KR20200008395A - 시링산 유도체 화합물, 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 피부보습, 항염 효과를 가져, 궁극적으로 피부 장벽 기능을 촉진, 피부 항상성 향상, 건강 및 외관을 개선시키는 유용한 화합물의 용도에 관한 것으로서, 보다 상세히는, 하기 화학식 1로 표현되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부보습인자 활성 조성물 또는 항염 활성 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00027

여기서, X는 S 또는 NH; n은 0 내지 4의 정수; R1은 수소, C1-C8의 알킬기, C1-C8의 히드록시알킬기, C1-C8의 싸이오알킬기, C1-C8의 알콕시기, C6-10의 아릴기, C2-C8의 헤테로아릴기, 아미노기, 아마이드기, 카르복실기, 카바메이트기 또는 카보네이트기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 아미노기, 아마이드기, 우레아기, 카바메이트기 등은 각각 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 싸이오알킬기, C6-C10의 아릴, C2-C8의 헤테로아릴기로 더 치환될 수 있으며;R2 는 수소 또는 C1-C3 알킬기이다.

Description

시링산 유도체 화합물, 및 이의 용도{SYRINGIC ACID DERIVATIVES, AND USES OF THE SAME}
본 발명은, 피부보습, 항염 효과를 가져, 궁극적으로 피부 장벽 기능을 촉진, 피부 항상성 향상, 건강 및 외관을 개선시키는 유용한 화합물의 용도에 관한 것이다.
피부의 노화와 함께 자연스럽게 일어나는 피부장벽의 장애 또는 손상은 피부 회복능력의 저하, 피부가 거칠어지고 투명성을 잃게 되는 피부건조 그리고 자극성 접촉 피부염에 대한 감수성 감소 또는 외부 자극에 대한 예민성의 증가로 작은 자극에도 쉽게 피부염이 생기게 되는 현상 등으로 나타난다. 그리고 일반적으로 피부장벽의 개선 및 항상성을 유지하기 위해 사용되고 요구되는 소재는 보습 능력과 항염효능을 만족시켜주어야 한다고 소개된다.
첫번째, 보습 소재는 피부의 건조를 막기 위해 피부의 수분 증발양을 감소시키거나 보완하여 각질층의 수분 유지를 도와주는 화합물이다. 하지만 단순히 수분양의 조절만으로 약해진 피부 장벽을 개선하기엔 부족하다. 따라서 이전과 다르게 근본적이며 효과적인 보습 소재의 개발이 이루어져야 하며 이를 위해서는 다음에서 설명하고 있는 보습 소재의 개발을 고려 해 볼 수 있다. 소재 화합물이 1) 히알루론산의 합성을 촉진하는 효과 2) 피부가 만들어 내는 천연보습인자(Natural Moisturizing Factor)의 유지에 도움을 주는 효과 3) 피부의 보습작용과 관련된 세라마이드와 필라그린(Fillagrin)의 생합성에 도움을 주는 효과를 나타낸다면 피부장벽을 개선하는데 보습에 도움을 주는 소재로써 충분한 가능성을 가진다고 할 수 있겠다.
덧붙여 위에서 설명하고 있는 인자에 부연 설명하자면 다음과 같다.
[히알루론산(Hyaluronic Acid)]
히알루론산은 동물과 인간의 관절액, 연골, 피부 등에 많이 존재하는 천연성분으로 많은 양의 물과 결합하여 겔 상태가 되어 피부의 유연성 등에 관여한다. 자신의 무게보다 약 6000배나 되는 물을 품을 수 있는 뛰어난 수분 함유 능력이 알려져 수분 균형 유지에 도움을 주는 소재로 많이 사용되고 있으며 각질층 내 함량이 증가할 경우 피부장벽 복원능력 향상을 예상 할 수 있다. 자세하게는, 우리의 피부는 나이가 들면서 히알루론산의 양이 감소하게 되고 생산 능력도 줄어들게 되는데 특히, 나이가 40세가 이후가 되면 전성기 때의 약 절반 정도밖에 되지 않아 피부는 보습력 감소와 탄력이 줄어들게 되고 주름 생성이 가속화 될 수 있어 항노화 소재로 관심의 대상이다. 하지만 분자량이 워낙 커서 피부 속으로 투과할 수 없어 피부세포가 직접 히알루론산의 생성을 증가시키거나 피부과에서 주사제로 피부에 직접 공급하는 시술법을 이용하는 현실이다.
[필라그린(Filaggrin)]
필라그린은 피부 각질세포의 케라틴 이라고 하는 섬유조직이 서로 뭉쳐질 수 있도록 돕는 물질로 알려져 있다. 최근에는 각질 세포 내의 천연보습인자(NMF)들이 필라그린의 분해산물로 만들어지고, 아토피 피부염과 건조성 피부에서 필라그린의 부족과 염색체의 변이(mutation)가 발견된 연구결과들이 나오면서 필라그린에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 필라그린의 부족으로 각질층의 각질세포간 결합이 약해져 외부의 자극이 쉽게 피부 안쪽으로 전달되어 다양한 염증성 질환들을 악화시킬 수 있고, 자연보습인자(NMF)와 같은 보습성분이 부족하게 되면서 각질층에 충분한 물을 함유하지 못하여　건조함이 발생할 수 있습니다.
