son H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, o anillos aromáticos sustituidos o sin sustituir, los cuales pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que por lo menos uno de S1 a S4 no sea H. Además, se ha encontrado un método para sintetizar eficientemente los compuestos de las fórmulas (I) y (II) . Específicamente, en la invención, un método para fabricar un compuesto que tiene la fórmula (I) comprende las etapas de: a. osmilación de una metaloporfirina meso sustituida que tiene la fórmula (III) : (lll)
donde A, D, R1 a Rg y S1 a S4 se describieron en lo anterior, para formar un éster osmiato en la posición ß,ß'; y b. reducir el éster osmiato para formar la clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina ß, ß' -dihidroxi meso sustituida correspondientes de la fórmula (I) . Se describen tres métodos para preparar los compuestos desmetalizados de la fórmula (II) . El primero comprende las etapas de : a. osmilación de una metaloporfirina meso sustituida que tiene la fórmula (III) para formar un éster osmiato en la posición ß,ß'; b. reducir el éster osmiato para formar la clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina ß, ß' -dihidroxi meso-sustituidas correspondientes de la. fórmula (I); y c. desmetalizar la clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina ß, ß' -dihidroxi meso sustituida de la fórmula (I) después de la etapa de reducción para formar la clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina desmetalizada, ß, ß' -dihidroxi meso sustituidas de la fórmula (II). El segundo método de: preparar un compuesto demetalizado de la fórmula (II) comprende las etapas de: a. osmilar una metaloporfirina meso sustituida que tiene la fórmula (III) para formar un éster osmiato en la posición ß,ß'; y b. desmetalizar el éster osmiato; y c. reducir el éster osmiato desmetalizado para formar el compuesto clorina o bacterioclorina ß, ß' -dihidroxi meso sustituidos correspondientes de la fórmula (II). Aún un tercer método de fabricar un compuesto desmetalizado de la fórmula (II) comprende las etapas de: a. osmilación de un compuesto porfirogénico meso sustituido que tiene la fórmula (IV) :
donde A, D, R-j_ a Rg y S1 a S4 son como se describieron en lo anterior, para formar un éster osmiato en la posición ß,ß'; y b. reducir el éster osmiato para formar el compuesto clorina o bacterioclorina ß, ß' -dihidroxi meso-sustituidos correspondientes de lei fórmula (II) .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La presente invención se entenderá más claramente con referencia a los siguientes dibujos, en los cuales: La Figura 1 muestra el espectro UV-Vis de la 2,3-vic-dihidroxi-tetrafenilclorina (línea continua) y el espectro UV-Vis del [2 , 3-vic-dihidroxi-tetrafenilclorinato] zinc (II) (línea discontinua) . La Figura 2 muestra el espectro UV-Vis de la 2,3-vic-dihidroxi -tetrafenilbacterioclorina . La Figura 3 muestra el espectro UV-vis del isómero E de la 2 , 3 , 12 , 13 -tetrahidroxi-tetrafenil-bacterioclorina (línea continua) y el espectro UV-Vis del isómero Z de la 2 , 3 , 12 , 13-tetrahidroxi-tetrafenil-bacterioclorina (línea discontinua.) . La Figura 4 muestra el espectro UV-Vis del [7,8-vic-dihidroxi-tetrafenilisobacterioclorinato] zinc (II) .
La Figura 5 muestra el espectro UV-Vis del isómero E 2 , 3 , 7, 8-tetrahidroxi- etrafenilisobacterioclorina (línea continua) y el isómero E del [2 , 3 , 7, 8-tetrahidroxi-tetrafenil-isobacterioclorinato] zinc (II) (línea discontinua) .
MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
Los compuestos clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina ß, ' -dihidroxi meso sustituidos de la invención, tienen la fórmula (I) o la fórmula (II), como se describió y mostró en lo anterior. M en la fórmula (I) puede ser cualquier especie de metal que sea capaz de formar el complejo de la fórmula (I), pero de preferencia se selecciona del grupo que consiste de Ni (II), Cu (II), Zn, Sn, Ge, Si, Ga y Al. Una característica importante del metal seleccionado es que debe ser posible de introducir el metal en la estructura de la porfirina y luego también que sea posible de eliminarlo de la clorina resultante del proceso de la invención. A puede ser cualquier anillo que tenga la estructura :
D puede ser cualquier anillo que tenga la estructura :
Debe entenderse que todas las formas de resonancia correspondientes de las estructuras anteriores también están destinadas para ser cubiertas por los términos "A" y "D" . De preferencia, sin embargo, por lo menos uno de los anillos A y D es idéntico a los anillos B y C. Aún de mayor preferencia, ambos anillos A y D son idénticos a los otros anillos B y C y con ellos forman una estructura de núcleo de porfirina que tiene 4 de tales anillos, cada anillo está conectado por un átomo de carbono de puente que es mencionado como la posición meso . R-|_ a Rg pueden ser cualquiera de un gran número de sustituyentes del anillo, mientras que no interfieran con las etapas de osmilación y reducción descritas en lo anterior. De preferencia, R-^ a Rg son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, y n-pentilo; un ácido alquilcarboxílico inferior, tal como formilo, carboximetilo, carboxietilo, carboxi-n-butilo, carboxi-sec-butilo, carboxi-n-hexilo; un grupo éster del ácido carboxílico, tal como -CH2CH2C00CH3, -CH2CH2COOCH2CH3, -CH2CH (CH3 ) C00CH2CH3 , -CH2CH2CH2COOCH2CH2CH3, -CH2CH (CH3 ) 2C00CH2CH3 ; ceto; hidroxi; nitro; amino; o similares. Además, R-^ y R2 , R3 y R4 , o R5 y Rg , pueden tomarse junto con otro anillo, sustituyente del anillo o sustituyente meso para formar un anillo de 5 ó 6 miembros fusionados. El anillo de 5 ó 6 miembros fusionados así formado, puede ser un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclico que no interfiera con las etapas de reacción de osmilación y reducción de la invención. Los ejemplos de tales anillos incluyen ciclopentano, furano, tiofeno, pirrol, isopirrol, 3-isopirrol, pirazol , 2-isoimidazol , 1,2,3-triazol, 1, 2 , 4-triazol , 1,2-ditiol, 1,3-ditiol, 1,2,3-oxatiol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-oxadiatiazol , 1, 2 , 4-oxadiazol, 1, 2 , 5-oxadiazol , 1,3,4-oxadiazol, 1, 2 , 3-dioxazol , 1, 2 , 4-dioxazol , 1 , 2 , 5-oxatiazol, 1,3-oxatiol, benceno, ciclohexano, 1,2-pirano, 1,4-pirano, 1,2-pirona, 1,4-pirona, 1,2-dioxina, 1,3-dioxina, (forma dihidro) , piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, 1 , 3 , 5-triazina, 1 , 2 , 4-triazina, 1 , 2 , 4-oxazina, 1, 3 , 2-oxazina, o-isoxazina, 1, 2 , 5-oxatiazina, 1,4-oxazina, p-isoxazina, 1, 2 , 6-oxatiazina, 1, 3 , 5 , 2-oxadiazina, morfolina, acepina, oxepina, tiepina, 1, 2 , 4-diazepina, y similares. De preferencia cuando R-|_ y R2 , R3 y R4 , o R5 y Rg , forman un anillo de 5 a 6 miembros fusionados, el anillo es un anillo de 6 miembros. De mayor preferencia, cuando R1 y R2 , R3 y R4 o R5 y Rg , forman un anillo, es un anillo carbocíclico de 6 miembros, es decir un anillo benceno. En una modalidad particularmente preferida, R-, a Rg son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, o alquilésteres inferiores, de mayor preferencia siendo hidrógeno, metilo o etilo. S1 a S4 son iguales o diferentes y pueden ser H, cualquiera de un gran número de grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir y anillos aromáticos. Cuando uno o más de S1 a S4 es un grupo alquilo, de preferencia tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 18 átomos de carbono, de mayor preferencia de aproximadamente 1 a 12 átomos de carbono y aún de mayor preferencia, de aproximadamente 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo típicos son metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo y n-octilo. Cuando uno o más de S1 a S4 es un grupo alquilo, puede estar sin sustituir o sustituido con cualquier grupo que no interfiera con las reacciones de osmilación o reducción. Por ejemplo, cuando uno o más de S1 a S4 es un grupo alquilo, puede estar sustituido por un átomo de halógeno, tal como fluoro, cloro o bromo, un grupo hidroxi, tal como en las pentosas y hexosas; tiol; o un grupo carbonilo, tal como cuando el grupo alquilo es un aldehido, cetona, ácido carboxílico (por ejemplo un ácido graso) o un éster o amida; un grupo amino primario, secundario, terciario o cuaternario; nitrilo; un grupo fosfato; un grupo sulfonato; y similares. Cuando uno o más de S1 a S4 es un grupo cicloalquilo, de preferencia contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclohexilo y cicloheteroalquilo, tales como los azúcares glucopiranosa o fructofuranosa . Cuando uno o más de S1 a S4 es un grupo cicloalquilo, puede estar sin sustituir o sustituido con cualquier grupo que no interfiera con