따라서, 필라그린의 생성에 도움을 주는 소재가 근본적인 해결책이 될 수 있다.
[아쿠아포린-3(Aquaporin 3)]
피부의 각질세포 세포막에 존재하는 아쿠아포린-3(Aquaporin-3)는 수분과 글리세롤을 피부 표피층으로 옮겨주는 중요한 역할을 담당하는 막단백질로, 이들이 활성화되면 수분과 유효성분이 우리 피부에 효과적으로 흡수될 수 있도록 도와준다고 알려져 있다. 특히, 아쿠아포린-3가 없는 피부는 피부 탄력성이 떨어지고, 피부 장벽기능의 회복이 저하되는 문제가 알려져 있으며 화합물의 보습, 상처 회복, 피부 표피 항상성 유지에 작용을 하는 것으로 알려져 있다(참고문헌: Boury-Jamot M, Handb Exp Pharmacol., 2009 (190), 205-217). 따라서 아쿠아포린-3의 생합성을 돕는 소재 화합물은 아토피 등과 같이 피부 건조증이 유발되는 다양한 피부 질환에 대해 근본적인 보습소재로 활용가치가 매우 높을 것으로 예상된다.
두번째, 아토피 피부염은 심한 가려움증과 전체적인 건조피부를 동반하며 습진 병변이 특정부위에 반복하여 재발하는 만성 염증성 피부질환으로 염증 반응을 동반하며 면역세포인 T세포가 매개하는 염증성 질환으로 피부장벽기능이 저하되어 반복적으로 재발되며 각종자극에 의해 쉽게 염증이 유발된다. 이러한 염증성 질환을 치료하기 위해 스테로이드성 항염증 제제가 사용되고 있으나 스테로이드성 제제들은 여러 가지 부작용을 나타내고 있어 그 사용을 제한하고 있다.
염증 반응은 세균 및 바이러스 등의 감염, 국소적 허혈 (ischemia), 항원-항체에 의한 면역반응 그리고 독소나 화학물질 등에 인하여 유도되고, 그 결과 홍반, 부종, 발열, 통증 등의 증상들이 나타난다. 이러한 염증 반응에는 polymorphonuclear leucocyte, marcrophage, lymphocyte, mast cell과 같은 여러 가지 면역세포들이 관여하는데, 이들은 염증의 단계에 따라 조금씩 다른 형태로 작용한다. 염증 초기 단계의 기작에는 이들이 분비하는 pro-inflammatory cytokine, 주로 IL-1βIL-6, TNF-α 등이 중요한 매개 인자로서 작용하고, 다음 단계의 기작에서는 phospholipase A2 경로 및 cyclooxygenase 경로를 통하여 생산되는 PAF, prostaglandins, leucotriene 등의 lipid 매개체, 활성 산소, 그리고 nitric oxide 같은 많은 매개 물질들이 pro-inflammatory cytokine들과 함께 상호 작용하여 복잡한 network를 이루고 있는 것으로 알려져 있다.
따라서, pro-inlammatory cytokine이 외부 자극에 의해 분비되는 것을 억제하는 방법과 cytokine이 대상 세포를 자극하는 것을 조절하는 방법으로 항염증제를 개발하려고 하고 있으나 효과를 기대하기에 미흡한 실정이며 염증 질환이 야기되는 바 이들 cytokine의 작용 기작을 이해하고 이들의 조절 물질을 탐색하는 연구가 절실히 필요한 실정이다.
시링산(Syringic Acid)과 같은 천연에 존재하는 페놀산류와 아미노산과의 반응을 통해 합성되므로, 대사나 분해작용에 의해 결합이 분리되었을지라도 생성되는 분해물질에 대한 약리와 독성기전이 잘 알려져 있어서, 합성유도체 화합물을 이용함에 있어 안전성 확보가 쉽다는 이점이 있는 화합물이 알려져 있지만(하기 특허문헌 1; 특허문헌 1의 내용 전부는, 본 발명의 내용과 배치(背馳)되지 않는 범위 내에서, 본 발명의 명세서 내용의 일부로 전부 인용·합체된다), 이 물질에 대해서는 알부틴 보다 높은 멜라닌 생성 저해 효과 즉, 미백 효과만이 알려져 있을 뿐이고, 보습이나 항염 효과에 대해서는 전혀 알려진 바가 없다.
WO 2017/099531 A1 (2017.06.15.)
본 발명에서는 표피의 수분 유지 및 피부장벽개선과 관련된 히알루론산, 아쿠아포린-3의 생성에 도움을 주고, 인터류킨-6(Interleukin-6, IL-6)의 분비감소와 프로스타글란딘 E2(Prostaglandin E2, PGE2) 발현 억제 및 활성 산소 중 하나인 NO의 생성억제작용을 통해 항염 효능을 가지는 화합물로 제안하려고 한다. 다시 말해서 보습 및 아토피 개선 등의 효과가 탁월한 피부 외용제 조성물 또는 항노화 소재를 제공하고자 한다. 또한, 이들 화합물들의 신규한 합성방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해,
하기 화학식 1로 표현되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부보습인자 활성 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
여기서, X는 S 또는 NH;
n은 0 내지 4의 정수;
R1은 수소, C1-C8의 알킬기, C1-C8의 히드록시알킬기, C1-C8의 싸이오알킬기, C1-C8의 알콕시기, C6-10의 아릴기, C2-C8의 헤테로아릴기, 아미노기, 아마이드기, 카르복실기, 카바메이트기 또는 카보네이트기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 아미노기, 아마이드기, 우레아기, 카바메이트기 등은 각각 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 싸이오알킬기, C6-C10의 아릴, C2-C8의 헤테로아릴기로 더 치환될 수 있으며;
R2 는 수소 또는 C1-C3 알킬기이다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2, 또는 화학식 3으로 표현되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부보습인자 활성 조성물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
여기서, R2 는 수소 또는 C1-C3 알킬기;
R3 내지 R5는, 각각 독립적으로, 수소, C1-C8의 알킬기, C1-C8의 히드록시알킬기, C1-C8의 싸이오알킬기, C1-C8의 알콕시기, C6-10의 아릴기, C2-C8의 헤테로아릴기, 아미노기, 아마이드기, 카르복실기, 카바메이트기 또는 카보네이트기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 아미노기, 아마이드기, 우레아기, 카바메이트기 등은 각각 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 싸이오알킬기, C6-C10의 아릴, C2-C8의 헤테로아릴기로 더 치환될 수 있으며;
상기 R3과 R4는 서로 동일하거나 다를 수 있다.
또한, 본 발명의 피부보습인자 활성 조성물을 유효 성분으로 포함하는 피부보습용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 피부보습인자 활성 조성물을 유효 성분으로 포함하는 피부건조증, 또는 아토피성피부염의 증상 개선 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 하기 화학식 1로 표현되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 항염 활성 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00004
여기서, X는 S 또는 NH;
n은 0 내지 4의 정수;
R1은 수소, C1-C8의 알킬기, C1-C8의 히드록시알킬기, C1-C8의 싸이오알킬기, C1-C8의 알콕시기, C6-10의 아릴기, C2-C8의 헤테로아릴기, 아미노기, 아마이드기, 카르복실기, 카바메이트기 또는 카보네이트기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 아미노기, 아마이드기, 우레아기, 카바메이트기 등은 각각 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 싸이오알킬기, C6-C10의 아릴, C2-C8의 헤테로아릴기로 더 치환될 수 있으며;
R2 는 수소 또는 C1-C3 알킬기이다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2, 또는 화학식 3으로 표현되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 항염 활성 조성물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00005
[화학식 3]
Figure pat00006
여기서, R2 는 수소 또는 C1-C3 알킬기;
R3 내지 R5는, 각각 독립적으로, 수소, C1-C8의 알킬기, C1-C8의 히드록시알킬기, C1-C8의 싸이오알킬기, C1-C8의 알콕시기, C6-10의 아릴기, C2-C8의 헤테로아릴기, 아미노기, 아마이드기, 카르복실기, 카바메이트기 또는 카보네이트기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 아미노기, 아마이드기, 우레아기, 카바메이트기 등은 각각 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 싸이오알킬기, C6-C10의 아릴, C2-C8의 헤테로아릴기로 더 치환될 수 있으며;
상기 R3과 R4는 서로 동일하거나 다를 수 있다.
또한, 본 발명의 항염 활성 조성물을 유효 성분으로 포함하는 피부트러블 개선 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 항염 활성 조성물을 유효 성분으로 포함하는 염증성 질환의 증상 개선 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 염증성 질환은 건선, 또는 아토피성 피부염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조산과 알킬 할로포름에이트를 반응시켜 (4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조익) (알킬카보닉) 언하이드라이드 중간체를 제조하는 단계; 및
상기 무수물 중간체와 표준 아미노산 또는 이들의 에스터 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00007
여기서, X는 S 또는 NH;
n은 0 내지 4의 정수;
R1은 수소, C1-C8의 알킬기, C1-C8의 히드록시알킬기, C1-C8의 싸이오알킬기, C1-C8의 알콕시기, C6-10의 아릴기, C2-C8의 헤테로아릴기, 아미노기, 아마이드기, 카르복실기, 카바메이트기 또는 카보네이트기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 아미노기, 아마이드기, 우레아기, 카바메이트기 등은 각각 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 싸이오알킬기, C6-C10의 아릴, C2-C8의 헤테로아릴기로 더 치환될 수 있으며;
R2 는 수소 또는 C1-C3 알킬기이다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 표준 아미노산은, 페닐알라닌, 시스테인, 또는 세린인 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공한다.
또한, 하기 화학식 4로 표현되는 중간체 화합물을 제공한다.
[화학식 4]
Figure pat00008
여기서, R은 수소, C1-C3 알킬기, 또는 페닐기이다.
본 발명은 피부에 안전하게 사용할 수 있으면서도 화합물들이 피부각질세포에서 피부보습인자인 히알루론산(HA)과 아쿠아포린3(AQP3)의 생성량을 증가시키는 활성을 이용하여 피부장벽 복원 또는 향상에 도움을 줄 수 있는 근본적 개선제로 사용이 가능하며, 나아가 화합물들이 염증 유발에 중요한 역할을 하는 NO의 생성을 억제하는 활성, 염증성 인자인 PGE2 억제와 염증성 사이토카인인 IL-6의 억제 활성을 통해 항염 활성을 나타내어 피부 개선 용도로 활용이 가능하며, 아토피 피부염 등의 염증성 질환 개선 및 치료용도로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1, 및 도 2는, 본 발명 실시예 화합물들의 NO(Nitric Oxide)생성 억제 활성을 측정한 결과 그래프이다.