las reacciones de osmilación o reducción. Por ejemplo, cuando uno o más de S1 a S4 es un grupo cicloalquilo, pueden estar sustituidos por cualquiera de los mismos sustituyentes descritos en lo anterior para el caso cuando uno o más de S1 a S4 es un grupo alquilo. Cuando uno o más de S1 a S4 es un grupo arilo, de preferencia contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 átomos de carbono, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y opcionalmente anillos incluyendo aquellos que están fusionados a la estructura del anillo de porfirina conjugado existente. Los ejemplos de anillos aromáticos adecuados incluyen furano, tiofeno, pirrol, isopirrol, 3-isopirrol, pirazol, 2-isoimidazol, 1 , 2 , 3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2-ditiol, 1,3-ditiol, 1, 2 , 3 -oxatiol , isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, 1, 2 , 3-oxadiazol , 1 , 2 , -oxadiazol, 1, 2 , 5-oxadiazol, 1, 3 , 4-oxadiazol , 1, 2 , 3 , 4-oxatriazol, 1, 2 , 3 , 5-oxatriazol, 1, 2 , 3-dioxazol , 1, 2 , 4-dioxazol, 1,3,2-dioxazol, 1 , 3 , 4-dioxazol, 1, 2 , 5-oxatiazol , 1,3 -oxatiol, benceno, 1,2-pirano, 1,4-pirano, 1,2-pirona, 1,4-pirona, 1,2-dioxin, 1,3-dioxin, piridina, N-alquilpiridinio, piridazina, pirimidina, pirazina, 1, 3 , 5-triazona, 1, 2 , 4-triazina, 1,2,3-triazina, 1 , 2 , -oxazina, 1, 3 , 2-oxazina, 1 , 3 , 6-oxazina, 1,4-oxazina, o-isoxazina, p-isoxazina, 1 , 2 , 5-oxatiazina, 1,4-oxazina, o-isoxazina, p-isoxazina, 1 , 2 , 5-oxatiazina, 1,2,6-oxatiazina, 1 , 4 , 2-oxadiazina, 1, 3 , 5 , 2-oxadiazina, azepina, oxepina, tiepina, 1 , 2 , 4-diazepina, indeno, isoindeno, benzofurano, isobenzofurano, tionafteno, isotionafteño, indol, indolenina, 2-isobenzazol, 1 , 4-piridina, pirando[3,4-b] -pirrol, isoindazol, indoxazina, benzoxazol, antranil, naftaleno, 1, 2-benzopirano, 1, 2-benzopirona, 1 , 4-benzopirona, 2 , 1-benzopirona, 2 , 3-benzopirona, quinolina, isoquinolina, 1 , 2-benzodiazina, 1 , 3-benzodiazina , naftiridina, pirido[3,4-b] -piridina, pirido [3 , 2-b] -piridina, pirido [ , 3-b] -piridina, 1 , 3 , 2-benzoxazina, 1 , 4 , 2-benzoxazina, 2 , 3 , 1-benzoxazina, 3 , 1 , 4-benzoxazina, 1 , 2-bencisoxe?zina, 1, 4-bencisoxazina, antraceno, fenantreno, carbazol, xantano, acridina, purina, compuestos esteroidales y similares. En una modalidad particularmente preferida, S1 a S4 se seleccionan del grupo que consiste de fenilo, naftilo, piridinilo, y sales de N-alquilpiridinio inferior. Aún de mayor preferencia, S^- a S4 son idénticos. En otra modalidad, por lo menos uno de S1 a S4 tiene la estructura:
en la que X, Y, Z, X', Y' y Z' pueden ser cualquiera de un gran número de sustituyentes y generalmente se utilizan para "el ajuste fino" de las características de actividad biológica, la biodistribución, la absorción y eliminación y las propiedades físicas del producto deseado. Una forma en la cual esto puede hacerse por la selección de los sustituyentes de tal manera que el compuesto de la fórmula (I) o (II) es una molécula amfifílica. Por "amfifílica" se entiende que la molécula llega a ser más simétrica, tal como (1) que tiene ambos de (a) una región soluble en agua altamente polar y (b) una región insoluble en agua altamente hidrofóbica; o (2) que tienen ambos (a) una región no iónica y (b) una región iónica. Sin embargo, debe hacerse notar que la invención también incluye los compuestos clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina ß, ß' -dihidroxi meso sustituida, que tienen sustancial o exactamente idénticos los sustituyentes arilo. Además, cualquier sustituyente arilo elegido tampoco debe tener un efecto adverso sobre la capacidad del compuesto para soportar las reacciones de la etapa "a." y la etapa "b." utilizadas para preparar los compuestos de la invención. De preferencia X, X', Y, Y' y Z son independientemente (1) hidrógeno; (2) halógeno, tal como fluoro, cloro, yodo y bromo; (3) alquilo inferior, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, n-pentilo, y grupos similares; (4) alcoxi inferior, tal como metoxi, etoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-pentoxi y similares; (5) hidroxi; (6) ácido carboxílico o sal acida, tal como -CH2COOH, -CH2C00-Na+, -CH2CH (Br) COOH, -CH2CH (CH3 ) COOH, -CH(C1) -CH2-CH(CH3) -COOH, -CH2-CH2 -C (CH3 ) 2 -COOH, -CH2-CH2~ C(CH3) 2-COO"K+, -CH2-CH2-CH2-CH2-COOH, C (CH3 ) 3 -COOH, CH(Cl)2-COOH y similares; (7) éster del ácido carboxílico, tal como -CH2CH2COOCH3, -CH2CH2COOCH2CH^ , -CH2CH (CH3 ) COOCH2CH3 , -CH2CH2CH2COOCH2CH2CH3, CH2CH (CH-5 ) 2COOCH2CH3 , y similares;
(8) ácido sulfónico o sal acida, por ejemplo, sales del grupo
I y del grupo II, sales de amonio, y sales de catión orgánico tales como alquilo y sales de amonio cuaternario; (9) éster del ácido sulfónico, tales como sulfonato de metilo, sulfonato de etilo, sulfonato de ciclohexilo y similares;
(10) amino, tales como ámino primario sin sustituir, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, 5-butilamino, sec-butilamino, dimetilamino, trimetilamino, dietilamino, trietilamino, di-n-propilamino, metiletilamino, dimetil-sec-butilamino, 2-aminoetanoxi, etilendiamino, 2- (N-metilamino) heptilo, ciclohexilamino, bencilamino, feniletilamino, anilino, N-metilanilino, N,N-dimetilanilino, N-metil-N-etilanilino, 3 , 5-dibromo-4-anilino, p-toluidino, difenilamino, 4 , 4 ' -dinitrodifenilamino y similares; (11) ciano; (12) nitro; (13) un grupo biológicamente activo; o (14) cualquier otro sustituyente que aumente la naturaleza amfifílica del compuesto de la fórmula (I) o (II) . El término "grupo biológicamente activo" puede ser cualquier grupo que promueva selectivamente la acumulación, eliminación, velocidad de enlace, o hermeticidad, del enlace en un ambiente biológico particular. Por ejemplo, una categoría de grupos biológicamente activos es la de los sustituyentes derivados de azúcares, específicamente, (1) aldosas, aldosas tales como gliceraldehído, eritrosa, triosa, ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, alosa, altrosa, glucosa, mañosa, gulosa, idosa, galactosa, y talosa; (2) cetonas tales como hidroxiacetona, eritrulosa, rebulosa, xilulosa, psicosa, fructosa, sorbosa, y tagatosa; (3) piranosa tales como glucopiranosa; (4) furanosas, tales como fructofuranosa; (5) derivados O-acilo tales como penta-O-acetil-I-glucosa; (6) derivados O-metilo tales como I-glucósido de metilo, ß-glucósido de metilo, I-glucopiranósido de metilo, y metil-2 , 3 , 4 , 6-tetra-0-metil-glucopiranosa; (7) fenilosazonas tales como glucosa fenilosazona; (8) alcoholes de azúcar tales como sorbitol, manitol, glicerol, y mio-inositol ; (9) ácidos de azúcar tales como ácido glucónico, ácido glucárico y ácido glucurónico, L-glucolactona, L-glucuronolactona, ácido ascórbico, y ácido deshidroascórbico; (10) esteres del ácido fosfórico tales como ácido I-glucosa-1-fosfórico, ácido I-glucosa-6-fosfórico, • ácido I-fructosa-1, 6-difosfórico, y ácido I-fructosa-6-fosfórico; (11) desoxiazúcares tales como 2-desoxi-ribosa, ramnosa (desoxi-manosa) , y fucosa (6-desoxi-galactosa) ; (12) aminoazúcares tales como glucosamina y galactosamina; ácido murámico y ácido neurámico; (13) disacáridos tales como maltosa, sucrosa, y trihalosa; (14) trisacáridos tales como rafinosa (fructosa, glucosa, galactosa) y melezitosa (glucosa, fructosa, glucosa) ; (15) polisacáridos (glicanos) tales como glucanos y mananos ; y (16) polisacáridos de almacenamiento tales como I-amilosa, amilopectina, dextrinas y dextranos . Los derivados de aminoácidos también son sustituyentes útiles biológicamente activos, tales como aquellos derivados de valina, leucina, isoleucina, treonina, metionina, fenilalanina, triptófano, alanina, arginina, ácido aspártico, cistina, cisteina, ácido glutámico, glicina, histidina, prolina, serina, tirosina, asparagina y glutamina. También son útiles los péptidos, particularmente aquellos que se sabe que tienen afinidad por receptores específicos, por ejemplo, oxitocina, vasopresina, bradicinina, LHRH, trombina y similares. Otro grupo útil de sustituyentes bilógicamente activos son aquellos derivados de nucleósido, por ejemplo, ribonucléosidos tales como adenosina, guanosina, citidina, y uridina; y 2 ' -desoxiribonucléosidos, tales como 2'-desoxiadenosina, 2 ' -desoxiguanosina, 2 ' -desoxicitidina, y 2'-desoxitimidina . Otra categoría de grupos biológicamente activos que es particularmente útil, es cualquier ligando que sea específico para un receptor biológico particular. El término "ligando específico para un receptor" se refiere a una porción que se une a un receptor en las superficies de las células y de esta forma contiene patrones de contorno y carga que son complementarios para aquellos del receptor biológico.