도 3은, 본 발명 실시예 화합물들의 염증성 cytokine 생성 억제 효과를 측정한 결과 그래프이다.
도 4는, 본 발명 실시예 화합물들의 염증성 인자의 억제 효과를 측정한 결과 그래프이다.
도 5는, 본 발명 실시예 화합물들의 히알루론산 합성 촉진효과를 측정한 결과 그래프이다.
도 6은, 본 발명 실시예 화합물들의 아쿠아포린-3 합성 촉진효과를 측정한 결과 그래프이다.
이하, 본 발명에 대해서 상세히 설명한다.
본 발명은,
하기 화학식 1로 표현되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure pat00009
여기서, X는 S 또는 NH;
n은 0 내지 4의 정수;
R1은 수소, C1-C8의 알킬기, C1-C8의 히드록시알킬기, C1-C8의 싸이오알킬기, C1-C8의 알콕시기, C6-10의 아릴기, C2-C8의 헤테로아릴기, 아미노기, 아마이드기, 카르복실기, 카바메이트기 또는 카보네이트기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 아미노기, 아마이드기, 우레아기, 카바메이트기 등은 각각 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 싸이오알킬기, C6-C10의 아릴, C2-C8의 헤테로아릴기로 더 치환될 수 있으며;
R2 는 수소 또는 C1-C3 알킬기이다.
구체적으로, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2, 또는 화학식 3으로 표현되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 염을 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00010
[화학식 3]
Figure pat00011
여기서, R2 내지 R5는, 상기 화학식 1에서 정의된 것과 동일하며, R3 와R4 서로 동일하거나 다를 수 있다.
보다 구체적인 예시로서, 상기 화학식 2 또는 3은 하기 화하물 1 내지 6중 어느 하나일 수 있다.
Figure pat00012
상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1으로 요약되는 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00013
즉, 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조산과 알킬 할로포름에이트를 반응시켜, (4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조익) (알킬 카르보닉) 언하이드라이드 중간체를 제조하는 단계; 및
상기 중간체와 표준 아미노산 또는 이들의 에스터 화합물과 반응시키는 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
여기서, 표준 아미노산이란, 22종의 아미노산으로서, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 라이신, 류신, 메티오닌, 발린, 세린, 셀레노시스테인, 시스테인, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 아이소류신, 알라닌, 티로신, 트레오닌, 트립토판, 페닐알라닌, 프롤린, 피롤라이신, 히스티딘을 말한다.
상기 반응식 1을 통해 확인할 수 있듯이, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들은, 시링산(Syringic Acid)과 아미노산과의 반응을 통해 얻어지는 페놀산류 유도체로, 대사나 분해작용에 의해 결합이 분리 되었을 때 생성되는 분해물질에 대한 약리와 독성기전이 이미 잘 알려져 있어 안전성을 확보할 수 있다는 장점이 있다.
WO 2017/099531(특허문헌 1)에도, 상기 화학식 1의 제조방법이 개시되어 있으나, 여기에 개시된 방법은 중간체 화합물의 반응성이 높고 불안정하여 대기 중 상온, 상압 상태의 일반적인 조건 하에 반응시키기 매우 어려운 문제점이 있었고, 이에 따라 대량으로 양산할 수 없었을 뿐 아니라, 중간체 화합물을 통한 반응정도의 확인이나 순도 측정도 어려웠다. 또한, 중간체 화합물을 제조하기 위한 반응시간도 매우 길어 전체적인 공정시간이 늘어나, 생산효율이 떨어지는 문제점도 있었다.
이에, 본 발명은, 하기 화학식 4로 표현되는 (4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조익) (알킬 카르보닉) 언하이드라이드 중간체 화합물을 제조함으로써, 이와 같은 문제점을 해결할 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00014
(여기서, R은 수소, C1-C3 알킬기, 또는 페닐기이다.)
즉, 상기 반응식 1에서 얻어지는 상기 화학식 1로 표기되는 시링산류 유도체를 수득함에 있어, 상기 시링산이 아미노산 에스터와의 반응성을 가지도록 화학식 4로 표기되는 중간체 혼성 무수 화합물을 제조하고, 상기 중간체 화합물을 함유하는 중간 생성 반응액과 아미노산 에스터와 반응시킴에 있어, 중간 생성 반응액에서 중간체 화합물의 별도의 분리정제가 필요하지 않아, 한 용기 내에서 반응이 가능하여 공정 단계를 최소화함은 물론, 1 내지 2시간의 반응을 통하여 높은 수율과 높은 순도로 시링산류 유도체를 제조할 수 있는 방법을 확인하였다.
상기 화학식 1 화합물은 피부보습인자 활성을 가지므로, 피부보습용 화장료 조성물이나, 피부건조증, 건선, 또는 아토피성피부염 등 질환의 증상 개선 또는 치료용 약제학적 조성물로 사용될 수 있다. 즉, 즉, 본 발명의 화합물들은, 피부보습인자인 히알루론산, 아쿠아포린-3 합성 등을 촉진시키는 효과가 있음이 확인되었다. 이에 대한 보다 상세한 이해는 후술할 실시예 및 시험예를 통하여 행하여질 수 있을 것이다.
또한, 상기 화학식 1 화합물은, 항염 활성도 가지므로, 피부트러블(예를들어, 발진, 소양, 홍반, 여드름, 부스럼의 발생 등)은 개선 화장료 조성물이나, 염증성 질환(예를 들어, 건선, 아토피성 피부염 등)의 증상 개선 또는 치료용 약제학적 조성물로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물들은, 피부 염증을 유발하는 활성 산소종의 하나인 NO(일산화질소)의 생성을 억제하는 활성과 더불어 염증 매개물질인 인터류킨-6(Interleukin-6, IL-6)의 분비감소와 프로스타글란딘 E2(Prostaglandin E2, PGE2) 발현 억제를 통해 항염 활성을 나타내는 소재로 확인되었다. 이에 대한 보다 상세한 이해는 후술할 실시예 및 시험예를 통하여 행하여질 수 있을 것이다.
본 발명에 있어서,시링산 유도체 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 염은 화장료 조성물 전체 중량 중 0.0001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 5 중량%일 수 있다. 0.0001% 미만인 경우 효능 및 효과가 미미할 수 있고, 10 중량%를 초과할 경우 제형의안정성 문제가 있을 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표현되는 시링산 유도체 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 염은 항염용 및 아토피 질환의 예방, 개선 또는 치료용으로 이용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 약학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있다. 상기 약학적 조성물은, 로션, 크림, 연고 또는 젤 등으로 제형화 될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 시링산 유도체 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 염은 약학적 조성물 전체 중량 중 0.0001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 5 중량%일 수 있다. 0.0001% 미만인 경우 효능 및 효과가 미미할 수 있고, 10 중량%를 초과할 경우 제형의 안정성 문제가 있을 수 있다.
이하, 실시예 및 시험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 - 화합물 1, (R)- 메틸 -2- 아세트아미도 -3-(4-히드록시-3,5- 디메톡시 벤조일티오)프로파노애이트의 제조
Figure pat00015
[실시예 1-1] 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조일 무수물의 제조
1.0L 플라스크에 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조산(47.0g, 196mmol)을 넣고 디클로로메탄(376mL)와 트리에틸아민(29mL)를 넣은 다음 저온(5도)에서 교반한다. 여기에 에틸 클로로폼에이트(Ethyl chloroformate, 20mL)를 적가한다. 5도실온에서 30분 교반하고 용액을 여과하여 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조일 무수물 용액을 얻는다.
[실시예 1-2] (R)-메틸-2-아세트아미도-3-(4-히드록시-3,5-디메톡시벤조일티오)프로파노애이트의 제조
1.0L 플라스크에 L-시스테인 메틸 에스터(34.7g, 196mmol)과 무수탄산칼륨(27g, 196mmol)을 넣고 디클로로메탄(139mL)를 넣은 다음 저온(5도)에서 교반한다. 여기에 실시예 1-1에서 얻은 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조일 무수물 용액을 적가한다. 반응용액을 실온에서 2시간 교반하고 물(139mL)를 가해 반응을 종결한다. 분리해서 얻은 유기층을 1N-염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 닦아준다. 유기층을 무수황산마그네슘(Anhydrous Magnesium sulfate, MgSO4)으로 건조하고 여과한 다음 액을 감압 농축 한다. 얻은 고체를 메틸 T-뷰틸에테르 (tert-Butyl methyl ether)로 정제하여 고체 64g(82%)을 얻는다. 얻은 고체(64g, 160mmol)을 1L 플라스크에 넣고 디클로로메탄(320mL) 넣은 다음 저온(5도)에서 교반한다. 여기에 히드라진 수화물(80%, 14mL, 320mmol)을 메탄올(64mL)로 희석한 용액을 적가한다.
반응액을 실온에서 2시간 교반하고 디클로로메탄(320mL)를 가한다. 용액을 물과 1N-염산 수용액으로 닦아주고 무수황산마그네슘(Anhydrous Magnesium sulfate, MgSO4)으로 건조하고 여과한 다음 액을 감압 농축 한다. 얻은 고체를 아세트산 에틸로 정제하여 흰색 고체(45g, 79%)를 얻었다.
실시예 2 - 화합물 2, (R)-에틸-2- 아세트아미도 -3-(4-히드록시-3,5- 디메톡시 벤조일티오)프로파노애이트의 의 제조
Figure pat00016
[실시예 2-1] 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조일 무수물의 제조
1.0L 플라스크에 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조산(40.0g, 167mmol)을 넣고 디클로로메탄(320mL)와 트리에틸아민(26mL)를 넣은 다음 저온(5도)에서 교반한다. 여기에 에틸 클로로폼에이트(Ethyl chloroformate, 17mL)를 적가한다. 5도실온에서 30분 교반하고 용액을 여과하여 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조일 무수물 용액을 얻는다.