El ligando no es el receptor mismo, sino una sustancia complementaria para él. Está bien entendido que una amplia variedad de tipos de células tienen receptores específicos designados para unir hormonas, factores del crecimiento, o neurotransmisores . Sin embargo, aunque estas modalidades de ligandos específicos para los receptores son conocidos y entendidos, la frase "ligando específico para un receptor", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia natural o sintética, que se une específicamente a un receptor. Los ejemplos de tales ligandos incluyen: (1) las hormonas esferoides, tales como progesterona, estrógenos, andrógenos y las hormonas adrenocorticales ; (2) factores del crecimiento, tales como el factor del crecimiento epidérmico, factor del crecimiento nervioso, factor del crecimiento de fibroblastos y similares; (3) otras hormonas proteínas, tales como hormona del crecimiento humano, hormona paratiroide y similares; y (4) neurotransmisores, tales como acetilcolina, serotonina, dopamina y similares. Cualquier análogo de estas sustancias que también tiene éxito en el enlace a un receptor biológico también está incluida. Los ejemplos particularmente útiles de los sustituyentes que tienden a aumentar la naturaleza amfifílica del compuesto de la fórmula (I) incluyen: (1) alcoholes de cadena larga, por ejemplo ~(-:i2H24_<^^1 donde _<^i2H24 es hidrofóbico; (2) ácidos grasos y sus sales, tales como la sal de sodio del ácido oleico del ácido graso de cadena larga; (3) fosfoglicéridos, tales como ácido fosfatídico, fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, fosfatidil 3 ' -0-alanilglicerol, cardiolipina o fosfatidalcolina; (4) esfingolípidos, tales como esfingomielina; y (5) glicolípidos, tales como glicosildiacilgliceroles, cerebrósidos, esteres sulfato de cerebrósido o ganglíósidos . En una modalidad preferida, X, X', Y, Y' y Z son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ácido carboxílico o sal acida, éster del ácido carboxílico, ácido sulfónico o sal acida, éster del ácido sulfónico, amino sustituido o sin sustituir, ciano, nitro o un grupo biológicamente activo y Z' es hidrógeno o alquilo inferior. En otra modalidad, X, Y, X' e Y' son cada uno hidrógeno y Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ácido carboxílico, éster del ácido carboxílico, éster del ácido sulfónico (especialmente éster del ácido sulfónico aromático) , nitro, amino (especialmente alquilamino inferior) , ciano y un grupo biológicamente activo . En aún otra modalidad, X, Y, Z, X' e Y' se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, t-butilo, metoxi, hidroxi, OR donde R es un grupo alquilo o un grupo ácido graso que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, fluoro, cloro, yodo, bromo, -C(0)-OCH3, ciano, nitro o un ligando específico para un receptor biológico. En otra modalidad preferida, X, X', Y e Y1 y Z se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ácido carboxílico o sal acida, éster del ácido carboxílico, éster del ácido sulfónico, ácido sulfónico o sal acida, nitro, amino, ciano y un grupo biológicamente activo. En aún otra modalidad preferida, por lo menos uno de X, Y, Z, X' e Y1 es un grupo biológicamente activo o un sustituyente que aumenta la naturaleza amfifílica de la molécula. Los ejemplos particularmente preferidos de los grupos que pueden servir como uno o más de S1 a S4 incluyen los siguientes:
Ejemplos específicos de tales compuestos incluyen:
donde R = H, alquilo de C6-C18 o un ácido graso;
donde R es metilo, etilo o propilo; y
sustltuyentes
OH OH R=R'=R2= i ^^QH OH
OH Los ejemplos de ambos compuestos de cloro solubles en agua aniónicos y catiónicos incluyen:
La etapa "a." del proceso para preparar los compuestos de la invención, comprenden la osmilación de una metaloporfirina meso sustituida de la fórmula (III), o el porfirogénico desmetalizado correspondiente de la fórmula
(IV) para formar un éster osmiato en la posición ß,ß' . La metaloporfirina (III) meso sustituida inicial o porfirina (IV) para esa reacción, puede prepararse por cualquiera de muchos procedimientos estándar. Los ejemplos incluyen técnicas tales como: (1) El pirrol y los benzaldehídos sustituidos apropiadamente pueden hacerse reaccionar por el método de Adler, de acuerdo con, Adler et al., "A Simplified Synthesis for meso-Tetraphenylporphyrin" , J . Orq . Chem . , 32, 476
(1967) , o por el método de Lindsey como se describió en "Investigation of a Synthesis of meso-Porphyrins Employing High Concetration Conditions and an Electron Transport Chain for Aerobic Oxidation" J. Org. Chem. , 59 579-87 (1994) . Las reacciones similares se describen para los compuestos meso-tetraalquilo en "Facile Syntheses of Tetraalkylchlorin and Tetraalkylporphyrin Complexes and Comparison of the Structures of the Tetramethylchlorin and Tetramethylporphyrin Complexes of Nickel (II) , J. Am. Chem. Soc . , 102: 6852-54 (1980) . (2) La condensación de los compuestos dipirrólicos y sus contrapartes, como se describió por Wallace et al.,
"Rational Tetraphenylporphyrin Syntheses: Tetraarylporphyrins from the MacDonald Route", J. Or . Chem. , 58 7245-47 (1993). (3) La manipulación de una porfirina en sus posiciones ß- o meso- , por ejemplo como se describe por Di Magno et al., "Facile Elaboration of Porphyrins Via metal -Mediated Cross-Coupling" , J. Orq. Chem. , 58, 5983-93 (1993); o por Osuka et al., "Synthesis of 5 , 15-Diaryl-Substituted Oxochlorins from 5 , 15-Diaryl-octaethyl Porphyrin, Bull. Chem. Soc. Japan, 66, 3837-39 (1993); o la manipulación de los sustituyentes fenilo en las meso-fenilporfirinas preexistentes y sustituidas apropiadamente descritas por Hombrecher et al., "An Efficient Synthesis of Tetraaryl Long Alkyl Chains", Tetrahedron, 49: 12, 2447-56 (1993) .
Las descripciones de todos los documentos anteriores por la presente se incorporan para referencia. De preferencia, el compuesto de la fórmula (III) utilizado como el material inicial para la etapa "a." es preparado utilizando el método de Lindsey et al para sintetizar porfirinas (véase lo anterior) . Un procedimiento general para llevar a cabo tal reacción se establece en lo siguiente: Típicamente, una mezcla equimolar de pirrol y un benzaldehído sustituido apropiadamente se hacen reaccionar bajo una atmósfera de nitrógenc con catálisis acida. La oxidación del porfirinógeno formado con aire o tratamiento con DDQ como un oxidante, da la porfirina, la cual entonces se purifica típicamente por cromatografía en columna. La reacción de osmilación de la etapa "a." se va a llevar a cabo por tratamiento del material inicial con OsO^ en presencia de una base, típicamente piridina, formando así un éster osmiato en la posición ß,ß', como se muestra en lo siguiente :
La cantidad del Os04 generalmente es estequiométrica y usualmente varía de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.5 moles de Os04 por mol de material inicial . La base utilizada normalmente con el Os04 es una que generalmente es capaz de coordinar al osmio (IV) en el éster osmiato y que por ello estabiliza este intermediario y acelera la formación del éster osmiato. Véase, por ejemplo, Schroder, "Osmium Tetroxide Cis Hydroxylation of Unsaturated Substrates", Chem. Rev. , 80: 187-218 (1980). Las bases preferidas incluyen piridina, imidazol, isoquinolina, ter-alquilaminas tales como trimetilamina, metilsulfonamida y similares. La cantidad de base utilizada puede variar ampliamente, mientras que una cantidad suficiente esté presente para saturar la esfera de coordinación del osmio
(VI) en el éster osmiato. De preferencia, sin embargo, la cantidad de base utilizada cae dentro del rango de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 equivalentes. Algunas bases, tales como piridina, también pueden ser utilizadas como solventes o co-solventes para la reacción de osmilación. Aunque el Os04 puede ser agregado a una mezcla de reacción pura, se utiliza mejor disuelto en un solvente no reactivo adecuado. Cuando se utiliza, la elección de un solvente depende del patrón suetituyente en el material inicial porfirina, el cual afecta su solubilidad. Sin embargo, los solventes encontrados típicamente incluyen solventes aromáticos, tales como piridina, tolueno y benceno; solventes clorados, tales como CHC13 y diclorometano; agua; éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dietilenglicol y glicoldimetiléter (etilenglicoldimetiléter) ; cetonas tales como acetona y met letilcetona; acetonitrilo; DME, DMF, y DMSO; alcoholes tales como etanol, metanol y butanol; y sus mezclas. Cuando el material inicial es soluble en agua, el solvente preferido es agua. Cuando se utiliza un solvente orgánico, los sistemas solventes particularmente útiles incluyen combinaciones de solventes clorados tales como CHC13 y diclorometano, mezclados con aproximadamente 2-25% en volumen de piridina. La temperatura de la mezcla de reacción durante la etapa "a." puede variar ampliamente pero normalmente se mantiene a la temperatura ambiente o fría un poco a una temperatura de aproximadamente -100°C a la temperatura ambiente. De preferencia, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente la temperatura ambiente. El tiempo requerido para la reacción de osmilación de la etapa "a." dependerá en una gran extensión sobre la temperatura utilizada y las reactividades relativas de los materiales iniciales. Particularmente cuando los sustituyentes meso son arilo o un grupo alquilo voluminoso, tales como ter-butilo, el tiempo de reacción tiende a ser relativamente lento, debido a la impedancia estérica de las posiciones J contra el ataque de la especie osmio que entra (VIII) de Os04 (complejado con una base tal como piridina) . De esta forma, aún cuando los sistemas di-meso sustituidos han sido observados que reaccionan relativamente rápido, los sistemas tetra-sustituidos, por lo menos uno o más de S1 a S4 son particularmente voluminosos tales como un grupo terbutilo, un grupo cicloalquilo o un anillo fenilo sustituido, puede requerir un tiempo significativamente más prolongado para ir hasta el término. Por lo tanto, el tiempo de reacción puede variar grandemente, por ejemplo, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 7 días . La reacción de osmilación puede ser llevada a cabo a presiones ambas por arriba y por debajo de la presión atmosférica. De preferencia, sin embargo, la reacción se lleva a cabo a una presión aproximadamente igual a la presión atmosférica. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una mezcla de gases que se aproximan al aire, pero cuando están implicados reactivos particularmente reactivos, la mezcla gaseosa puede estar enriquecida con un gas inerte, tal como gas nitrógeno, argón y similares. La etapa de osmilación de la invención puede llevarse a cabo bajo condiciones de luz normal, ambiente. Sin embargo, debido a que los sustratos y productos de la osmilación son frecuentemente buenos fotosensibilizadores, la exclusión de la luz generalmente se prefiere para reducir al mínimo las reacciones laterales. El progreso de la reacción algunas veces implica un cambio de color de la mezcla de reacción, por ejemplo de purpura a verde. Si se desea, este cambio de color puede ser utilizado para monitorear el grado aproximado del término de la reacción. Otras técnicas conocidas, tales como diversos tipos de cromatografía, especialmente CCF y CLAP, también pueden ser utilizadas para seguir el progreso de la reacción por la desaparición del material inicial. Al concluir la reacción de osmilación, resulta una mezcla de reacción de la cual el producto diol es separado y purificado por cualquier medio convencional, típicamente en forma cromatográfica. De preferencia, sin embargo, la mezcla de reacción de osmilación es utilizada directamente en la etapa de reducción "b." sin que sea necesaria la intervención de aislamiento o purificación del intermediario o intermediarios presentes en la mezcla de reacción. La reducción de la mezcla de osmilación para formar el diol de la fórmula (I) puede realizarse por muchos de los agentes de reducción usuales. Los ejemplos de tales agentes de reducción útiles incluyen ^S, HS03~, BH4", AlH4", B^Hg, H2 gaseosos con un catalizador de Ni- o Pd- , Zn/H+ y similares. Sin embargo, los reductores particularmente convenientes incluyen H2S y HS03", de los cuales el H2S es el más preferido. La mayoría de los agentes de reducción anteriores se utilizan en combinación con un no solvente orgánico o inorgánico, no reactivo, tal como metanol, etanol y similares, para ayudar en solubilizar el producto dihidroxilado polar, especialmente cuando el producto es una especie aniónica o catiónica. Un cosolvente algunas veces también facilita el aislamiento y purificación del producto. Una combinación particularmente preferida del agente de reducción y sin solvente para la etapa "b." es H2S con metanol . Los ejemplos específicos de agentes reductores que son particularmente útiles para la adición directa a la mezcla de reacción al final de leí etapa de osmilación "a.", sin la intervención del aislamiento o purificación de los compuestos específicos en la mezcla de reacción de osmilación, incluyen: (1) tratamiento con H2S y metanol; y (2) agitación vigorosa de la fase orgánica con una solución de HS03 " en H20. En tales casos, la reducción puede proceder a una velocidad satisfactoria, como ocurre comúnmente con el primer método, o la reacción puede ocurrir confiablemente, pero a una velocidad que puede ser significativamente menor, como ocurre algunas veces con el segundo método. De esta forma, la velocidad de la reacción con frecuencia está influenciada por el tipo y combinación del agente reductor, con o sin la presencia de un no solvente para precipitar el agente de reducción sin utilizar. La temperatura de la mezcla de reacción durante la etapa de reducción "b." puede variar ampliamente dependiendo del agente reductor que es utilizado. Por ejemplo, cuando H2S gaseoso está siendo utilizado como el agente reductor, la temperatura normalmente se deja permanecer a aproximadamente la temperatura ambiente. Cuando otros agentes reductores, sin embargo, la temperatura puede estar en el rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 °C. El tiempo requerido para la reacción de reducción de la etapa "b." dependerá en gran extensión en la temperatura utilizada y las reactividades relativas de los materiales iniciales, pero de preferencia es de aproximadamente la temperatura ambiente. La reacción de reducción de la etapa "b." puede llevarse a cabo en presencia de gases a una presión por arriba y por debao de la presión atmosférica. Más frecuentemente, sin embargo, la reacción se lleva a cabo a una presión aproximadamente igual a la presión atmosférica. El producto resultante, clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina ß, ß1 -dihidroxi meso-sustituidos de la fórmula (I) o la fórmula (II), pueden ser aislados por cualquier método convencional, tal como por ahogamiento en un no solvente, extrayendo por .precipitación, extracción con cualquier líquido inmisible, evaporación de un solvente, o alguna combinación de estos u otros métodos convencionales. Típicamente, el compuesto ß,ß' dihidroxi de la fórmula (I) o la fórmula (II) entonces puede purificarse por cualquiera o una combinación de técnicas de purificación conocidas, tales como recristalización, varias formas de cromatografía en columna, trituración con un no solvente o un solvente parcial, técnicas de extracción a contracorriente y similares . Un procedimiento general para realizar una reducción de osmilación típica se establece en lo siguiente: Una cantidad conocida de la 5 , 10 , 15 , 20-meso-tetrafenilporfirina es suspendida en una mezcla solvente de aproximadamente 40:1 de CHC13 : piridina y se mezcla con 1.3 equivalentes de 0s04. La mezcla de reacción se agita en la oscuridad durante aproximadamente 4 días. La reacción se detiene purgando con H2S gaseoso durante unos pocos minutos. Después de agregar metanol, el precipitado negro OsS se extrae por filtración. El filtrado se evapora hasta sequedad, se somete a cromatografía, por ejí?mplo en sílice/CH2Cl2-0.5% de metanol y se purifica adicionalmente por recristalización. Donde se desea el compuesto ß, ß' -dihidroxi desmetalizado de la fórmula (II), la desmetalización puede llevarse a cabo en una de varias etapas durante el proceso de la invención. Una puede ser ya sea (I) iniciar con el compuesto porfirinogénico meso sustituido, desmetalizado que tiene la fórmula (IV) mostrada en lo siguiente:
( IV)
o (2) osmilatar la metaloporfirina meso sustituida y eliminación del metal M de los compuestos que forman la mezcla de reacción después de la etapa de osmilación "a" y antes de la etapa de reducción "b"; o (3) desmetalizar el compuesto meso-sustituido ß, ß' -dihidroxi de la fórmula (I) después de la etapa de reducción "b" para formar un compuesto de la fórmula (II) . La presencia del metal M generalmente no se requiere llevar cabo, ya que la etapa de osmilación "a" o la etapa de reducción "b" . Sin embargo, en muchos casos, teniendo un ion metálico presente aumenta la solubilidad del material inicial de la reacción, permitiendo así una concentración más elevada de reactivos y un tiempo de reacción más corto. Por lo tanto, se cree que es ventajoso tener el metal presente, particuleirmente durante la etapa de osmilación "a" del proceso de la invención. Sin embargo, debe hacerse notar que además del metal, otro sustituyente en el compuesto meso-sustituido también puede tener efectos significativos sobre la solubilidad del compuesto y de esta forma también influyen en la concentración y tiempo de reacción. Si el compuesto ß, ß' dihidroxi de la fórmula (I), o los compuestos correspondientes después de la etapa de osmilación "a" o los compuestos correspondientes después de la etapa de reducción "b", están siendo desmetalizados, las condiciones de reacción usualmente son las mismas o muy similares. Los reactivos de desmetalización adecuados utilizados para este propósito incluyen cualquier ácido que sea capaz de desmetalizar, pero los cuales no inducen la formación de oxo-porfirinas . También, las condiciones de desmetalización deben seleccionarse para ser compatibles con los sustituyentes particulares presentes en el compuesto que está siendo desmetalizado. Típicamente, los ácidos minerales concentrados, tales como ácido sulfúrico y ácido clorhídrico deben evitarse, debido a que con frecuencia son suficientemente severos para rearreglar/deshidratar el sustrato diol para formar la oxo-porfirina correspondiente, así como también desmetalizar el compuesto. De preferencia, el agente de desmetalización se selecciona del grupo que consiste de CH3COOH, CF3COOH, H2S, 1 , 3 -propanditiol , ácido clorhídrico diluido en un solvente adecuado tal como agua o cloroformo y sus mezclas. Los ejemplos de mezclas adecuadas de los agentes de desmetalización incluyen: (1) ácido trifluoroacético diluido, (2) H2S, y (3) un sistema de dos fases formado por cloroformo y ácido clorhídrico diluido (5%) . Aunque las reacciones de desmetalización son conocidas para aquellos con habilidad ordinaria en esta técnica, la información adicional puede ser obtenida en J. . Buchler, "Synthesis and Properties of Metalloporphyrins" , The Porphyrins, Vol. I, Capítulo 10 (2978). Los agentes de desmetalización anteriores algunas veces pueden ser utilizados en combinación con un solvente no reactivo adecuado. Ejemplos de solventes útiles incluyen agua; alcoholes, tales como etanol, metanol, isopropanol y similares; haloalcanos tales como cloruro de metileno y similares; solventes que contienen nitrógeno tales como DMF, tetrahidrofurano y similares, compuestos aromáticos relativamente no reactivos tales como benceno, tolueno y similares; y éteres tales como éter dietílico, dietilenglicol y dimetiléter.
La temperatura de la mezcla de reacción durante el proceso de desmetalización puede variar ampliamente, pero en forma típica, se mantiene en el rango de aproximadamente 0 a 120°C. Por ejemplo, el ácido acético a reflujo puede ser utilizado como un agente de desmetalización en algunas circunstancias, lo cual proporcionaría una temperatura de aproximadamente 118°C. Sin embargo, la reacción de desmetalización se lleva a cabo de mayor preferencia de aproximadamente la temperatura ambiente o menor. El tiempo requerido para la desmetalización varía ampliamente, dependiendo de la temperatura utilizada y las reactividades relativas de los materiales iniciales, particularmente los agentes de desmetalización y el metal que va a ser eliminado de la profirina. Por ejemplo, cuando un sistema de dos fases de ácido clorhídrico acuoso al 5% y cloroformo se utiliza para desmetalizar una porfirina de zinc, la reacción típicamente se lleva a cabo en minutos. Si, por otro lado, el rearreglo es deseable, el compuesto metalizable puede ser sometido a condiciones acidas más fuertes, tales como gas clorhídrico seco en cloroformo, para realizar el rearreglo, eliminar el metal o ambos. La reacción puede llevarse a cabo por arriba o debajo de la presión atmosférica. De preferencia, la reacción se lleva a cabo a una presión aproximadamente igual a la presión atmosférica.
Los procedimientos directos, pueden ser utilizados para aislar el producto desmetalizado, tal como neutralización de la mezcla de reacción, extracción con cualquier líquido inmisible eluyendo en una columna de gel de sílice u otros tipos de cromatografía, ahogando en un no solvente, extrayendo por precipitación o cualquier otra cristalización, evaporación del solvente, o alguna combinación de estos u otros métodos convencionales. Los métodos preferidos de aislamiento del compuesto desmetalizado deseado incluyen cromatografía y/o cristalización. Si además la purificación del producto desmetalizado se desea, puede ser sometido a procedimientos de purificación adicionales tales como, recristalización, eluyendo en una columna de cromatografía en gel de sílice y combinaciones de estos métodos. Debido al mecanismo de la oxidación con Os04 de las olefinas, los compuestos ß, ' dihidroxi que resultan de la etapa "a." y la etapa "b. " son dioles inmediatos. La introducción del vic-diol da a la molécula un carácter amfifílico, una propiedad que se cree que es importante en la biodistribución fotoquimioterapéutica sitio-específica.
Además, la conversión de una porfirina a una clorina cambia las propiedades ópticas en una dirección ventajosa
(tetrafenil porfirina, X ma? [benceno] = 653 nm, log e = 3.80; 2, 3-vic-dihidroxi-tetrafenilclorina, \ ma? [CH2Cl2-0.1% MeOH] = 644 nm, log e = 4.38) . Convirtiendo la dihidroxiclorina en tetrahidroxi bacterioclorina, este efecto es aún más pronunciado (2 , 3 , 12 , 13 -tetrahidroxi bacterioclorina, \ ma?[CH2Cl2 - 0.5% MeOH] = 708 nm, log e = 4.89). Este aumento en los valores log e de X ma? significa que la clorina absorbe luz aproximadamente 4.0 veces más eficientemente en la región roja del espectro que la profirina padre, como resultado de las bandas Q intensificadas . Aún más, los compuestos de la invención son sorprendentemente estables hacia la deshidratación y reconstitución concomitante del cromóforo porfirina. Por ejemplo, ahora se ha encontrado que el HCl diluido en CHC13 bajo condiciones de reflujo puede ser utilizado exitosamente para desmetalizar una clorina de la fórmula (I) donde M es Zn, pero sin provocar reacciones del arreglo indeseables. Para realizar a propósito la deshidratación esperada y rearreglo para el compuesto oxo correspondiente, como se muestra en lo siguiente, también debe agregarse una cantidad catalítica de HC10„ .