[실시예 2-1] (R)-에틸-2-아세트아미도-3-(4-히드록시-3,5-디메톡시벤조일티오)프로파노애이트의 제조
1.0L 플라스크에 L-시스테인 에틸 에스터(341.8g, 167mmol)과 무수탄산칼륨(23g, 167mmol)을 넣고 디클로로메탄(127mL)를 넣은 다음 저온(5도)에서 교반한다. 여기에 실시예 2-1에서 얻은 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조일 무수물 용액을 적가한다. 반응용액을 실온에서 2시간 교반하고 물(127mL)를 가해 반응을 종결한다. 분리해서 얻은 유기층을 1N-염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 닦아준다. 유기층을 무수황산마그네슘(Anhydrous Magnesium sulfate, MgSO4)으로 건조하고 여과한 다음 액을 감압 농축 한다. 얻은 고체를 메틸 T-뷰틸에테르 (tert-Butyl methyl ether)로 정제하여 고체 56g(81%)을 얻는다. 얻은 고체(56g, 135mmol)을 1L 플라스크에 넣고 디클로로메탄(392mL) 넣은 다음 저온(5도)에서 교반한다. 여기에 히드라진 수화물(80%, 12mL, 271mmol)을 에탄올(22mL)로 희석한 용액을 적가한다.
반응액을 실온에서 2시간 교반하고 디클로로메탄(330mL)를 가한다. 용액을 물과 1N-염산 수용액으로 닦아주고 무수황산마그네슘(Anhydrous Magnesium sulfate, MgSO4)으로 건조하고 여과한 다음 액을 감압 농축 한다. 얻은 고체를 이소프로필에테르로 정제하여 흰색 고체(38g, 75%)를 얻었다.
실시예 3 - 화합물 4, ( S )- 메틸 -3-히드록시-2-(4-히드록시-3,5- 디메톡시벤조 일티오)프로파노애이트의 제조
Figure pat00017
[실시예 3-1] 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조일 무수물의 제조
실시예 1-1에서 설명한 방법으로 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조산(4.8g, 20mmol)을 이용하여 무수물 용액을 만들고 다음 반응에 사용하였다.
[실시예 3-2] (S)-메틸-3-히드록시-2-(4-히드록시-3,5-디메톡시벤조일티오)프로파노애이트의 제조
(S)-세린올 메틸에스터 (2.4g, 20mmol)을 사용하여 실시예 1-2에서 설명한 방법으로 결합반응과 탈보호기반응을 진행하고 분리-정제하여 화합물 4, 흰색 고체(3.0g, 50%)를 얻었다.
실시예 4 - 화합물 6, ( S )-에틸-3-페닐-2-(4-히드록시-3,5- 디메톡시벤즈아미 도)프로파노애이트의 제조
Figure pat00018
[실시예 4-1] 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조일 무수물의 제조
실시예 1-1에서 설명한 방법으로 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조산(2.4g, 10mmol)을 이용하여 무수물 용액을 만들고 다음 반응에 사용하였다.
[실시예 4-2] (S)-에틸-3-페닐-2-(4-아세톡시-3,5-디메톡시벤즈아미도)프로파노애이트의 제조
100mL 플라스크에 (S)-페닐 알라닌 에틸에스터 (1.9g, 9.8mmol), 무수탄산칼륨(1.4g, 10mmol)을 넣고 디클로로메탄(15mL)를 넣은 다음 저온(5도)에서 교반한다. 여기에 실시예 4-1에서 얻은 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조일 무수물 용액을 적가한다. 반응용액을 실온에서 2시간 교반하고 물(20mL)를 가해 반응을 종결한다. 분리해서 얻은 유기층을 1N-염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 닦아준다. 유기층을 무수황산마그네슘(Anhydrous Magnesium sulfate, MgSO4)으로 건조하고 여과한 다음 액을 감압 농축 한다. 얻은 고체를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물(3.6g, 93%) 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.29(t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 3.21-3.32(m, 2H), 3.83(s, 6H), 4.20-4.26(m, 2H), 5.01-5.06(m, 1H), 6.48(d, J = 6.8Hz, 1H), 6.93(s, 2H), 7.14-7.16(m, 2H), 7.23-7.31(m, 3H).
[실시예 4-3] (S)-에틸-3-페닐-2-(4-히드록시-3,5-디메톡시벤즈아미도)프로파노애이트의 제조
100mL 플라스크에 실시예 4-2에서 얻은 화합물(1.6g, 3.85mmol)과 디클로로메탄(20mL) 넣고 저온(5도)에서 교반한다. 여기에 히드라진 수화물(80%, 0.34mL, 7.77mmol)을 에탄올(5mL)로 희석한 용액을 적가한다. 반응액을 실온에서 2시간 교반하고 디클로로메탄(20mL)를 가한다. 용액을 물과 1N-염산 수용액으로 닦아주고 무수황산마그네슘(Anhydrous Magnesium sulfate, MgSO4)으로 건조하고 여과한 다음 액을 감압 농축 한다. 얻은 고체를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물(1.1g, 78%) 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.23-1.30(m, 3H), 3.24-3.27(m, 2H), 3.90(s, 6H), 4.20-4.25(m, 2H), 5.02-5.07(m, 1H), 6.51(d, J = 7.6Hz, 1H), 6.96(s, 2H), 7.15-7.17(m, 2H), 7.25-7.31(m, 3H).
시험예
시험예 1 - 화합물들의 NO(Nitric Oxide)생성 억제 활성 측정
화합물들이 대식세포(macrophage cell)에서 LPS (lipopolysaccharide)에 의해 유도되는 NO (nitric oxide)의 생성을 억제하는 활성이 있는 지를 측정하였으며 양성 대조군으로는 2-Amino-4-methylpyridine (10 μM)을 사용하였다. RAW 264.7 대식세포(macrophage cell)에서 LPS를 처리하여 NO 합성 효소(NO synthase enzyme)을 발현시키고, 생성된 NO의 양을 Griess의 방법으로 측정하였다. Griess 시약 (1％ 설파닐아민, 0.1％ N-(1-나프틸)-에틸렌 디아민 디하이드로클로라이드, 2.5％ H3PO4)은 NO를 산화시켜 NO2로 변화시키며 생성된 NO2는 540 nm에서 흡광도를 측정하여 그 농도를 NaNO2의 검량선을 이용하여 구하였다. 즉, RAW 264.7 대식세포를 DMEM 배지 1㎖ 당 1 X 105세포가 되도록 배양한 다음, 48 웰에 넣고 18 시간 동안 배양하여, 세포가 부착되도록 한 다음, LPS (1㎍/㎖) 20 ㎕, 양성대조군(positive control)로서 2-Amino-4-methylpyridine를 포함한 각각의 시료를 100㎕씩 넣고 20시간 배양시킨 후, 배양액에 생성되어 있는 NO의 양을 Griess reagent를 이용하여 정량하여, 도 1, 및 도 2에 도식화하였다.
도식된 결과에서 볼 수 있듯이, 세포 MTT 반응에서 95% 이상의 생존율을 보인 1~50 μg/mL 농도에서 진행한 항염증 실험에서 화합물들의 NO생성 억제 활성은 양성 대조군 2-Amino-4-methylpyridine에 비해 적은 활성을 보였으나 농도의존적으로 시료 처리시 NO 생성 억제 활성을 보였다.
시험예 2 - 화합물들의 염증성 cytokine 생성억제 평가
화합물들이 대식세포(macrophage cell)에서 LPS (lipopolysaccharide)에 의해 유도되는 IL-6, PGE2의 생성을 억제하는 활성이 있는 지를 측정하였으며 양성 대조군으로는 2-Amino-4-methylpyridine (10 μM)을 사용하였다. IL-6와 PGE2는 대식세포에서 lipopolysaccharide (LPS) 등과 같은 자극물질로 활성화 된 세포 내 여러 신호 전달 체계에 인해 생성된다. 과량으로 생성될 경우 염증반응을 일으키며 LPS에 의해 과량 생성된 IL-6와 PGE2를 억제하는 것으로 항염증 활성을 확인할 수 있다. Raw264.7 macrophage를 24-well plate 에 3×105 cells/well이 되도록 분주하고 24시간 배양하였다. 이후 시료를 농도별로 처리하여 1시간동안 배양 후 각 well에 LPS를 1 μg/Ml 농도로 처리하여 24시간 배양한 상층액을 취하여 IL-6, PGE2의 생성량을 측정하였다(도 3, 및 도 4).
도 3, 및 도 4에서 볼 수 있듯이 화합물들은 양성 대조군 2-Amino-4-methylpyridine에 비해 적은 활성을 보였으나 농도의존적으로 시료 처리시 농도의존적으로 IL-6, PGE2 생성 억제 활성을 보였다.
시험예 3 - 화합물들의 히알루론산 합성 촉진효과 실험
인간의 각질형성세포 HaCaT 배양액에서 히알루론산의 생합성 촉진 효과를 확인하였다. HaCaT 세포를 DMEM 배지를 이용하여 1.0 × 105 cells/㎖로 조절한 후 24 well plate 에 접종하고, 18시간 배양하였다. 시험물질을 함유한 새로운 배지를 처리하여 24시간 배양한다. 그리고 세포배양 상등액을 취하여 Hyaluronic Acid(HA) ELISA kit를 이용하여 세포배양액중의 HA 함량을 측정한다. 이때 히알루론산 생합성을 촉진시키는 물질로 알려진 레티노익산(Retinoic acid, 10 μM)을 함께 시험하여, 도 5에, 도식화 하였다.
결과에서 볼 수 있듯이, 화학식 1로 표기되는 화합물이 건조함이 유도된 각질세포(human kerationcyte)에서 보습관련 인자인 히알루론산 생성량을 양성 대조군 레티노익산 보다는 비해 적은 활성을 보였으나 농도의존적으로 증가시키는 것을 보여 주었으며 피부의 보습과 관련하여 근본적인 개선이 가능한 소재임을 확인하였다.
시험예 4 - 화합물들의 아쿠아포린 -3 합성 촉진효과 실험
HaCaT 세포를 DMEM 배지를 이용하여 1.0 × 105 cells/㎖로 조절한 후 24 well plate 에 접종하고, 18시간 배양한다. 그리고 시험물질을 함유한 새로운 배지를 처리하여 24시간 배양한다. 배양이 끝난 세포의 lysate를 얻어 Aquaporin 3(AQP3) ELISA kit를 이용하여 세포내의 AQP3 함량을 측정하고 아쿠아포린-3의 생합성을 촉진시키는 물질로 알려진 레티노익산(Retinoic acid, 10 μM)을 함께 시험하여, 도 6에, 도식화 하였다.