Así mismo, cuando la meso-tetrafenilclorina se trata con una cantidad estioquiométrica de 0s04 , seguida por la reducción del intermediario, se produce la 2,3-vic-dihidroxi-meso-tetrafenilbacterioclorina . Sin embargo, la inserción de Zn(II) como un ion metálico en la clorina cambia el resultado para el rendimiento, por el contrario, el (2,3-vic-dihidroxibacterioclorinato) Zn11, el cual puede ser desmetalizado bajo condiciones acidas suaves para producir la 2 ,'3-vic-dihidroxiisobacterioclorir?a. Estas secuencias de reacciones se muestran esquemáticamente en lo siguiente para ilustrar nuevamente el efecto de dirección del metal central cuando está presente.
racémico 4; M*Zn- racémico 5; M=2H« HCl
La razón para este fenómeno no está bien entendida. Algunos han sugerido que el enlace doble reducido en un compuesto clorina induce una ruta para los electrones t deslocalizados que "aislan" el doble enlace pirrólico diametralmente opuesto. Se cree que el ataque es favorecido aquí sobre el ataque del doble enlace en la unidad pirrólica adyacente, ya que provoca una pérdida mínima de energía p, llevando a la formación selectiva de un compuesto de bacterioclorina. La introducción de un metal (o la protonación de la clorina) se cree que podría provocar un cambio del patrón de ubicación ir preferido, "aislando" el doble enlace en una unidad pirrólica adyacente y que resulta en la formación de una metalo-isobacterioclorina . Los compuestos clorina, bacterioclorina e isobacterioclorina ß, ' dihidroxi meso-sustituidos de la invención, también pueden ser sometidos a etapas de reacción "a" y "b" una segunda vez para agregar un segundo par de grupos hidroxi. La posición relativa del segundo par de grupos hidroxi depende de muchos factores, tal como la presencia de un metal, la selección del metal cuando uno está presente, las características de volumen y electrónicas relativas de los sustituyentes meso y la presencia y característica de los ß,ß' sustituyentes adicionales. De interés particular, nuevamente, es el papel del metal M en dirigir un segundo par de sustituyentes hidroxi a las posiciones preferidas. Por ejemplo, cuando una diol clorina desmetalizada de la fórmula (II) es osmilatada y reducida de acuerdo con el proceso de la invención, el segundo par de grupos hidroxi va a las posiciones ß,ß' en el anillo opuesto. Por el contrario, si un compuesto metalizado de la fórmula (I) es utilizado, por ejemplo, uno donde M es zinc, el segundo par de grupos hidroxi se agrega a las posiciones, ß,ß' de un anillo adyacente. Este fenómeno también ha sido observado con respecto a otras reacciones, por ejemplo, en la reducción diimida de las porfirinas descritas en hitlock et al . , "Diimide Reduction of Porphyrins", J . Am . Chem . Soc . , 91, 7485-89 (1969); en la oxidación con 0s04 de octaalquilclorinas descritas en Chang et al., J. Chem. Soc . , Chem. Comm. , 1213-15 (1986); en la reducción catalizada con níquel Raney de Ni11 feoforbides como se describe en Smith et al . , J. Am. Chem. Soc . , 107, 4954-55 (1985) ; y en la oxidación con 0s04 de feoforbidas descrita en Pandey et al., Tetrahedron Lett . , 33, 7815-18 (1992) Cuando una diol clorina es ß, ß' dihidroxilada, se forma una mezcla 1:1 de dos isómeros de las 2 , 3 , 12 , 13-bis- (vic-dihidroxi) bacterioclorinas, como se muestra en lo siguiente.
El isómero que lleva los grupos hidroxilo en un lado del plano de la profirina es, debido a su mayor polaridad, separable de su isómero por cromatografía en columna. Este isómero tiene carácter amfifílico pronunciado para llevar todas las funcionalidades polares en un lado de la molécula. Las características de absorción de las bacterioclorinas hidroxi están en un rango "preferidas" para utilizarse como fotosensibilizadores en la terapia fotodinámica . Cuando la diolclorina metalizada con zinc correspondiente además es ß, ß' dihidroxilada, el resultado es una mezcla 1:3 de las tetraol metaloisobacterioclorinas (la estructura inferior siendo más prevalecente) , como se muestra en lo siguiente :
Aunque no se entiende completamente en este momento, las razones estéricas se cree que provocan esta desviación de una mezcla 1:1. El compuesto inferior (grupo del punto C2) ocurre como una mezcla racémica, mientras que el compuesto superior (grupo del punto Cg) no es espiral. Los compuestos clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina ß, ß1 dihidroxi meso- sustituidos de la invención, también pueden ser deshidratados bajo catálisis acida para formar las 2-oxi- (meso-tetrafenil) porfirinas correspondientes, si se desea, formando así el comienzo de aún otra ruta sintética para esta clase conocida de compuestos . Aunque unos pocos de estos compuestos son accesibles por medio de otros métodos, por ejemplo Catalano et al., "Efficient Synthesis of 2-Oxy-5, 10 , 15 , 20-tetraphennylporphyrins from a Nitroporphyrin by a Novel Multistep Cine-substitution Sequence", J. Chem. Soc., Chem. Comm . ,1537-38 (1984), muchos otros compuestos pueden ser preparados por medio del método de dihidroxilación de la invención. Los ejemplos específicos de tales compuestos se muestran en lo siguiente e incluyen: (A) 2-oxi-12, 13 -dihidro-meso-tetrafenilporfirina; (B) 2-oxi-7, 8-dihidro-meso-tetrafenilporfirina; y (C) 2 , 12-dioxo-meso-tetrafenil porfirina.
Otras rutas sintéticas de interés potencial, incluyen la formación de un isopropiliden cetal, el cual puede conferir la capacidad para ajustes finos de la solubilidades, propiedades de biodistribución y amfifilicidades de los compuestos de la invención, aún más, y sin perder las calidades expectrales valiosas. Los compuestos clorina, bacterioclorina e isobacterioclorina ß, ß' dihidroxi, meso-sustituidos de la invención son útiles como fotosensibilizadores utilizados en la terapia fotodinámica (PDT) y como intermediarios sintéticos para preparar fotosensibilizadores relacionados. Específicamente, estos fotosensibilizadores son útiles en sensibilizar células neoplásicas u otros tejidos anormales para la destrucción por irradiación con luz visible. Por la fotoactivación, la energía de fotoactivación se cree que es transferida a oxígeno endógeno, convirtiendolo así a un singlete de oxígeno. Este singlete de oxígeno se cree por algo que es responsable para el efecto citotóxico observado. Alternativamente, puede haber transferencia de electrones directa de la molécula fotoactivada. El método de van Lier, Photobiological Techniques, 216, 85-98 (Valenzo et al. eds . 1991) puede utilizarse para confirmar la capacidad de cualquier compuesto dado para generar un singlete de oxígeno efectivamente, haciéndolo así un buen candidato para utilizarse en la terapia fotodinámica. Además, las formas fotoactivadas de la porfirina son capaces de fluorescencia y esta fluorescencia puede ayudar en formar la imagen de un tumor. Las indicaciones típicas conocidas en el arte, incluyen diagnóstico y destrucción del tejido tumoral en tumores sólidos, tales, como aquellos de cáncer bronquial, cervical, esofágico o de colon; disolución de placas en vasos sanguíneos (véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,512,672, la cual se incorpora en la presente para referencia) ; tratamiento de condiciones tópicas tales como acné, piel de atleta, verrugas, papiloma y psoriasis; y tratamiento de productos biológicos, tales como sangre para transfusión para eliminar agentes infecciosos. Adicionalmente, cuando los metales tales como In o Te se utilizan, los compuestos de pigmento metalizado de la invención, tienen uso diagnóstico en medicina nuclear. En forma similar, cuando M es Mn(III) o Gd(III), los compuestos pueden ser útiles en formación de imágenes de resonancia magnética. Estas también son aplicaciones donde, debido a la variabilidad posible con respecto a los patrones de sustitución, mejora significativamente las propiedades de biodistribución que pueden lograrse utilizando los compuestos de la invención. Los fotosensibilízadores hechos de los compuestos de la invención, pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas para la administración al individuo o aplicadas a un objetivo in vitro utilizando técnicas generalmente conocidas en el arte. Un resumen de tales composiciones farmacéuticas puede encontrarse, por ejemplo, en Remíngton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co . , Easton, PA. Los compuestos de la invención pueden utilizarse individualmente o como componentes de mezclas. Generalmente, para el diagnóstico o tratamiento de tumores sólidos, el compuesto de la invención, marcado o sin marcar, se administra sistemáticamente, tal como por inyección. La inyección puede ser intravenosa, subcutánea, intramuscular, o aún intraperitoneal. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como soluciones líquidas o suspensiones, formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en un líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol y similares. Por supuesto, estas composiciones también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes amortiguadores del pH, etc. La administración sistémica puede ser implementada por medio de la implantación de un sistema de liberación lenta o de liberación sostenida, por supositorio, o si se formula adecuadamente, oralmente. Las formulaciones para estos modos de administración son bien conocidos en el arte y un resumen de tales métodos pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (supra). Si el tratamiento va a ser localizado, tal como para el tratamiento de tumores superficiales o desordenes de la piel, el compuesto puede ser administrado tópicamente utilizando composiciones tópicas estándar, tales como lociones, suspensiones, o pastas. La cantidad del compuesto fotosensibilizador que va a ser administrada, depende de la elección del ingrediente activo, la condición que va a ser tratada, el modo de administración, el paciente individual y el juicio del médico. Dependiendo de la especificidad de la preparación, pueden necesitarse dosis más pequeñas o más grandes. Para las composiciones que son altamente específicas para tejidos objetivo, tales como aquellas con la preparación de inmunoglobulina monoclonal altamente específica o un ligando receptor específico, las dosis en el rango de 0.05-1 mg/kg son sugeridas. Para composiciones que son menos específicas para el tejido objetivo, dosis mayores de hasta 1-10 mg/kg pueden ser necesarias. Los rangos anteriores son únicamente sugestivos, ya que el número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual es grande y excursiones considerables de estos valores recomendados son comunes . Además del uso in vivo, los compuestos hechos de los compuestos intermediarios de la invención pueden utilizarse en el tratamiento de materiales in vitro para destruir virus peligrosos u otros agentes infecciosos. Por ejemplo, el plasma sanguíneo o sangre que va a ser utilizada para transfusión o conservarse en el banco para la transfusión futura, puede ser tratada con compuestos de la invención e irradiadas para efectuar la esterilización. Además, los productos biológicos tales como Factores VIII, los cuales se preparan a partir de fluidos biológicos, pueden ser irradiados en presencia de los compuestos de la invención para destruir contaminantes.
Además, debido a que los grupos S1 a S4 en las cuatro posiciones meso pueden ser iguales o diferentes, o sustituidos ya sea simétrica o asimétricamente, los compuestos de la invención pueden ser "ajustados finos" para producir una serie deseada de efectos biológicos cuando se administran a un individuo que necesita de la terapia fotodinámica. Como un ejemplo específico, para el "ajuste fino" para producir una serie deseada de efectos biológicos cuando se administran a un individuo que necesita de la terapia fotodinámica. Como un ejemplo específico, para el "ajuste fino" la solubilidad, biodistribución, y/o amfifilicidades de los compuestos de la invención, puede formarse el isopropiliden cetal correspondiente. Aún más, la invención proporciona métodos para sintetizar tales compuestos derivados en una forma eficiente con relativamente pocos subproductos o impurezas isoméricas. La invención se clarificará además por los siguientes ejemplos, los cuales están destinados para ser únicamente ilustrativos de la invención.
Ejemplo 1: ß, ß' Dihidroxilación de la Tetrafenilporfirina para preparar la 3 , 4 -Dihidroxi-5 , 10 , 15, 20 -tetrafenilclorina
1.00 g (1.63 x 10~3 moles) de 5 , 10 , 15, 20-meso-tetrafenilporfirina, se suspenden en 200 mi de CHC13 estabilizado con etanol recién destilado. La mezcla resultante se trata con 5.0 mi de piridina recién destilada y 540 mi (2.12 x 10"3 moles, 1.3 equivalentes) de Os04. El matraz de reacción se tapa y se agita a la temperatura ambiente en la oscuridad durante cuatro días. La reacción se detiene purgando con H2S gaseoso durante cinco minutos. Después de la adición de 20 mi de metanol, el OsS negro precipitado se extrae por filtración a través de tierra diatomacea (disponible comercialmente bajo el nombre comercial Celite) . El filtrado se evapora hasta sequedad y el residuo se carga en una columna de gel de sílice (200 g, malla 280-400) y se eluye con 1 , 1-diclorometano para eliminar el material inicial sin reaccionar (400 mg, 40%) . Una mezcla de 1.5% de metanol en 1, 1-diclorometano, se utiliza para eluir el producto ß, ß' dihidroxiclorina deseado (520 mg, 8.02 x 10"4 moles, 49% de rendimiento). Finalmente, 5.0% de metanol en diclorometano eluyó una mezcla sin purificar de las tetrahidroxibacterioclorinas (40 mg, 3.5%). La ß, ' dihidroxiclorina deseada se recristaliza en CHCl3/metanol, p.f. >350°C. El espectro de UV-vis de esta ß, ' dihidroxiclorina fue típico para las clorinas y se muestra en la Figura 1. Rp = 0.68 (gel de sílice, CH2Cl2/l.5% metanol); l-H RMN (400 MHz, CDCI3) d = -1.78 (s amplio, 2H,
NH) ; 3.14 (s, 2H, OH, intercambiable con D20) ; 6.36 (s, 2H, pirrolina-H) ; 7.68-7.80 (m, 12H, fenil- (m, p) -H) ; 7.92 (d, J = 8.5Hz, 2H, fenil-H); 8.09 (s amplio, 4H, o-fenil-H); 8.15 (d,
J = 8.5Hz, 2H, o-fenil-H); 8.33 (d, J=7.9Hz, 2H, ß'-H); 8.48
(s, 2H, ß-H) ; 8.63 (d, J=7.9Hz, 2H, ß"-H); 13H RMN (125 MHz, CDCl ) d = 73.9, 113.2, 123.1, 124.2, 126.7, 127.5, 127.7, 127.9, 128.1, 132.2, 132.7, 133.9, 134.1, 135.5, 140.6, 141.2, 141.8, 153.2, 161.4; UV-Vis (CH2C12-0.1% MeOH) : [nm] (log e) 408 (5.27), 518 (4.19), 544 (4.19), 592 (3.85), 644 (4.38); Fluorescencia a 649 nm (longitud de onda de excitación a 408 nm, 1.10 x 10"6 M en CH2C12);
EM-BR (El, 300°C)m/e (%): 648 (0.5,M+); 646 (0.9,M+-2H); 630 (100 , M+-H20) , 614 (42.7); EM-AR (El, 250°C) : calculado para C44H32 402: 648.2525; encontrado 648.2525; Análisis calculado para C44H32 402 • 1/2 H20: C,
80.34; H, 5.06; y N, 8.52; encontrado: C, 80.26; H, 4.93; y N, 8.46.
Ejemplo 2: ß, ß ' Dihidroxilación de la Tetrafenilporfirina para preparar la 3 , 4 -Dihidroxi-5 , 10 , 15 , 20-tetrafenilclorinato zinc (II)
La preparación del compuesto metalizado de zinc análogo al compuesto del Ejemplo 1 anterior se basó en el procedimiento del Ejemplo 1, excepto porque está adaptado para mayor solubilidad del compuesto inicial metalizado, 5, 10, 15, 20-meso-tetrafenilporfirinato zinc (I). 520 mg (7.37 x 10"4 moles) del compuesto inicial se disuelven en 20 mi de CHC13 estabilizado con etanol, recién destilado y tratado con 5.0 mi de piridina recién destilada y 225 mg (8.84 x 10"4 moles, 1.2 equivalentes) de Os04. El matraz de reacción se tapa y se agita a la temperatura ambiente en la oscuridad durante 14 horas. La reacción se detiene purgando con H2S gaseoso durante cinco minutos. Después de la adición de 3 mi de metanol, el OsS negro precipitado se extrae por filtración a través de una almohadilla de tierra diatomacea (disponible comercialmente bajo el nombre comercial Celite) . El filtrado se evapora hasta sequedad y el residuo resultante se carga en una columna de gel de sílice (100 g, malla 280-400) e inicialmente se eluye con diclorometano para eliminar el material inicial sin reaccionar (55 mg, 11%) . Una mezcla de 0.5% de metanol en diclorometano se utiliza para eluir el producto ß, ß' dihidroxi metaloclorina deseado (380 mg, 5.34 x 10"4 moles, 72% de rendimiento). La ß, ß' dihidroxi metaloclorina deseada se recristaliza en CHC13/metanol , p.f. >350°C. El espectro de UV-vis de la ß, ß1 dihidroxi metaloclorina fue típico para las metaloclorinas y se muestra en la Figura 1. Rp = 0.62 (gel de sílice, 1.5% metanol en CH2C12; !H RMN (300 MHz, CDCI3) d = 5.30 (s, 2H, OH, intercambiable con D20) ; 6.12 (s, 2H, pirrolidina-H) ; 7.55-7.72 (m, 12H, fenil-H); 7.81 (dd, J=1.4, 7.5Hz , 2H, fenil-H); 7.97-8.06 (m, 4H, fenil-H); 8.08 (d, J=4.5Hz , 2H, ß-H) , 8.10-8.15 (m amplio, 2H, fenil-H); 8.37 (s, 2H, ß-H) ; 8.48 (d, J=4.5Hz, 2H, ß-H) ; 13H RMN (75 MHz, CDC13) : d = 50.633, 126.482,
126.585, 126.629, 127.226, 127.351, 127.479, 127.684, 127.766, 127.815, 129.307, 132.114, 132.523, 133.628,
133.680, 133.789, 141.729, 142.573, 146.516, 148.038,
154.217, 156.279; UV-Vis (CH2C12-0.1% MeOH) : X [nm] (log e) 418 (5.41) , 614 (4.71) ; Fluorescencia a 620 nm (longitud de onda de excitación a 418 nm, 1.18 x 10~6 M en CH2C12); EM-BR (+FAB, 3-NBA)m/e (%) : 710 (29.2,M+); 693 (7.0,M+-OH); 676 (3.7 , M+-20H) ; EM-AR (+FAB, 3 -NBA) : calculado para C44H30N4O2Zn: 710.16602; encontrado 710.16595; Análisis calculado para C44H3QN402Zn- l/2H20-1/2C5H5N: C, 73.42; H, 4.44; y N, 8.29; encontrado: C, 73.50; H, 4.25; y N, 7.87.
Ejemplo 3: Síntesis de una Clorina Soluble en Agua,
2, 3 -Dihidroxi- 5, 10, 15, 20 -tetra- (4-piridil) -clorinato zinc (II)
El compuesto producto del Ejemplo 3 se preparó en forma análoga al procedimiento general del Ejemplo 2: Rp = 0.12 (gel de sílice, CH2C12/10.0% MeOH/2.0% piridina) ; UV-Vis (CH2C12) : X má? = 408 (sh), 424 (Soret), 526,
570, 598, 629 nm; EM (+FAB, tioglicerol) m/e (%) : 715 (56, M+ + H) , 697 (27, M+ + H-H20) ; EM (+FAB, tioglicerol) calculado para C40H26N802Zn: 714.14702, encontrado: 714.15401.
Ejemplo 4: Preparación de cis-2 , 3-Dihidroxi-5,10,15, 20-tetrafenilbacterioclorina
El compuesto anterior se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 1. De esta forma, la tetrafenilporfirina se oxidó con 1.22 equivalentes de 0s04 durante un periodo de dos días. La reacción de oxidación se detuvo con H2S y el producto se purificó cromatográficamente . Rendimiento: 53%: Rp = 0.78 (gel de sílice, 2.5% Me0H/CH2Cl2) ; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d = -1.58 (s, 2H, NH) ; 3.00
(s, 2H, OH); 3.94-4.21 (m, 4H, pirrolin-2, 3-H); 6.13 (s, 2H, pirrolin-12, 13-H); 7.58-7.73 (m, 12H, fenilA'B- (m,p)- H) ; 7.79 (tr amplio, J=6.8Hz, 4H, fenilA-o-H) ; 7.86 (d amplio, J=4.4Hz, 2H, fenilB-o ' -H) ; 7.97 (dd, J=4.8 , 2Hz , 2H, fenilB-o' -H) ; 8.13 (2 traslapes d de 2o orden, 4H, (ß',ß")-H) ; UV-Vis (CH2Cl2-0.5% MeOH) : X [nm] (log e) 378 (4.96), 524 (4.49), 724 (4.71); EM-BR (+FAB, 3-NBA) m/e(%): 650 (100, M+) , 633 (19.2, M+-OH) . EM-AR (+FAB, 3-NBA): calculado para C44H34N402 : 650.26818; encontrado 650.27118.