결과에서 볼 수 있듯이, 화학식 1로 표기되는 화합물들이 건조함이 유도된 각질세포(human kerationcyte)에 화합물을 농도별로 처리한 결과, 보습관련 인자인 아쿠아포린-3 생성량을 농도의존적으로 증가시키는 것을 확인하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표현되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부보습인자 활성 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00019

    여기서, X는 S 또는 NH;
    n은 0 내지 4의 정수;
    R1은 수소, C1-C8의 알킬기, C1-C8의 히드록시알킬기, C1-C8의 싸이오알킬기, C1-C8의 알콕시기, C6-10의 아릴기, C2-C8의 헤테로아릴기, 아미노기, 아마이드기, 카르복실기, 카바메이트기 또는 카보네이트기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 아미노기, 아마이드기, 우레아기, 카바메이트기 등은 각각 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 싸이오알킬기, C6-C10의 아릴, C2-C8의 헤테로아릴기로 더 치환될 수 있으며;
    R2 는 수소 또는 C1-C3 알킬기이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2, 또는 화학식 3으로 표현되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부보습인자 활성 조성물.
    [화학식 2]
    Figure pat00020

    [화학식 3]
    Figure pat00021

    여기서, R2 는 수소 또는 C1-C3 알킬기;
    R3 내지 R5는, 각각 독립적으로, 수소, C1-C8의 알킬기, C1-C8의 히드록시알킬기, C1-C8의 싸이오알킬기, C1-C8의 알콕시기, C6-10의 아릴기, C2-C8의 헤테로아릴기, 아미노기, 아마이드기, 카르복실기, 카바메이트기 또는 카보네이트기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 아미노기, 아마이드기, 우레아기, 카바메이트기 등은 각각 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 싸이오알킬기, C6-C10의 아릴, C2-C8의 헤테로아릴기로 더 치환될 수 있으며;
    상기 R3과 R4는 서로 동일하거나 다를 수 있다.
  3. 청구항 1의 피부보습인자 활성 조성물을 유효 성분으로 포함하는 피부보습용 화장료 조성물.
  4. 청구항 1의 피부보습인자 활성 조성물을 유효 성분으로 포함하는 피부건조증, 또는 아토피성피부염의 증상 개선 또는 치료용 약제학적 조성물.
  5. 하기 화학식 1로 표현되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 항염 활성 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00022

    여기서, X는 S 또는 NH;
    n은 0 내지 4의 정수;
    R1은 수소, C1-C8의 알킬기, C1-C8의 히드록시알킬기, C1-C8의 싸이오알킬기, C1-C8의 알콕시기, C6-10의 아릴기, C2-C8의 헤테로아릴기, 아미노기, 아마이드기, 카르복실기, 카바메이트기 또는 카보네이트기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 아미노기, 아마이드기, 우레아기, 카바메이트기 등은 각각 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 싸이오알킬기, C6-C10의 아릴, C2-C8의 헤테로아릴기로 더 치환될 수 있으며;
    R2 는 수소 또는 C1-C3 알킬기이다.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2, 또는 화학식 3으로 표현되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 항염 활성 조성물.
    [화학식 2]
    Figure pat00023

    [화학식 3]
    Figure pat00024

    여기서, R2 는 수소 또는 C1-C3 알킬기;
    R3 내지 R5는, 각각 독립적으로, 수소, C1-C8의 알킬기, C1-C8의 히드록시알킬기, C1-C8의 싸이오알킬기, C1-C8의 알콕시기, C6-10의 아릴기, C2-C8의 헤테로아릴기, 아미노기, 아마이드기, 카르복실기, 카바메이트기 또는 카보네이트기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 아미노기, 아마이드기, 우레아기, 카바메이트기 등은 각각 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 싸이오알킬기, C6-C10의 아릴, C2-C8의 헤테로아릴기로 더 치환될 수 있으며;
    상기 R3과 R4는 서로 동일하거나 다를 수 있다.
  7. 청구항 5의 항염 활성 조성물을 유효 성분으로 포함하는 피부트러블 개선 화장료 조성물.
  8. 청구항 5의 항염 활성 조성물을 유효 성분으로 포함하는 염증성 질환의 증상 개선 또는 치료용 약제학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 염증성 질환은 건선, 또는 아토피성 피부염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조산과 알킬 할로포름에이트를 반응시켜 (4-아세톡시-3,5-디메톡시벤조익) (알킬카보닉) 언하이드라이드 중간체를 제조하는 단계; 및
    상기 무수물 중간체와 표준 아미노산 또는 이들의 에스터 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00025

    여기서, X는 S 또는 NH;
    n은 0 내지 4의 정수;
    R1은 수소, C1-C8의 알킬기, C1-C8의 히드록시알킬기, C1-C8의 싸이오알킬기, C1-C8의 알콕시기, C6-10의 아릴기, C2-C8의 헤테로아릴기, 아미노기, 아마이드기, 카르복실기, 카바메이트기 또는 카보네이트기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 아미노기, 아마이드기, 우레아기, 카바메이트기 등은 각각 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 싸이오알킬기, C6-C10의 아릴, C2-C8의 헤테로아릴기로 더 치환될 수 있으며;
    R2 는 수소 또는 C1-C3 알킬기이다.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 표준 아미노산은, 페닐알라닌, 시스테인, 또는 세린인 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  12. 하기 화학식 4로 표현되는 중간체 화합물.
    [화학식 4]
    Figure pat00026

    여기서, R은 수소, C1-C3 알킬기, 또는 페닐기이다.
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