Ejemplo 5: Preparación de las Dos
Tetrahidroxitetrafenilbacterioclorinas isoméricas, 2R,3S,12R, 13S-Tetrahidroxi-5 , 10 , 15 , 20-tetra-fenilbacterioclorina y 2R, 3S, 12S, 12R-Tetrahidroxi-5, 10, 15, 20-tetrafenilbacterio-clorina
1 . l equiv. OsO< 2 . Reducción
isómero-Z is?mero-H
100 mg del compuesto inicial anterior (1.54 x 10~4) se disolvieron en una cantidad mínima de CHC13 que contiene 10% de piridina (ca. 4 mi) . 51 mg de Os04 (1.3 equivalentes) y la solución tapada se agita a la temperatura ambiente hasta que el pico de cloro a 644 nm fue reemplazado en gran medida por el pico de la bacterioclorina a 708 nm (16 horas) . La reacción de oxidación se detuvo por burbujeo de H2S gaseoso a través de la mezcla de reacción. Después de filtrar la solución para eliminar el precipitado resultante, el solvente se eliminó del filtrado por evaporación. La mezcla resultante se separó en una placa de CCF preparada (gel de sílice, 2mm, 5% MeOH en CH2C12 como eluyente, dos revelados) . El compuesto inicial púrpura se mueve más rápidamente, casi simultáneamente con el frente del solvente, mientras que las bacterioclorinas rosa oscuro seguidas con: Isómero- E: Rf (gel de sílice, 5% de MeOH en CH2C12) = 0.51 Isómero-Z: Rg(gel de sílice, 5% de MeOH en CH2C12) = 0.30 Después del aislamiento y recristalización en CH2C12/hexano, los rendimientos combinados fueron del 40%. Los dos isómeros ocurrieron en una relación de 1:1 (21 mg de cada uno) . Debido a que los grupos de simetría de los dos isómeros, C2v y ^b.' respectivamente, no permiten la distinción en base a RMN, UV-Vis, o EM, la asignación tentativa de la estructura del isómero-H o el isómero- Z para las bacterioclorinas individuales se hace en base a su comportamiento cromatográfico. El compuesto con ambos conjuntos de funcionalidades hidroxi en el mismo lado del plano de porfirina ( "relación-Z" ) se supone que es más polar que donde los dos conjuntos de funcionalidades hidroxi tienen una "relación-E" . Isómero-E: RF = 0.51 (gel de sílice, CH2Cl2/5.0% MeOH); K RMN (300 MHz, DMSO-dg): d = -1.65 (s, 2H, NH) ;
4.99 (d, J=4.9Hz, 4H, OH); 5.87 (d, J=4.9Hz , 4H, pirrolidin-H) ; 7.6 (m amplio, 12H, fenil m- , p-H) ; 7.86 ( (s) amplio, 4H, ß-H); 7.96 (d, J=1.8Hz, 8H, fenil-o-H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dg): d = 73.112, 115.631, 122.879, 127.100, 131.537, 133.852, 136.223, 141.217, 160.067; UV-Vis (CH2Cl2-0.5% MeOH): X [nm] (log e) 376 (5.42), 528 (5.08, 708 (4.89); EM-BR (+FAB, 3-NBA) m/e (%): 682 (100, M+), 665 (31.1, M+-OH) , 648 (5.8, M+ -20H) , 613 (6.4, M+ -40H -H) ; EM-AR (+FAB, 3 -NBA) calculado para 44H34N4°4 : 682.258??, encontrado 682.25470.
Isomero-Z: Rp=0.30 (gel de sílice, CH2Cl2/5.0% MeOH) ; !H RMN (400 MHz, DMSO-dg): d = -1.75 (s, 2H, NH) ; 5.05 (s amplio, 4H, OH); 5.95 (s, 4H, pirrolidina-H) ; 7.65 (s amplio, 12H, fenil-p, -m-H) ; 7.93 (s amplio, 4H, ß-H); 8.09 (s, 8H, fenil-o-H) ;
UV-Vis (CH2Cl2-0.5% MeOH) : X [nm] (log e) 376 (5.42) , 528 (5.08) , 708 (4.89) ; EM-BR (+FAB, 3-NBA) m/e (%) : 682 (19.4, M+) ; 665 (7.4, M+ -OH) ; 649 (9.4) ; 648 (7.5, M+ -20H) ; 613 (1.5, M+-40H -H) . EM-AR (+FAB, 3-NBA) calculado para C44H34N404 : 682.25797, encontrado: 682.25518;
Ejemplo 6: Rearreglo Tipo Pinacol para Formar ß-oxo-tetrafenilporfirina (Compuesto 3) y ß-oxo-tetrafenilmetaloporfirina (Zn-3)
Compuesto 3 : 2 , oxi-5, 10 , 15 , 20-tetrafenilporfirina
100 mg (1.54 x 10"4 moles) del material inicial, 3 , 4-dihidroxi-5 , 10 , 15, 20-tetrafenilclorina (Compuesto 2), se disuelven en 10 mi de CH2C12 y se agregan 3 gotas de HC104 (solución acuosa al 70%) . La mezcla se lleva a reflujo durante tres minutos. El término de la reacción se indicó por un pico agudo a 520 nm en el espectro visible de UV de una alícuota neutralizada con Et3N después de aproximadamente tres minutos. La mezcla verde brillante resultante se enfría, se lava con NH acuoso, se seca sobre Na2S04 anhidro, se evapora hasta sequedad y se somete a cromatografía en sílice
(10 g, malla 280-400) con CH2C12 como un eluyente. El producto, Compuesto 3, se cristaliza a partir de CH2C12/hexano. Rendimiento: 92 mg (95%) . Alternativamente, el zinc, clorina Zn-2 se utilizó como un compuesto inicial. Bajo las condiciones de deshidratación (CHC13 a reflujo con una gota de HC10 concentrado) , el producto fue desmetalizado, produciendo el Compuesto 3. Complejos menos lábiles al ácido del Compuesto 2, como Ni-2 o Cu-2, se deshidrataron bajo estas condiciones sin desmetalización concomitante. Bajo condiciones menos severas (CHC13 que contiene una gota de HCl concentrado a temperatura ambiente) , el Zn-2 fue desmetalizado sin deshidratación.
Zn-3 : (2-oxi-5, 10 , 15 , 20-tetrafenil-porfirinato) zinc (II) El Compuesto 3 se metalizó con Zn ( II) -acetato en piridina/CHCl3 para formar Zn-3. La ß-oxoporfiridina, Compuesto 3 y la ß-oxometaloporfirina, Zn-3, probó ser idéntica con los compuestos descritos por Crossley, et al. J. Ora. Chem. 53 =1132-37 (1988) .
Ejemplo 7: Isopropiliden Acetal
mg del [2 , 3-vic-dihidroxi-tetrafenil-porfirinato] Zn (II) se lleva a reflujo durante 20 minutos en 10 mi de acetona seca con 100 mg de ZnCl2 recién fusionado.
La evaporación hasta sequedad y la cromatografía en columna
(gel de sílice/CH2Cl2) produjo 12.5 mg (60%) del [(2,3-di-O-isopropiliden) -5 , 10 -15-20- etrafenilclorinato] zinc (II) .
XH RMN (300 MHz, CDCl3) d = 0.61 (s, 3H, CH3-a);
1.37 (s, 3H, CH3-b); 6.46 (s, 2H, pirrolina-H) ; 7.55-7.76 (m,
12H, fenilA,B- (m,p) -H) ; 8.05 (dd, J=8.0, 2.1Hz, 4H, fenil-o);
8.12 (m oculto, 4H, fenil-o); 8.16 (d, J=6.0Hz, 4H, ß"-H); 8.41 (s, 2H, ß-H); 8.53 (d, J=6.0Hz, 2H, ß'-H); UV-Vis (CH2C12) : S = 418 (Soret), 520, 564, 594 (sh) , 612 nm; EM-BR (+FAB, 3-NBA) m/e(%) = 750 (11, M+); 693 (23,M+-C3H60) ; EM-AR (+FAB, 3-NBA)) m/e calculado para
C47H34N4°2Zn: 750.19732, encontrado 750.19422. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (51)
1. Un compuesto de clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina ß, ß' -dihidroxi meso sustituidos que tienen la fórmula (I) o (II) : caracterizado porque M es un metal seleccionado del grupo que consiste de Ni (II), Cu(II), Zn, Sn, Ge, Si, Ga, Al, Mn(III), Gd(III), In, y Te; A es un anillo que tiene la estructura D es un anillo que tiene la estructura: R-|_ a Rg son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un ácido alquilcarboxílico inferior, o un grupo éster ácido, un grupo ceto, hidroxi, nitro, amino o un grupo que, tomado junto con otro anillo, el sustituyente del anillo o sustituyente meso, forma un anillo de 5 ó 6 miembros fusionados; y S1 a S4 son H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, o anillos aromáticos sustituidos o sin sustituir, los cuales pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que por lo menos uno de S-'- a S4 no sea H.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (I) caracterizado porque M es Zn .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (II) .
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado perqué por lo menos uno de A y D es un anillo que tiene la estructura:
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R-^ a Rg son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, o alquilésteres inferiores .
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque S1 a S4 se seleccionan del grupo que consiste de fenilo, naftilo, piridinilo, y sales de N-alquilpiridinio inferior.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que por lo menos uno de S1 a S4 tienen la estructura: caracterizado porque X, X', Y, Y' y Z son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ácido carboxílico o sal acida, éster del ácido carboxílico, ácido sulfónico, o sal acida, éster del ácido sulfónico, amino sustituido o sin sustituir, ciano, nitro o un grupo biológicamente activo, y Z' es hidrógeno o alquilo inferior.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque X, X', Y, Y' y Z se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, t-butilo, metoxi, hidroxi, OR donde R es un grupo alquilo o un grupo ácido graso que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, fluoro, cloro, yodo, bromo, -C(0)-OCH3, ciano, nitro o un ligando específico para un receptor biológico.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque X, X', Y, e Y1 son cada uno hidrógeno, y Z se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ácido carboxílico o sal acida, éster del ácido carboxílico, éster del ácido sulfónico, ácido sulfónico o sal acida, nitro, amino, ciano y un grupo biológicamente activo.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque por lo menos uno de X, X1 , Y, Y' y Z es un grupo biológicamente activo o un sustituyente que aumente la naturaleza amfifílica de la molécula .
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada una de S1 a S4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, y sales de N-alquilpiridinio inferior.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque S1 a S4 son idénticos.
13. Un método para la síntesis de una clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina ß, ß' -dihidroxi meso-sustituida que tiene la fórmula (I) : ( » ) en donde N es un metal seleccionado del grupo que consiste de Ni (II), Cu (II), Zn, Sn, Ge, Si, Ga, Al, Mn(III), Gd(III), In, y Te; A es un anillo que tiene la estructura D es un anillo que tiene la estructura: R-j_ a Rg son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un ácido alquilcarboxílico inferior, o un grupo éster ácido, un grupo ceto, hidroxi, nitro, amino o un grupo que, tomado junto con otro anillo, el sustituyente del anillo o sustituyente meso, forma un anillo de 5 ó 6 miembros fusionados; y S1 a S4 son H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, o anillos aromáticos sustituidos o sin sustituir, los cuales pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que por lo menos uno de S1 a S4 no sea H, caracterizado el método porque comprende las etapas de: a. osmilación de una metaloporfirina <=>so sustituida que tiene la fórmula (III) : para formar un éster osmiato en la posición ß,S' , b. oxidar el éster osmiato para formar la clorina, o bacterioclorina ß, ß' -dihidroxi meso sustituida de la fórmula (I) .
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque M es Zn .
15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque por lo menos uno de A y D es un anillo que tiene la estructura:
16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R-|_ a Rg son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o alquilésteres inferiores.
17. El método de conformidad con la reivindicación 13, en el que por lo menos uno de S1 a S4 tienen la estructura caracterizado porque X, X', Y, Y' y Z son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ácido carboxílico o sal acida, éster del ácido carboxílico, ácido sulfónico, o sal acida, éster del ácido sulfónico, amino sustituido o sin sustituir, ciano, nitro o un grupo biológicamente activo, y Z1 es hidrógeno o alquilo inferior.
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque por lo menos uno de X, X' . Y, Y' y Z es un grupo biológicamente activo o un grupo que aumenta la naturaleza amfifílica de la molécula.
19. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la etapa de osmilación a. comprende tratar la metaloporfirina meso sustituida de la fórmula (III) con por lo menos un equivalente de 0s04 en presencia de una base .
20. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la etapa de osmilación a., la metaloporfirina meso sustituida de la fórmula (III) se hace reaccionar con Os04 durante un tiempo de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 5 días.
21. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la etapa de osmilación a. se lleva a cabo a temperatura ambiente y en la oscuridad.
22. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la etapa de reducción comprende tratar el osmiato con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste de H2S03 y H2S.
23. Un método para la síntesis de una clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina ß, ß' -dihidroxi meso-sustituida que tiene la fórmula (II) : en donde A es un anillo que tiene la estructura: D es un anillo que tiene la estructura; R-_ a Rg son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un ácido alquilcarboxílico inferior, o un grupo éster ácido, un grupo ceto, hidroxi, nitro, amino o un grupo que, tomado junto con otro anillo, el sustituyente del anillo o sustituyente meso, forma un anillo de 5 ó 6 miembros fusionados; y S1 a S4 son H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, o anillos aromáticos sustituidos o sin sustituir, los cuales pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que por lo menos uno de S1 a S4 no sea H, el método esta caracterizado porque comprende las etapas de: a. osmilación de una metaloporfirina meso sustituida que tiene la fórmula (III) (ili) en la que M es un metal seleccionado del grupo que consiste de Ni (II), Cu(II), Zn, Sn, Ge, Si, Ga, Al, Mn(III), Gd(III), In y Te, para formar un éster osmiato en la posición ß,ß' ; b. reducir el éster osmiato para formar la clorina, o bacterioclorina ß, ß' -dihidroxi meso sustituida correspondientes de la fórmula '(I); y c. desmetalizar la clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina ß, ß' -dihidroxi meso sustituida de la fórmula (I) después de la etapa de reducción para formar la clorina, desmetalizada, ß, ß1 -dihidroxi meso sustituida de la fórmula (II) .
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque M es Zn.
25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque por lo menos uno de A y D es un anillo que tiene la estructura:
26. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R-|_ a Rg son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o alquilésteres inferiores.
27. El método de conformidad con la reivindicación 23, en el que por lo menos uno de S1 a S4 tienen la estructura caracterizado porque X, X', Y, Y' y Z son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ácido carboxílico o sal acida, éster del ácido carboxílico, ácido sulfónico, o sal acida, éster del ácido sulfónico, amino sustituido o sin sustituir, ciano, nitro o un grupo biológicamente activo, y Z' es hidrógeno o alquilo inferior.
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque por lo memos uno de X, X', Y, Y' y Z es un grupo biológicamente activo o un grupo que aumenta la naturaleza amfifílica de la molécula.
29. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la etapa de osmilación a. comprende tratar la porfirina meso sustituida de la fórmula (III) con por lo menos un equivalente de Os04 en presencia de una base.
30. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque en la etapa de osmilación a. la porfirina meso sustituida de la fórmula (III) se hace reaccionar con Os04 durante un tiempo de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 5 días.
31. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la etapa de osmilación a. se lleva a cabo a temperatura ambiente y en la oscuridad.
32. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la etapa de reducción comprende tratar el éster osmiato con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste de H2S03 y H2S.
33. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque en la etapa de desmetalización la metaloporfirina meso-sustituida de la fórmula (I) se trata con un agente de desmetalización seleccionado del grupo que consiste de CH3COOH, CF3COOH, H2S04, HCl, H2S, 1,3-propanditiol, y mezclas del mismo.
34. Un método para la síntesis de una clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina ß, ß' -dihidroxi meso sustituida que tiene la fórmula (II) : (ll) en donde A es un anillo que tiene la estructura : D es un anillo que tiene la estructura: R-|_ a Rg son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un ácido alquilcarboxílico inferior, o un grupo éster ácido, un grupo ceto, hidroxi, nitro, amino o un grupo que, tomado junto con otro anillo, el sustituyente del anillo o sustituyente meso, forma un anillo de 5 ó 6 miembros fusionados; y S1 a S4 son H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, o anillos aromáticos sustituidos o sin sustituir, los cuales pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que por lo menos uno de S1 a S4 no sea H, el método esta caracterizado porque comprende las etapas de: a. osmilación de una metaloporfirina meso sustituida que tiene la fórmula (III) (III) en la que M es un metal seleccionado del grupo q e consiste de Ni (II), Cu (II), Zn, Sn. Ge, Si, Ga, Al, Mn ( 111 > . Gd(III), In y Te, para formar un éster osmiato en la posición ß,ß' ; b. desmetalizar el éster osmiato metalizado para formar el éster osmiato de la clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina ß, ß' -dihidroxi meso-sustituida correspondiente; y c. reducir el éster osmiato desmetalizado para formar la clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina ß,ß'-dihidroxi meso sustituida desmetalizada de la fórmula (II) .
35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque M es Zn.
36. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque por lo menos uno de A y D es un anillo que tiene la estructura:
37. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R^ a Rg son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o alquilésteres inferiores.
38. El método de conformidad con la reivindicación 34, en el que por lo menos uno de S1 a S4 tienen la estructura caracterizado porque X, X', Y, Y1 y Z son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ácido carboxílico o sal acida, éster del ácido carboxílico, ácido sulfónico, o sal acida, éster del ácido sulfónico, amino sustituido o sin sustituir, ciano, nitro o un grupo biológicamente activo, y Z' es hidrógeno o alquilo inferior.
39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque por lo menos uno de X, X', Y, Y1 y Z es un grupo biológicamente activo o un grupo que aumenta la naturaleza amfifílica de la molécula.
40. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la etapa de osmilación a. comprende tratar la porfirina meso sustituida de la fórmula (III) con por lo menos un equivalente de Os0 en presencia de una base.
41. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque en la etapa de osmilación a. la porfirina meso sustituida de la fórmula (III) se hace reaccionar con Os04 durante un tiempo de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 5 días.
42. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la etapa de osmilación a. se lleva a cabo a temperatura ambiente y en la oscuridad.
43. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la etapa de reducción comprende tratar el éster osmiato con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste de H2S03 y H2S.
44. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque en la etapa de desmetalización la metaloporfirina meso-sustituida de la fórmula (I) se trata con un agente de desmetalización seleccionado del grupo que consiste de CH3COOH, CF-jCOOH, H2S04, HCl, H2S, 1,3-propanditiol, y mezclas del mismo.
45. Un método para la síntesis de una clorina, bacterioclorina o isobacterioclorina ß, ß' -dihidroxi meso sustituida que tiene la fórmula (II) : en donde A es un anillo que tiene la estructura: D es un anillo que tiene la estructura R-L a Rg son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un ácido alquilcarboxílico inferior, o un grupo éster ácido, un grupo ceto, hidroxi, nitro, amino o un grupo que, tomado junto con otro anillo, el sustituyente del anillo o sustituyente meso, forma un anillo de 5 ó 6 miembros fusionados; y S1 a S4 son H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, o anillos aromáticos sustituidos o sin sustituir, los cuales pueden ser iguales o diferentes, con la condición de que por lo menos uno de S1 a S4 no sea H, el método esta caracterizado porque comprende las etapas de: a. osmilación de un compuesto porfirinogénica meso sustituida meso sustituida que tiene la fórmula (IV) para formar un éster osmiato en la posición ß,ß'; y b. reducir el éster osmiato para formar el compuesto clorina, bacterioclorina o isoclorina ß,ß'-dihidroxi meso sustituida correspondiente de la fórmula (II).
46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R-¡_ a Rg son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o alquilésteres inferiores.
47. El método de conformidad con la reivindicación 45, en el que por lo menos uno de S1 a S4 tienen la estructura caracterizado porque X, X', Y, Y' y Z son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ácido carboxílico o sal acida, éster del ácido carboxílico, ácido sulfónico, o sal acida, éster del ácido sulfónico, amino sustituido o sin sustituir, ciano, nitro o un grupo biológicamente activo, o un grupo que aumenta la naturaleza amfifílica de la molécula.
48. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la etapa de osmilación a. comprende tratar el compuesto porfirinogénico meso sustituido de la fórmula (IV) con por lo menos an equivalente de Os04 en presencia de una base.
49. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque en la etapa de osmilación a. el compuesto porfirinogénico meso sustituido de la fórmula (IV) se hace reaccionar con 0s04 durante un tiempo de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 5 días.
50. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la etapa de osmilación a. se lleva a cabo a temperatura ambiente y en la oscuridad.
51. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la etapa de reducción comprende tratar el éster osmiato con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste de H2S03 y H2S.
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MX9703013A MX9703013A (es) | 1997-07-31 |
MXPA97003013A true MXPA97003013A (es) | 1997-12-01 |
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